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Que faut-il penser des tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pédiatrie ?
Rec¸u le : 3 avril 2007 Accepte´ le : 2 octobre 2007 Disponible en ligne 26 de´cembre 2007
Mise au point 1, 2 1 2 3 P. Blanc *, J.-C. Dubus , J.-M. Garnier , E. Bosdure , P. Minodier 1 Me´decine infantile, hoˆpital Nord, CHU Nord, Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20, France 2 Me´decine infantile, CHU Timone-Enfants, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 3 Urgences pe´diatriques, CHU Nord, Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20, France
Que faut-il penser des tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie ? Utility of interferon gamma assays for diagnosis of tuberculosis in children
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Summary
Re´sume´
In vitro assays that measure the interferon gamma production by T cells incubated with specific antigen of Mycobacterium tuberculosis may be useful in the diagnosis of tuberculosis in children. Compared to Mantoux test, these tests are easier to perform and have a greater specificity, especially because they do not cross-react with BCG vaccine and with most of environmental Mycobacteria. However, their sensitivity is not well evaluated in children. To date in pediatrics, they can be associated with Mantoux test for the diagnosis of active tuberculosis. In the diagnosis of latent tuberculosis infection, larger studies with commercial kits are required. ß 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le de´veloppement de tests sanguins in vitro reposant sur la mesure de la production d’interfe´ron gamma en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques des mycobacte´ries du complexe tuberculeux suscite de nombreux espoirs pour le diagnostic de la tuberculose de l’enfant. Ces tests ont des avantages techniques et une spe´cificite´ supe´rieure a` l’intradermore´action (IDR), du fait notamment de l’absence de re´action croise´e avec les souches vaccinales du BCG. Cependant, leur sensibilite´ dans le diagnostic de la tuberculose n’est pas e´te´ suffisamment e´value´e chez l’enfant pour en recommander l’usage a` la place de l’IDR. En l’e´tat actuel des connaissances, ces tests sont utilisables en comple´ment de l’IDR pour le diagnostic de tuberculose maladie. Pour le diagnostic de tuberculose infection latente de l’enfant, des e´tudes de grande envergure sont ne´cessaires avant de pouvoir les recommander. ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Test cellulaire T-interfe´ron gamma, Tuberculose, Diagnostic
1. Introduction Avec 8,8 millions de personnes nouvellement infecte´es (dont 7,4 millions en Asie et Afrique sub-saharienne) et 1,6 millions de de´ce`s par an [1], la tuberculose reste un proble`me majeur de sante´ publique a` l’e´chelle plane´taire. En France, malgre´
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (P. Blanc)
une incidence globale de la maladie qui continue de diminuer (8,3/100 000 habitants en 2005), la situation reste pre´occupante. Il existe, en effet, de fortes disparite´s d’incidence en fonction des tranches d’aˆge, du lieu de re´sidence et du pays de naissance. Pour les personnes ne´es en France, le taux de de´claration a baisse´ dans toutes les tranches d’aˆge sauf pour l’aˆge pe´diatrique (taux stable a` 5/100 000) entre 2000 et 2005. Sur cette meˆme pe´riode, le taux a augmente´ dans toutes les tranches d’aˆge pour les personnes ne´es a` l’e´tranger [2]. De plus, la leve´e de l’obligation vaccinale pour le BCG risque d’entraıˆner une augmentation du nombre de 75
0929-693X/$ - see front matter ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2007.10.007 Archives de Pe´diatrie 2008;15:75-82
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tuberculose pe´diatrique. Une mode´lisation mathe´matique a e´te´ propose´e. Dans l’hypothe`se la plus favorable, le nombre supple´mentaire de tuberculose pe´diatrique serait de 80 cas par an avec une couverture vaccinale optimale des populations a` risque (95 %) et 195 cas par an si la couverture vaccinale des populations a` risque n’e´tait que de 50 % (rappelons qu’a` l’heure actuelle le nombre de tuberculose maladie pe´diatrique est d’environ 400 cas par an) [3]. La suppression de la vaccination ge´ne´ralise´e doit donc s’accompagner d’un effort important de tous les acteurs pour vacciner les sujets a` risque et d’un de´pistage efficace de la maladie [4]. Le controˆle de la maladie repose sur le de´pistage et le traitement de tous les enfants infecte´s (tuberculose infection latente et tuberculose maladie). Le diagnostic repose actuellement sur un faisceau d’arguments e´pide´miologiques, cliniques et radiologiques et sur les re´sultats de l’intradermore´action (IDR) a` la tuberculine. L’IDR est de re´alisation et de lecture de´licates, et sa sensibilite´ est prise en de´faut dans de nombreuses circonstances (malnutrition, infections virale ou bacte´rienne aigue ¨s, de´ficits immunitaires, aˆge infe´rieur a` 2 ans, miliaire tuberculeuse. . .) [5]. Sa spe´cificite´ est difficile a` appre´cier dans les pays ou` la vaccination par le BCG est ge´ne´ralise´e. La commercialisation de 2 nouveaux tests diagnostiques in vitro de la tuberculose suscite de nombreux espoirs chez tous ceux qui sont confronte´s a` la de´cision (parfois difficile) de savoir quels enfants traiter. Apre`s avoir revu les avantages de ces tests par rapport a` l’IDR, nous nous proposons de faire le point sur leur sensibilite´ chez l’enfant dans la tuberculose maladie, mais e´galement dans la tuberculose infection latente.
2. Les tests de diagnostic in vitro de la tuberculose et leurs avantages Deux tests sont actuellement commercialise´s. Le Quantife´ronW-TB Gold In-Tube (QFT-IT) (Cellestis Ltd., Carnegie, Australia) et le T-SPOTTM. TB (Oxford Immunotec, Oxford, UK). Les 2 tests ont e´te´ approuve´s par la communaute´ europe´enne mais ne sont pas encore disponibles en pratique courante [6]. Le Quantife´ronW-TB a e´te´ approuve´ par la Food and Drug Administration (FDA) en 2005 [7], alors que le T-SPOT. TB est en cours d’e´valuation par cette instance. Ces 2 tests reposent sur la mise en e´vidence d’une re´ponse des lymphocytes T du sujet teste´ en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques des mycobacte´ries du complexe tuberculeux. Pour le QFT-IT, c’est directement la quantite´ d’interfe´ron gamma (IFN-g) produite qui est mesure´e, alors que pour le T-SPOT. TB, c’est le nombre de lymphocytes T producteurs 76
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d’IFN-g. Ces 2 tests ne´cessitent une prise de sang unique et donnent un re´sultat en 24 h. Ce re´sultat est positif (valeur mesure´e supe´rieure a` une valeur seuil pre´alablement de´finie) ou ne´gatif. Pour chacun des tests, un te´moin positif (en pre´sence de phytohe´magglutine) et un te´moin ne´gatif (tube sans antige`nes) sont syste´matiquement re´alise´s. En cas de ne´gativite´ du te´moin positif le re´sultat est ininterpre´table et le re´sultat du test est dit inde´termine´ [6,8,9]. Ces tests ont des avantages techniques certains par rapport a` l’IDR [8,9] : une technique de re´alisation facile (simple ponction veineuse) ; des re´sultats rapides (possible en 24 h) ; l’interpre´tation des re´sultats moins subjective (pas de mesure d’un diame`tre d’induration, controˆle positif et ne´gatif syste´matique) ; pas de seconde consultation pour la lecture du re´sultat. Le principal avantage de ces tests est leur spe´cificite´ vis-a`-vis des mycobacte´ries du complexe tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis, M. africanum, M. bovis et M. microti). En effet, les antige`nes utilise´s, Early secretory antigenic target 6 (ESAT-6), Culture Filtrate Protein 10 (CFP-10) et TB7.7 pour le QFT-IT, sont absents des souches vaccinales du BCG et de la plupart des mycobacte´ries environnementales [9]. Autrement dit, ces 2 tests sont ne´gatifs chez les patients vaccine´s par le BCG non malades et chez les patients infecte´s par la plupart des mycobacte´ries atypiques. Il faut, cependant, noter que 5 mycobacte´ries atypiques expriment ces antige`nes (Mycobacterium kansasii, M. marinum, M. szulagi, M. flavescens et M. gastrii) et que M. leprae posse`de un ge`ne codant pour une prote´ine homologue d’ESAT-6, ce qui est une source de possible re´action croise´e [9]. En pratique et sous nos latitudes, seule M. kansasii peut poser un exceptionnel proble`me de diagnostic diffe´rentiel.
3. Difficulte´s d’e´valuation de la sensibilite´ de ces tests Malgre´ les avantages cite´s au dessus, il faut signaler des difficulte´s majeures d’appre´ciation des performances de ces tests. Pour la tuberculose maladie, la sensibilite´ du test peut eˆtre calcule´e directement si l’on ne prend en compte que les cas avec confirmation bacte´riologique. Pour la tuberculose infection le diagnostic repose sur la notion de contage et les re´sultats de l’IDR dont on connaıˆt les imperfections : c’est donc un diagnostic de pre´somption. Il est e´videmment impossible d’e´valuer la sensibilite´ d’un test diagnostique, alors qu’on ne peut identifier tous les malades. Cette
Les tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie
e´valuation n’est possible qu’en analysant la concordance des tests in vitro avec les tests cutane´s intradermiques, ou en rapportant le re´sultat du test in vitro a` la probabilite´ de tuberculose infection, e´value´e par la proximite´ et l’intensite´ du contact avec le contaminateur. Difficulte´ supple´mentaire, les tests cutane´s utilise´s comme re´fe´rence varient suivant les e´tudes et ne sont pas force´ment e´quivalents : IDR avec de la tuberculine RT23 a` la dose de 1 ou de 2 unite´s, TubertestW, IDR avec de la tuberculine PPD a` la dose de 10 UI ou bague multipuncture pour les e´tudes conduites au Royaume-Uni qui n’est pas reconnue comme me´thode diagnostique dans la plupart des pays (dont la France et les E´tats-Unis) [5,10].
4. Sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose maladie de l’enfant Cette sensibilite´ a e´te´ e´value´e dans 6 e´tudes. Trois ont utilise´ une version non commerciale de l’Elispot [11–13], les 3 autres ont utilise´ le QFT-IT [14–16]. Quatre e´tudes ont e´te´ conduites dans des pays de haute ende´micite´ : Afrique du Sud [11,12], Turquie [13] et Inde [14], les 2 autres se sont de´roule´es en Australie [15] et en Allemagne [16]. En Afrique du Sud [11], 262 jeunes enfants (aˆge me´dian de 36 mois) ont e´te´ teste´s. Ils e´taient de´nutris pour la plupart (Z score du poids me´dian a` –1,7) et e´taient se´ropositifs pour le VIH dans 46 % des cas. L’objectif de cette e´tude e´tait de comparer le test Elispot et l’IDR (2 unite´s de tuberculine RT23) dans le diagnostic de tuberculose maladie. Le taux de couverture vaccinale par le BCG e´tait de 95 % dans la re´gion concerne´e. Les enfants adresse´s pour suspicion de tuberculose maladie (fie`vre ou toux depuis plus d’un mois, mauvaise prise ponde´rale ou amaigrissement, ou signes e´vocateurs de tuberculose extrapulmonaire) e´taient classe´s en 4 groupes : tuberculose confirme´e avec bacte´riologie positive (n = 57), tuberculose hautement probable de´finie sur des crite`res radiologiques, cliniques ou histologiques consistants (n = 76), tuberculose possible de´finie par le fait que le diagnostic n’avait pu eˆtre e´carte´ sur une pe´riode de 6 mois (n = 116) et tuberculose e´limine´e (n = 13). La sensibilite´ du test Elispot e´tait de 81 % dans le groupe tuberculose confirme´e et de 84 % dans le groupe hautement probable (83 % sur l’ensemble des 2 groupes). La sensibilite´ de l’IDR e´tait significativement moins bonne, et ce quel que soit le seuil de positivite´ choisi (5, 10 ou 15 mm d’induration, p < 0,001 dans les 3 cas). Il faut, cependant, noter que la sensibilite´ de l’IDR e´tait nettement meilleure dans le groupe tuberculose hautement probable (80 ou 81 % en fonction du seuil de positivite´) que dans le groupe tuberculose confirme´e (35 ou 40 %). En fait, ce re´sultat est
biaise´ puisqu’une IDR positive e´tait un des crite`res d’inclusion dans le groupe tuberculose probable. La sensibilite´ du test Elispot n’e´tait pas modifie´e par l’aˆge des patients (81 % apre`s 3 ans et 85 % avant 3 ans, p = 0,53), par le statut se´rologique VIH des enfants (85 % si ne´gatif versus 73 % si positif, p = 0,12) ni par le statut nutritionnel (86 % versus 78 % si de´nutrition, p = 0,24). En revanche, la sensibilite´ de l’IDR e´tait significativement diminue´e par chacun de ces 3 parame`tres : 51 % avant 3 ans et 73 % apre`s 3 ans (p = 0,01), 36 % si VIH + et 70 % si VIH ou non teste´s (p = 0,002) et 44 % en cas de de´nutrition contre 76 % sans de´nutrition (p = 0,0003). Enfin la sensibilite´ des 2 tests combine´s (IDR et Elispot) e´tait de 91 % pour l’ensemble des groupes tuberculose confirme´e et tuberculose probable. Dans cette e´tude et sur une population d’enfants particulie`re, l’Elispot est donc supe´rieur a` l’IDR pour le diagnostic de tuberculose maladie et l’utilisation combine´e des 2 tests permet le diagnostic de tuberculose avec une meilleure sensibilite´. La deuxie`me e´tude re´alise´e en Afrique du Sud [12] concernait 70 jeunes enfants (aˆge me´dian de 32 mois) tous se´rone´gatifs pour le VIH et adresse´s pour suspicion de tuberculose maladie. Ils ont e´te´ classe´s en 3 groupes, sur le meˆme principe que dans l’e´tude pre´ce´dente : tuberculose confirme´e (n = 12), probable (n = 47) et possible (n = 11). L’objectif de l’e´tude e´tait d’e´valuer la sensibilite´ du test Elispot (avec 3 antige`nes e´tudie´s se´pare´ment : ESAT-6, CFP-10 et tuberculine PPD) ainsi que de suivre l’e´volution des re´sultats sous traitement. Les re´sultats e´taient comparables a` ceux de l’e´tude pre´ce´dente avec une sensibilite´ (test positif pour l’un ou l’autre des antige`nes spe´cifiques) de 83,3 % dans le groupe tuberculose confirme´e, de 72,3 % dans le groupe tuberculose probable et de 45,5 % dans le groupe tuberculose possible. La` aussi, la sensibilite´ du test n’e´tait pas modifie´e par le statut nutritionnel des enfants. Il est a` noter que 1 des 2 enfants qui avaient une tuberculose prouve´e (culture positive) et un test Elispot ne´gatif avait positive´ son test un mois apre`s le de´but du traitement. Chez 10 enfants, le test a e´te´ re´pe´te´ a` 1, 3 et 6 mois. Il existait une augmentation du nombre de lymphocytes T producteur d’IFN-g a` un mois suivie d’une de´croissance a` 3 et 6 mois. La re´ponse a` 3 et 6 mois e´tait identique a` la re´ponse observe´e lors du test initial. Les patients du groupe tuberculose possible qui avaient une re´ponse ne´gative au test initial, ont garde´ un test ne´gatif a` 1, 3 et 6 mois laissant penser qu’ils n’avaient pas de tuberculose. La troisie`me e´tude re´alise´e en Allemagne [16] a e´value´ les performances des 2 tests sanguins (QFT-IT et T-SPOT) et de l’IDR (10 U de PPD, e´quivalent a` 5 U de PPD-S) pour le diagnostic de tuberculose maladie en comparant leurs re´sultats dans 2 groupes : un premier groupe de 28 enfants 77
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(aˆge me´dian 28 mois) atteint de tuberculose pulmonaire (avec confirmation bacte´riologique), un deuxie`me groupe de 45 enfants : 23 enfants atteints d’une infection a` mycobacte´ries atypiques (ade´nopathie avec confirmation bacte´riologique) et 22 enfants porteurs d’affections respiratoires diverses mais sans facteurs de risque d’infection tuberculeuse. La sensibilite´ de chacun des 2 tests sanguins e´tait 93 % alors que celle de l’IDR e´tait de 100 % (diffe´rence non significative). Si l’on associe les 2 tests sanguins la sensibilite´ e´tait de 96 %. Sans surprise la spe´cificite´ des tests sanguins e´tait excellente (98–100 %) et nettement supe´rieure a` celle de l’IDR (58 %). Les valeurs pre´dictives positives des tests sanguins (96 et 100 %) e´taient e´galement bien supe´rieures a` celle de l’IDR (62 %). Les valeurs pre´dictives ne´gatives des 3 tests e´taient e´quivalentes, bien qu’un peu meilleure pour l’IDR (100 % contre 95 % pour chacun des tests sanguins). Les re´sultats des tests sanguins e´taient inde´termine´s chez 5 enfants (pas de re´ponse au te´moin positif) du deuxie`me groupe. La quatrie`me e´tude faite en Inde [14] a compare´ l’IDR (une unite´ de RT23) au QFT-IT chez 105 enfants (aˆge compris entre un et 12 ans) admis pour suspicion clinique de tuberculose maladie (85 %) ou pour un contact rapproche´ avec un cas index (15 %). Plus de la moitie´ des enfants (57 %) e´taient de´nutris (Z score infe´rieur a` 2 DS) et 92 % avaient e´te´ vaccine´s par le BCG. Seuls 11 enfants ont e´te´ conside´re´ comme atteint d’une tuberculose maladie : 8 enfants ayant eu une confirmation biologique de tuberculose maladie dont 5 avec confirmation bacte´riologique (les autres ayant des re´sultats cytologiques fortement e´vocateurs), 3 autres enfants ayant e´te´ conside´re´s comme malades sur des crite`res cliniques. Pour ces 11 enfants, la sensibilite´ du QFT-IT (64 %) e´tait infe´rieure a` celle de l’IDR (82 %). Chez les 8 enfants avec confirmation diagnostique, la sensibilite´ du QFT-IT e´tait de 62,5 %. Elle e´tait identique a` celle de l’IDR. Les 3 enfants dont les 2 tests e´taient ne´gatifs avaient une tuberculose prouve´e pour 2 d’entre eux (me´ningite et tuberculose pe´ritone´ale) et une ade´nopathie avec histologie compatible pour le dernier. Sur l’ensemble de la population (105 enfants), l’IDR (avec un seuil de 10 mm) e´tait positive chez 9,5 % des enfants et le QFT-IT chez 10,5 % des enfants. La concordance entre l’IDR et le QFT-IT e´tait bonne (95,2 %, kappa = 0,73). Cette concordance e´tait meilleure dans le groupe des enfants non vaccine´s (100 %, k = 1). Dans cette e´tude aucun re´sultat inde´termine´ n’a e´te´ observe´ pour le QFT-IT. Les 2 dernie`res e´tudes, Turque et Australienne s’inte´ressaient essentiellement au diagnostic de tuberculose infection [13,15]. Dans chacune de ces 2 e´tudes, le diagnostic de tuberculose maladie (peu de confirmation bacte´riologique) 78
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n’a e´te´ retenu que chez un petit nombre d’enfants. Par exemple, en Australie, le QFT e´tait positif chez les 9 enfants malades [15]. En Turquie, l’Elispot e´tait positif chez 92 % des 13 enfants malades alors que l’IDR (2 unite´s de RT23) n’e´tait positive (seuil a` 10 mm quel que soit le statut vaccinal) que chez 85 % d’entre eux [13]. Les tests in vitro ont aussi e´te´ utilise´s avec succe`s chez quelques enfants suspects de tuberculose ne´onatale ou pe´rinatale. Richeldi et al [17] ont ainsi suivi un enfant ne´ d’une me`re pour laquelle un diagnostic de tuberculose maladie avait e´te´ porte´ lors de l’accouchement. Le bacille de Koch de cette me`re e´tait multire´sistant (isionazide et rifampicine). L’enfant a be´ne´ficie´ d’une chimioprophylaxie de 9 mois avec pyrazinamide et e´thambutol. Une IDR (TubertestW) et un test Elispot ont e´te´ re´alise´s a` 3, 6, 18, 24, 27 et 33 mois. Alors que l’IDR est reste´e ne´gative jusqu’a` 24 mois, le test Elispot est devenu positif a` 6 mois. L’enfant a de´clare´ une tuberculose maladie (avec le meˆme bacille que sa me`re) a` l’aˆge de 24 mois. L’IDR s’est alors positive´e (10 mm) et le nombre de cellules re´pondeuses mesure´ par l’Elispot a e´te´ multiplie´ par 10. Sous traitement (quintuple the´rapie), la magnitude de la re´ponse a` l’Elispot a progressivement baisse´. De la meˆme manie`re, Connell et al. [18] ont montre´ que le QFT avait permis de confirmer en 48 h le diagnostic de tuberculose maladie chez 2 nouveaux-ne´s de 3 semaines et 18 j de vie. L’IDR e´tait ne´gative chez 1 enfant et l’induration e´tait de 3 mm chez le second. La culture du liquide gastrique e´tait devenue positive 6 semaines apre`s chez les 2 enfants. Le traitement avait e´te´ de´bute´ de`s que les re´sultats du QFT e´taient connus.
5. Sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose infection latente de l’enfant Nous avons identifie´ 7 e´tudes purement pe´diatriques. Six sont des e´tudes autour d’un ou plusieurs cas index [13,19–23], la septie`me s’est inte´resse´e a` des enfants a` haut risque de tuberculose de´fini par 2 crite`res : contact avec sujet infecte´ ou immigration (infe´rieur a` 5 ans) en provenance d’un pays de haute ende´mie [15]. Dans une e´tude [19] mene´e autour d’un cas index bacillife`re dans un lyce´e anglais, 535 sujets contacts (aˆge me´dian 13,1 ans, extreˆmes 11–15ans) ont be´ne´ficie´ d’un test cutane´ (bague multipuncture) et d’un test Elispot. Quatre-vingt-sept pour cent des enfants e´taient vaccine´s par le BCG. Les enfants contacts ont e´te´ classe´s en 4 groupes en fonction du temps de contact avec le cas index. Le risque d’avoir un test positif augmentait de 2,78 (p < 0,0001) d’un groupe a` l’autre pour
Les tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie
l’Elispot, alors qu’il ne croissait que d’un facteur 2,33 (p < 0,0001) pour le test cutane´. La corre´lation avec le degre´ d’exposition e´tait meilleure pour l’Elispot que pour le test cutane´ (p = 0,03) et la concordance entre les 2 tests e´tait bonne (89 %, k = 0,72). Quand les re´sultats des 2 tests e´taient discordants, la positivite´ isole´e du test Elispot e´tait un facteur pre´dictif d’exposition au sujet contact alors que la positivite´ isole´e du test cutane´ ne l’e´tait pas. L’Elispot a e´te´ e´value´ dans une autre e´tude portant sur 979 enfants turcs au contact de 414 adultes bacillife`res [13]. L’aˆge me´dian des enfants e´tait de 7 ans et 79 % d’entre eux avaient rec¸u au moins un BCG. Les enfants ont tous be´ne´ficie´ d’une IDR (2 unite´s de RT23). Le seuil de positivite´ choisi e´tait de 10 mm et ce inde´pendamment du statut vaccinal. L’Elispot e´tait positif chez 42,5 % des enfants alors que l’IDR l’e´tait chez 51 %. La corre´lation entre les 2 tests e´tait meilleure chez les enfants non vaccine´s (k = 0,76) que chez les enfants vaccine´s (k = 0,5). La probabilite´ d’avoir un test positif e´tait corre´le´e, pour les 2 tests, au nombre de sujets bacillife`res au domicile de l’enfant, a` la proximite´ du contact et a` l’aˆge de l’enfant. La pre´sence d’une cicatrice de BCG diminuait significativement la probabilite´ d’avoir un test Elispot positif (OR = 0,6, IC 95 % = 0,43–0,83) mais n’avait pas d’influence sur le re´sultats de l’IDR (OR = 1,18, IC 95 % = 0,83–1,54). En prenant un seuil de positivite´ a` 15 mm, la vaccination diminuait significativement la probabilite´ d’avoir une IDR positive. Les auteurs en concluaient que le BCG a un effet protecteur sur l’infection tuberculeuse (et pas seulement sur le risque de progression vers la maladie). Une autre e´tude [20] a e´value´ l’Elispot dans une enqueˆte autour d’une me`re pre´sentant une tuberculose pulmonaire a` bacille multire´sistant diagnostique´e une semaine apre`s l’accouchement. Ce cas avait de´ja` e´te´ de´crit [17]. L’e´tude portait sur les sujets contacts de la maternite´ : 41 nouveaux-ne´s et 51 adultes et s’est de´roule´e 11 semaines apre`s le contact pre´sume´. Tous les sujets contacts ont be´ne´ficie´ d’une IDR (5 unite´s de tuberculine PPD-S) et d’un test Elispot. L’IDR e´tait conside´re´e comme positive si l’induration e´tait supe´rieure ou e´gale a` 5 mm. L’IDR e´tait ne´gative chez les 41 be´be´s, y compris l’enfant du cas index. L’Elispot e´tait interpre´table chez les 41 nouveaux-ne´s et positif chez 2 d’entre eux. Les mamans des 2 be´be´s ayant un test Elispot positif e´taient e´galement positives avec ce test. L’Elispot e´tait ne´gatif chez le be´be´ du cas index. Malheureusement, les auteurs ne pre´cisent pas si les 2 be´be´s positifs avaient eu un contact rapproche´ avec le cas index. La corre´lation entre le degre´ d’exposition et la positivite´ du test Elispot e´tait significative dans cette e´tude mais l’analyse a porte´ sur l’ensemble des sujets ayant un test Elispot positif (n = 17)
et non sur les seuls nouveaux-ne´s. L’odd-ratio d’avoir un test Elispot positif augmentait de 1,04 (1,02–1,09 ; p = 0,003) pour chaque heure passe´e dans la chambre du cas index. Il n’existait, en revanche, pas de corre´lation pour l’IDR. Le QFT-IT a` e´te´ compare´ a` l’IDR (10 U de PPD, seuil de positivite´ a` 10 mm) sur une population de 207 enfants nige´rians [23]. Ces enfants e´taient repartis en 3 groupes : 78 enfants au contact d’adultes ayant des BAAR au direct, 83 enfants au contact d’adultes ayant un direct ne´gatif et 46 enfants sans contage avec un adulte tuberculeux. Dans le groupe d’enfants au contact d’adultes BAAR positif, le QFT-IT est plus souvent positif que l’IDR (respectivement 74 et 53 %). De plus, il existait une relation positive entre le nombre de BAAR au direct et la proportion d’enfant ayant un QFT-IT positif. Le pourcentage d’enfants positifs e´tait le meˆme dans le groupe te´moin que dans le groupe au contact d’adultes BAAR- et ce quelque soit le test (15 et 16 % pour l’IDR, 10 % pour les 2 groupes avec le QFT-IT). Ces re´sultats sugge`rent qu’un contact avec un adulte BAAR ne´gatif ne constituait pas un facteur de risque d’ITL, tout au moins dans un pays de haute ende´micite´. La concordance entre les 2 tests est de 74 % (k = 0,246) dans le groupe a` bas risque (BAAR ne´gatif et controˆles) et de 74 % (k = 0,498) dans le groupe a haut risque (BAAR positif). Dans le groupe a` bas risque, on observe le plus souvent une IDR positive et QFT-IT ne´gatif alors que dans le groupe a` haut risque c’est l’inverse (QFT-IT positif et IDR ne´gative). Les re´sultats de cette e´tude sont en faveur d’une meilleure sensibilite´ du QFT-IT pour le diagnostic d’ITL de l’enfant dans un pays de haute ende´micite´. Une autre e´tude mene´e dans un pays de haute ende´micite´ (Gambie) a compare´ l’IDR (2 U de RT23) et le test Elispot chez des enfants ayant e´te´ en contact avec des adultes ayant des BAAR au direct [21]. L’IDR et l’Elispot e´taient positifs chez 32,5 % des enfants. La concordance entre les 2 tests e´taient de 83 % (k = 0,62). Si les 2 tests sont corre´le´s au degre´ d’exposition, la proportion d’enfant ayant une IDR positive et un Elispot ne´gatif augmentait avec le risque d’infection. Les auteurs concluaient que le test Elispot e´tait moins sensible que l’IDR. Il faut noter que dans cette e´tude le risque d’infection e´tait appre´cie´ sur le lieu ou dormait l’enfant par rapport au cas index (meˆme chambre, meˆme maison, maison diffe´rente) et non pas sur la contagiosite´ objective du cas index (nombre de BAAR par champ, dure´e re´elle de contact). Le test QFT-IT a e´te´ compare´ a` l’IDR (2 U de RT23) chez 184 enfants (5–15ans) sud-africains ayant e´te´ en contact avec un sujet tuberculeux [22]. La concordance entre les 2 tests a e´te´ e´tudie´e pour diffe´rentes valeurs seuils de positivite´ de l’IDR (5, 10 et 15 mm). Avec un seuil de 10 mm, 43,5 % des enfants 79
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avaient une IDR positive alors qu’ils n’e´taient que 33,2 % a` avoir un QFT-IT positif. La concordance entre les 2 tests augmentait au fur et a` mesure de l’augmentation du seuil de positivite´ de l’IDR. Cette augmentation de la concordance e´tait essentiellement lie´e a` la diminution du nombre d’enfants ayant une IDR positive et un QFT-IT ne´gatif. Ces re´sultats plaideraient donc pour une meilleure spe´cificite´ du test sanguin, plutoˆt qu’une moins bonne sensibilite´ de celui-ci. Enfin une dernie`re e´tude [15], a fourni des re´sultats moins en faveur des tests in vitro. Il s’agit d’une e´tude mene´e en Australie portant sur 101 enfants. Les enfants e´taient inclus, soit en raison d’un contact avec un sujet bacillife`re, soit du fait d’une immigration depuis moins de 5 ans en provenance d’un pays de haute ende´micite´ (pays de la corne de l’Afrique). Tous les enfants ont be´ne´ficie´ d’un test QFT et tous sauf 3 (conside´re´s comme tuberculose maladie) d’une IDR (10 unite´s de tuberculine PPD). Ces enfants ont e´te´ classe´s en 3 groupes en fonction des re´sultats de l’IDR et des donne´es radiocliniques. Neuf enfants ont e´te´ conside´re´s comme malades (voir paragraphe pre´ce´dent). Une infection tuberculeuse latente (ITL) a e´te´ retenue chez 42 enfants (41 %) et 50 ont e´te´ conside´re´s comme non infecte´s. Le test QFT e´tait ininterpre´table chez 17 % des enfants teste´s. Sur les 42 enfants ayant une ITL, 37 avaient un test QFT interpre´table et 70 % e´taient ne´gatifs. Chez ces enfants ayant une ITL et un QFT ne´gatif, la moitie´ avaient une IDR positive et supe´rieure a` 15 mm. Les auteurs concluaient que le QFT e´tait probablement moins sensible que l’IDR dans le diagnostic d’infection tuberculeuse latente de l’enfant. Cependant, il faut noter que beaucoup d’enfants inclus dans cette e´tude avaient e´te´ conside´re´s comme a` haut risque d’ITL du seul fait de leur provenance d’un pays de haute ende´micite´ (sans contage tuberculeux ave´re´). Or, dans ces pays, les mycobacte´ries environnementales sont tre`s pre´sentes et, comme on l’a vu, sources de faux positifs de l’IDR. De plus 50 % de ces enfants e´taient vaccine´s par le BCG, source supple´mentaire de faux positifs pour l’IDR.
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QFT-IT (seul test approuve´), peut eˆtre utilise´ en lieu et place (ou en comple´ment) de l’IDR en toute circonstance. La FDA e´met simplement une re´serve sur leur emploi chez l’enfant conside´rant que les donne´es ne sont pas suffisantes [24]. En Angleterre, les 2 tests in vitro sont prescrits en seconde ligne chez l’enfant. En cas de positivite´ du test cutane´, une confirmation par l’un des 2 tests sanguins est requise. En cas de ne´gativite´ du test sanguin, le diagnostic d’ITL n’est pas retenu et le traitement prophylactique n’est pas ne´cessaire [25]. Une telle recommandation est susceptible de profonde´ment modifier l’approche des infections tuberculeuses de l’enfant. En effet, une e´quipe anglaise a compare´ l’ancien protocole (test cutane´ seul) au nouveau incluant une confirmation du test cutane´ par un test in vitro (en l’occurrence le QFT) [26]. Sur 103 enfants adresse´s pour suspicion de tuberculose infection, le diagnostic d’ITL e´tait retenu chez 20 % des enfants avec le test cutane´ seul et chez seulement 3 % avec sur le test sanguin. En appliquant le nouveau protocole, on aurait donc une re´duction de 85 % des enfants traite´s ! Selon l’ancien protocole, 5 enfants auraient be´ne´ficie´ d’un traitement de tuberculose maladie, contre 3 avec le nouveau protocole. Enfin, les re´sultats du QFT e´taient inde´termine´s chez 6 % des enfants. Cette e´tude met en lumie`re toutes les difficulte´s sur l’utilisation des nouveaux tests chez l’enfant : une e´conomie de 85 % de traitements prophylactiques serait une bonne chose a` condition que les enfants soient certainement indemnes d’infection tuberculeuse. Or en l’e´tat actuel des choses rien ne permet de l’affirmer. Seul un suivi prolonge´ pendant 5 ans de ces enfants non traite´s permettrait d’avoir une re´ponse claire. En France [27], comme dans d’autre pays (Suisse, Canada), les tests sanguins ne sont pas recommande´s chez l’enfant. Cet avis de´favorable est motive´ par une absence de donne´es suffisantes sur les performances de ces tests. Il est a` noter que la Haute Autorite´ de sante´ a donne´ un avis favorable a` leur utilisation chez l’adulte dans certaines circonstances (enqueˆte autour d’un cas, embauche des professionnels de sante´, aide diagnostique des formes extrapulmonaires de tuberculose et de´pistage avant mise en route d’un traitement par anti-TNF a).
6. Qu’en est-il des recommandations des instances de sante´ publique ? A` l’image des donne´es bibliographiques disponibles, les recommandations d’emploi des 2 tests sanguins chez l’enfant font l’objet d’avis discordants de la part de diffe´rentes autorite´s sanitaires. Les E´tats-Unis et le Royaume-Uni sont les 2 seuls pays autorisant l’emploi de ces tests chez l’enfant avec des modalite´s diffe´rentes. Aux E´tat-Unis, le 80
7. Conclusion Les tests sanguins in vitro reposant sur la mesure de la production d’IFN-g en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques de Mycobacterium tuberculosis apportent d’incontestables avantages techniques par rapport a` l’IDR dans le diagnostic de la tuberculose. Ils sont plus spe´cifiques, notamment en
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raison de l’absence de re´action croise´e avec le BCG. Mais l’e´valuation de leur sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose chez l’enfant est pour l’instant insuffisante. Il convient ne´anmoins de se´parer 3 cas de figure : pour le diagnostic de tuberculose maladie, les sensibilite´s des tests in vitro sont supe´rieures ou e´gales a` celles de l’IDR mais restent infe´rieures a` 100 %. Dans cet objectif, l’utilisation combine´e de l’IDR et d’un des tests in vitro pourrait eˆtre be´ne´fique. Cela est particulie`rement vrai dans les pays en voie de de´veloppement, les moyens diagnostiques (scanner, fibroscopie et mise en culture) y e´tant plus limite´s ; pour le diagnostic de tuberculose infection latente, les re´sultats des diffe´rentes e´tudes sont parfois contradictoires. Avant que ces tests puissent eˆtre recommande´s en pratique courante, des e´tudes comple´mentaires de grande envergure doivent eˆtre mene´es. Ces e´tudes doivent prendre en compte le risque the´orique d’infection tuberculose (au moyen de score de contact, par exemple) et ne pas se cantonner a` comparer les re´sultats des tests in vitro a` ceux de l’IDR ; dans le cas particulier des tuberculoses pe´rinatales, les tests sanguins in vitro ont montre´ qu’ils e´taient parfaitement interpre´tables et qu’ils pouvaient permettre de faire un diagnostic pre´coce. Il faut souligner que l’IDR est presque toujours ne´gative dans les tuberculose pe´rinatale [28,29]. Dans cette indication, les tests in vitro semblent apporter un be´ne´fice. Il faut, cependant, garder a` l’esprit que le diagnostic de tuberculose maladie est avant tout un diagnostic de pre´somption et qu’aucun re´sultat d’un quelconque test ne permet d’exclure le diagnostic. Aussi, Il faut savoir de´buter le traitement de`s lors que les arguments anamnestiques et cliniques semblent suffisants.
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Mise au point 1, 2 1 2 3 P. Blanc *, J.-C. Dubus , J.-M. Garnier , E. Bosdure , P. Minodier 1 Me´decine infantile, hoˆpital Nord, CHU Nord, Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20, France 2 Me´decine infantile, CHU Timone-Enfants, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 3 Urgences pe´diatriques, CHU Nord, Chemin des Bourelly, 13915 Marseille cedex 20, France
Que faut-il penser des tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie ? Utility of interferon gamma assays for diagnosis of tuberculosis in children
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Summary
Re´sume´
In vitro assays that measure the interferon gamma production by T cells incubated with specific antigen of Mycobacterium tuberculosis may be useful in the diagnosis of tuberculosis in children. Compared to Mantoux test, these tests are easier to perform and have a greater specificity, especially because they do not cross-react with BCG vaccine and with most of environmental Mycobacteria. However, their sensitivity is not well evaluated in children. To date in pediatrics, they can be associated with Mantoux test for the diagnosis of active tuberculosis. In the diagnosis of latent tuberculosis infection, larger studies with commercial kits are required. ß 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le de´veloppement de tests sanguins in vitro reposant sur la mesure de la production d’interfe´ron gamma en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques des mycobacte´ries du complexe tuberculeux suscite de nombreux espoirs pour le diagnostic de la tuberculose de l’enfant. Ces tests ont des avantages techniques et une spe´cificite´ supe´rieure a` l’intradermore´action (IDR), du fait notamment de l’absence de re´action croise´e avec les souches vaccinales du BCG. Cependant, leur sensibilite´ dans le diagnostic de la tuberculose n’est pas e´te´ suffisamment e´value´e chez l’enfant pour en recommander l’usage a` la place de l’IDR. En l’e´tat actuel des connaissances, ces tests sont utilisables en comple´ment de l’IDR pour le diagnostic de tuberculose maladie. Pour le diagnostic de tuberculose infection latente de l’enfant, des e´tudes de grande envergure sont ne´cessaires avant de pouvoir les recommander. ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Test cellulaire T-interfe´ron gamma, Tuberculose, Diagnostic
1. Introduction Avec 8,8 millions de personnes nouvellement infecte´es (dont 7,4 millions en Asie et Afrique sub-saharienne) et 1,6 millions de de´ce`s par an [1], la tuberculose reste un proble`me majeur de sante´ publique a` l’e´chelle plane´taire. En France, malgre´
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (P. Blanc)
une incidence globale de la maladie qui continue de diminuer (8,3/100 000 habitants en 2005), la situation reste pre´occupante. Il existe, en effet, de fortes disparite´s d’incidence en fonction des tranches d’aˆge, du lieu de re´sidence et du pays de naissance. Pour les personnes ne´es en France, le taux de de´claration a baisse´ dans toutes les tranches d’aˆge sauf pour l’aˆge pe´diatrique (taux stable a` 5/100 000) entre 2000 et 2005. Sur cette meˆme pe´riode, le taux a augmente´ dans toutes les tranches d’aˆge pour les personnes ne´es a` l’e´tranger [2]. De plus, la leve´e de l’obligation vaccinale pour le BCG risque d’entraıˆner une augmentation du nombre de 75
0929-693X/$ - see front matter ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2007.10.007 Archives de Pe´diatrie 2008;15:75-82
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tuberculose pe´diatrique. Une mode´lisation mathe´matique a e´te´ propose´e. Dans l’hypothe`se la plus favorable, le nombre supple´mentaire de tuberculose pe´diatrique serait de 80 cas par an avec une couverture vaccinale optimale des populations a` risque (95 %) et 195 cas par an si la couverture vaccinale des populations a` risque n’e´tait que de 50 % (rappelons qu’a` l’heure actuelle le nombre de tuberculose maladie pe´diatrique est d’environ 400 cas par an) [3]. La suppression de la vaccination ge´ne´ralise´e doit donc s’accompagner d’un effort important de tous les acteurs pour vacciner les sujets a` risque et d’un de´pistage efficace de la maladie [4]. Le controˆle de la maladie repose sur le de´pistage et le traitement de tous les enfants infecte´s (tuberculose infection latente et tuberculose maladie). Le diagnostic repose actuellement sur un faisceau d’arguments e´pide´miologiques, cliniques et radiologiques et sur les re´sultats de l’intradermore´action (IDR) a` la tuberculine. L’IDR est de re´alisation et de lecture de´licates, et sa sensibilite´ est prise en de´faut dans de nombreuses circonstances (malnutrition, infections virale ou bacte´rienne aigue ¨s, de´ficits immunitaires, aˆge infe´rieur a` 2 ans, miliaire tuberculeuse. . .) [5]. Sa spe´cificite´ est difficile a` appre´cier dans les pays ou` la vaccination par le BCG est ge´ne´ralise´e. La commercialisation de 2 nouveaux tests diagnostiques in vitro de la tuberculose suscite de nombreux espoirs chez tous ceux qui sont confronte´s a` la de´cision (parfois difficile) de savoir quels enfants traiter. Apre`s avoir revu les avantages de ces tests par rapport a` l’IDR, nous nous proposons de faire le point sur leur sensibilite´ chez l’enfant dans la tuberculose maladie, mais e´galement dans la tuberculose infection latente.
2. Les tests de diagnostic in vitro de la tuberculose et leurs avantages Deux tests sont actuellement commercialise´s. Le Quantife´ronW-TB Gold In-Tube (QFT-IT) (Cellestis Ltd., Carnegie, Australia) et le T-SPOTTM. TB (Oxford Immunotec, Oxford, UK). Les 2 tests ont e´te´ approuve´s par la communaute´ europe´enne mais ne sont pas encore disponibles en pratique courante [6]. Le Quantife´ronW-TB a e´te´ approuve´ par la Food and Drug Administration (FDA) en 2005 [7], alors que le T-SPOT. TB est en cours d’e´valuation par cette instance. Ces 2 tests reposent sur la mise en e´vidence d’une re´ponse des lymphocytes T du sujet teste´ en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques des mycobacte´ries du complexe tuberculeux. Pour le QFT-IT, c’est directement la quantite´ d’interfe´ron gamma (IFN-g) produite qui est mesure´e, alors que pour le T-SPOT. TB, c’est le nombre de lymphocytes T producteurs 76
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d’IFN-g. Ces 2 tests ne´cessitent une prise de sang unique et donnent un re´sultat en 24 h. Ce re´sultat est positif (valeur mesure´e supe´rieure a` une valeur seuil pre´alablement de´finie) ou ne´gatif. Pour chacun des tests, un te´moin positif (en pre´sence de phytohe´magglutine) et un te´moin ne´gatif (tube sans antige`nes) sont syste´matiquement re´alise´s. En cas de ne´gativite´ du te´moin positif le re´sultat est ininterpre´table et le re´sultat du test est dit inde´termine´ [6,8,9]. Ces tests ont des avantages techniques certains par rapport a` l’IDR [8,9] : une technique de re´alisation facile (simple ponction veineuse) ; des re´sultats rapides (possible en 24 h) ; l’interpre´tation des re´sultats moins subjective (pas de mesure d’un diame`tre d’induration, controˆle positif et ne´gatif syste´matique) ; pas de seconde consultation pour la lecture du re´sultat. Le principal avantage de ces tests est leur spe´cificite´ vis-a`-vis des mycobacte´ries du complexe tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis, M. africanum, M. bovis et M. microti). En effet, les antige`nes utilise´s, Early secretory antigenic target 6 (ESAT-6), Culture Filtrate Protein 10 (CFP-10) et TB7.7 pour le QFT-IT, sont absents des souches vaccinales du BCG et de la plupart des mycobacte´ries environnementales [9]. Autrement dit, ces 2 tests sont ne´gatifs chez les patients vaccine´s par le BCG non malades et chez les patients infecte´s par la plupart des mycobacte´ries atypiques. Il faut, cependant, noter que 5 mycobacte´ries atypiques expriment ces antige`nes (Mycobacterium kansasii, M. marinum, M. szulagi, M. flavescens et M. gastrii) et que M. leprae posse`de un ge`ne codant pour une prote´ine homologue d’ESAT-6, ce qui est une source de possible re´action croise´e [9]. En pratique et sous nos latitudes, seule M. kansasii peut poser un exceptionnel proble`me de diagnostic diffe´rentiel.
3. Difficulte´s d’e´valuation de la sensibilite´ de ces tests Malgre´ les avantages cite´s au dessus, il faut signaler des difficulte´s majeures d’appre´ciation des performances de ces tests. Pour la tuberculose maladie, la sensibilite´ du test peut eˆtre calcule´e directement si l’on ne prend en compte que les cas avec confirmation bacte´riologique. Pour la tuberculose infection le diagnostic repose sur la notion de contage et les re´sultats de l’IDR dont on connaıˆt les imperfections : c’est donc un diagnostic de pre´somption. Il est e´videmment impossible d’e´valuer la sensibilite´ d’un test diagnostique, alors qu’on ne peut identifier tous les malades. Cette
Les tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie
e´valuation n’est possible qu’en analysant la concordance des tests in vitro avec les tests cutane´s intradermiques, ou en rapportant le re´sultat du test in vitro a` la probabilite´ de tuberculose infection, e´value´e par la proximite´ et l’intensite´ du contact avec le contaminateur. Difficulte´ supple´mentaire, les tests cutane´s utilise´s comme re´fe´rence varient suivant les e´tudes et ne sont pas force´ment e´quivalents : IDR avec de la tuberculine RT23 a` la dose de 1 ou de 2 unite´s, TubertestW, IDR avec de la tuberculine PPD a` la dose de 10 UI ou bague multipuncture pour les e´tudes conduites au Royaume-Uni qui n’est pas reconnue comme me´thode diagnostique dans la plupart des pays (dont la France et les E´tats-Unis) [5,10].
4. Sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose maladie de l’enfant Cette sensibilite´ a e´te´ e´value´e dans 6 e´tudes. Trois ont utilise´ une version non commerciale de l’Elispot [11–13], les 3 autres ont utilise´ le QFT-IT [14–16]. Quatre e´tudes ont e´te´ conduites dans des pays de haute ende´micite´ : Afrique du Sud [11,12], Turquie [13] et Inde [14], les 2 autres se sont de´roule´es en Australie [15] et en Allemagne [16]. En Afrique du Sud [11], 262 jeunes enfants (aˆge me´dian de 36 mois) ont e´te´ teste´s. Ils e´taient de´nutris pour la plupart (Z score du poids me´dian a` –1,7) et e´taient se´ropositifs pour le VIH dans 46 % des cas. L’objectif de cette e´tude e´tait de comparer le test Elispot et l’IDR (2 unite´s de tuberculine RT23) dans le diagnostic de tuberculose maladie. Le taux de couverture vaccinale par le BCG e´tait de 95 % dans la re´gion concerne´e. Les enfants adresse´s pour suspicion de tuberculose maladie (fie`vre ou toux depuis plus d’un mois, mauvaise prise ponde´rale ou amaigrissement, ou signes e´vocateurs de tuberculose extrapulmonaire) e´taient classe´s en 4 groupes : tuberculose confirme´e avec bacte´riologie positive (n = 57), tuberculose hautement probable de´finie sur des crite`res radiologiques, cliniques ou histologiques consistants (n = 76), tuberculose possible de´finie par le fait que le diagnostic n’avait pu eˆtre e´carte´ sur une pe´riode de 6 mois (n = 116) et tuberculose e´limine´e (n = 13). La sensibilite´ du test Elispot e´tait de 81 % dans le groupe tuberculose confirme´e et de 84 % dans le groupe hautement probable (83 % sur l’ensemble des 2 groupes). La sensibilite´ de l’IDR e´tait significativement moins bonne, et ce quel que soit le seuil de positivite´ choisi (5, 10 ou 15 mm d’induration, p < 0,001 dans les 3 cas). Il faut, cependant, noter que la sensibilite´ de l’IDR e´tait nettement meilleure dans le groupe tuberculose hautement probable (80 ou 81 % en fonction du seuil de positivite´) que dans le groupe tuberculose confirme´e (35 ou 40 %). En fait, ce re´sultat est
biaise´ puisqu’une IDR positive e´tait un des crite`res d’inclusion dans le groupe tuberculose probable. La sensibilite´ du test Elispot n’e´tait pas modifie´e par l’aˆge des patients (81 % apre`s 3 ans et 85 % avant 3 ans, p = 0,53), par le statut se´rologique VIH des enfants (85 % si ne´gatif versus 73 % si positif, p = 0,12) ni par le statut nutritionnel (86 % versus 78 % si de´nutrition, p = 0,24). En revanche, la sensibilite´ de l’IDR e´tait significativement diminue´e par chacun de ces 3 parame`tres : 51 % avant 3 ans et 73 % apre`s 3 ans (p = 0,01), 36 % si VIH + et 70 % si VIH ou non teste´s (p = 0,002) et 44 % en cas de de´nutrition contre 76 % sans de´nutrition (p = 0,0003). Enfin la sensibilite´ des 2 tests combine´s (IDR et Elispot) e´tait de 91 % pour l’ensemble des groupes tuberculose confirme´e et tuberculose probable. Dans cette e´tude et sur une population d’enfants particulie`re, l’Elispot est donc supe´rieur a` l’IDR pour le diagnostic de tuberculose maladie et l’utilisation combine´e des 2 tests permet le diagnostic de tuberculose avec une meilleure sensibilite´. La deuxie`me e´tude re´alise´e en Afrique du Sud [12] concernait 70 jeunes enfants (aˆge me´dian de 32 mois) tous se´rone´gatifs pour le VIH et adresse´s pour suspicion de tuberculose maladie. Ils ont e´te´ classe´s en 3 groupes, sur le meˆme principe que dans l’e´tude pre´ce´dente : tuberculose confirme´e (n = 12), probable (n = 47) et possible (n = 11). L’objectif de l’e´tude e´tait d’e´valuer la sensibilite´ du test Elispot (avec 3 antige`nes e´tudie´s se´pare´ment : ESAT-6, CFP-10 et tuberculine PPD) ainsi que de suivre l’e´volution des re´sultats sous traitement. Les re´sultats e´taient comparables a` ceux de l’e´tude pre´ce´dente avec une sensibilite´ (test positif pour l’un ou l’autre des antige`nes spe´cifiques) de 83,3 % dans le groupe tuberculose confirme´e, de 72,3 % dans le groupe tuberculose probable et de 45,5 % dans le groupe tuberculose possible. La` aussi, la sensibilite´ du test n’e´tait pas modifie´e par le statut nutritionnel des enfants. Il est a` noter que 1 des 2 enfants qui avaient une tuberculose prouve´e (culture positive) et un test Elispot ne´gatif avait positive´ son test un mois apre`s le de´but du traitement. Chez 10 enfants, le test a e´te´ re´pe´te´ a` 1, 3 et 6 mois. Il existait une augmentation du nombre de lymphocytes T producteur d’IFN-g a` un mois suivie d’une de´croissance a` 3 et 6 mois. La re´ponse a` 3 et 6 mois e´tait identique a` la re´ponse observe´e lors du test initial. Les patients du groupe tuberculose possible qui avaient une re´ponse ne´gative au test initial, ont garde´ un test ne´gatif a` 1, 3 et 6 mois laissant penser qu’ils n’avaient pas de tuberculose. La troisie`me e´tude re´alise´e en Allemagne [16] a e´value´ les performances des 2 tests sanguins (QFT-IT et T-SPOT) et de l’IDR (10 U de PPD, e´quivalent a` 5 U de PPD-S) pour le diagnostic de tuberculose maladie en comparant leurs re´sultats dans 2 groupes : un premier groupe de 28 enfants 77
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(aˆge me´dian 28 mois) atteint de tuberculose pulmonaire (avec confirmation bacte´riologique), un deuxie`me groupe de 45 enfants : 23 enfants atteints d’une infection a` mycobacte´ries atypiques (ade´nopathie avec confirmation bacte´riologique) et 22 enfants porteurs d’affections respiratoires diverses mais sans facteurs de risque d’infection tuberculeuse. La sensibilite´ de chacun des 2 tests sanguins e´tait 93 % alors que celle de l’IDR e´tait de 100 % (diffe´rence non significative). Si l’on associe les 2 tests sanguins la sensibilite´ e´tait de 96 %. Sans surprise la spe´cificite´ des tests sanguins e´tait excellente (98–100 %) et nettement supe´rieure a` celle de l’IDR (58 %). Les valeurs pre´dictives positives des tests sanguins (96 et 100 %) e´taient e´galement bien supe´rieures a` celle de l’IDR (62 %). Les valeurs pre´dictives ne´gatives des 3 tests e´taient e´quivalentes, bien qu’un peu meilleure pour l’IDR (100 % contre 95 % pour chacun des tests sanguins). Les re´sultats des tests sanguins e´taient inde´termine´s chez 5 enfants (pas de re´ponse au te´moin positif) du deuxie`me groupe. La quatrie`me e´tude faite en Inde [14] a compare´ l’IDR (une unite´ de RT23) au QFT-IT chez 105 enfants (aˆge compris entre un et 12 ans) admis pour suspicion clinique de tuberculose maladie (85 %) ou pour un contact rapproche´ avec un cas index (15 %). Plus de la moitie´ des enfants (57 %) e´taient de´nutris (Z score infe´rieur a` 2 DS) et 92 % avaient e´te´ vaccine´s par le BCG. Seuls 11 enfants ont e´te´ conside´re´ comme atteint d’une tuberculose maladie : 8 enfants ayant eu une confirmation biologique de tuberculose maladie dont 5 avec confirmation bacte´riologique (les autres ayant des re´sultats cytologiques fortement e´vocateurs), 3 autres enfants ayant e´te´ conside´re´s comme malades sur des crite`res cliniques. Pour ces 11 enfants, la sensibilite´ du QFT-IT (64 %) e´tait infe´rieure a` celle de l’IDR (82 %). Chez les 8 enfants avec confirmation diagnostique, la sensibilite´ du QFT-IT e´tait de 62,5 %. Elle e´tait identique a` celle de l’IDR. Les 3 enfants dont les 2 tests e´taient ne´gatifs avaient une tuberculose prouve´e pour 2 d’entre eux (me´ningite et tuberculose pe´ritone´ale) et une ade´nopathie avec histologie compatible pour le dernier. Sur l’ensemble de la population (105 enfants), l’IDR (avec un seuil de 10 mm) e´tait positive chez 9,5 % des enfants et le QFT-IT chez 10,5 % des enfants. La concordance entre l’IDR et le QFT-IT e´tait bonne (95,2 %, kappa = 0,73). Cette concordance e´tait meilleure dans le groupe des enfants non vaccine´s (100 %, k = 1). Dans cette e´tude aucun re´sultat inde´termine´ n’a e´te´ observe´ pour le QFT-IT. Les 2 dernie`res e´tudes, Turque et Australienne s’inte´ressaient essentiellement au diagnostic de tuberculose infection [13,15]. Dans chacune de ces 2 e´tudes, le diagnostic de tuberculose maladie (peu de confirmation bacte´riologique) 78
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n’a e´te´ retenu que chez un petit nombre d’enfants. Par exemple, en Australie, le QFT e´tait positif chez les 9 enfants malades [15]. En Turquie, l’Elispot e´tait positif chez 92 % des 13 enfants malades alors que l’IDR (2 unite´s de RT23) n’e´tait positive (seuil a` 10 mm quel que soit le statut vaccinal) que chez 85 % d’entre eux [13]. Les tests in vitro ont aussi e´te´ utilise´s avec succe`s chez quelques enfants suspects de tuberculose ne´onatale ou pe´rinatale. Richeldi et al [17] ont ainsi suivi un enfant ne´ d’une me`re pour laquelle un diagnostic de tuberculose maladie avait e´te´ porte´ lors de l’accouchement. Le bacille de Koch de cette me`re e´tait multire´sistant (isionazide et rifampicine). L’enfant a be´ne´ficie´ d’une chimioprophylaxie de 9 mois avec pyrazinamide et e´thambutol. Une IDR (TubertestW) et un test Elispot ont e´te´ re´alise´s a` 3, 6, 18, 24, 27 et 33 mois. Alors que l’IDR est reste´e ne´gative jusqu’a` 24 mois, le test Elispot est devenu positif a` 6 mois. L’enfant a de´clare´ une tuberculose maladie (avec le meˆme bacille que sa me`re) a` l’aˆge de 24 mois. L’IDR s’est alors positive´e (10 mm) et le nombre de cellules re´pondeuses mesure´ par l’Elispot a e´te´ multiplie´ par 10. Sous traitement (quintuple the´rapie), la magnitude de la re´ponse a` l’Elispot a progressivement baisse´. De la meˆme manie`re, Connell et al. [18] ont montre´ que le QFT avait permis de confirmer en 48 h le diagnostic de tuberculose maladie chez 2 nouveaux-ne´s de 3 semaines et 18 j de vie. L’IDR e´tait ne´gative chez 1 enfant et l’induration e´tait de 3 mm chez le second. La culture du liquide gastrique e´tait devenue positive 6 semaines apre`s chez les 2 enfants. Le traitement avait e´te´ de´bute´ de`s que les re´sultats du QFT e´taient connus.
5. Sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose infection latente de l’enfant Nous avons identifie´ 7 e´tudes purement pe´diatriques. Six sont des e´tudes autour d’un ou plusieurs cas index [13,19–23], la septie`me s’est inte´resse´e a` des enfants a` haut risque de tuberculose de´fini par 2 crite`res : contact avec sujet infecte´ ou immigration (infe´rieur a` 5 ans) en provenance d’un pays de haute ende´mie [15]. Dans une e´tude [19] mene´e autour d’un cas index bacillife`re dans un lyce´e anglais, 535 sujets contacts (aˆge me´dian 13,1 ans, extreˆmes 11–15ans) ont be´ne´ficie´ d’un test cutane´ (bague multipuncture) et d’un test Elispot. Quatre-vingt-sept pour cent des enfants e´taient vaccine´s par le BCG. Les enfants contacts ont e´te´ classe´s en 4 groupes en fonction du temps de contact avec le cas index. Le risque d’avoir un test positif augmentait de 2,78 (p < 0,0001) d’un groupe a` l’autre pour
Les tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie
l’Elispot, alors qu’il ne croissait que d’un facteur 2,33 (p < 0,0001) pour le test cutane´. La corre´lation avec le degre´ d’exposition e´tait meilleure pour l’Elispot que pour le test cutane´ (p = 0,03) et la concordance entre les 2 tests e´tait bonne (89 %, k = 0,72). Quand les re´sultats des 2 tests e´taient discordants, la positivite´ isole´e du test Elispot e´tait un facteur pre´dictif d’exposition au sujet contact alors que la positivite´ isole´e du test cutane´ ne l’e´tait pas. L’Elispot a e´te´ e´value´ dans une autre e´tude portant sur 979 enfants turcs au contact de 414 adultes bacillife`res [13]. L’aˆge me´dian des enfants e´tait de 7 ans et 79 % d’entre eux avaient rec¸u au moins un BCG. Les enfants ont tous be´ne´ficie´ d’une IDR (2 unite´s de RT23). Le seuil de positivite´ choisi e´tait de 10 mm et ce inde´pendamment du statut vaccinal. L’Elispot e´tait positif chez 42,5 % des enfants alors que l’IDR l’e´tait chez 51 %. La corre´lation entre les 2 tests e´tait meilleure chez les enfants non vaccine´s (k = 0,76) que chez les enfants vaccine´s (k = 0,5). La probabilite´ d’avoir un test positif e´tait corre´le´e, pour les 2 tests, au nombre de sujets bacillife`res au domicile de l’enfant, a` la proximite´ du contact et a` l’aˆge de l’enfant. La pre´sence d’une cicatrice de BCG diminuait significativement la probabilite´ d’avoir un test Elispot positif (OR = 0,6, IC 95 % = 0,43–0,83) mais n’avait pas d’influence sur le re´sultats de l’IDR (OR = 1,18, IC 95 % = 0,83–1,54). En prenant un seuil de positivite´ a` 15 mm, la vaccination diminuait significativement la probabilite´ d’avoir une IDR positive. Les auteurs en concluaient que le BCG a un effet protecteur sur l’infection tuberculeuse (et pas seulement sur le risque de progression vers la maladie). Une autre e´tude [20] a e´value´ l’Elispot dans une enqueˆte autour d’une me`re pre´sentant une tuberculose pulmonaire a` bacille multire´sistant diagnostique´e une semaine apre`s l’accouchement. Ce cas avait de´ja` e´te´ de´crit [17]. L’e´tude portait sur les sujets contacts de la maternite´ : 41 nouveaux-ne´s et 51 adultes et s’est de´roule´e 11 semaines apre`s le contact pre´sume´. Tous les sujets contacts ont be´ne´ficie´ d’une IDR (5 unite´s de tuberculine PPD-S) et d’un test Elispot. L’IDR e´tait conside´re´e comme positive si l’induration e´tait supe´rieure ou e´gale a` 5 mm. L’IDR e´tait ne´gative chez les 41 be´be´s, y compris l’enfant du cas index. L’Elispot e´tait interpre´table chez les 41 nouveaux-ne´s et positif chez 2 d’entre eux. Les mamans des 2 be´be´s ayant un test Elispot positif e´taient e´galement positives avec ce test. L’Elispot e´tait ne´gatif chez le be´be´ du cas index. Malheureusement, les auteurs ne pre´cisent pas si les 2 be´be´s positifs avaient eu un contact rapproche´ avec le cas index. La corre´lation entre le degre´ d’exposition et la positivite´ du test Elispot e´tait significative dans cette e´tude mais l’analyse a porte´ sur l’ensemble des sujets ayant un test Elispot positif (n = 17)
et non sur les seuls nouveaux-ne´s. L’odd-ratio d’avoir un test Elispot positif augmentait de 1,04 (1,02–1,09 ; p = 0,003) pour chaque heure passe´e dans la chambre du cas index. Il n’existait, en revanche, pas de corre´lation pour l’IDR. Le QFT-IT a` e´te´ compare´ a` l’IDR (10 U de PPD, seuil de positivite´ a` 10 mm) sur une population de 207 enfants nige´rians [23]. Ces enfants e´taient repartis en 3 groupes : 78 enfants au contact d’adultes ayant des BAAR au direct, 83 enfants au contact d’adultes ayant un direct ne´gatif et 46 enfants sans contage avec un adulte tuberculeux. Dans le groupe d’enfants au contact d’adultes BAAR positif, le QFT-IT est plus souvent positif que l’IDR (respectivement 74 et 53 %). De plus, il existait une relation positive entre le nombre de BAAR au direct et la proportion d’enfant ayant un QFT-IT positif. Le pourcentage d’enfants positifs e´tait le meˆme dans le groupe te´moin que dans le groupe au contact d’adultes BAAR- et ce quelque soit le test (15 et 16 % pour l’IDR, 10 % pour les 2 groupes avec le QFT-IT). Ces re´sultats sugge`rent qu’un contact avec un adulte BAAR ne´gatif ne constituait pas un facteur de risque d’ITL, tout au moins dans un pays de haute ende´micite´. La concordance entre les 2 tests est de 74 % (k = 0,246) dans le groupe a` bas risque (BAAR ne´gatif et controˆles) et de 74 % (k = 0,498) dans le groupe a haut risque (BAAR positif). Dans le groupe a` bas risque, on observe le plus souvent une IDR positive et QFT-IT ne´gatif alors que dans le groupe a` haut risque c’est l’inverse (QFT-IT positif et IDR ne´gative). Les re´sultats de cette e´tude sont en faveur d’une meilleure sensibilite´ du QFT-IT pour le diagnostic d’ITL de l’enfant dans un pays de haute ende´micite´. Une autre e´tude mene´e dans un pays de haute ende´micite´ (Gambie) a compare´ l’IDR (2 U de RT23) et le test Elispot chez des enfants ayant e´te´ en contact avec des adultes ayant des BAAR au direct [21]. L’IDR et l’Elispot e´taient positifs chez 32,5 % des enfants. La concordance entre les 2 tests e´taient de 83 % (k = 0,62). Si les 2 tests sont corre´le´s au degre´ d’exposition, la proportion d’enfant ayant une IDR positive et un Elispot ne´gatif augmentait avec le risque d’infection. Les auteurs concluaient que le test Elispot e´tait moins sensible que l’IDR. Il faut noter que dans cette e´tude le risque d’infection e´tait appre´cie´ sur le lieu ou dormait l’enfant par rapport au cas index (meˆme chambre, meˆme maison, maison diffe´rente) et non pas sur la contagiosite´ objective du cas index (nombre de BAAR par champ, dure´e re´elle de contact). Le test QFT-IT a e´te´ compare´ a` l’IDR (2 U de RT23) chez 184 enfants (5–15ans) sud-africains ayant e´te´ en contact avec un sujet tuberculeux [22]. La concordance entre les 2 tests a e´te´ e´tudie´e pour diffe´rentes valeurs seuils de positivite´ de l’IDR (5, 10 et 15 mm). Avec un seuil de 10 mm, 43,5 % des enfants 79
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avaient une IDR positive alors qu’ils n’e´taient que 33,2 % a` avoir un QFT-IT positif. La concordance entre les 2 tests augmentait au fur et a` mesure de l’augmentation du seuil de positivite´ de l’IDR. Cette augmentation de la concordance e´tait essentiellement lie´e a` la diminution du nombre d’enfants ayant une IDR positive et un QFT-IT ne´gatif. Ces re´sultats plaideraient donc pour une meilleure spe´cificite´ du test sanguin, plutoˆt qu’une moins bonne sensibilite´ de celui-ci. Enfin une dernie`re e´tude [15], a fourni des re´sultats moins en faveur des tests in vitro. Il s’agit d’une e´tude mene´e en Australie portant sur 101 enfants. Les enfants e´taient inclus, soit en raison d’un contact avec un sujet bacillife`re, soit du fait d’une immigration depuis moins de 5 ans en provenance d’un pays de haute ende´micite´ (pays de la corne de l’Afrique). Tous les enfants ont be´ne´ficie´ d’un test QFT et tous sauf 3 (conside´re´s comme tuberculose maladie) d’une IDR (10 unite´s de tuberculine PPD). Ces enfants ont e´te´ classe´s en 3 groupes en fonction des re´sultats de l’IDR et des donne´es radiocliniques. Neuf enfants ont e´te´ conside´re´s comme malades (voir paragraphe pre´ce´dent). Une infection tuberculeuse latente (ITL) a e´te´ retenue chez 42 enfants (41 %) et 50 ont e´te´ conside´re´s comme non infecte´s. Le test QFT e´tait ininterpre´table chez 17 % des enfants teste´s. Sur les 42 enfants ayant une ITL, 37 avaient un test QFT interpre´table et 70 % e´taient ne´gatifs. Chez ces enfants ayant une ITL et un QFT ne´gatif, la moitie´ avaient une IDR positive et supe´rieure a` 15 mm. Les auteurs concluaient que le QFT e´tait probablement moins sensible que l’IDR dans le diagnostic d’infection tuberculeuse latente de l’enfant. Cependant, il faut noter que beaucoup d’enfants inclus dans cette e´tude avaient e´te´ conside´re´s comme a` haut risque d’ITL du seul fait de leur provenance d’un pays de haute ende´micite´ (sans contage tuberculeux ave´re´). Or, dans ces pays, les mycobacte´ries environnementales sont tre`s pre´sentes et, comme on l’a vu, sources de faux positifs de l’IDR. De plus 50 % de ces enfants e´taient vaccine´s par le BCG, source supple´mentaire de faux positifs pour l’IDR.
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QFT-IT (seul test approuve´), peut eˆtre utilise´ en lieu et place (ou en comple´ment) de l’IDR en toute circonstance. La FDA e´met simplement une re´serve sur leur emploi chez l’enfant conside´rant que les donne´es ne sont pas suffisantes [24]. En Angleterre, les 2 tests in vitro sont prescrits en seconde ligne chez l’enfant. En cas de positivite´ du test cutane´, une confirmation par l’un des 2 tests sanguins est requise. En cas de ne´gativite´ du test sanguin, le diagnostic d’ITL n’est pas retenu et le traitement prophylactique n’est pas ne´cessaire [25]. Une telle recommandation est susceptible de profonde´ment modifier l’approche des infections tuberculeuses de l’enfant. En effet, une e´quipe anglaise a compare´ l’ancien protocole (test cutane´ seul) au nouveau incluant une confirmation du test cutane´ par un test in vitro (en l’occurrence le QFT) [26]. Sur 103 enfants adresse´s pour suspicion de tuberculose infection, le diagnostic d’ITL e´tait retenu chez 20 % des enfants avec le test cutane´ seul et chez seulement 3 % avec sur le test sanguin. En appliquant le nouveau protocole, on aurait donc une re´duction de 85 % des enfants traite´s ! Selon l’ancien protocole, 5 enfants auraient be´ne´ficie´ d’un traitement de tuberculose maladie, contre 3 avec le nouveau protocole. Enfin, les re´sultats du QFT e´taient inde´termine´s chez 6 % des enfants. Cette e´tude met en lumie`re toutes les difficulte´s sur l’utilisation des nouveaux tests chez l’enfant : une e´conomie de 85 % de traitements prophylactiques serait une bonne chose a` condition que les enfants soient certainement indemnes d’infection tuberculeuse. Or en l’e´tat actuel des choses rien ne permet de l’affirmer. Seul un suivi prolonge´ pendant 5 ans de ces enfants non traite´s permettrait d’avoir une re´ponse claire. En France [27], comme dans d’autre pays (Suisse, Canada), les tests sanguins ne sont pas recommande´s chez l’enfant. Cet avis de´favorable est motive´ par une absence de donne´es suffisantes sur les performances de ces tests. Il est a` noter que la Haute Autorite´ de sante´ a donne´ un avis favorable a` leur utilisation chez l’adulte dans certaines circonstances (enqueˆte autour d’un cas, embauche des professionnels de sante´, aide diagnostique des formes extrapulmonaires de tuberculose et de´pistage avant mise en route d’un traitement par anti-TNF a).
6. Qu’en est-il des recommandations des instances de sante´ publique ? A` l’image des donne´es bibliographiques disponibles, les recommandations d’emploi des 2 tests sanguins chez l’enfant font l’objet d’avis discordants de la part de diffe´rentes autorite´s sanitaires. Les E´tats-Unis et le Royaume-Uni sont les 2 seuls pays autorisant l’emploi de ces tests chez l’enfant avec des modalite´s diffe´rentes. Aux E´tat-Unis, le 80
7. Conclusion Les tests sanguins in vitro reposant sur la mesure de la production d’IFN-g en pre´sence d’antige`nes spe´cifiques de Mycobacterium tuberculosis apportent d’incontestables avantages techniques par rapport a` l’IDR dans le diagnostic de la tuberculose. Ils sont plus spe´cifiques, notamment en
Les tests sanguins in vitro pour le diagnostic de la tuberculose en pe´diatrie
raison de l’absence de re´action croise´e avec le BCG. Mais l’e´valuation de leur sensibilite´ dans le diagnostic de tuberculose chez l’enfant est pour l’instant insuffisante. Il convient ne´anmoins de se´parer 3 cas de figure : pour le diagnostic de tuberculose maladie, les sensibilite´s des tests in vitro sont supe´rieures ou e´gales a` celles de l’IDR mais restent infe´rieures a` 100 %. Dans cet objectif, l’utilisation combine´e de l’IDR et d’un des tests in vitro pourrait eˆtre be´ne´fique. Cela est particulie`rement vrai dans les pays en voie de de´veloppement, les moyens diagnostiques (scanner, fibroscopie et mise en culture) y e´tant plus limite´s ; pour le diagnostic de tuberculose infection latente, les re´sultats des diffe´rentes e´tudes sont parfois contradictoires. Avant que ces tests puissent eˆtre recommande´s en pratique courante, des e´tudes comple´mentaires de grande envergure doivent eˆtre mene´es. Ces e´tudes doivent prendre en compte le risque the´orique d’infection tuberculose (au moyen de score de contact, par exemple) et ne pas se cantonner a` comparer les re´sultats des tests in vitro a` ceux de l’IDR ; dans le cas particulier des tuberculoses pe´rinatales, les tests sanguins in vitro ont montre´ qu’ils e´taient parfaitement interpre´tables et qu’ils pouvaient permettre de faire un diagnostic pre´coce. Il faut souligner que l’IDR est presque toujours ne´gative dans les tuberculose pe´rinatale [28,29]. Dans cette indication, les tests in vitro semblent apporter un be´ne´fice. Il faut, cependant, garder a` l’esprit que le diagnostic de tuberculose maladie est avant tout un diagnostic de pre´somption et qu’aucun re´sultat d’un quelconque test ne permet d’exclure le diagnostic. Aussi, Il faut savoir de´buter le traitement de`s lors que les arguments anamnestiques et cliniques semblent suffisants.
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