- Email: [email protected]
bêta pour le cancer prostatique en 2019 ?
Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Quel rapport alpha/bêta pour le cancer prostatique en 2019 ? Which alpha/beta ratio for prostate cancer in 2019? J.-M. Cosset a,∗ , C. Chargari b,c , G. Créhange d a
GIE Charlebourg, groupe Amethyst, 92250 La Garenne-Colombes Institut Gustave-Roussy, 94600 Villejuif, France c Ecole du Val-de-Grâce, 75005 Paris, France d Institut Curie/Saint-Cloud, 92210 Saint-Cloud b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 29 novembre 2018 Rec¸u sous la forme révisée ´ 2018 le 29 decembre Accepté le 6 janvier 2019 Mots clés : rapport alpha/beta fractionnement cancer prostatique
r é s u m é En 1999, Brenner et Hall ont calculé pour le cancer prostatique un rapport alpha/bêta très bas de 1,5 Gy. Cette valeur a été confirmée dans les années qui ont suivi par de nombreuses études. Ce qui est alors devenu une sorte de « dogme » est à la base de très nombreux protocoles d’hypofractionnement, puisque cette valeur très basse du rapport alpha/bêta suggérait un effet bénéfique de l’hypofractionnement pour le cancer prostatique. Moyennant quoi, dans les années qui ont suivi, un certain nombre d’interrogations sont apparues : tout d’abord, plusieurs auteurs ont publié à partir de leurs données des rapports alpha/bêta plus élevés que le « dogme ». Ensuite, les trois essais modernes dits « de supériorité » n’ont pas montré de supériorité des bras hypofractionnés, malgré des doses équivalentes théoriques (calculées avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy) atteignant 84 à 90 Gy. En 2018, trois revues générales et métanalyses, incluant plusieurs milliers de patients, ont amené à reconsidérer la valeur exacte du rapport alpha/bêta du cancer prostatique, en particulier – mais pas seulement – parce que l’on a pris conscience que l’introduction d’un « facteur temps » (pour la repopulation) jouait un rôle important, qui avait été négligé jusqu’ici, dans l’évaluation du rapport alpha/bêta Dans ces trois études, le rapport alpha/bêta variait de 2,7 Gy à 4,9 Gy. Cela confirme certes une nette sensibilité du cancer prostatique à la variation de la dose par fraction, mais moins importante que celle suggérée par le « dogme » du rapport alpha/bêta très bas de 1,5 Gy. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: alpha/beta ratio fractionation prostate cancer
In 1999, Brenner and Hall reported for prostate cancer a very low alpha/beta ratio (1.5 Gy). In the following years, this value has been confirmed by a large series of papers, so that this very low alpha/beta ratio became a “dogma”, on which a large number of hypofractionated schemes were being built. This was logical, since this very low value strongly suggested a beneficial advantage of hypofractionation for prostate cancer. However, more recently, several questions arose; first, a number of authors reported, from the analysis of their own data, values of alpha/beta ratio which were higher than the “dogma”. Secondly, the three modern “superiority trials”, aiming at demonstrating the advantages of hypofractionated schemes, actually failed to show such a superiority, in spite of high equivalent doses (calculated with an alpha/beta of 1.5 Gy), reaching up to 84 - 90 Gy. In 2018, three review papers/metanalyses shed a new light on what could be the value of the alpha/beta ratio for prostate cancer. In particular, those studies took into account a “time factor” (for repopulation), a parameter which had been either forgotten or underestimated before. In those three studies, the alpha/beta ratio was ranging from 2.7 Gy to 4.9 Gy. Those data do confirm the sensitivity to the fraction dose variation of prostate cancer, but this sensitivity could be lower than suggested by an alpha/beta ratio of 1.5 Gy. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Societ (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Cosset). https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.01.004 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ 1278-3218/© 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ oncologique (SFRO).
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
1. Introduction Le rapport alpha/bêta du cancer prostatique a déjà fait couler beaucoup d’encre. En 2017, pour le congrès de la SFRO, il avait été demandé à l’un des auteurs de la présente mise au point une revue sur l’hypofractionnement, laquelle abordait déjà largement le sujet [1]. Pourquoi donc, dans ces conditions, revenir sur ce thème moins de deux ans après cette publication ? La raison en est simple ; depuis ce moment plusieurs études nouvelles ont été publiées. Ces travaux permettent de répondre à bon nombre de questions qui se posaient encore sur la valeur du rapport alpha/bêta du cancer de la prostate en 2017. 2. Rappel La définition du rapport alpha/bêta est maintenant bien connue ; il s’agit d’une dose, exprimée en grays (Gy), pour laquelle la quantité de morts cellulaires correspondant à la composante linéaire du modèle linéaire quadratique (LQ) est égale à la quantité de morts cellulaires correspondant à la composante quadratique. Cette dose dépend de l’épaulement de la courbe de survie, et donne une idée précise de la sensibilité à la variation de la dose par fraction (et non de la radiosensibilité ; c’est le paramètre alpha, considéré seul, qui donnerait une meilleure évaluation de cette radiosensibilité intrinsèque). Si le rapport alpha/bêta est élevé (de l’ordre de 10 à 20 Gy), la sensibilité à la dose par fraction est faible : c’est le cas des tissus sains responsables des réactions précoces et classiquement de la majorité des tumeurs malignes. Si le rapport alpha/bêta est faible (de l’ordre de 3 à 4 Gy), la sensibilité à la dose par fraction est élevée : il s’agit dans ces cas des tissus responsables des réactions ou séquelles tardives, et de certaines tumeurs malignes. Le rapport alpha/bêta a beaucoup apporté à la radiobiologie et aux applications cliniques de la radiothérapie. Il a permis en particulier de comparer l’efficacité et la toxicité de schémas d’irradiation effectués avec des doses par fraction différentes. En revanche, comme ce rapport est directement dérivé du modèle LQ, il partage avec celui-ci un certain nombre de limites [2]. Ainsi, il ne s’applique pas aux « très faibles » doses par fraction, pour lesquelles existe une hypersensibilité paradoxale [3]. Le modèle LQ ne peut pas non plus être utilisé pour les « très fortes » doses par fraction (avec une limite généralement fixée à plus de 7–10 Gy) [4,5]. Le modèle n’est théoriquement utilisable que pour des schémas d’irradiation possédant le même étalement ; on reviendra sur l’importance de ce « time factor » des anglo-saxons [2]. Enfin, le modèle LQ ne prend pas en compte l’apoptose, les dommages vasculaires tardifs, les atteintes du tissu stromal, les phénomènes immunologiques [6], et l’hétérogénéité tumorale (en terme d’hypoxie, de radiosensibilité intrinsèque et de sensibilité au fractionnement) [1]. 3. Le dogme En 1999, Duchesne et Peters ont été les premiers à faire remarquer que le cancer prostatique, du fait de sa prolifération lente, semblait davantage s’assimiler aux tissus responsables des complications tardives qu’à ceux responsables des complications précoces ; ils ont émis l’hypothèse que ce cancer pourrait donc présenter un rapport alpha/bêta bas [7]. Dans la foulée, Brenner et Hall, se basant sur l’égalité des résultats obtenus par 60–85 Gy en irradiation externe et 100-160 Gy en curiethérapie à bas débit de dose, calculent un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy (avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,8 à 2,2 Gy)
343
pour le cancer prostatique, une valeur plus basse que celle couramment admise pour les tissus sains responsables des complications tardives [8]. Une série impressionnante de travaux ultérieurs a alors confirmé, à quelques exceptions près que l’on reverra, les résultats de Brenner et Hall [9–18]. A tel point que le rapport alpha/bêta très bas (en général 1,5 Gy) est devenu un « dogme » qu’il paraissait indécent de discuter. Les conséquences ont été loin d’être triviales. En effet, un rapport alpha/bêta du cancer de prostate retrouvé inférieur à celui des tissus responsables des complications tardives (considéré en général de 3 Gy) implique un effet bénéfique de l’hypofractionnement. Sur ces données, J. Fowler a proposé dès 2003 de possibles schémas d’hypofractionnement, et il a calculé par exemple qu’un schéma à 60 Gy avec 20 séances de 3 Gy amènerait un gain thérapeutique de 7 % par rapport à un schéma classique [19]. Ces données suggèrent donc fortement que les schémas hypofractionnés apportent un bénéfice thérapeutique, tout en étant moins contraignants pour le patient (moins de séances d’irradiation) et plus économiques pour la société (du moins dans les systèmes de remboursement où le nombre de séances joue un rôle majeur). Dans ces conditions, on peut comprendre que de très nombreuses équipes de par le monde ont adopté et développé des schémas plus ou moins hypofractionnés [1]. 4. Les interrogations Malheureusement, la situation n’est pas aussi simple que semblaient le penser les radiobiologistes au début des années 2000. Tout d’abord, la lecture attentive de la littérature montre que certains auteurs tirent de leur expérience des valeurs du rapport alpha/bêta plus élevées que le « dogme » : 3,1–3,9 Gy pour Kal et Van Gellekom [20], 8,5 Gy pour les cellules bien oxygénées et 15,5 Gy pour les cellules hypoxiques pour Nahum et al. [21], 40 Gy (!) pour Orton [22] pour les cellules hypoxiques, 8,3 Gy pour Valdagni et al. [23], 3,7 Gy pour Williams et al. [24], supérieur à 2,5 Gy pour Nickers et al. [25], 3,1 Gy pour Pedicini et al. [26], et 7,7 Gy pour Boonstra et al. [27]. Ensuite, certains résultats d’essais thérapeutiques posent problème. On ne reviendra pas sur les essais « pionniers » de Lukka et al. [28] et Yeoh et al. [29] ; les techniques d’irradiation utilisées alors sont actuellement considérées comme obsolètes, tout comme les doses délivrées dans les bras « standard ». En ce qui concerne les essais modernes, on compte trois essais dits de « non-infériorité » : l’essai anglais CHHiP (Conventional or Hypofractionated High Dose Intensity Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer) [30], celui du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 0415 [31], et l’essai PROFIT (Prostate Fractionated Irradiation Trial) [32]. L’essai anglais retrouvait bien une « non-infériorité » de leur bras 60 Gy en 20 séances de 3 Gy. Les auteurs estimaient à partir de leurs données que la valeur du rapport ␣/ serait de 1,8 Gy [30]. Les deux essais du RTOG et PROFIT confirmaient aussi la « noninfériorité » de leur bras hypofractionné ; PROFIT estime le rapport ␣/ à 1,3 Gy [32]. Ces trois essais semblent donc cohérents avec le « dogme ». A côté de ces trois essais de “non-infériorité”, on trouve dans la littérature récente quatre essais modernes de “supériorité”. Ces essais étaient censés démontrer le bénéfice thérapeutique calculé par Fowler en 2003 [19]. L’essai de Pollack et al. était réellement un essai de “supériorité”, puisque le schéma hypofractionné choisi (70,2 Gy en 26 fractions de 2,7 Gy) avait été calculé comme équivalent à 84,4 Gy par fractions de 2 Gy, et était donc attendu supérieur au schéma conventionnel du bras de référence (76 Gy en fractionnement-étalement classique de cinq séances de 2 Gy par semaine) [33]. De fait, le taux de rechute à 68 mois était le même dans les deux bras ; 23,3 % pour le bras
344
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
hypofractionné et 21,4 % dans le bras classique. Il n’existait pas non plus de différence en termes de toxicité tardive entre les deux bras de l’essai, mais l’analyse par sous-groupes suggéraient que les patients avec des troubles mictionnels initiaux, préalables à l’irradiation, souffraient davantage de toxicité urinaire avec le schéma hypofractionné [33]. L’essai du MD Anderson a fait l’objet d’une mise à jour récente de Hoffman et al. : il ne rapporte pour le moment qu’une étude de la toxicité, ne montrant aucune augmentation de la toxicité avec un schéma (très) modérément hypofractionné de 72 Gy délivrés avec des séances de 2,4 Gy [34]. L’essai italien d’Arcangeli et al. a donné lieu à cinq articles successifs entre 2010 et 2014. Cet essai comparait un schéma classique (80 Gy en 40 séances de 2 Gy sur 8 semaines) à un schéma hypofractionné de 62 Gy en 20 séances de 3,1 Gy sur 4 semaines. Cet essai appelait quelques réserves car tous les patients recevaient 9 mois d’hormonothérapie, et le nombre total de malades inclus n’était pas très élevé : 168 cas. La dernière mise à jour de 2017 ne retrouvait aucune différence significative de survie sans récidive biochimique entre les deux bras (72 % dans le groupe hypofractionné et 65 % dans le groupe traité classiquement : p = 0,15) [35]. L’essai HYPRO (Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer) est l’un de ceux de supériorité ayant inclus le plus de patients – 804 cas [36]. Il comparait 64,6 Gy en 19 fractions et en 6,5 semaines à 78 Gy en 39 fractions et 7,8 semaines (bras conventionnel). Après un suivi médian de 60 mois, la survie sans rechute à 5 ans n’était pas différente entre les deux bras de l’essai ; 77,1 % dans le bras hypofractionné et 80,5 % dans le bras classique (p = 0,36). L’incidence cumulée de la toxicité urinaire tardive de grade 3 était plus élevée dans le bras hypofractionné (19 contre 12 % ; p = 0,021). Enfin, la toxicité aiguë gastro-intestinale était significativement supérieure dans le bras hypofractionné (p = 0,0015). Notons que si l’on calcule l’équivalence de dose du bras hypofractionné de l’HYPRO avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy, on trouve 90,4 Gy [37]. On était donc en droit, tout comme dans l’essai de Pollack et al., d’attendre une nette “supériorité” du bras hypofractionné, ce qui n’est pas le cas. Il faut aussi noter que dans cet essai, la réduction de l’étalement a été minime (6,5 semaines), contrairement aux essais notés précédemment : ce facteur a pu jouer négativement pour l’essai HYPRO, comme on le verra au chapitre suivant. En résumé, aujourd’hui, aucun essai dit « de supériorité » n’a montré de supériorité du bras hypofractionné, alors que les doses équivalentes calculées avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy montaient à 84,4 Gy [33], et même à 90,4 Gy [37]. Parmi les hypothèses qui pourraient expliquer cette absence totale d’effet d’une telle escalade de dose, on peut certes se demander s’il existe une « limite » supérieure à cette escalade en radiothérapie externe [38], mais une escalade de dose supérieure avec un boost en curiethérapie a pourtant démontré un bénéfice [39]. Par conséquent, on peut aussi se poser la question de la valeur réelle du rapport alpha/bêta choisie pour calculer les équivalences. 5. Les nouvelles données En 2018, au moins trois études ont apporté des données nouvelles susceptibles de répondre, au moins en partie, aux interrogations posées au chapitre précédent. Tout d’abord, Vogelius et Bentzen, tous deux bien connus pour avoir largement participé à l’acceptation du « dogme » [12,17], ont publié une métanalyse de 13 essais randomisés ayant inclus 10,184 patients. Quand ils ont émis l’hypothèse de l’absence de rôle du « temps total » (durée totale de l’irradiation), ils ont retrouvé un rapport alpha/bêta très bas de 1,2 Gy (95 % CI ; 0,8–1,7) tout à fait cohérent avec leurs travaux antérieurs. En revanche, s’ils
introduisaient un « facteur temps » en faisant l’hypothèse d’une perte de 0,31 Gy par jour supplémentaire d’étalement, ils retrouvaient un rapport alpha/bêta assez nettement supérieur ; 2,7 Gy (95 % CI ; 1,6–3,8) [38]. Datta et al. de leur côté ont analysé huit essais d’hypofractionnement modéré ayant inclus 6993 patients : ils ont calculé un rapport alpha/bêta de 4,9 Gy (95 % CI ; 1,6–8,2), donc significativement plus élevé que le « dogme ». Ces auteurs retrouvaient aussi que la valeur du rapport alpha/bêta est inversement liée au pourcentage de patients ayant rec¸u un blocage androgénique [40]. Enfin, Van Leeuwen et al. ont publié une revue remarquable de 64 études cliniques ayant étudié les paramètres alpha et bêta des tumeurs [41]. Ces auteurs ont insisté sur l’hétérogénéité des études (à distinguer de l’hétérogénéité intra ou intertumorale) : une idée de cette hétérogénéité est donnée par le pourcentage de variance « qui n’est pas expliqué par le hasard et qui est lié aux différences cliniques et méthodologiques entre les études ». Cette hétérogénéité est exprimée par le paramètre statistique I2 [42]. Même si persistent certaines discussions, des valeurs de I2 de 25, 50 et 75 % sont habituellement considérées comme correspondant à des hétérogénéités faibles, modérées ou importantes. Pour le cancer prostatique, le travail de Van Leeuwen et al. fait ressortir un paramètre I2 de 94 %, soulignant l’hétérogénéité des études cliniques disponibles. Les auteurs ont aussi étudié le « facteur temps », en l’occurrence l’étalement de l’irradiation : ils notaient bien qu’en cas d’hypofractionnement (impliquant dans la quasi-totalité des cas un étalement réduit par rapport aux traitements classiques) « une partie de l’efficacité doit être attribuée à la réduction de l’étalement, et non à la forte dose par fraction ». De même que Vogelius et Bentzen, ils notaient que « l’inclusion d’un facteur temps a pour conséquence une estimation plus haute du rapport alpha/bêta ». Ces considérations rejoignent certains travaux antérieurs, tel ceux de Suwinski et al., qui avait montré pour le cancer du rectum que le rapport alpha/bêta passait de 5,06 Gy à 11,1 Gy si l’on introduisait un facteur temps pour la repopulation [43]. De l’analyse de leurs données, Van Leeuwen et al. ont conclu que l’estimation du rapport alpha/bêta du cancer prostatique indique une forte sensibilité à la dose par fraction, mais précisent « mostly 4 Gy », une valeur apparemment supérieure au « dogme ».
6. Conclusions En 2019, de larges incertitudes demeurent sur la valeur exacte du rapport alpha/bêta du cancer prostatique. Prenant en compte ces incertitudes, Van Leeuwen et al. ont conseillé d’utiliser, plutôt qu’une valeur unique, plusieurs chiffres « plausibles ». Ainsi, pour le cancer du sein, ils ont recommandé de faire les calculs avec des rapports alpha/bêta de 2 Gy, 3,5 Gy et 5 Gy. Moyennant quoi, ces trois calculs mènent à des résultats passablement différents et cette solution parait difficile à retenir en pratique clinique courante. Une autre solution serait de conserver, malgré ses limites, la valeur très basse (de l’ordre de 1,5 Gy) qui avait les faveurs des radiobiologistes ces dernières années. Une dernière solution serait de prendre en compte les dernières données disponibles, en considérant 1/l’échec des essais de « supériorité » et 2/la notion que la prise en compte de l’étalement amène systématiquement à estimer un rapport alpha/bêta supérieur (à celui évalué en cas de non prise en compte du « facteur temps »). Dans ces conditions, il paraîtrait licite d’utiliser pour les calculs un rapport alpha/bêta du cancer prostatique plus proche de celui des organes ou tissus responsables des complications tardives, c’est-à-dire de l’ordre de 3 Gy [38,40,41].
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
Contribution des auteurs JM Cosset : conception et suivi du projet, collecte et analyse des données, obtention des financements, élaboration de la méthodologie, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. C Chargari : élaboration de la méthodologie, suivi du projet, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. G Créhange : élaboration de la méthodologie, suivi du projet, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Cosset JM. L’irradiation hypofractionnée du cancer de prostate : quelles connaissances radiobiologiques en 2017? Cancer Radiother 2017;21(6–7):447–53. [2] Cosset JM, Mornex F, Eschwège F. L’hypofractionnement en radiothérapie : l’éternel retour. Cancer Radiother 2013;17(5–6):355–62. [3] Lambin P, Malaise EP, Joiner MC. Might intrinsic radioresistance of human tumour cells be induced by radiation? Int. J. Radiat. Biol 1996;69(3):279–90. [4] Dutreix J, Cosset JM, Girinsky T. Equivalent biologique des fortes doses utilisées en irradiation peropératoire. Bull Cancer Radiother 1990;77(2):125–34. [5] Santiago A, Barczyk S, Jelen U, et al. Challenges in radiobiological modeling: can we decide between LQ and LQ-L models based on reviewed clinical NSCLC treatment outcome data? Radiat. Oncol 2016;11:67. [6] Bockel S, Antoni D, Deutsch É, Mornex F. Immunité et radiothérapie. Cancer Radiother 2017;21(3):244–55. [7] Duchesne GM, Peters LJ. What is the alpha/bêta ratio for prostate cancer? Rationale for hypofractionated high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44(4):747–8. [8] Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(5):1095–101. [9] Fowler J, Chappell R, Ritter M. Is ␣/ for prostate tumors really low? International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2001;50(4):1021–31. [10] King CR, Fowler JF. A simple analytic derivation suggests that prostate cancer alpha/bêta ratio is low. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(1):213–4. [11] Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK, et al. Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation (low ␣/ ratio), similar to lateresponding normal tissue. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2002;52(1):6–13. [12] Bentzen SM, Ritter MA. The alpha/bêta ratio for prostate cancer: what is it, really? Radiother Oncol 2005;76(1):1–3. [13] Loblaw DA, Cheung P. External beam irradiation for localized prostate cancer– the promise of hypofractionation. Can J Urol 2006;13(1):62–6. [14] Dasu A. Is the alpha/bêta value for prostate tumours low enough to be safely used in clinical trials? Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(5):289–301. [15] Proust-Lima C, Taylor JM, Sécher S, Sandler H, Kestin L, Pickles T, et al. Confirmation of a low ␣/ ratio for prostate cancer treated by external beam radiation therapy alone using a post-treatment repeated-measures model for PSA dynamics. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(1). [16] Leborgne F, Fowler J, Leborgne JH, Mezzera J. Later outcomes and alpha/bêta estimate from hypofractionated conformal three-dimensional radiotherapy versus standard fractionation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(3):1200–7. [17] Vogelius IR, Bentzen SM. Meta-analysis of the alpha/bêta ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news, good news, or no news? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(1):89–94. [18] Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, Hendry JH. Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: ␣/=1.4 (0.9-2.2) Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1):e17–24. [19] Fowler JF, Ritter MA, Chappell RJ, Brenner DJ. What hypofractionated protocols should be tested for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(4):1093–104. [20] Kal HB, Van Gellekom MP. How low is the alpha/bêta ratio for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(4):1116–21. [21] Nahum AE, Movsas B, Horwitz EM, Stobbe CC, Chapman JD. Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor local control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/bêta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(2):391–401.
345
[22] Orton CG. In regard to Nahum et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 391-401): Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/bêta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(5):1637. [23] Valdagni R, Italia C, Montanaro P, Lanceni A, Lattuada P, Magnani T, et al. Is the bêta ratio of prostate cancer really low? A prospective, non-randomized trial comparing standard and hyperfractionated conformal radiation therapy. Radiother Oncol 2005;75(1):74–82. [24] Williams SG, Taylor JM, Liu N, Tra Y, Duchesne GM, Kestin LL, et al. Use of individual fraction size data from 3756 patients to directly determine the alpha/bêta ratio of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68(1): 24–33. [25] Nickers P, Hermesse J, Deneufbourg JM, Vanbelle S, Lartigau E. Which ␣/ ratio and half-time of repair are useful for predicting outcomes in prostate cancer? Radiother Oncol 2010;97(3):462–6. [26] Pedicini P, Caivano R, Strigari L, Benassi M, Fiorentino A, Fusco V. In regard to Miralbell et al. Re: Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5969 patients in seven international institutional datasets: alpha/bêta=1.4 (0.9-2.2) Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(1):10–1. [27] Boonstra PS, Taylor JM, Smolska-Ciszewska B, Behrendt K, Dworzecki T, Gawkowska-Suwinska M, et al. Alpha/bêta (␣/) ratio for prostate cancer derived from external beam radiotherapy and brachytherapy boost. Br J Radiol 2016;89(1061):20150957. [28] Lukka H, Hayter C, Julian JA, Warde P, Morris WJ, Gospodarowicz M, et al. Randomized trial comparing two fractionation schedules for patients with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23(25):6132–8. [29] Yeoh EE, Botten RJ, Butters J, Di Matteo AC, Holloway RH, Fowler J. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(5):1271–8. [30] Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, Khoo V, Birtle A, Bloomfield D, et al. CHHiP Investigators Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1047–60. [31] Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, Bruner DW, Low D, Swanson GP, et al. Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol 2016;34(20):2325–32. [32] Catton CN, Lukka H, Gu CS, Martin JM, Supiot S, Chung PW, et al. Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol 2017 [JCO2016717397]. [33] Pollack A, Walker G, Horwitz EM, Price R, Feigenberg S, Konski AA, et al. Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(31):3860–8. [34] Hoffman KE, Skinner H, Pugh TJ, Voong KR, Levy LB, Choi S, et al. Patient-reported Urinary, Bowel, and Sexual Function After Hypofractionated Intensity-modulated Radiation Therapy for Prostate Cancer: Results From a Randomized Trial. Am J Clin Oncol 2016. [35] Arcangeli G, Saracino B, Arcangeli S, Gomellini S, Petrongari MG, Sanguineti G, et al. Hypofractionation in High-Risk Organ-Confined Prostate Cancer: Final Results of a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2017 [JCO2016704189]. [36] Incrocci L, Wortel RC, Alemayehu WG, Aluwini S, Schimmel E, Krol S, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1061–9. [37] Benjamin LC, Tree AC, Dearnaley DP. The Role of Hypofractionated Radiotherapy in Prostate Cancer. Curr Oncol Rep 2017;(4):30, http://dx.doi.org/10.1007/s11912-017-0584-7. [38] Vogelius IR, Bentzen SM. Dose Response and Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy: A Meta-analysis of Randomized Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100(4):858–65. [39] Morris WJ, Tyldesley S, Rodda S, Halperin R, Pai H, McKenzie M, et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a DoseEscalated External Beam Boost for High- and Intermediate-risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98(2):275–85. [40] Datta NR, Stutz E, Rogers S, Bodis S. Clinical estimation of ␣/ values for prostate cancer from isoeffective phase III randomized trials with moderately hypofractionated radiotherapy. Acta Oncol 2018;57(7):883–94. [41] van Leeuwen CM, Oei AL, Crezee J, Bel A, Franken NAP, Stalpers LJA, et al. The alfa and bêta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018;13(1):96. [42] Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003:557–60. [43] Suwinski R, Wzietek I, Tarnawski R, Namysl-Kaletka A, Kryj M, Chmielarz A, et al. Moderately low alpha/bêta ratio for rectal cancer may best explain the outcome of three fractionation schedules of preoperative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(3):793–9.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Quel rapport alpha/bêta pour le cancer prostatique en 2019 ? Which alpha/beta ratio for prostate cancer in 2019? J.-M. Cosset a,∗ , C. Chargari b,c , G. Créhange d a
GIE Charlebourg, groupe Amethyst, 92250 La Garenne-Colombes Institut Gustave-Roussy, 94600 Villejuif, France c Ecole du Val-de-Grâce, 75005 Paris, France d Institut Curie/Saint-Cloud, 92210 Saint-Cloud b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 29 novembre 2018 Rec¸u sous la forme révisée ´ 2018 le 29 decembre Accepté le 6 janvier 2019 Mots clés : rapport alpha/beta fractionnement cancer prostatique
r é s u m é En 1999, Brenner et Hall ont calculé pour le cancer prostatique un rapport alpha/bêta très bas de 1,5 Gy. Cette valeur a été confirmée dans les années qui ont suivi par de nombreuses études. Ce qui est alors devenu une sorte de « dogme » est à la base de très nombreux protocoles d’hypofractionnement, puisque cette valeur très basse du rapport alpha/bêta suggérait un effet bénéfique de l’hypofractionnement pour le cancer prostatique. Moyennant quoi, dans les années qui ont suivi, un certain nombre d’interrogations sont apparues : tout d’abord, plusieurs auteurs ont publié à partir de leurs données des rapports alpha/bêta plus élevés que le « dogme ». Ensuite, les trois essais modernes dits « de supériorité » n’ont pas montré de supériorité des bras hypofractionnés, malgré des doses équivalentes théoriques (calculées avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy) atteignant 84 à 90 Gy. En 2018, trois revues générales et métanalyses, incluant plusieurs milliers de patients, ont amené à reconsidérer la valeur exacte du rapport alpha/bêta du cancer prostatique, en particulier – mais pas seulement – parce que l’on a pris conscience que l’introduction d’un « facteur temps » (pour la repopulation) jouait un rôle important, qui avait été négligé jusqu’ici, dans l’évaluation du rapport alpha/bêta Dans ces trois études, le rapport alpha/bêta variait de 2,7 Gy à 4,9 Gy. Cela confirme certes une nette sensibilité du cancer prostatique à la variation de la dose par fraction, mais moins importante que celle suggérée par le « dogme » du rapport alpha/bêta très bas de 1,5 Gy. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: alpha/beta ratio fractionation prostate cancer
In 1999, Brenner and Hall reported for prostate cancer a very low alpha/beta ratio (1.5 Gy). In the following years, this value has been confirmed by a large series of papers, so that this very low alpha/beta ratio became a “dogma”, on which a large number of hypofractionated schemes were being built. This was logical, since this very low value strongly suggested a beneficial advantage of hypofractionation for prostate cancer. However, more recently, several questions arose; first, a number of authors reported, from the analysis of their own data, values of alpha/beta ratio which were higher than the “dogma”. Secondly, the three modern “superiority trials”, aiming at demonstrating the advantages of hypofractionated schemes, actually failed to show such a superiority, in spite of high equivalent doses (calculated with an alpha/beta of 1.5 Gy), reaching up to 84 - 90 Gy. In 2018, three review papers/metanalyses shed a new light on what could be the value of the alpha/beta ratio for prostate cancer. In particular, those studies took into account a “time factor” (for repopulation), a parameter which had been either forgotten or underestimated before. In those three studies, the alpha/beta ratio was ranging from 2.7 Gy to 4.9 Gy. Those data do confirm the sensitivity to the fraction dose variation of prostate cancer, but this sensitivity could be lower than suggested by an alpha/beta ratio of 1.5 Gy. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique © 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Societ (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Cosset). https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.01.004 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ 1278-3218/© 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ oncologique (SFRO).
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
1. Introduction Le rapport alpha/bêta du cancer prostatique a déjà fait couler beaucoup d’encre. En 2017, pour le congrès de la SFRO, il avait été demandé à l’un des auteurs de la présente mise au point une revue sur l’hypofractionnement, laquelle abordait déjà largement le sujet [1]. Pourquoi donc, dans ces conditions, revenir sur ce thème moins de deux ans après cette publication ? La raison en est simple ; depuis ce moment plusieurs études nouvelles ont été publiées. Ces travaux permettent de répondre à bon nombre de questions qui se posaient encore sur la valeur du rapport alpha/bêta du cancer de la prostate en 2017. 2. Rappel La définition du rapport alpha/bêta est maintenant bien connue ; il s’agit d’une dose, exprimée en grays (Gy), pour laquelle la quantité de morts cellulaires correspondant à la composante linéaire du modèle linéaire quadratique (LQ) est égale à la quantité de morts cellulaires correspondant à la composante quadratique. Cette dose dépend de l’épaulement de la courbe de survie, et donne une idée précise de la sensibilité à la variation de la dose par fraction (et non de la radiosensibilité ; c’est le paramètre alpha, considéré seul, qui donnerait une meilleure évaluation de cette radiosensibilité intrinsèque). Si le rapport alpha/bêta est élevé (de l’ordre de 10 à 20 Gy), la sensibilité à la dose par fraction est faible : c’est le cas des tissus sains responsables des réactions précoces et classiquement de la majorité des tumeurs malignes. Si le rapport alpha/bêta est faible (de l’ordre de 3 à 4 Gy), la sensibilité à la dose par fraction est élevée : il s’agit dans ces cas des tissus responsables des réactions ou séquelles tardives, et de certaines tumeurs malignes. Le rapport alpha/bêta a beaucoup apporté à la radiobiologie et aux applications cliniques de la radiothérapie. Il a permis en particulier de comparer l’efficacité et la toxicité de schémas d’irradiation effectués avec des doses par fraction différentes. En revanche, comme ce rapport est directement dérivé du modèle LQ, il partage avec celui-ci un certain nombre de limites [2]. Ainsi, il ne s’applique pas aux « très faibles » doses par fraction, pour lesquelles existe une hypersensibilité paradoxale [3]. Le modèle LQ ne peut pas non plus être utilisé pour les « très fortes » doses par fraction (avec une limite généralement fixée à plus de 7–10 Gy) [4,5]. Le modèle n’est théoriquement utilisable que pour des schémas d’irradiation possédant le même étalement ; on reviendra sur l’importance de ce « time factor » des anglo-saxons [2]. Enfin, le modèle LQ ne prend pas en compte l’apoptose, les dommages vasculaires tardifs, les atteintes du tissu stromal, les phénomènes immunologiques [6], et l’hétérogénéité tumorale (en terme d’hypoxie, de radiosensibilité intrinsèque et de sensibilité au fractionnement) [1]. 3. Le dogme En 1999, Duchesne et Peters ont été les premiers à faire remarquer que le cancer prostatique, du fait de sa prolifération lente, semblait davantage s’assimiler aux tissus responsables des complications tardives qu’à ceux responsables des complications précoces ; ils ont émis l’hypothèse que ce cancer pourrait donc présenter un rapport alpha/bêta bas [7]. Dans la foulée, Brenner et Hall, se basant sur l’égalité des résultats obtenus par 60–85 Gy en irradiation externe et 100-160 Gy en curiethérapie à bas débit de dose, calculent un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy (avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,8 à 2,2 Gy)
343
pour le cancer prostatique, une valeur plus basse que celle couramment admise pour les tissus sains responsables des complications tardives [8]. Une série impressionnante de travaux ultérieurs a alors confirmé, à quelques exceptions près que l’on reverra, les résultats de Brenner et Hall [9–18]. A tel point que le rapport alpha/bêta très bas (en général 1,5 Gy) est devenu un « dogme » qu’il paraissait indécent de discuter. Les conséquences ont été loin d’être triviales. En effet, un rapport alpha/bêta du cancer de prostate retrouvé inférieur à celui des tissus responsables des complications tardives (considéré en général de 3 Gy) implique un effet bénéfique de l’hypofractionnement. Sur ces données, J. Fowler a proposé dès 2003 de possibles schémas d’hypofractionnement, et il a calculé par exemple qu’un schéma à 60 Gy avec 20 séances de 3 Gy amènerait un gain thérapeutique de 7 % par rapport à un schéma classique [19]. Ces données suggèrent donc fortement que les schémas hypofractionnés apportent un bénéfice thérapeutique, tout en étant moins contraignants pour le patient (moins de séances d’irradiation) et plus économiques pour la société (du moins dans les systèmes de remboursement où le nombre de séances joue un rôle majeur). Dans ces conditions, on peut comprendre que de très nombreuses équipes de par le monde ont adopté et développé des schémas plus ou moins hypofractionnés [1]. 4. Les interrogations Malheureusement, la situation n’est pas aussi simple que semblaient le penser les radiobiologistes au début des années 2000. Tout d’abord, la lecture attentive de la littérature montre que certains auteurs tirent de leur expérience des valeurs du rapport alpha/bêta plus élevées que le « dogme » : 3,1–3,9 Gy pour Kal et Van Gellekom [20], 8,5 Gy pour les cellules bien oxygénées et 15,5 Gy pour les cellules hypoxiques pour Nahum et al. [21], 40 Gy (!) pour Orton [22] pour les cellules hypoxiques, 8,3 Gy pour Valdagni et al. [23], 3,7 Gy pour Williams et al. [24], supérieur à 2,5 Gy pour Nickers et al. [25], 3,1 Gy pour Pedicini et al. [26], et 7,7 Gy pour Boonstra et al. [27]. Ensuite, certains résultats d’essais thérapeutiques posent problème. On ne reviendra pas sur les essais « pionniers » de Lukka et al. [28] et Yeoh et al. [29] ; les techniques d’irradiation utilisées alors sont actuellement considérées comme obsolètes, tout comme les doses délivrées dans les bras « standard ». En ce qui concerne les essais modernes, on compte trois essais dits de « non-infériorité » : l’essai anglais CHHiP (Conventional or Hypofractionated High Dose Intensity Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer) [30], celui du RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 0415 [31], et l’essai PROFIT (Prostate Fractionated Irradiation Trial) [32]. L’essai anglais retrouvait bien une « non-infériorité » de leur bras 60 Gy en 20 séances de 3 Gy. Les auteurs estimaient à partir de leurs données que la valeur du rapport ␣/ serait de 1,8 Gy [30]. Les deux essais du RTOG et PROFIT confirmaient aussi la « noninfériorité » de leur bras hypofractionné ; PROFIT estime le rapport ␣/ à 1,3 Gy [32]. Ces trois essais semblent donc cohérents avec le « dogme ». A côté de ces trois essais de “non-infériorité”, on trouve dans la littérature récente quatre essais modernes de “supériorité”. Ces essais étaient censés démontrer le bénéfice thérapeutique calculé par Fowler en 2003 [19]. L’essai de Pollack et al. était réellement un essai de “supériorité”, puisque le schéma hypofractionné choisi (70,2 Gy en 26 fractions de 2,7 Gy) avait été calculé comme équivalent à 84,4 Gy par fractions de 2 Gy, et était donc attendu supérieur au schéma conventionnel du bras de référence (76 Gy en fractionnement-étalement classique de cinq séances de 2 Gy par semaine) [33]. De fait, le taux de rechute à 68 mois était le même dans les deux bras ; 23,3 % pour le bras
344
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
hypofractionné et 21,4 % dans le bras classique. Il n’existait pas non plus de différence en termes de toxicité tardive entre les deux bras de l’essai, mais l’analyse par sous-groupes suggéraient que les patients avec des troubles mictionnels initiaux, préalables à l’irradiation, souffraient davantage de toxicité urinaire avec le schéma hypofractionné [33]. L’essai du MD Anderson a fait l’objet d’une mise à jour récente de Hoffman et al. : il ne rapporte pour le moment qu’une étude de la toxicité, ne montrant aucune augmentation de la toxicité avec un schéma (très) modérément hypofractionné de 72 Gy délivrés avec des séances de 2,4 Gy [34]. L’essai italien d’Arcangeli et al. a donné lieu à cinq articles successifs entre 2010 et 2014. Cet essai comparait un schéma classique (80 Gy en 40 séances de 2 Gy sur 8 semaines) à un schéma hypofractionné de 62 Gy en 20 séances de 3,1 Gy sur 4 semaines. Cet essai appelait quelques réserves car tous les patients recevaient 9 mois d’hormonothérapie, et le nombre total de malades inclus n’était pas très élevé : 168 cas. La dernière mise à jour de 2017 ne retrouvait aucune différence significative de survie sans récidive biochimique entre les deux bras (72 % dans le groupe hypofractionné et 65 % dans le groupe traité classiquement : p = 0,15) [35]. L’essai HYPRO (Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer) est l’un de ceux de supériorité ayant inclus le plus de patients – 804 cas [36]. Il comparait 64,6 Gy en 19 fractions et en 6,5 semaines à 78 Gy en 39 fractions et 7,8 semaines (bras conventionnel). Après un suivi médian de 60 mois, la survie sans rechute à 5 ans n’était pas différente entre les deux bras de l’essai ; 77,1 % dans le bras hypofractionné et 80,5 % dans le bras classique (p = 0,36). L’incidence cumulée de la toxicité urinaire tardive de grade 3 était plus élevée dans le bras hypofractionné (19 contre 12 % ; p = 0,021). Enfin, la toxicité aiguë gastro-intestinale était significativement supérieure dans le bras hypofractionné (p = 0,0015). Notons que si l’on calcule l’équivalence de dose du bras hypofractionné de l’HYPRO avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy, on trouve 90,4 Gy [37]. On était donc en droit, tout comme dans l’essai de Pollack et al., d’attendre une nette “supériorité” du bras hypofractionné, ce qui n’est pas le cas. Il faut aussi noter que dans cet essai, la réduction de l’étalement a été minime (6,5 semaines), contrairement aux essais notés précédemment : ce facteur a pu jouer négativement pour l’essai HYPRO, comme on le verra au chapitre suivant. En résumé, aujourd’hui, aucun essai dit « de supériorité » n’a montré de supériorité du bras hypofractionné, alors que les doses équivalentes calculées avec un rapport alpha/bêta de 1,5 Gy montaient à 84,4 Gy [33], et même à 90,4 Gy [37]. Parmi les hypothèses qui pourraient expliquer cette absence totale d’effet d’une telle escalade de dose, on peut certes se demander s’il existe une « limite » supérieure à cette escalade en radiothérapie externe [38], mais une escalade de dose supérieure avec un boost en curiethérapie a pourtant démontré un bénéfice [39]. Par conséquent, on peut aussi se poser la question de la valeur réelle du rapport alpha/bêta choisie pour calculer les équivalences. 5. Les nouvelles données En 2018, au moins trois études ont apporté des données nouvelles susceptibles de répondre, au moins en partie, aux interrogations posées au chapitre précédent. Tout d’abord, Vogelius et Bentzen, tous deux bien connus pour avoir largement participé à l’acceptation du « dogme » [12,17], ont publié une métanalyse de 13 essais randomisés ayant inclus 10,184 patients. Quand ils ont émis l’hypothèse de l’absence de rôle du « temps total » (durée totale de l’irradiation), ils ont retrouvé un rapport alpha/bêta très bas de 1,2 Gy (95 % CI ; 0,8–1,7) tout à fait cohérent avec leurs travaux antérieurs. En revanche, s’ils
introduisaient un « facteur temps » en faisant l’hypothèse d’une perte de 0,31 Gy par jour supplémentaire d’étalement, ils retrouvaient un rapport alpha/bêta assez nettement supérieur ; 2,7 Gy (95 % CI ; 1,6–3,8) [38]. Datta et al. de leur côté ont analysé huit essais d’hypofractionnement modéré ayant inclus 6993 patients : ils ont calculé un rapport alpha/bêta de 4,9 Gy (95 % CI ; 1,6–8,2), donc significativement plus élevé que le « dogme ». Ces auteurs retrouvaient aussi que la valeur du rapport alpha/bêta est inversement liée au pourcentage de patients ayant rec¸u un blocage androgénique [40]. Enfin, Van Leeuwen et al. ont publié une revue remarquable de 64 études cliniques ayant étudié les paramètres alpha et bêta des tumeurs [41]. Ces auteurs ont insisté sur l’hétérogénéité des études (à distinguer de l’hétérogénéité intra ou intertumorale) : une idée de cette hétérogénéité est donnée par le pourcentage de variance « qui n’est pas expliqué par le hasard et qui est lié aux différences cliniques et méthodologiques entre les études ». Cette hétérogénéité est exprimée par le paramètre statistique I2 [42]. Même si persistent certaines discussions, des valeurs de I2 de 25, 50 et 75 % sont habituellement considérées comme correspondant à des hétérogénéités faibles, modérées ou importantes. Pour le cancer prostatique, le travail de Van Leeuwen et al. fait ressortir un paramètre I2 de 94 %, soulignant l’hétérogénéité des études cliniques disponibles. Les auteurs ont aussi étudié le « facteur temps », en l’occurrence l’étalement de l’irradiation : ils notaient bien qu’en cas d’hypofractionnement (impliquant dans la quasi-totalité des cas un étalement réduit par rapport aux traitements classiques) « une partie de l’efficacité doit être attribuée à la réduction de l’étalement, et non à la forte dose par fraction ». De même que Vogelius et Bentzen, ils notaient que « l’inclusion d’un facteur temps a pour conséquence une estimation plus haute du rapport alpha/bêta ». Ces considérations rejoignent certains travaux antérieurs, tel ceux de Suwinski et al., qui avait montré pour le cancer du rectum que le rapport alpha/bêta passait de 5,06 Gy à 11,1 Gy si l’on introduisait un facteur temps pour la repopulation [43]. De l’analyse de leurs données, Van Leeuwen et al. ont conclu que l’estimation du rapport alpha/bêta du cancer prostatique indique une forte sensibilité à la dose par fraction, mais précisent « mostly 4 Gy », une valeur apparemment supérieure au « dogme ».
6. Conclusions En 2019, de larges incertitudes demeurent sur la valeur exacte du rapport alpha/bêta du cancer prostatique. Prenant en compte ces incertitudes, Van Leeuwen et al. ont conseillé d’utiliser, plutôt qu’une valeur unique, plusieurs chiffres « plausibles ». Ainsi, pour le cancer du sein, ils ont recommandé de faire les calculs avec des rapports alpha/bêta de 2 Gy, 3,5 Gy et 5 Gy. Moyennant quoi, ces trois calculs mènent à des résultats passablement différents et cette solution parait difficile à retenir en pratique clinique courante. Une autre solution serait de conserver, malgré ses limites, la valeur très basse (de l’ordre de 1,5 Gy) qui avait les faveurs des radiobiologistes ces dernières années. Une dernière solution serait de prendre en compte les dernières données disponibles, en considérant 1/l’échec des essais de « supériorité » et 2/la notion que la prise en compte de l’étalement amène systématiquement à estimer un rapport alpha/bêta supérieur (à celui évalué en cas de non prise en compte du « facteur temps »). Dans ces conditions, il paraîtrait licite d’utiliser pour les calculs un rapport alpha/bêta du cancer prostatique plus proche de celui des organes ou tissus responsables des complications tardives, c’est-à-dire de l’ordre de 3 Gy [38,40,41].
J.-M. Cosset et al. / Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 342–345
Contribution des auteurs JM Cosset : conception et suivi du projet, collecte et analyse des données, obtention des financements, élaboration de la méthodologie, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. C Chargari : élaboration de la méthodologie, suivi du projet, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. G Créhange : élaboration de la méthodologie, suivi du projet, validation, rédaction du manuscrit initial et relecture/révisions du manuscrit. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Cosset JM. L’irradiation hypofractionnée du cancer de prostate : quelles connaissances radiobiologiques en 2017? Cancer Radiother 2017;21(6–7):447–53. [2] Cosset JM, Mornex F, Eschwège F. L’hypofractionnement en radiothérapie : l’éternel retour. Cancer Radiother 2013;17(5–6):355–62. [3] Lambin P, Malaise EP, Joiner MC. Might intrinsic radioresistance of human tumour cells be induced by radiation? Int. J. Radiat. Biol 1996;69(3):279–90. [4] Dutreix J, Cosset JM, Girinsky T. Equivalent biologique des fortes doses utilisées en irradiation peropératoire. Bull Cancer Radiother 1990;77(2):125–34. [5] Santiago A, Barczyk S, Jelen U, et al. Challenges in radiobiological modeling: can we decide between LQ and LQ-L models based on reviewed clinical NSCLC treatment outcome data? Radiat. Oncol 2016;11:67. [6] Bockel S, Antoni D, Deutsch É, Mornex F. Immunité et radiothérapie. Cancer Radiother 2017;21(3):244–55. [7] Duchesne GM, Peters LJ. What is the alpha/bêta ratio for prostate cancer? Rationale for hypofractionated high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44(4):747–8. [8] Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(5):1095–101. [9] Fowler J, Chappell R, Ritter M. Is ␣/ for prostate tumors really low? International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2001;50(4):1021–31. [10] King CR, Fowler JF. A simple analytic derivation suggests that prostate cancer alpha/bêta ratio is low. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(1):213–4. [11] Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK, et al. Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation (low ␣/ ratio), similar to lateresponding normal tissue. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2002;52(1):6–13. [12] Bentzen SM, Ritter MA. The alpha/bêta ratio for prostate cancer: what is it, really? Radiother Oncol 2005;76(1):1–3. [13] Loblaw DA, Cheung P. External beam irradiation for localized prostate cancer– the promise of hypofractionation. Can J Urol 2006;13(1):62–6. [14] Dasu A. Is the alpha/bêta value for prostate tumours low enough to be safely used in clinical trials? Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19(5):289–301. [15] Proust-Lima C, Taylor JM, Sécher S, Sandler H, Kestin L, Pickles T, et al. Confirmation of a low ␣/ ratio for prostate cancer treated by external beam radiation therapy alone using a post-treatment repeated-measures model for PSA dynamics. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(1). [16] Leborgne F, Fowler J, Leborgne JH, Mezzera J. Later outcomes and alpha/bêta estimate from hypofractionated conformal three-dimensional radiotherapy versus standard fractionation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(3):1200–7. [17] Vogelius IR, Bentzen SM. Meta-analysis of the alpha/bêta ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news, good news, or no news? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(1):89–94. [18] Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, Hendry JH. Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5,969 patients in seven international institutional datasets: ␣/=1.4 (0.9-2.2) Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1):e17–24. [19] Fowler JF, Ritter MA, Chappell RJ, Brenner DJ. What hypofractionated protocols should be tested for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56(4):1093–104. [20] Kal HB, Van Gellekom MP. How low is the alpha/bêta ratio for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(4):1116–21. [21] Nahum AE, Movsas B, Horwitz EM, Stobbe CC, Chapman JD. Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor local control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/bêta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57(2):391–401.
345
[22] Orton CG. In regard to Nahum et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 391-401): Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/bêta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(5):1637. [23] Valdagni R, Italia C, Montanaro P, Lanceni A, Lattuada P, Magnani T, et al. Is the bêta ratio of prostate cancer really low? A prospective, non-randomized trial comparing standard and hyperfractionated conformal radiation therapy. Radiother Oncol 2005;75(1):74–82. [24] Williams SG, Taylor JM, Liu N, Tra Y, Duchesne GM, Kestin LL, et al. Use of individual fraction size data from 3756 patients to directly determine the alpha/bêta ratio of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68(1): 24–33. [25] Nickers P, Hermesse J, Deneufbourg JM, Vanbelle S, Lartigau E. Which ␣/ ratio and half-time of repair are useful for predicting outcomes in prostate cancer? Radiother Oncol 2010;97(3):462–6. [26] Pedicini P, Caivano R, Strigari L, Benassi M, Fiorentino A, Fusco V. In regard to Miralbell et al. Re: Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5969 patients in seven international institutional datasets: alpha/bêta=1.4 (0.9-2.2) Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(1):10–1. [27] Boonstra PS, Taylor JM, Smolska-Ciszewska B, Behrendt K, Dworzecki T, Gawkowska-Suwinska M, et al. Alpha/bêta (␣/) ratio for prostate cancer derived from external beam radiotherapy and brachytherapy boost. Br J Radiol 2016;89(1061):20150957. [28] Lukka H, Hayter C, Julian JA, Warde P, Morris WJ, Gospodarowicz M, et al. Randomized trial comparing two fractionation schedules for patients with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23(25):6132–8. [29] Yeoh EE, Botten RJ, Butters J, Di Matteo AC, Holloway RH, Fowler J. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(5):1271–8. [30] Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, Khoo V, Birtle A, Bloomfield D, et al. CHHiP Investigators Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1047–60. [31] Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, Bruner DW, Low D, Swanson GP, et al. Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol 2016;34(20):2325–32. [32] Catton CN, Lukka H, Gu CS, Martin JM, Supiot S, Chung PW, et al. Randomized Trial of a Hypofractionated Radiation Regimen for the Treatment of Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol 2017 [JCO2016717397]. [33] Pollack A, Walker G, Horwitz EM, Price R, Feigenberg S, Konski AA, et al. Randomized trial of hypofractionated external-beam radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31(31):3860–8. [34] Hoffman KE, Skinner H, Pugh TJ, Voong KR, Levy LB, Choi S, et al. Patient-reported Urinary, Bowel, and Sexual Function After Hypofractionated Intensity-modulated Radiation Therapy for Prostate Cancer: Results From a Randomized Trial. Am J Clin Oncol 2016. [35] Arcangeli G, Saracino B, Arcangeli S, Gomellini S, Petrongari MG, Sanguineti G, et al. Hypofractionation in High-Risk Organ-Confined Prostate Cancer: Final Results of a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2017 [JCO2016704189]. [36] Incrocci L, Wortel RC, Alemayehu WG, Aluwini S, Schimmel E, Krol S, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1061–9. [37] Benjamin LC, Tree AC, Dearnaley DP. The Role of Hypofractionated Radiotherapy in Prostate Cancer. Curr Oncol Rep 2017;(4):30, http://dx.doi.org/10.1007/s11912-017-0584-7. [38] Vogelius IR, Bentzen SM. Dose Response and Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy: A Meta-analysis of Randomized Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100(4):858–65. [39] Morris WJ, Tyldesley S, Rodda S, Halperin R, Pai H, McKenzie M, et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a DoseEscalated External Beam Boost for High- and Intermediate-risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98(2):275–85. [40] Datta NR, Stutz E, Rogers S, Bodis S. Clinical estimation of ␣/ values for prostate cancer from isoeffective phase III randomized trials with moderately hypofractionated radiotherapy. Acta Oncol 2018;57(7):883–94. [41] van Leeuwen CM, Oei AL, Crezee J, Bel A, Franken NAP, Stalpers LJA, et al. The alfa and bêta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018;13(1):96. [42] Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003:557–60. [43] Suwinski R, Wzietek I, Tarnawski R, Namysl-Kaletka A, Kryj M, Chmielarz A, et al. Moderately low alpha/bêta ratio for rectal cancer may best explain the outcome of three fractionation schedules of preoperative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(3):793–9.