3 ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Cours du GOLF 2007

Quel traitement pour un patient de PS-2/3 ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) D. Moro-Sibilot1, E. Pluquet1, G. Zalcman2, J.-M. Bréchot3, P.-J. Souquet4, D. Debieuvre5, F. Morin6, J.-F. Morère3

Résumé

PMAC pneumologie, CHU A. Michallon, BP217X, 38043 Grenoble cedex. 2Service de Pneumologie, CHU Côte-deNacre, 14033 Caen cedex 05. 3Service Oncologie médicale, CHU Avicenne, 93009 Bobigny cedex. 4Service de Pneumologie Pavillon 1A, Centre Hospitalier Lyon-Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex. 5Service de Pneumologie, CHI de la HauteSaône, 41, avenue Aristide-Briand, BP 409, 70014 Vesoul cedex. 6Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique, 66, bd Saint-Michel, 75006 Paris. 1

Correspondance : D. Moro-Sibilot Service de pneumologie, CHU A. Michallon, BP 217 X, 38043 Grenoble, France. [email protected]

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Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 6S120-6S124 Doi : 10.1019/200720139

Les patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé, en mauvais état général sont souvent peu représentés dans les essais cliniques. Ceci entraîne une définition souvent empirique de leur prise en charge. Plusieurs travaux récents démontrent l’intérêt de la chimiothérapie chez les patients de PS (performance status) 2, qui améliore à la fois les symptômes et probablement la survie. En revanche, il persiste un débat sur l’intérêt d’une monothérapie ou d’une bithérapie dans ce groupe de patients. Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR ont démontré leur intérêt chez les patients prétraités, apportant à la fois un bénéfice clinique et un bénéfice de survie dans des études randomisées qui ont inclus un nombre significatif de patients en mauvais état général. Mots-clés : Cancer bronchique non à petites cellules • Chimiothérapie • Stade IIIB • Stade IV • Performance status 2-3.

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Quel traitement pour un patient de PS-2/3 ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV ?

What treatment for a patient of PS 2-3 with stage IV non-small cell lung cancer?

D. Moro-Sibilot, E. Pluquet, G. Zalcman, J.-M. Bréchot, P.-J. Souquet, D. Debieuvre, F. Morin, J.-F. Morère

Summary Patients with poor performance status (PS) and advanced lung cancer have been underrepresented in clinical trials. As a consequence, the management of these patients in clinical practice is often empirical. Recent data indicate that patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and a PS of 2 tend to benefit from first line chemotherapy with respect to symptom improvement and perhaps overall survival. Whether single-agent or combination chemotherapy is preferable remains debatable. In previously treated patients with NSCLC, EGFR tyrosine kinase inhibitors produced a substantial rate of clinical benefit and led to an improvement in survival compared with placebo in studies that included a significant percentage of patients with poor PS. Key-words: Lung cancer • Non small cell • Chemotherapy • Stage IIIB • Stage IV • Performance status 2-3.

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dans une équipe sur l’évaluation en PS-0 ou PS-4, par contre, l’expérience des réunions de concertations multidisciplinaires met souvent en évidence les incertitudes et discordances de cette évaluation et chacun retrouvera le quotidien quand on évoque les PS-1/2, ou les PS-2/3. Les raisons d’une dégradation du PS peuvent être liées à l’extension et l’agressivité du cancer, mais aussi à l’existence de comorbidités et bien souvent à l’intrication symptomatique entre le cancer et ces comorbidités. La détermination des modalités thérapeutiques les plus adaptées dans ce contexte à mauvais pronostic est difficile. En effet, chez un patient souffrant plus des comorbidités que de son cancer, une chimiothérapie peut être délétère et conduire à une exacerbation des plaintes, alors qu’à l’inverse, un traitement actif contre le cancer améliorera les patients souffrant essentiellement de celui-ci. Le PS a été identifié comme un facteur pronostique défavorable chez les patients atteints de CBNPC depuis le début des années 1980. La médiane de survie de ces patients des patients de PS-2 est de l’ordre de 4,5 mois. Ceci fait que ces patients sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques, et un nombre extrêmement réduit d’études concerne uniquement les patients de « mauvais PS ». L’utilisation des cytotoxiques de troisième génération et la mise à disposition récente des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR semble avoir apporté un progrès réel, bien que de faible amplitude, pour la survie des patients atteints de CBNPC. Pour les patients de PS supérieur ou égal à 2, ces médicaments apparaissent comme des options thérapeutiques potentielles dont la toxicité est maîtrisable et qui sont faciles à manier. Cet article s’intéressera essentiellement à la situation des patients souffrant de CBNPC avancés ne relevant pas de la chirurgie ou de la radiothérapie.

Chimiothérapie des patients de PS ⱖ 2 Introduction Bien que clairement défini (tableau I) l’état des performances ou « performance status » (PS) des Anglo-Saxons est souvent sujet de débats, essentiellement du fait de la subjectivité de son estimation. Si un consensus est rapidement trouvé Tableau I.

Définitions du « performance status ». Indice

Activité

0

Capable d’avoir une activité normale sans restriction.

1

Activité physique discrètement réduite, mais ambulatoire, moins de 25 % du temps de jour au lit.

2

Ambulatoire, indépendant, mais incapable d’activité soutenue, debout moins de 50 % du temps de jour.

3

Capable uniquement de satisfaire ses besoins propres. Confiné au lit près de 75 % du temps de jour.

Les patients présentant une altération de l’état général constituent une population qui a besoin d’un traitement adapté, et pour laquelle la question de l’utilisation du standard actuel de chimiothérapie des CBNPC est posée. La toxicité potentielle des associations à base de sel de platine pourrait limiter de façon importante le bénéfice que les patients peuvent en tirer. Ainsi, Sweeney [1], dans une analyse intermédiaire de l’évolution des patients PS-2 inclus dans l’essai ECOG 1594 qui évaluait les principaux doublets associant gemcitabine ou paclitaxel ou docétaxel et un sel de platine, met en évidence un excès de toxicité dans la population de patients PS-2. Cet excès de toxicité entraîne l’arrêt de l’inclusion de ces patients dans ce protocole. À la fin de cette étude, l’analyse de la toxicité globale, pour l’ensemble des sous-groupes ne met pas en évidence de différence entre les cohortes de patients PS-0/1 et les PS-2 [2]. Dans la population de patients PS-2, cinq décès avaient été constatés, mais l’analyse a montré que 2 seulement étaient dus au traitement, la survie inférieure constatée par © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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rapport aux autres patients était liée à la maladie et non au traitement [2]. J.-C. Soria [3] dans une analyse pronostique multivariée utilisant la base de données de l’étude de phase III évaluant vinorelbine, vinorelbine-cisplatine et vindesine-cisplatine chez 612 patients avec un CBNPC stade IIIB-IV, montre une interaction statistiquement significative entre le traitement et le PS. Les patients PS-2 ne bénéficiaient pas du traitement associant un sel de platine à la vinorelbine ; la survie médiane pour les patients PS-2 était similaire quel que soit le bras de traitement (médiane 18 semaines, avec respectivement pour vinorelbine-cisplatine : IC 95 % : 11-34 semaines, pour vinorelbine : IC 95 % : 11-35 semaines et pour vindesine-cisplatine IC 95 % : 14-32 semaines). L’analyse rétrospective d’une étude de phase III [4] évaluant des doublets associant cisplatine et gemcitabine, vinorelbine ou paclitaxel a étudié l’impact du PS, de l’âge et a conclu que l’efficacité était inférieure pour les PS-2 (Time To Progression (TTP) médian : 2,3 mois (1,6-3,2) par rapport aux PS-0/1 (TTP : 5,5 mois (4,7-5,9)). Lilenbaum [5], dans une étude du CALGB, a comparé l’association paclitaxel et carboplatine au paclitaxel seul en fonction du PS et de l’âge des patients. Cette étude montre un bénéfice de survie avec la bithérapie paclitaxelcarboplatine par rapport à la monothérapie par paclitaxel pour les patients de PS-2. Il est donc probablement possible chez certains patients d’utiliser une bithérapie adaptée, le bénéfice de celle-ci n’apparaissant de façon formelle dans aucune étude. L’étude ECOG 1599 [6] est la première étude s’adressant uniquement aux patients de PS-2. Cette étude compare l’association à dose réduite carboplatine AUC 6 et paclitaxel 200 mg/m2 (modalité la moins toxique de l’étude ECOG 1594) et l’association gemcitabine 1 g/m2 J 1 et 8 et cisplatine 60 mg/m2 qui donne les meilleurs chiffres de survie chez les patients de PS-2 dans l’étude ECOG 1594 (médiane de survie de 7,9 mois). Cent-trois patients ont été inclus et 100 éligibles. Le nombre médian de cycles de chimiothérapie était de 3 dans chacun des 2 groupes de patients. Le profil de toxicité était celui attendu avec plus de neuropathies, de neutropénies dans le groupe traité par carboplatine et paclitaxel, alors qu’il y avait plus de thrombopénies, d’asthénies et d’élévation de la créatinine dans le groupe traité par gemcitabine et cisplatine. Les paramètres d’efficacité et de survie observés dans les 2 groupes de patients sont détaillés dans le tableau II. Cette étude montre la faisabilité dans cette population de patients sélectionnés de bithérapies à base de sels de platine, mais dans tous les cas, la survie de ces patients apparaît inférieure à ce que l’on observe dans la population de patients en meilleur état général. Kosmidis [7] a comparé dans une étude de phase II chez des patients porteurs de CBNPC avancé et de PS-2, une monothérapie par gemcitabine 1 250 mg/m2 (J1 et J15) et l’association gemcitabine et carboplatine (AUC3) (J1 et J15). Cette étude ne montre pas d’avantage en faveur du doublet (tableau III) ; par contre la toxicité du traitement est plus marquée avec l’association. 6S122

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Tableau II.

Résultats d’efficacité de l’étude ECOG 1599 [6]. Le taux de contrôle correspond aux patients en réponse objective et en stabilité. Cisplatinegemcitabine

Carboplatinepaclitaxel

23

14

Taux de réponse (%) Taux de contrôle (%) Temps jusqu’à progression

53

55

4,8 mois

4,2 mois

Survie sans progression Médiane de survie

3 mois

3,5 mois

6,9 mois

6,2 mois

25

19

Survie à 1 an (%)

Tableau III.

Résultats de l’étude de phase II comparant gemcitabine en monothérapie ou associée au carboplatine chez les patients de PS-2 [7]. Gemcitabine (n = 47)

Gemcitabine- Valeur carboplatine du p (n = 43)

Taux de réponse (%)

4

14

Taux de controle (%)

25

35

Médiane de survie (mois)

4,8

6,7

p = 0,14

0,49

Survie à 1 an (%)

17,8

20

0,8

% neutropénie G3-G4

2 (0)

5 (2,5)

< 0,0001

% thrombopénie G3-G4

0 (0)

5 (2,5)

0,05

% anémie G3-G4

2 (0)

7,5 (0)

0,05

Amélioration symptomatique

64

65

1

La place des monothérapies plus faciles à administrer et des associations sans sels de platine mérite notamment d’être précisée chez ce type de patients et comparées, dans des études spécifiques aux patients en mauvais état général, aux associations comportant des sels de platine. Les monochimiothérapies apparaissent souvent plus adaptées au traitement de ces patients en mauvais état général. Le profil de toxicité plus favorable de la monothérapie n’entraîne le plus souvent pas de perturbations et, de ce fait, n’entraîne pas de déséquilibre majeur des comorbidités et de l’état général. Parmi les médicaments disponibles, le docétaxel, la gemcitabine et la vinorelbine sont tous 3 des options thérapeutiques utilisables en pratique courante. Dans l’étude de Roszkowski [8], évaluant le docétaxel à la dose de 100 mg/m2 contre les meilleurs soins de confort (Best supportive care : BSC) 20 % de la population présentait un PS-2. Cette étude a montré un avantage en termes de survie chez les patients traités par chimiothérapie par rapport aux soins palliatifs. Les 2 études de phase III comparant docétaxel

Quel traitement pour un patient de PS-2/3 ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV ?

au BSC ou ifosfamide/vinorelbine ont inclus entre 20 et 25 % de PS-2. Ces travaux ont montré un avantage en survie. La meilleure dose de docétaxel, conjuguant efficacité et maintien de la qualité de vie, était de 75 mg/m2 [9, 10]. La gemcitabine a démontré un taux de réponse de l’ordre de 20 %, dans des essais de phase II en monothérapie, chez les patients atteints de tumeurs de stade III et IV [11, 12]. La gemcitabine est l’un des deux médicaments les plus utilisés en routine chez les sujets fragiles lorsque la chimiothérapie est utilisée. La vinorelbine a montré un taux de réponse aux alentours de 30 % dans les études de phase II [13, 14]. Peu de ces études ont inclus seulement des patients de PS-2, aucune étude de chimiothérapie publiée n’a inclus des patients de PS-3.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (TKI) Les TKI font partie des standards thérapeutiques après échec de la chimiothérapie. Des réponses objectives ont été rapportées chez environ 20 % des patients en échec de chimiothérapie [15, 16]. L’intérêt majeur de cet agent est son efficacité symptomatique rapide (15 jours) chez un patient sur 2 et un bénéfice clinique parfois très prolongé (> 1 an). La bonne tolérance et l’administration par voie orale constituent également un bon argument. Son utilisation en 1re intention pourrait être une option clinique bénéfique pour ces patients de PS-2/3. Dans l’étude BR.21 [17] qui a démontré en seconde ou troisième ligne la supériorité de l’erlotinib sur le placebo, le bénéfice de l’erlotinib a été observé dans la majorité des sousgroupes de patients. Dans cette étude, 25 % des patients des patients traités par erlotinib avaient un PS-2 et 9 % un PS-3. Les TKI ont été étudiés dans une étude de phase II en première ligne chez 52 patients de Taïwan en très mauvais état général PS-3/4. Le traitement a consisté en du gefitinib à la dose de 250 mg/j. La population comportait 25 hommes et 27 femmes, 82,7 % des patients avaient un PS-3. En dépit du très mauvais état général, 38,1 % des patients ont répondu au traitement, taux de réponse important, mais survenant chez une population asiatique et comportant plus de la moitié de femmes. La médiane de survie était de 2,5 mois pour l’ensemble de la population, mais de 9,1 mois chez les répondeurs, 3,1 mois chez les patients stabilisés et de moins d’un mois chez les patients en progression [18]. Lilenbaum [19], par contre, note des résultats moins favorables pour les TKI dans une étude de phase II comparant 4 cycles de carboplatine AUC 6 et paclitaxel 200 mg/m2 toutes les 3 semaines (51 patients) à l’erlotinib en monothérapie à la dose de 150 mg (52 patients). Les critères d’inclusion n’orientaient pas vers la sélection de patients « enrichis en mutations » de l’EGFR : on trouvait dans cette étude un fort pourcentage de non ou anciens fumeurs dans les 2 groupes de patients, de

femmes dans le groupe erlotinib (56 %) et d’adénocarcinomes dans les 2 groupes (50 % dans le groupe erlotinib et 63 % dans le groupe chimiothérapie). En dépit de ce profil plutôt favorable pour les TKI, les paramètres de réponse et de survie sans progression étaient plutôt en faveur de la chimiothérapie dans ce groupe de patients de PS-2 (tableau IV). Les paramètres de qualité de vie sont aussi comparables dans les 2 groupes de patients. Les corrélations biologiques n’ont pas permis de tirer de conclusions satisfaisantes dans ce groupe de patients en raison d’effectifs trop limités dans les différents groupes étudiés. Tableau IV.

Résultats de l’étude de phase II comparant l’erlotinib au paclitaxel associé au carboplatine chez les patients de PS-2 [19]. Erlotinib

Paclitaxelcarboplatine

56/44

45/55

Stade IIIB/IV (%)

13/87

14/86

Jamais fumeurs/ anciens fumeurs (%)

12/54

8/43

2/37/44

12/41/20

2,33

4,01

Hommes/femmes (%)

RP/stable/progression (%) Survie sans progression (médiane : mois)

Conclusions Les données issues des études de phase III n’incitent pas à proposer en routine une association comportant du cisplatine en raison d’une toxicité jugée rédhibitoire. Ces éléments rendent licite le traitement des patients de PS-2 avec une monothérapie active. En effet, ces patients sont souvent symptomatiques et ont besoin d’un traitement palliatif et le bénéfice de la chimiothérapie ne doit pas être nié. Ils devraient bénéficier dans la majorité des cas d’une monochimiothérapie avec les nouveaux agents cytotoxiques, sans sel de platine associé. L’introduction des thérapeutiques ciblées, et en particulier des TKI, modifiera sûrement ces propositions thérapeutiques. Bien que l’AMM de l’erlotinib n’ait pas prévu pour l’instant de prescription des TKI en première ligne, le refus de la chimiothérapie, la peur de toxicités excessives chez un patient au mauvais PS ou la présence de facteurs prédictifs de réponse au TKI tels que le sexe féminin, l’absence de tabagisme, l’origine asiatique, une histologie d’adénocarcinome, font poser régulièrement cette question. L’étude IFCT 0301 comparant en première ligne gefitinib, docétaxel ou gemcitabine chez des patients de PS-2/3 vient de finir son recrutement. Ses conclusions sont attendues avec impatience, car elles pourraient modifier les habitudes actuelles de prescription d’une monochimiothérapie. © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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Références 1

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