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Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Presse Med 2005; 34: 1525-32
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© 2005, Masson, Paris
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Gériatrie
T. Traissac, M. Salzmann M. Rainfray, J.-P. Emeriau I. Bourdel-Marchasson
Université Victor Segalen, Bordeaux 2, département de médecine gériatrique, Hôpital Xavier Arnozan, Centre Henri Choussat, Pessac (33)
Correspondance: Thalie Traissac, département de médecine gériatrique, Hôpital Xavier Arnozan, Centre Henri Choussat, avenue du Haut Lévêque, 33604 Pessac Cedex. Tél. : 05 57 65 65 57 Fax : 05 57 65 65 60 [email protected]
Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Key points
Points essentiels
Significance of cholesterol levels in patients 75 years or older
• Les facteurs de risque cardiovasculaire perdent de leur puissance avec l’âge car le patient âgé devient polypathologique. • Le cholestérol total diminue à partir de l’âge de 70 ans, phénomène qui pourrait être lié à une altération de la composition de certaines de ses fractions lipidiques. • Les quartiles inférieurs de cholestérol total ou d’insulinémie ou d’albuminémie seraient associés à une surmortalité totale chez le sujet de plus de 75 ans. • Un taux de cholestérol inférieur à 189 mg/dL, chez le sujet de plus de 75 ans, doit être un signe d’alarme de pathologies occultes ou de déclin fonctionnel rapide. Le taux de HDL, et non ceux de cholestérol total et de LDL cholestérol, serait inversement associé à une surmortalité par pathologie coronarienne et accident vasculaire cérébral. Par contre, des taux bas de LDL < 106 mg/dL et HDL < 36 mg/dL seraient associés à une augmentation du risque de mortalité infectieuse. • L’incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC), en particulier ischémiques, est maximale chez des patients de plus de 75 ans et un taux de HDL cholestérol élevé > 35 mg/dL serait protecteur face au risque d’AVC ischémique chez les patients de moins de 70 ans. • En prévention secondaire, 2 études sur les statines (HPS et Prosper) ont montré dans le sous-groupe des plus de 75 ans une efficacité sur la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire avec une réduction variable des événements cardiovasculaires quel que soit le taux de cholestérol total mais sans montrer d’effet à court terme sur la cognition.
• Increasing comorbidity with aging reduces the predictive power of cardiovascular risk factors. • From the age of 70 onward, total cholesterol levels decrease, perhaps associated with changes in the composition of some lipoprotein fractions. • In subjects older than 75 years, being in the lowest quartile of cholesterol, insulinemia or serum albumin concentrations is associated with increased mortality. • Cholesterol levels below 189 mg/dL in subjects older than 75 years should be considered an early sign of unidentified comorbidity or of rapid functional decline. HDL cholesterol levels, rather than total or LDL cholesterol, were inversely associated with increased mortality from ischemic coronary disease and stroke appears to rise as HDL cholesterol levels fall, rather than total or LDL cholesterol. On the other hand, LDL concentrations below 106 mg/dL and HDL concentrations below 36 mg/dL were associated with an increased risk of death from infectious disease. • Stroke incidence, in particular, ischemic stroke, is highest in subjects older than 75 years. HDL cholesterol levels above 35 mg/dL appear to have a protective effect against ischemic stroke in subjects younger than 70 years. • Two interventional drug studies investigating the effects of two statins (simvastatin and pravastatin) found that in subgroups of subjects older than 75 these drugs were associated with a reduction in all-cause mortality and cardiovascular morbidity, regardless of total cholesterol levels, but had no short-term effect on cognitive function. T. Traissac, M. Salzmann, M. Rainfray, J.-P. Emeriau, I. Bourdel-Marchasson Presse Med 2005; 34: 1525-32 © 2005, Masson, Paris
es facteurs de risque cardiovasculaire reconnus 1 grâce à l’étude de Framingham sont l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’obésité. Ils sont responsables de la maladie athéromateuse et de ses complications coronariennes et 2 vasculaires cérébrales et périphériques . L’hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur des patholo3 gies cardiovasculaires des sujets de moins de 65 ans .
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L’augmentation du cholestérol total est directement liée à la mortalité toutes causes confondues des sujets de 4 moins de 65 ans . Au cours du vieillissement, les associations de facteurs de risque perdent de leur puissance. Le rôle de l’hypercholestérolémie comme facteur de risque de pathologie cardiovasculaire est controversé chez le sujet de plus 3 de 75 ans . Son influence sur la mortalité de la populaLa Presse Médicale - 1525
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Gériatrie tion âgée a fait l’objet d’études dont les résultats diver4 gent . Les essais cliniques sur les traitements hypolipémiants n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés pour conclure. Enfin, la définition du sujet âgé selon l’OMS est un patient de plus de 65 ans, mais l’âge gériatrique se situe au-delà (> 75 ans). Une extrapolation des résultats d’études épidémiologiques aux sujets plus âgés est observée. Cette attitude est à juste titre contestée.Chez les sujets âgés,plusieurs questions se posent: le cholestérol total (et ses fractions lipidiques) reste-t-il corrélé à un risque vasculaire accru? Un traitement hypolipémiant doit-il être poursuivi voire prescrit,et de quelle façon, chez le sujet âgé afin d’avoir le meilleur rapport bénéfice/risque?
Les facteurs de risque cardiovasculaire restent-ils les mêmes chez les sujets âgés?
mine bas (respectivement 167,4 ± 46,5 mg/dL soit 4,3 ± 1,2 mmol/L ; 43,2 ± 14,5 mg/dL soit 1,1 ± 0,4 mmol/L ; 37 ± 5 g/L) étaient associés au risque de décès ainsi que la dépendance fonctionnelle et un déficit cognitif. Les antécédents de diabète,d’infarctus du myocarde,d’insuffisance cardiaque, d’AVC (accident vasculaire cérébral) n’avaient pas d’influence significative sur le taux de mortalité. Sachant que le risque coronarien a une moindre incidence en Italie et que les sous-groupes dans cette étude sont très faibles,il est difficile de tirer des conclusions hâtives sur l’influence des facteurs cardiovasculaires sur la mortalité des sujets âges. Ce travail a l’avantage d’avoir pris en compte 2 des critères fonctionnels et des marqueurs nutritionnels .
Cholestérol total: facteur de risque de pathologie cardiovasculaire chez le sujet âgé? CHOLESTÉROL TOTAL ET VIEILLISSEMENT
Les pathologies vasculaires sont responsables du quart des décès dans le monde et représentent la cause la plus importante de décès dans les pays industrialisés devant les pathologies cancéreuses et infectieuses. L’étude de Fra1 mingham datant de 30 ans a montré que la morbidité cardiovasculaire et la mortalité totale étaient plus élevées dans le groupe des plus de 65 ans. Mais le nombre de sujets de plus de 70 ans n’était que de 111 (4 %) hommes et 163 (5 %) femmes. En 2002, l’étude Fine a tenté de répondre à 5 la question pour les hommes âgés de plus de 65 ans .Cette étude prospective a suivi 2 170 hommes âgés de 65 à 80 ans en Italie, Finlande et dans les Pays-Bas pendant 10 ans. Le cholestérol total, le HDL cholestérol, le tabac, l’hypertension artérielle et l’hypertrophie ventriculaire gauche étaient les facteurs de risque de mortalité coronarienne et cardiovasculaire les plus importants tout en étant plus faibles que dans la population d’hommes âgés de moins de 65 ans. Être sujet à une pathologie cardiovasculaire ou coronarienne était un facteur de risque important en Finlande et dans les Pays-Bas mais pas en Italie où le risque absolu pour les pathologies coronariennes est plus bas (régime méditerranéen).Tenir compte du pays étudié est indispensable. L’équipe italienne de Ponzetto2 a évalué prospectivement le taux de mortalité et ses facteurs prédictifs sur 5 ans de 1002 patients de 70 ans et plus (512 hommes,490 femmes). Les facteurs de risque cardiovasculaires étaient relevés ainsi que d’autres pathologies (cancer, bronchopneumopathie chronique obstructive), en particulier la démence. Des paramètres cognitifs et fonctionnels ont été pris en compte à l’aide du Mini Mental Status et d’échelles de dépendance. Après 5 ans, le taux de décès le plus important était observé dans le groupe des hommes de plus de 81 ans, normotendus et ayant une pathologie cancéreuse. Des taux de cholestérol total,de HDL cholestérol et d’albu1526 - La Presse Médicale
Le taux de cholestérol plasmatique diminue avec le vieillis6 sement. Dans l’étude EWPHE , le cholestérol moyen était à 267 mg/dL, soit 6,9 mmol/L chez les femmes et 228 mg/dL soit 5,8 mmol/L chez les hommes de 60 ans.Chez les sujets de plus de 85 ans, le cholestérol était en moyenne respectivement de 245 et 212 mg/dL, soit 6,3 et 5,4 mmol/L. L’étude de Schatz et al.(Honolulu Heart Program) a évalué prospectivement les modifications du taux de cholestérol total avec l’âge. Cette cohorte d’origine japonaise (3570 hommes d’âge moyen 77 ans et vivant à leur domicile) mais 4 vivant sur le sol nord-américain a été suivie pendant 20 ans . Le taux de cholestérol moyen a baissé progressivement en passant de 5 mmol/L (193 mmol/L) entre 71 et 75 ans à 4,61 mmol/L (178 mmol/L) après 85 ans.Cette étude a montré que l’évaluation de traitements hypolipémiants devait tenir compte de la diminution avec l’âge du cholestérol total 7 et du HDL cholestérol chez les sujets âgés de plus de 75 ans .
MARQUEURS BIOLOGIQUES ET MORTALITÉ Plusieurs marqueurs biologiques ont été identifiés comme ayant une valeur pronostique sur la mortalité et le déclin fonctionnel chez les sujets âgés de plus de 75 ans; le cho8 lestérol total fait partie de ces marqueurs . Une élévation du taux d’insuline plasmatique chez le sujet de plus de 70 ans serait corrélée à une baisse du cholestérol total, du HDL cholestérol et du LDL cholestérol indépendamment d’un diabète,de l’index de masse corporelle 9 et de l’état de santé général . Cette association inverse serait le résultat d’une altération de la composition des lipoprotéines avec l’âge. L’association d’une insulinémie > 10 UI/L et d’un LDL élevé > 4,25 mmol/L (soit 164 mg/dL) ne serait pas liée à une augmentation de la mortalité. Un taux bas de cholestérol, d’insuline (< 10 UI/L) indiquerait un état de santé altéré et une morbidité élevée chez le sujet âgé. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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Chez des sujets de plus de 70 ans en bon état général, la diminution concomitante du cholestérol total à moins de 4,33 mmol/L (167 mg/dL) et de l’albuminémie à moins de 38 G/dL permettrait d’identifier ceux à risque de déclin 8 fonctionnel et de décès . Il a été noté chez 535 patients d’âge moyen 82 ans suivis sur 6 ans une mortalité élevée pour les sujets dont urémie, gammaglutamyl transpeptidases et homocysteinémie étaient élevées.La mortalité des femmes augmentait avec la baisse de l’albumine, du cho10 lestérol total et du HDL cholestérol .
CHOLESTÉROL TOTAL ET MORTALITÉ Malgré la prévalence élevée des pathologies coronariennes et cérébrales chez le sujet de plus de 75 ans, nous ne savons pas si les facteurs prédictifs identifiés chez les sujets d’âge moyen (65 ans) le sont toujours quand l’âge augmente. Des études divergentes ont affirmé que des taux élevés ou bas de cholestérol total étaient prédictifs d’une mortalité précoce chez le sujet âgé par rapport aux taux 11,12 .D’autres n’ont pas monintermédiaires de cholestérol tré une association entre cholestérol total et mortalité 13 totale ou coronarienne chez le sujet âgé . La courbe de mortalité d’un groupe de personnes âgées de plus de 80 ans en fonction de leur taux de cholestérol a une forme de J inversé caractérisée par un nombre important de décès chez celles ayant un cholestérol bas et, à un 14 moindre degré, chez celles dont le taux est le plus élevé . Pour les auteurs, chez les personnes de plus de 85 ans, le cholestérol est essentiellement un marqueur nutritionnel. Selon une méta-analyse de 1992, le cholestérol total serait significativement associé à une mortalité coronarienne chez des hommes et des femmes de 65 à 100 ans. Mais le 15 risque relatif diminuerait avec l’âge. L’étude Epese16 a suivi 4066 personnes âgées de 79 ans en moyenne pendant 6 ans. Cette population a été divisée en quartiles selon les dosages initiaux du cholestérol total pour étudier le risque relatif (RR) d’accident coronarien selon le taux de cholestérol. Quatre analyses successives ont été réalisées. La première non ajustée a montré que le quartile haut (cholestérol > 6,2 mmol/L) avait un RR identique au quartile correspondant à la norme (entre 4,16 et 5,2 mmol/L), alors que le quartile inférieur (cholestérol < 4,15 mmol/L) avait un risque plus élevé (RR < 1,5). Ces résultats qui paraissaient paradoxaux ont amené les auteurs à réaliser 3 analyses supplémentaires en prenant en compte successivement les autres facteurs de risque de maladie coronarienne, puis l’albumine et le fer (qui sont des marqueurs de dénutrition) et enfin en excluant les malades les plus fragiles décédés pendant la première année de l’étude. En définitive, le cholestérol le plus bas avait le meilleur pronostic (RR à 0,8) et le plus élevé avait le plus mauvais (RR > 1,5). Un taux de cholestérol élevé reste alors un facteur de risque de décès 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
par pathologie coronarienne chez le sujet de plus de 75 ans. Les effets associés au taux bas de cholestérol sont secondaires à la comorbidité. Ces résultats ont été ajustés sur le sexe mais le quartile de cholestérol le plus élevé comportait 20 % d’hommes contre 60 % dans le quartile bas. Même si la démonstration des résultats est complexe, ce travail a montré qu’il fallait tenir compte de ces marqueurs de fragilité dans l’analyse. La comorbidité serait responsable de la diminution de la survie, plus que le cholestérol total seul. L’étude de Leiden (Leiden 85-plus study)17 a recruté et suivi 724 patients (524 femmes et 200 hommes d’âge moyen 89 ans) pendant 10 ans.Ces sujets ont été répartis en 3 tertiles selon leur taux de cholestérol (< 5 mmol/L,entre 5 et 6 mmol/L et > 6 mmol/L). La mortalité était similaire dans les 3 tertiles avec une prépondérance de causes cardiovasculaires. Les sujets avec un cholestérol total élevé vivaient plus longtemps en raison d’une mortalité par cancer et infection plus faible. Chaque augmentation de 1 mmol/L de cholestérol lors du dosage initial correspond à une réduction de mortalité de 15 %. Le décès par pathologies cardiovasculaires serait donc indépendant du cholestérol total. L’ajustement des données en fonction du sexe n’a rien changé à ces résultats. Chyou et Eaker ont réalisé12 une étude de cohorte rétrospective ayant évalué l’impact du taux de cholestérol total sur le risque de mortalité de 989 sujets (367 hommes et 622 femmes) d’âge supérieur à 65 ans inclus et suivis pendant 8 à 10 ans. Les hommes et femmes décédés étaient les plus âgés et avaient une prévalence significativement plus importante dans leurs antécédents de pathologie coronarienne, AVC et cancer.Chez les hommes de plus de 65 ans,une augmentation du ratio cholestérol total sur HDL cholestérol était associée à une élévation du risque de décès toutes causes confondues. Le HDL cholestérol serait protecteur contre la mortalité totale pour la catégorie d’hommes âgés entre 65 et 74 ans. En effet, au-delà de 75 ans cet effet protecteur du HDL diminuait.Chez les femmes,les associations étaient plus faibles. Selon une analyse proche des études Epese et Leiden, 4 quartiles d’environ 900 hommes ont été constitués à partir du cholestérol total des sujets du “Honolulu heart Pro4 gram” . Le quartile 1 dont le cholestérol moyen était de 3,85 mmol/L a été considéré comme la référence avec un risque relatif de mortalité de 1. Le quartile 4 (cholestérol moyen de 5,99 mmol/L) a eu une mortalité plus faible (RR à 0,69). Le retrait des sujets décédés au cours de la première année n’a rien changé aux résultats. La persistance d’un cholestérol bas < 4,65 mmol/L à long terme chez les sujets de plus de 75 ans augmente le risque de décès. Plus le cholestérol est bas tôt, plus le risque de décès est élevé. La mortalité restait basse avec un cholestérol élevé même chez ceux ayant d’autres facteurs de risque cardiovascuLa Presse Médicale - 1527
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Gériatrie laire.Dans ce travail,les investigateurs ont eu des difficultés à montrer le lien direct entre cholestérol bas et fragilité mais certaines données leur manquaient. De plus, il aurait été intéressant d’avoir les causes exactes de décès en fonction du taux de cholestérol. L’Italian Longitudinal Study on Aging (ISLA group)18 a suivi prospectivement pendant 3 ans 3295 sujets d’âge moyen 74 ans (inclusion à partir de 65 ans, 52 % d’hommes).Le groupe avec un taux bas de cholestérol total était encore associé à un risque plus élevé de décéder. Il était trouvé un lien entre comorbidité et cholestérol total bas. Les patients dans les 2e (cholestérol total 190-216 mg/L), 3e (217-275 mg/L), et 4e quartiles (276-417 mg/dL) avaient moins de risque de décéder que ceux dans le 1er quartile (< 189 mg/dL,soit 4,9 mmol/L).Les sujets avec des taux bas de cholestérol total < 189 mg/dL soit 4,9 mmol/L étaient à plus haut risque de décéder même lorsque tous les facteurs étaient pris en compte (en particulier le sexe). Les éléments prédictifs de toute cause de mortalité étaient l’âge,un diabète,un taux de fibrinogène élevé,une pathologie coronarienne,une perte de poids,des pathologies intercurrentes. Il n’y avait pas de différence entre les 2 sexes. À noter que les sujets avec un cholestérol total élevé fumaient moins, buvaient moins d’alcool, avaient moins de pathologies hépatiques, moins d’AVC, moins de perte de poids et de pathologies intercurrentes. Sept pour cent des sujets étaient sous traitements hypolipémiants : cette population était faible mais il est possible que ces sujets aient été protégés.Très peu de ces patients traités appartenaient au quartile le plus bas suggérant que les taux bas de cholestérol n’étaient pas dus à la prise d’hypolipémiants. Le traitement hypolipémiant ne modifiait pas la mortalité.
CHOLESTÉROL TOTAL, FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE CHEZ LES SUJETS ÂGÉS ?
La Dubbo study (2 805 hommes et femmes de plus de 19 60 ans) a testé prospectivement avec un suivi de 10 ans l’hypothèse que le cholestérol total pourrait être prédictif de pathologie vasculaire cérébrale et coronarienne selon différentes catégories d’âge (60-69 ans,70-79 ans,80 ans et plus).Le cholestérol total et ses fractions lipidiques étaient des facteurs prédictifs de pathologie coronarienne et d’AVC dans cette population. Les effets étaient plus marqués pour un cholestérol total > 7 mmol/L. Ces résultats avaient moins de puissance au-delà de 70 ans:il y avait peu de sujets de plus de 80 ans et peu d’AVC. La population des plus de 70 ans avait le pourcentage d’AVC et d’événements coronariens le plus élevé.
CHOLESTÉROL TOTAL OU FRACTIONS LIPIDIQUES ? Les résultats divergents concernant le rôle pronostique du cholestérol total chez le sujet de plus de 75 ans seraient peutêtre dus à l’hétérogénéité du profil lipidique et à la faible 1528 - La Presse Médicale
20 spécificité du cholestérol total .Le taux de cholestérol HDL des patients de plus de 70 ans et même des plus de 80 ans 10,17 . serait inversement relié à la mortalité coronarienne 17 La cohorte Leiden-85 study a été réévaluée lorsque 705 sujets ont atteint l’âge de 85 ans.Cinq cent quatre-vingtdix-neuf ont été inclus (397 femmes et 202 hommes) et suivis pendant encore 4 ans. Les principales causes de décès étaient cardiovasculaires. Pour les hommes et femmes de plus de 85 ans ayant un taux de HDL bas < 36 mg/dL, les décès par pathologie coronarienne et AVC étaient 2 à 3 fois plus fréquents. Quel que soit le taux de LDL cholestérol, le risque de mortalité cardiovasculaire était le même. Par contre, des taux bas de LDL < 106 mg/dL et de HDL < 36 mg/dL étaient associés à une augmentation du risque de mortalité infectieuse. En effet les différentes lipoprotéines sont indispensables à la protection contre les pro17 cessus infectieux . La cohorte de The Italian Longitudinal Study a été utilisée pour évaluer les interactions de la lipoprotéine Lpa chez les sujets âgés avec les facteurs de risque coronarien lipidique et le diabète de type 2. Chez le sujet âgé de 65 à 84 ans, la Lpa n’était pas un facteur prédictif indépendant de pathologie coronarienne,mais était un facteur prédictif chez ceux ayant 21 une élévation du LDL et un diabète de type 2 . La Lpa était observée dans le sang de centenaires bien portants en quantité importante de façon isolée par rapport à des sujets de 22 moins de 65 ans et normolipidiques . Chez les sujets âgés de plus de 75 ans,l’élévation de Lpa pourrait s’expliquer par un changement de structure des apolipoprotéines. À l’inverse, l’augmentation du taux de cytokines (interleukine 6) liée à un syndrome inflammatoire chronique chez le cente23 naire expliquerait la baisse du taux de Lpa . Selon une autre étude (suivi de 2375 femmes et 1597 hommes de plus de 65 ans sans antécédent vasculaire),un taux élevé de Lpa est un facteur prédictif important d’accident vasculaire cérébral,de décès d’origine vasculaire et de décès toute cause confondue sur 8 ans chez les 24 hommes âgés mais pas chez les femmes âgées . 18 L’Italian Longitudinal Study on Aging a observé que le taux de HDL était constant à travers tous les quartiles de cholestérol alors que les taux d’apolipoprotéine A1 (Apo A1) augmentait significativement.L’Apo A1 étant un constituant du HDL cholestérol,cette dissociation entre les deux peut être due à une altération de la composition du HDL cholestérol chez les patients ayant un taux de cholestérol < 189 mg/dL.
CHOLESTÉROL TOTAL ET ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL L’hypercholestérolémie ne semble pas liée au risque d’AVC 25,26 .Par contre,sur comme l’ont montré de grandes études des populations d’âge moyen,un ratio cholestérol total sur 25 HDL élevé augmenterait le risque d’AVC ischémique . Chez les sujets entre 60 et 69 ans, l’élévation du cholesté19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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rol total, du LDL cholestérol et du ratio cholestérol total/HDL cholestérol, la diminution du HDL cholestérol seraient associées positivement au risque d’AVC isché19 mique . Une diminution du risque d’AVC ischémique a été observée chez les patients de plus de 65 ans suivis pen27 dant 5 ans ayant un taux de HDL élevé . Un taux bas de cholestérol total (< 4,1 mmol/L) était associé à une surmortalité à court terme (dans les 30 jours) dans les suites d’AVC ischémique,indépendamment de tous les autres fac28 teurs évalués . Chez les sujets de plus de 85 ans de la 29 cohorte Leiden-85 study plus , le taux de HDL était inversement associé à une mortalité par pathologie coronarienne et AVC ischémique.
CHANGEMENTS DE SIGNIFICATION DU TAUX DU CHOLESTÉROL ET DE SES FRACTIONS APRÈS
75 ANS
Au vu d’études transversales, on peut supposer que la disparition de ceux qui avaient un cholestérol élevé survenait dans les tranches d’âge plus jeunes. Cependant, les études longitudinales ont montré que cette baisse se produisait chez un même individu. Le cholestérol total à plus de 75 ans ne refléterait pas le cholestérol total à 65 ans chez un même patient. Un cholestérol total élevé pendant plusieurs années peut diminuer avec l’âge en raison d’intrication avec d’autres pathologies mais ce cholestérol a été responsable d’une maladie athéromateuse qui continue à évoluer avec le temps. Comment peut-on expliquer que le cholestérol total à un taux très bas (< 4,1 mmol/L soit 160 mg/dL) devienne chez le sujet âgé un marqueur de mortalité et surtout de fragilité? Un travail sur une population nord-américaine d’origine japonaise d’hommes âgés de 45 à 68 ans a montré que les situations pathologiques responsables d’un catabolisme accéléré entraînaient une 18 décroissance du taux de cholestérol . La baisse du taux de cholestérol est la conséquence d’un état inflammatoire car le vieillissement est accompagné de perturbations immunologiques même chez le sujet âgé normal en bonne santé,responsables d’une inflammation infraclinique. Le taux de certaines protéines de l’inflammation (protéine C réactive,fibrinogène et haptoglobine) est élevé de façon significative en raison de l’augmentation de cytokines (interleukine 6 et interféron α ) chez des sujets sains 30 âgés . Au cours d’un syndrome inflammatoire, le cholestérol est utilisé pour la réparation des membranes cellulaires 31 endommagées, d’où la baisse de son taux sanguin . Un taux de cholestérol total bas serait la cause d’une mortalité infectieuse élevée chez les patients âgés. Ceci peut être la conséquence du fait bien établi que les lipoprotéines sont directement impliquées dans la réponse et la 32 résistance à l’infection . Comment expliquer la prévalence de l’hypocholestérolémie avec l’âge et la persistance de décès de cause cardiovasculaire? Un taux de cholestérol bas pourrait être lié à une anomalie de la composition du 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
HDL cholestérol: la baisse du taux de HDL cholestérol serait responsable de l’hypocholestérolémie et de la persistance du risque cardiovasculaire dans le grand âge.
Statines et prévention des pathologies cardiovasculaires chez le sujet âgé Malgré toutes ces incertitudes, les prescripteurs, généralistes et spécialistes, ont réagi par extrapolation des résultats de plusieurs études d’intervention chez les malades d’âge moyen 65 ans aux personnes de plus de 75 ans en prescrivant de plus en plus d’hypolipémiants. Parmi la cohorte Paquid (3888 personnes représentatives de la population de plus de 65 ans),la proportion de personnes prenant régulièrement un hypolipémiant est passée de 11 33 à 17 % entre 1988 et 1999 .Les fibrates n’ont pas été l’objet d’études interventionnelles chez les plus de 75 ans en prévention primaire ou secondaire. Depuis l’étude 34 Debate il est dorénavant possible d’envisager des traitements de prévention secondaire des pathologies cardiovasculaires chez des patients de plus de 75 ans. Quatre cents sujets à haut risque cardiovasculaire (âge moyen 80 ans, 65 % de femmes) ont été divisés en un groupe intervention recevant les traitements recommandés (statines, aspirine, bêta-bloquant, inhibiteur d’enzyme de conversion) et un groupe contrôle recevant leur traitement habituel et ont été suivis pendant 1 an. La qualité de vie des patients du groupe intervention n’a pas été altérée. Le cholestérol total et le HDL cholestérol ont diminué de façon parallèle à la protéine C réactive ultrasensible dans le groupe traité. Cet effet a été attribué aux statines qui agiraient à la fois sur le taux de cholestérol et sur la réponse inflammatoire. Le rôle du cholestérol et de l’inflammation dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires expliquerait en partie les effets de ces traitements.
STATINES ET PRÉVENTION PRIMAIRE Il n’existe pas d’étude en prévention primaire spécifique 35 aux plus de 65 ans .
STATINES ET PRÉVENTION SECONDAIRE L’étude Care36 est un essai clinique ayant inclus 4 159 hommes et femmes de 21 à 75 ans avec un antécédent d’infarctus du myocarde, avec moins de 6 mmol/L de cholestérol total.Ces patients ont reçu 40 mg de pravastatine et ont été suivis pendant 5 ans avec relevé de la mortalité coronaire ou de la survenue d’un infarctus du myocarde non mortel ou d’un accident vasculaire cérébral.Mille deux cent quatre-vingt-trois patients étaient âgés de 65 à 75 ans (69 ans à l’inclusion, 75 ans à la fin de l’étude) avec 18 % de femmes. Parmi les sujets de 65 à 75 ans, la prise de pravastatine était associée à une baisse importante du risque d’événements coronariens majeurs et d’AVC. La survenue d’évéLa Presse Médicale - 1529
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Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Gériatrie nements coronariens majeurs diminuait de 28 à 19 %, la mortalité coronarienne de 10 à 5,8 %, les revascularisations coronariennes de 16 à 11,4 % et les AVC de 7,3 à 4,5 %. Ces résultats n’étaient pas confirmés chez les femmes.Les sujets âgés de plus de 75 ans bénéficient autant des statines que les plus jeunes.De plus,il fallait en traiter moins pour éviter les hospitalisations:pour 1000 patients âgés traités,225 hospitalisations cardiovasculaires étaient évitées comparées à 121 hospitalisations pour 1000 patients plus jeunes. L’étude Lipid36 a testé les effets de 40 mg de pravastatine à 6 ans chez 9014 patients âgés de 31 à 75 ans avec un antécédent coronarien, et normo ou hypercholestérolémiques (entre 4 et 7 mmol/L).Le groupe des 65-75 ans comportait 3514 patients, dont seulement 20 % de femmes.Tous les événements cardiovasculaires ont été réduits chez les plus âgés comme chez les plus jeunes. Pour 1 000 sujets âgés traités sur 6 ans, la pravastatine prévenait 45 décès contre 22 chez les plus jeunes, 133 événements cardiovasculaires majeurs contre 107 chez les plus jeunes. Dans cette étude, il n’a pas été observé de différence d’incidence des pathologies cancéreuses chez les patients traités par cette statine par rapport à ceux non traités. La différence avec Care est l’absence d’effet sur la mortalité totale. Dans le groupe de plus de 70 ans,le risque d’événements coronariens ne semblait pas modifié. Leur effectif était trop faible et sûrement peu représentatif (minorité de femmes).Aucune conclusion n’a été proposée pour les femmes. Le nombre de cancers chez les patients de plus de 65 ans ne semblait pas significativement augmenté. L’étude 4S37 comportait également une cohorte de sujets âgés (sous-groupe de 1021 sujets de 65 ans à 75 ans) hypercholestérolémiques sous simvastatine 20 ou 40 mg versus placebo. Le suivi a duré 5 ans. Ce sous-groupe de patients était en petit nombre relatif mais avait la même diminution des événements coronariens et de la mortalité toutes causes confondues que les patients de moins de 65 ans (34 % de réduction des événements coronariens et 43 % de réduction de la mortalité coronarienne). La plupart des patients dans ces 3 études avaient une moyenne d’âge de 65 ans et les résultats observés dans les sous-groupes des sujets âgés ne concernaient jamais les sujets de plus de 75 ans. 38 HPS a été la première étude convaincante en prévention secondaire concernant les plus de 70 ans. Une cohorte de 20536 personnes qui avaient déjà eu un problème ischémique d’origine athéromateuse (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) a été randomisée en 2 groupes: simvastatine 40 mg versus placebo. Cette étude de prévention secondaire a duré 5,2 ans en moyenne au cours desquels tous les accidents morbides d’origine ischémique ou non et la mortalité ont été recensés. Au début de l’étude, 4543 (22 %) personnes étaient âgées de 70 à 74 ans et 1263 (6 %) de plus de 75 ans. Le nombre d’événements vasculaires majeurs (accidents 1530 - La Presse Médicale
coronariens et accidents vasculaires cérébraux) a été réduit de 24 % dans le groupe simvastatine. Il n’y a pas eu d’effet sur la mortalité non vasculaire. Il n’y avait pas de résultats différents en fonction de l’âge. Les effets étaient identiques quels que soient les taux de cholestérol, de HDL,de LDL cholestérol ou de triglycérides et l’âge.La simvastatine a réduit la morbimortalité cardio et cérébrovasculaire indépendamment du taux de lipides circulants.Les femmes étaient encore peu représentées (20 %), l’incidence des événements coronariens était plus basse par rapport aux hommes, comme l’était l’effet du traitement. Le nombre de cancers ne différait pas selon le traitement et concernait également les jeunes et les plus âgés sans site particulier. L’étude Prosper39 a évalué une population de 70 à 82 ans où les femmes étaient mieux représentées. La pravastatine 40 mg par jour était testée sur une durée de 3 ans chez 2 804 hommes et 3 000 femmes dont le taux de cholestérol total était compris entre 4 et 9 mmol/L. Dans le groupe traité, le risque d’événements d’origine vasculaire était réduit de manière significative (RR = 0,85) ainsi que la morbimortalité d’origine coronarienne (RR = 0,81) par rapport au groupe placebo. Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Le taux de HDL restait lié de façon inverse au risque vasculaire même après ajustement, contrairement au LDL dont les variations étaient indépendantes du risque d’événements coronariens. Le taux de HDL cholestérol a augmenté de 5 %, celui de LDL a été diminué de 34 % dans le groupe traité. Ces résultats sont indépendants du taux de cholestérol total initial. Ces effets bénéfiques étaient légèrement plus prononcés chez les hommes âgés que chez les femmes. Cette étude se veut être une étude de prévention primaire (patient inclus avec facteur de risque) et secondaire (pathologie cardiovasculaire préexistante) mais les effets étaient un peu plus significatifs en prévention secondaire. Un doute apparaît encore sur le risque néoplasique car l’incidence des cancers était légèrement plus élevée dans le groupe traité.Toutefois, cette anomalie apparaissait très tôt après le début du traitement et il n’y avait pas de site particulier ce qui suggère un effet du hasard. La baisse du risque d’événements vasculaires majeurs proportionnellement à la diminution du taux de LDL était moins importante que celle décrite dans HPS et Lipid. La réduction de 1 mmol/L de LDL diminue le risque d’événements cardiovasculaires majeurs et de revascularisation de 25 %, alors que dans Prosper la même réduction ne les diminue que de 15 %. Ceci pourrait être dû à la courte durée de suivi de Prosper. Une étude épidémiologique en population a confirmé l’effet positif des différentes molécules de statines en prévention secondaire chez des patients de plus de 60 ans 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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(moyenne d’âge 81 ± 9 ans) avec des taux de LDL > 125 mg/dL sur la diminution de l’incidence de nouveaux 40 événements coronariens .
26 comparables à HPS mais sur une durée plus courte.L’étude est cependant suffisamment puissante. Enfin, l’évaluation cognitive n’était pas l’objectif principal de ces études.
STATINES ET ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL
PRESCRIRE ?
Les investigateurs de 4S ont montré une diminution du risque cérébrovasculaire chez les coronariens connus avec hypercholestérolémie (réduction du risque relatif de 28 % des événements cérébrovasculaires totaux, c’està-dire AVC et accident ischémique transitoire). Care a démontré qu’avec 40 mg de pravastatine, le risque d’AVC étaient diminué de 40 %. Lipid, toujours avec la pravastatine, a observé une diminution de 12 % d’incidence d’AVC mais sur un effectif très faible. Avec HPS, une baisse du taux d’AVC a été observée sous 40 mg de simvastatine. L’incidence du 1er AVC ischémique était ainsi diminuée de 25 % chez les patients avec des antécédents cardiovasculaires mais aucun effet apparent n’a été montré sur l’incidence des AVC hémorragiques. Le recours à la chirurgie carotidienne était également diminué dans le groupe traité. L’effet de la pravastatine existait quel que soit le taux de cholestérol, quel que soit l’âge et même en l’absence d’antécédents coronariens. La réduction des 41 AVC n’était significative qu’après la 1re année . Par contre, Prosper n’a pas montré d’effet de la pravastatine sur ce risque en raison d’une puissance faible (266 AVC). Il s’est produit toutefois un peu moins d’accidents ischémiques transitoires sous pravastatine. La durée trop courte de ce travail a été incriminée mais les effets de la simvastatine dans HPS étaient déjà significatifs dès la fin de la première année.
Certes,l’ensemble de ces grandes études n’a pas observé d’effet secondaire particulier aux personnes de plus de 75 ans. La polymédication des sujets âgés, bien démontrée dans l’étude Paquid,pousse à évaluer la dose minimale efficace de statines. De plus, l’intérêt économique est évident. De nombreuses études ont abordé ce sujet sur des populations d’âge moyen 65 ans.Le plus souvent,c’est l’efficacité sur le taux de cholestérol qui est évaluée sans renseignement sur la survenue d’événements coronariens ou la mortalité. La pravastatine a été beaucoup étudiée à des doses de 10 ou 20 mg qui semblent efficaces mais sur des taux de cholestérol modérément élevés (5,2 à 7,8 mmol/L soit 200 à 300 mg/dL).La simvastatine peut être utilisée à 5 ou 10 mg chez des sujets d’âge moyen = 65 ans modérément hypercholestérolémiques. Une étude gériatrique d’efficacité et de tolérance a été réalisée en 1995 : c’est une étude randomisée en double aveugle contre placebo incluant 90 patients hypercholestérolémiques et hypertendus (60 sous placebo et 30 avec 10 mg de pravastatine).Ce dosage a été efficace sur la baisse du taux de cholestérol total et du LDL cholestérol et sans 42 effets secondaires . La seule étude gériatrique prospective évaluant la survenue des événements cardiovasculaires avec 43 de faibles doses de statines est l’étude Pate . L’incidence des événements cardiovasculaires avec des doses basses de pravastatine a été évaluée chez des sujets d’âge moyen 73 ± 6 ans. Ces patients étaient hypercholestérolémiques (220 à 280 mg/dL) ou avec des antécédents cardiovasculaires et ont été suivis pendant 4 ans en moyenne.Trois cent trentequatre patients étaient sous 5 mg de pravastatine et 331 sous 10 à 20 mg par jour. La dose de 10 à 20 mg était plus efficace sur la réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires chez ces sujets âgés par rapport à 5 mg, surtout chez les patients non diabétiques avec une hypercholestérolémie modérée (< 250 mg/dL) ou avec un antécédent cardiovasculaire. L’absence d’AMM spécifique pour les sujets de plus de 75 ans sur l’utilisation des statines constitue une gêne à la prescription mais l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) conseille l’utilisation des statines en prévention secondaire jusqu’à 80 ans. Il paraît licite de traiter par statines en prévention secondaire les sujets âgés jusqu’à 85 ans (seuil critique de 4,65 mmol/L) afin de prévenir les décès cardiovasculaires, les événements coronariens et les accidents vasculaires cérébraux. Au-delà,on ne peut raisonnablement pas extrapoler et traiter des patients très âgés. L’avenir appartient aux molécules qui pourront agir sur le HDL cholestérol en augmentant son taux sanguin. ■
STATINES ET COGNITION Il existe un lien entre le cholestérol total et la protéine bêta-amyloïde,peptide associé à la maladie d’Alzheimer.La protéine bêta-amyloïde s’accumule dans le cerveau. L’apo E4 est corrélée à l’augmentation du risque d’athérosclérose et à la formation des plaques amyloïdes cérébrales. Les études expérimentales et humaines sur l’association entre hypercholestérolémie et maladie d’Alzeihmer ainsi que celles montrant une diminution de l’incidence des démences sous statines sont nombreuses mais peu 26 convaincantes en raison de la méthodologie . La simvastatine diminue le nombre d’AVC mais le déclin cognitif observé dans HPS est identique chez les malades âgés de 70 à 80 ans dans le groupe statine (34,6 %) et dans le groupe placebo (36,2 %). Le nombre de démences incidentes est le même dans les 2 groupes (n = 31). Le déclin cognitif était apprécié par un questionnaire téléphonique,le Tics (Telephone Interview for Cognitive Status),ce qui pose un problème de méthodologie.Dans Prosper,le statut cognitif est mieux décrit par le Mini Mental Status, des tests psychométriques et des tests fonctionnels. Les résultats sont 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
Conflits d’intérêt: aucun
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Gériatrie
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T. Traissac, M. Salzmann M. Rainfray, J.-P. Emeriau I. Bourdel-Marchasson
Université Victor Segalen, Bordeaux 2, département de médecine gériatrique, Hôpital Xavier Arnozan, Centre Henri Choussat, Pessac (33)
Correspondance: Thalie Traissac, département de médecine gériatrique, Hôpital Xavier Arnozan, Centre Henri Choussat, avenue du Haut Lévêque, 33604 Pessac Cedex. Tél. : 05 57 65 65 57 Fax : 05 57 65 65 60 [email protected]
Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Key points
Points essentiels
Significance of cholesterol levels in patients 75 years or older
• Les facteurs de risque cardiovasculaire perdent de leur puissance avec l’âge car le patient âgé devient polypathologique. • Le cholestérol total diminue à partir de l’âge de 70 ans, phénomène qui pourrait être lié à une altération de la composition de certaines de ses fractions lipidiques. • Les quartiles inférieurs de cholestérol total ou d’insulinémie ou d’albuminémie seraient associés à une surmortalité totale chez le sujet de plus de 75 ans. • Un taux de cholestérol inférieur à 189 mg/dL, chez le sujet de plus de 75 ans, doit être un signe d’alarme de pathologies occultes ou de déclin fonctionnel rapide. Le taux de HDL, et non ceux de cholestérol total et de LDL cholestérol, serait inversement associé à une surmortalité par pathologie coronarienne et accident vasculaire cérébral. Par contre, des taux bas de LDL < 106 mg/dL et HDL < 36 mg/dL seraient associés à une augmentation du risque de mortalité infectieuse. • L’incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC), en particulier ischémiques, est maximale chez des patients de plus de 75 ans et un taux de HDL cholestérol élevé > 35 mg/dL serait protecteur face au risque d’AVC ischémique chez les patients de moins de 70 ans. • En prévention secondaire, 2 études sur les statines (HPS et Prosper) ont montré dans le sous-groupe des plus de 75 ans une efficacité sur la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire avec une réduction variable des événements cardiovasculaires quel que soit le taux de cholestérol total mais sans montrer d’effet à court terme sur la cognition.
• Increasing comorbidity with aging reduces the predictive power of cardiovascular risk factors. • From the age of 70 onward, total cholesterol levels decrease, perhaps associated with changes in the composition of some lipoprotein fractions. • In subjects older than 75 years, being in the lowest quartile of cholesterol, insulinemia or serum albumin concentrations is associated with increased mortality. • Cholesterol levels below 189 mg/dL in subjects older than 75 years should be considered an early sign of unidentified comorbidity or of rapid functional decline. HDL cholesterol levels, rather than total or LDL cholesterol, were inversely associated with increased mortality from ischemic coronary disease and stroke appears to rise as HDL cholesterol levels fall, rather than total or LDL cholesterol. On the other hand, LDL concentrations below 106 mg/dL and HDL concentrations below 36 mg/dL were associated with an increased risk of death from infectious disease. • Stroke incidence, in particular, ischemic stroke, is highest in subjects older than 75 years. HDL cholesterol levels above 35 mg/dL appear to have a protective effect against ischemic stroke in subjects younger than 70 years. • Two interventional drug studies investigating the effects of two statins (simvastatin and pravastatin) found that in subgroups of subjects older than 75 these drugs were associated with a reduction in all-cause mortality and cardiovascular morbidity, regardless of total cholesterol levels, but had no short-term effect on cognitive function. T. Traissac, M. Salzmann, M. Rainfray, J.-P. Emeriau, I. Bourdel-Marchasson Presse Med 2005; 34: 1525-32 © 2005, Masson, Paris
es facteurs de risque cardiovasculaire reconnus 1 grâce à l’étude de Framingham sont l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’obésité. Ils sont responsables de la maladie athéromateuse et de ses complications coronariennes et 2 vasculaires cérébrales et périphériques . L’hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur des patholo3 gies cardiovasculaires des sujets de moins de 65 ans .
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L’augmentation du cholestérol total est directement liée à la mortalité toutes causes confondues des sujets de 4 moins de 65 ans . Au cours du vieillissement, les associations de facteurs de risque perdent de leur puissance. Le rôle de l’hypercholestérolémie comme facteur de risque de pathologie cardiovasculaire est controversé chez le sujet de plus 3 de 75 ans . Son influence sur la mortalité de la populaLa Presse Médicale - 1525
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Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Gériatrie tion âgée a fait l’objet d’études dont les résultats diver4 gent . Les essais cliniques sur les traitements hypolipémiants n’ont pas inclus suffisamment de sujets âgés pour conclure. Enfin, la définition du sujet âgé selon l’OMS est un patient de plus de 65 ans, mais l’âge gériatrique se situe au-delà (> 75 ans). Une extrapolation des résultats d’études épidémiologiques aux sujets plus âgés est observée. Cette attitude est à juste titre contestée.Chez les sujets âgés,plusieurs questions se posent: le cholestérol total (et ses fractions lipidiques) reste-t-il corrélé à un risque vasculaire accru? Un traitement hypolipémiant doit-il être poursuivi voire prescrit,et de quelle façon, chez le sujet âgé afin d’avoir le meilleur rapport bénéfice/risque?
Les facteurs de risque cardiovasculaire restent-ils les mêmes chez les sujets âgés?
mine bas (respectivement 167,4 ± 46,5 mg/dL soit 4,3 ± 1,2 mmol/L ; 43,2 ± 14,5 mg/dL soit 1,1 ± 0,4 mmol/L ; 37 ± 5 g/L) étaient associés au risque de décès ainsi que la dépendance fonctionnelle et un déficit cognitif. Les antécédents de diabète,d’infarctus du myocarde,d’insuffisance cardiaque, d’AVC (accident vasculaire cérébral) n’avaient pas d’influence significative sur le taux de mortalité. Sachant que le risque coronarien a une moindre incidence en Italie et que les sous-groupes dans cette étude sont très faibles,il est difficile de tirer des conclusions hâtives sur l’influence des facteurs cardiovasculaires sur la mortalité des sujets âges. Ce travail a l’avantage d’avoir pris en compte 2 des critères fonctionnels et des marqueurs nutritionnels .
Cholestérol total: facteur de risque de pathologie cardiovasculaire chez le sujet âgé? CHOLESTÉROL TOTAL ET VIEILLISSEMENT
Les pathologies vasculaires sont responsables du quart des décès dans le monde et représentent la cause la plus importante de décès dans les pays industrialisés devant les pathologies cancéreuses et infectieuses. L’étude de Fra1 mingham datant de 30 ans a montré que la morbidité cardiovasculaire et la mortalité totale étaient plus élevées dans le groupe des plus de 65 ans. Mais le nombre de sujets de plus de 70 ans n’était que de 111 (4 %) hommes et 163 (5 %) femmes. En 2002, l’étude Fine a tenté de répondre à 5 la question pour les hommes âgés de plus de 65 ans .Cette étude prospective a suivi 2 170 hommes âgés de 65 à 80 ans en Italie, Finlande et dans les Pays-Bas pendant 10 ans. Le cholestérol total, le HDL cholestérol, le tabac, l’hypertension artérielle et l’hypertrophie ventriculaire gauche étaient les facteurs de risque de mortalité coronarienne et cardiovasculaire les plus importants tout en étant plus faibles que dans la population d’hommes âgés de moins de 65 ans. Être sujet à une pathologie cardiovasculaire ou coronarienne était un facteur de risque important en Finlande et dans les Pays-Bas mais pas en Italie où le risque absolu pour les pathologies coronariennes est plus bas (régime méditerranéen).Tenir compte du pays étudié est indispensable. L’équipe italienne de Ponzetto2 a évalué prospectivement le taux de mortalité et ses facteurs prédictifs sur 5 ans de 1002 patients de 70 ans et plus (512 hommes,490 femmes). Les facteurs de risque cardiovasculaires étaient relevés ainsi que d’autres pathologies (cancer, bronchopneumopathie chronique obstructive), en particulier la démence. Des paramètres cognitifs et fonctionnels ont été pris en compte à l’aide du Mini Mental Status et d’échelles de dépendance. Après 5 ans, le taux de décès le plus important était observé dans le groupe des hommes de plus de 81 ans, normotendus et ayant une pathologie cancéreuse. Des taux de cholestérol total,de HDL cholestérol et d’albu1526 - La Presse Médicale
Le taux de cholestérol plasmatique diminue avec le vieillis6 sement. Dans l’étude EWPHE , le cholestérol moyen était à 267 mg/dL, soit 6,9 mmol/L chez les femmes et 228 mg/dL soit 5,8 mmol/L chez les hommes de 60 ans.Chez les sujets de plus de 85 ans, le cholestérol était en moyenne respectivement de 245 et 212 mg/dL, soit 6,3 et 5,4 mmol/L. L’étude de Schatz et al.(Honolulu Heart Program) a évalué prospectivement les modifications du taux de cholestérol total avec l’âge. Cette cohorte d’origine japonaise (3570 hommes d’âge moyen 77 ans et vivant à leur domicile) mais 4 vivant sur le sol nord-américain a été suivie pendant 20 ans . Le taux de cholestérol moyen a baissé progressivement en passant de 5 mmol/L (193 mmol/L) entre 71 et 75 ans à 4,61 mmol/L (178 mmol/L) après 85 ans.Cette étude a montré que l’évaluation de traitements hypolipémiants devait tenir compte de la diminution avec l’âge du cholestérol total 7 et du HDL cholestérol chez les sujets âgés de plus de 75 ans .
MARQUEURS BIOLOGIQUES ET MORTALITÉ Plusieurs marqueurs biologiques ont été identifiés comme ayant une valeur pronostique sur la mortalité et le déclin fonctionnel chez les sujets âgés de plus de 75 ans; le cho8 lestérol total fait partie de ces marqueurs . Une élévation du taux d’insuline plasmatique chez le sujet de plus de 70 ans serait corrélée à une baisse du cholestérol total, du HDL cholestérol et du LDL cholestérol indépendamment d’un diabète,de l’index de masse corporelle 9 et de l’état de santé général . Cette association inverse serait le résultat d’une altération de la composition des lipoprotéines avec l’âge. L’association d’une insulinémie > 10 UI/L et d’un LDL élevé > 4,25 mmol/L (soit 164 mg/dL) ne serait pas liée à une augmentation de la mortalité. Un taux bas de cholestérol, d’insuline (< 10 UI/L) indiquerait un état de santé altéré et une morbidité élevée chez le sujet âgé. 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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Chez des sujets de plus de 70 ans en bon état général, la diminution concomitante du cholestérol total à moins de 4,33 mmol/L (167 mg/dL) et de l’albuminémie à moins de 38 G/dL permettrait d’identifier ceux à risque de déclin 8 fonctionnel et de décès . Il a été noté chez 535 patients d’âge moyen 82 ans suivis sur 6 ans une mortalité élevée pour les sujets dont urémie, gammaglutamyl transpeptidases et homocysteinémie étaient élevées.La mortalité des femmes augmentait avec la baisse de l’albumine, du cho10 lestérol total et du HDL cholestérol .
CHOLESTÉROL TOTAL ET MORTALITÉ Malgré la prévalence élevée des pathologies coronariennes et cérébrales chez le sujet de plus de 75 ans, nous ne savons pas si les facteurs prédictifs identifiés chez les sujets d’âge moyen (65 ans) le sont toujours quand l’âge augmente. Des études divergentes ont affirmé que des taux élevés ou bas de cholestérol total étaient prédictifs d’une mortalité précoce chez le sujet âgé par rapport aux taux 11,12 .D’autres n’ont pas monintermédiaires de cholestérol tré une association entre cholestérol total et mortalité 13 totale ou coronarienne chez le sujet âgé . La courbe de mortalité d’un groupe de personnes âgées de plus de 80 ans en fonction de leur taux de cholestérol a une forme de J inversé caractérisée par un nombre important de décès chez celles ayant un cholestérol bas et, à un 14 moindre degré, chez celles dont le taux est le plus élevé . Pour les auteurs, chez les personnes de plus de 85 ans, le cholestérol est essentiellement un marqueur nutritionnel. Selon une méta-analyse de 1992, le cholestérol total serait significativement associé à une mortalité coronarienne chez des hommes et des femmes de 65 à 100 ans. Mais le 15 risque relatif diminuerait avec l’âge. L’étude Epese16 a suivi 4066 personnes âgées de 79 ans en moyenne pendant 6 ans. Cette population a été divisée en quartiles selon les dosages initiaux du cholestérol total pour étudier le risque relatif (RR) d’accident coronarien selon le taux de cholestérol. Quatre analyses successives ont été réalisées. La première non ajustée a montré que le quartile haut (cholestérol > 6,2 mmol/L) avait un RR identique au quartile correspondant à la norme (entre 4,16 et 5,2 mmol/L), alors que le quartile inférieur (cholestérol < 4,15 mmol/L) avait un risque plus élevé (RR < 1,5). Ces résultats qui paraissaient paradoxaux ont amené les auteurs à réaliser 3 analyses supplémentaires en prenant en compte successivement les autres facteurs de risque de maladie coronarienne, puis l’albumine et le fer (qui sont des marqueurs de dénutrition) et enfin en excluant les malades les plus fragiles décédés pendant la première année de l’étude. En définitive, le cholestérol le plus bas avait le meilleur pronostic (RR à 0,8) et le plus élevé avait le plus mauvais (RR > 1,5). Un taux de cholestérol élevé reste alors un facteur de risque de décès 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
par pathologie coronarienne chez le sujet de plus de 75 ans. Les effets associés au taux bas de cholestérol sont secondaires à la comorbidité. Ces résultats ont été ajustés sur le sexe mais le quartile de cholestérol le plus élevé comportait 20 % d’hommes contre 60 % dans le quartile bas. Même si la démonstration des résultats est complexe, ce travail a montré qu’il fallait tenir compte de ces marqueurs de fragilité dans l’analyse. La comorbidité serait responsable de la diminution de la survie, plus que le cholestérol total seul. L’étude de Leiden (Leiden 85-plus study)17 a recruté et suivi 724 patients (524 femmes et 200 hommes d’âge moyen 89 ans) pendant 10 ans.Ces sujets ont été répartis en 3 tertiles selon leur taux de cholestérol (< 5 mmol/L,entre 5 et 6 mmol/L et > 6 mmol/L). La mortalité était similaire dans les 3 tertiles avec une prépondérance de causes cardiovasculaires. Les sujets avec un cholestérol total élevé vivaient plus longtemps en raison d’une mortalité par cancer et infection plus faible. Chaque augmentation de 1 mmol/L de cholestérol lors du dosage initial correspond à une réduction de mortalité de 15 %. Le décès par pathologies cardiovasculaires serait donc indépendant du cholestérol total. L’ajustement des données en fonction du sexe n’a rien changé à ces résultats. Chyou et Eaker ont réalisé12 une étude de cohorte rétrospective ayant évalué l’impact du taux de cholestérol total sur le risque de mortalité de 989 sujets (367 hommes et 622 femmes) d’âge supérieur à 65 ans inclus et suivis pendant 8 à 10 ans. Les hommes et femmes décédés étaient les plus âgés et avaient une prévalence significativement plus importante dans leurs antécédents de pathologie coronarienne, AVC et cancer.Chez les hommes de plus de 65 ans,une augmentation du ratio cholestérol total sur HDL cholestérol était associée à une élévation du risque de décès toutes causes confondues. Le HDL cholestérol serait protecteur contre la mortalité totale pour la catégorie d’hommes âgés entre 65 et 74 ans. En effet, au-delà de 75 ans cet effet protecteur du HDL diminuait.Chez les femmes,les associations étaient plus faibles. Selon une analyse proche des études Epese et Leiden, 4 quartiles d’environ 900 hommes ont été constitués à partir du cholestérol total des sujets du “Honolulu heart Pro4 gram” . Le quartile 1 dont le cholestérol moyen était de 3,85 mmol/L a été considéré comme la référence avec un risque relatif de mortalité de 1. Le quartile 4 (cholestérol moyen de 5,99 mmol/L) a eu une mortalité plus faible (RR à 0,69). Le retrait des sujets décédés au cours de la première année n’a rien changé aux résultats. La persistance d’un cholestérol bas < 4,65 mmol/L à long terme chez les sujets de plus de 75 ans augmente le risque de décès. Plus le cholestérol est bas tôt, plus le risque de décès est élevé. La mortalité restait basse avec un cholestérol élevé même chez ceux ayant d’autres facteurs de risque cardiovascuLa Presse Médicale - 1527
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Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Gériatrie laire.Dans ce travail,les investigateurs ont eu des difficultés à montrer le lien direct entre cholestérol bas et fragilité mais certaines données leur manquaient. De plus, il aurait été intéressant d’avoir les causes exactes de décès en fonction du taux de cholestérol. L’Italian Longitudinal Study on Aging (ISLA group)18 a suivi prospectivement pendant 3 ans 3295 sujets d’âge moyen 74 ans (inclusion à partir de 65 ans, 52 % d’hommes).Le groupe avec un taux bas de cholestérol total était encore associé à un risque plus élevé de décéder. Il était trouvé un lien entre comorbidité et cholestérol total bas. Les patients dans les 2e (cholestérol total 190-216 mg/L), 3e (217-275 mg/L), et 4e quartiles (276-417 mg/dL) avaient moins de risque de décéder que ceux dans le 1er quartile (< 189 mg/dL,soit 4,9 mmol/L).Les sujets avec des taux bas de cholestérol total < 189 mg/dL soit 4,9 mmol/L étaient à plus haut risque de décéder même lorsque tous les facteurs étaient pris en compte (en particulier le sexe). Les éléments prédictifs de toute cause de mortalité étaient l’âge,un diabète,un taux de fibrinogène élevé,une pathologie coronarienne,une perte de poids,des pathologies intercurrentes. Il n’y avait pas de différence entre les 2 sexes. À noter que les sujets avec un cholestérol total élevé fumaient moins, buvaient moins d’alcool, avaient moins de pathologies hépatiques, moins d’AVC, moins de perte de poids et de pathologies intercurrentes. Sept pour cent des sujets étaient sous traitements hypolipémiants : cette population était faible mais il est possible que ces sujets aient été protégés.Très peu de ces patients traités appartenaient au quartile le plus bas suggérant que les taux bas de cholestérol n’étaient pas dus à la prise d’hypolipémiants. Le traitement hypolipémiant ne modifiait pas la mortalité.
CHOLESTÉROL TOTAL, FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE CHEZ LES SUJETS ÂGÉS ?
La Dubbo study (2 805 hommes et femmes de plus de 19 60 ans) a testé prospectivement avec un suivi de 10 ans l’hypothèse que le cholestérol total pourrait être prédictif de pathologie vasculaire cérébrale et coronarienne selon différentes catégories d’âge (60-69 ans,70-79 ans,80 ans et plus).Le cholestérol total et ses fractions lipidiques étaient des facteurs prédictifs de pathologie coronarienne et d’AVC dans cette population. Les effets étaient plus marqués pour un cholestérol total > 7 mmol/L. Ces résultats avaient moins de puissance au-delà de 70 ans:il y avait peu de sujets de plus de 80 ans et peu d’AVC. La population des plus de 70 ans avait le pourcentage d’AVC et d’événements coronariens le plus élevé.
CHOLESTÉROL TOTAL OU FRACTIONS LIPIDIQUES ? Les résultats divergents concernant le rôle pronostique du cholestérol total chez le sujet de plus de 75 ans seraient peutêtre dus à l’hétérogénéité du profil lipidique et à la faible 1528 - La Presse Médicale
20 spécificité du cholestérol total .Le taux de cholestérol HDL des patients de plus de 70 ans et même des plus de 80 ans 10,17 . serait inversement relié à la mortalité coronarienne 17 La cohorte Leiden-85 study a été réévaluée lorsque 705 sujets ont atteint l’âge de 85 ans.Cinq cent quatre-vingtdix-neuf ont été inclus (397 femmes et 202 hommes) et suivis pendant encore 4 ans. Les principales causes de décès étaient cardiovasculaires. Pour les hommes et femmes de plus de 85 ans ayant un taux de HDL bas < 36 mg/dL, les décès par pathologie coronarienne et AVC étaient 2 à 3 fois plus fréquents. Quel que soit le taux de LDL cholestérol, le risque de mortalité cardiovasculaire était le même. Par contre, des taux bas de LDL < 106 mg/dL et de HDL < 36 mg/dL étaient associés à une augmentation du risque de mortalité infectieuse. En effet les différentes lipoprotéines sont indispensables à la protection contre les pro17 cessus infectieux . La cohorte de The Italian Longitudinal Study a été utilisée pour évaluer les interactions de la lipoprotéine Lpa chez les sujets âgés avec les facteurs de risque coronarien lipidique et le diabète de type 2. Chez le sujet âgé de 65 à 84 ans, la Lpa n’était pas un facteur prédictif indépendant de pathologie coronarienne,mais était un facteur prédictif chez ceux ayant 21 une élévation du LDL et un diabète de type 2 . La Lpa était observée dans le sang de centenaires bien portants en quantité importante de façon isolée par rapport à des sujets de 22 moins de 65 ans et normolipidiques . Chez les sujets âgés de plus de 75 ans,l’élévation de Lpa pourrait s’expliquer par un changement de structure des apolipoprotéines. À l’inverse, l’augmentation du taux de cytokines (interleukine 6) liée à un syndrome inflammatoire chronique chez le cente23 naire expliquerait la baisse du taux de Lpa . Selon une autre étude (suivi de 2375 femmes et 1597 hommes de plus de 65 ans sans antécédent vasculaire),un taux élevé de Lpa est un facteur prédictif important d’accident vasculaire cérébral,de décès d’origine vasculaire et de décès toute cause confondue sur 8 ans chez les 24 hommes âgés mais pas chez les femmes âgées . 18 L’Italian Longitudinal Study on Aging a observé que le taux de HDL était constant à travers tous les quartiles de cholestérol alors que les taux d’apolipoprotéine A1 (Apo A1) augmentait significativement.L’Apo A1 étant un constituant du HDL cholestérol,cette dissociation entre les deux peut être due à une altération de la composition du HDL cholestérol chez les patients ayant un taux de cholestérol < 189 mg/dL.
CHOLESTÉROL TOTAL ET ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL L’hypercholestérolémie ne semble pas liée au risque d’AVC 25,26 .Par contre,sur comme l’ont montré de grandes études des populations d’âge moyen,un ratio cholestérol total sur 25 HDL élevé augmenterait le risque d’AVC ischémique . Chez les sujets entre 60 et 69 ans, l’élévation du cholesté19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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rol total, du LDL cholestérol et du ratio cholestérol total/HDL cholestérol, la diminution du HDL cholestérol seraient associées positivement au risque d’AVC isché19 mique . Une diminution du risque d’AVC ischémique a été observée chez les patients de plus de 65 ans suivis pen27 dant 5 ans ayant un taux de HDL élevé . Un taux bas de cholestérol total (< 4,1 mmol/L) était associé à une surmortalité à court terme (dans les 30 jours) dans les suites d’AVC ischémique,indépendamment de tous les autres fac28 teurs évalués . Chez les sujets de plus de 85 ans de la 29 cohorte Leiden-85 study plus , le taux de HDL était inversement associé à une mortalité par pathologie coronarienne et AVC ischémique.
CHANGEMENTS DE SIGNIFICATION DU TAUX DU CHOLESTÉROL ET DE SES FRACTIONS APRÈS
75 ANS
Au vu d’études transversales, on peut supposer que la disparition de ceux qui avaient un cholestérol élevé survenait dans les tranches d’âge plus jeunes. Cependant, les études longitudinales ont montré que cette baisse se produisait chez un même individu. Le cholestérol total à plus de 75 ans ne refléterait pas le cholestérol total à 65 ans chez un même patient. Un cholestérol total élevé pendant plusieurs années peut diminuer avec l’âge en raison d’intrication avec d’autres pathologies mais ce cholestérol a été responsable d’une maladie athéromateuse qui continue à évoluer avec le temps. Comment peut-on expliquer que le cholestérol total à un taux très bas (< 4,1 mmol/L soit 160 mg/dL) devienne chez le sujet âgé un marqueur de mortalité et surtout de fragilité? Un travail sur une population nord-américaine d’origine japonaise d’hommes âgés de 45 à 68 ans a montré que les situations pathologiques responsables d’un catabolisme accéléré entraînaient une 18 décroissance du taux de cholestérol . La baisse du taux de cholestérol est la conséquence d’un état inflammatoire car le vieillissement est accompagné de perturbations immunologiques même chez le sujet âgé normal en bonne santé,responsables d’une inflammation infraclinique. Le taux de certaines protéines de l’inflammation (protéine C réactive,fibrinogène et haptoglobine) est élevé de façon significative en raison de l’augmentation de cytokines (interleukine 6 et interféron α ) chez des sujets sains 30 âgés . Au cours d’un syndrome inflammatoire, le cholestérol est utilisé pour la réparation des membranes cellulaires 31 endommagées, d’où la baisse de son taux sanguin . Un taux de cholestérol total bas serait la cause d’une mortalité infectieuse élevée chez les patients âgés. Ceci peut être la conséquence du fait bien établi que les lipoprotéines sont directement impliquées dans la réponse et la 32 résistance à l’infection . Comment expliquer la prévalence de l’hypocholestérolémie avec l’âge et la persistance de décès de cause cardiovasculaire? Un taux de cholestérol bas pourrait être lié à une anomalie de la composition du 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
HDL cholestérol: la baisse du taux de HDL cholestérol serait responsable de l’hypocholestérolémie et de la persistance du risque cardiovasculaire dans le grand âge.
Statines et prévention des pathologies cardiovasculaires chez le sujet âgé Malgré toutes ces incertitudes, les prescripteurs, généralistes et spécialistes, ont réagi par extrapolation des résultats de plusieurs études d’intervention chez les malades d’âge moyen 65 ans aux personnes de plus de 75 ans en prescrivant de plus en plus d’hypolipémiants. Parmi la cohorte Paquid (3888 personnes représentatives de la population de plus de 65 ans),la proportion de personnes prenant régulièrement un hypolipémiant est passée de 11 33 à 17 % entre 1988 et 1999 .Les fibrates n’ont pas été l’objet d’études interventionnelles chez les plus de 75 ans en prévention primaire ou secondaire. Depuis l’étude 34 Debate il est dorénavant possible d’envisager des traitements de prévention secondaire des pathologies cardiovasculaires chez des patients de plus de 75 ans. Quatre cents sujets à haut risque cardiovasculaire (âge moyen 80 ans, 65 % de femmes) ont été divisés en un groupe intervention recevant les traitements recommandés (statines, aspirine, bêta-bloquant, inhibiteur d’enzyme de conversion) et un groupe contrôle recevant leur traitement habituel et ont été suivis pendant 1 an. La qualité de vie des patients du groupe intervention n’a pas été altérée. Le cholestérol total et le HDL cholestérol ont diminué de façon parallèle à la protéine C réactive ultrasensible dans le groupe traité. Cet effet a été attribué aux statines qui agiraient à la fois sur le taux de cholestérol et sur la réponse inflammatoire. Le rôle du cholestérol et de l’inflammation dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires expliquerait en partie les effets de ces traitements.
STATINES ET PRÉVENTION PRIMAIRE Il n’existe pas d’étude en prévention primaire spécifique 35 aux plus de 65 ans .
STATINES ET PRÉVENTION SECONDAIRE L’étude Care36 est un essai clinique ayant inclus 4 159 hommes et femmes de 21 à 75 ans avec un antécédent d’infarctus du myocarde, avec moins de 6 mmol/L de cholestérol total.Ces patients ont reçu 40 mg de pravastatine et ont été suivis pendant 5 ans avec relevé de la mortalité coronaire ou de la survenue d’un infarctus du myocarde non mortel ou d’un accident vasculaire cérébral.Mille deux cent quatre-vingt-trois patients étaient âgés de 65 à 75 ans (69 ans à l’inclusion, 75 ans à la fin de l’étude) avec 18 % de femmes. Parmi les sujets de 65 à 75 ans, la prise de pravastatine était associée à une baisse importante du risque d’événements coronariens majeurs et d’AVC. La survenue d’évéLa Presse Médicale - 1529
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Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Gériatrie nements coronariens majeurs diminuait de 28 à 19 %, la mortalité coronarienne de 10 à 5,8 %, les revascularisations coronariennes de 16 à 11,4 % et les AVC de 7,3 à 4,5 %. Ces résultats n’étaient pas confirmés chez les femmes.Les sujets âgés de plus de 75 ans bénéficient autant des statines que les plus jeunes.De plus,il fallait en traiter moins pour éviter les hospitalisations:pour 1000 patients âgés traités,225 hospitalisations cardiovasculaires étaient évitées comparées à 121 hospitalisations pour 1000 patients plus jeunes. L’étude Lipid36 a testé les effets de 40 mg de pravastatine à 6 ans chez 9014 patients âgés de 31 à 75 ans avec un antécédent coronarien, et normo ou hypercholestérolémiques (entre 4 et 7 mmol/L).Le groupe des 65-75 ans comportait 3514 patients, dont seulement 20 % de femmes.Tous les événements cardiovasculaires ont été réduits chez les plus âgés comme chez les plus jeunes. Pour 1 000 sujets âgés traités sur 6 ans, la pravastatine prévenait 45 décès contre 22 chez les plus jeunes, 133 événements cardiovasculaires majeurs contre 107 chez les plus jeunes. Dans cette étude, il n’a pas été observé de différence d’incidence des pathologies cancéreuses chez les patients traités par cette statine par rapport à ceux non traités. La différence avec Care est l’absence d’effet sur la mortalité totale. Dans le groupe de plus de 70 ans,le risque d’événements coronariens ne semblait pas modifié. Leur effectif était trop faible et sûrement peu représentatif (minorité de femmes).Aucune conclusion n’a été proposée pour les femmes. Le nombre de cancers chez les patients de plus de 65 ans ne semblait pas significativement augmenté. L’étude 4S37 comportait également une cohorte de sujets âgés (sous-groupe de 1021 sujets de 65 ans à 75 ans) hypercholestérolémiques sous simvastatine 20 ou 40 mg versus placebo. Le suivi a duré 5 ans. Ce sous-groupe de patients était en petit nombre relatif mais avait la même diminution des événements coronariens et de la mortalité toutes causes confondues que les patients de moins de 65 ans (34 % de réduction des événements coronariens et 43 % de réduction de la mortalité coronarienne). La plupart des patients dans ces 3 études avaient une moyenne d’âge de 65 ans et les résultats observés dans les sous-groupes des sujets âgés ne concernaient jamais les sujets de plus de 75 ans. 38 HPS a été la première étude convaincante en prévention secondaire concernant les plus de 70 ans. Une cohorte de 20536 personnes qui avaient déjà eu un problème ischémique d’origine athéromateuse (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) a été randomisée en 2 groupes: simvastatine 40 mg versus placebo. Cette étude de prévention secondaire a duré 5,2 ans en moyenne au cours desquels tous les accidents morbides d’origine ischémique ou non et la mortalité ont été recensés. Au début de l’étude, 4543 (22 %) personnes étaient âgées de 70 à 74 ans et 1263 (6 %) de plus de 75 ans. Le nombre d’événements vasculaires majeurs (accidents 1530 - La Presse Médicale
coronariens et accidents vasculaires cérébraux) a été réduit de 24 % dans le groupe simvastatine. Il n’y a pas eu d’effet sur la mortalité non vasculaire. Il n’y avait pas de résultats différents en fonction de l’âge. Les effets étaient identiques quels que soient les taux de cholestérol, de HDL,de LDL cholestérol ou de triglycérides et l’âge.La simvastatine a réduit la morbimortalité cardio et cérébrovasculaire indépendamment du taux de lipides circulants.Les femmes étaient encore peu représentées (20 %), l’incidence des événements coronariens était plus basse par rapport aux hommes, comme l’était l’effet du traitement. Le nombre de cancers ne différait pas selon le traitement et concernait également les jeunes et les plus âgés sans site particulier. L’étude Prosper39 a évalué une population de 70 à 82 ans où les femmes étaient mieux représentées. La pravastatine 40 mg par jour était testée sur une durée de 3 ans chez 2 804 hommes et 3 000 femmes dont le taux de cholestérol total était compris entre 4 et 9 mmol/L. Dans le groupe traité, le risque d’événements d’origine vasculaire était réduit de manière significative (RR = 0,85) ainsi que la morbimortalité d’origine coronarienne (RR = 0,81) par rapport au groupe placebo. Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Le taux de HDL restait lié de façon inverse au risque vasculaire même après ajustement, contrairement au LDL dont les variations étaient indépendantes du risque d’événements coronariens. Le taux de HDL cholestérol a augmenté de 5 %, celui de LDL a été diminué de 34 % dans le groupe traité. Ces résultats sont indépendants du taux de cholestérol total initial. Ces effets bénéfiques étaient légèrement plus prononcés chez les hommes âgés que chez les femmes. Cette étude se veut être une étude de prévention primaire (patient inclus avec facteur de risque) et secondaire (pathologie cardiovasculaire préexistante) mais les effets étaient un peu plus significatifs en prévention secondaire. Un doute apparaît encore sur le risque néoplasique car l’incidence des cancers était légèrement plus élevée dans le groupe traité.Toutefois, cette anomalie apparaissait très tôt après le début du traitement et il n’y avait pas de site particulier ce qui suggère un effet du hasard. La baisse du risque d’événements vasculaires majeurs proportionnellement à la diminution du taux de LDL était moins importante que celle décrite dans HPS et Lipid. La réduction de 1 mmol/L de LDL diminue le risque d’événements cardiovasculaires majeurs et de revascularisation de 25 %, alors que dans Prosper la même réduction ne les diminue que de 15 %. Ceci pourrait être dû à la courte durée de suivi de Prosper. Une étude épidémiologique en population a confirmé l’effet positif des différentes molécules de statines en prévention secondaire chez des patients de plus de 60 ans 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
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(moyenne d’âge 81 ± 9 ans) avec des taux de LDL > 125 mg/dL sur la diminution de l’incidence de nouveaux 40 événements coronariens .
26 comparables à HPS mais sur une durée plus courte.L’étude est cependant suffisamment puissante. Enfin, l’évaluation cognitive n’était pas l’objectif principal de ces études.
STATINES ET ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL
PRESCRIRE ?
Les investigateurs de 4S ont montré une diminution du risque cérébrovasculaire chez les coronariens connus avec hypercholestérolémie (réduction du risque relatif de 28 % des événements cérébrovasculaires totaux, c’està-dire AVC et accident ischémique transitoire). Care a démontré qu’avec 40 mg de pravastatine, le risque d’AVC étaient diminué de 40 %. Lipid, toujours avec la pravastatine, a observé une diminution de 12 % d’incidence d’AVC mais sur un effectif très faible. Avec HPS, une baisse du taux d’AVC a été observée sous 40 mg de simvastatine. L’incidence du 1er AVC ischémique était ainsi diminuée de 25 % chez les patients avec des antécédents cardiovasculaires mais aucun effet apparent n’a été montré sur l’incidence des AVC hémorragiques. Le recours à la chirurgie carotidienne était également diminué dans le groupe traité. L’effet de la pravastatine existait quel que soit le taux de cholestérol, quel que soit l’âge et même en l’absence d’antécédents coronariens. La réduction des 41 AVC n’était significative qu’après la 1re année . Par contre, Prosper n’a pas montré d’effet de la pravastatine sur ce risque en raison d’une puissance faible (266 AVC). Il s’est produit toutefois un peu moins d’accidents ischémiques transitoires sous pravastatine. La durée trop courte de ce travail a été incriminée mais les effets de la simvastatine dans HPS étaient déjà significatifs dès la fin de la première année.
Certes,l’ensemble de ces grandes études n’a pas observé d’effet secondaire particulier aux personnes de plus de 75 ans. La polymédication des sujets âgés, bien démontrée dans l’étude Paquid,pousse à évaluer la dose minimale efficace de statines. De plus, l’intérêt économique est évident. De nombreuses études ont abordé ce sujet sur des populations d’âge moyen 65 ans.Le plus souvent,c’est l’efficacité sur le taux de cholestérol qui est évaluée sans renseignement sur la survenue d’événements coronariens ou la mortalité. La pravastatine a été beaucoup étudiée à des doses de 10 ou 20 mg qui semblent efficaces mais sur des taux de cholestérol modérément élevés (5,2 à 7,8 mmol/L soit 200 à 300 mg/dL).La simvastatine peut être utilisée à 5 ou 10 mg chez des sujets d’âge moyen = 65 ans modérément hypercholestérolémiques. Une étude gériatrique d’efficacité et de tolérance a été réalisée en 1995 : c’est une étude randomisée en double aveugle contre placebo incluant 90 patients hypercholestérolémiques et hypertendus (60 sous placebo et 30 avec 10 mg de pravastatine).Ce dosage a été efficace sur la baisse du taux de cholestérol total et du LDL cholestérol et sans 42 effets secondaires . La seule étude gériatrique prospective évaluant la survenue des événements cardiovasculaires avec 43 de faibles doses de statines est l’étude Pate . L’incidence des événements cardiovasculaires avec des doses basses de pravastatine a été évaluée chez des sujets d’âge moyen 73 ± 6 ans. Ces patients étaient hypercholestérolémiques (220 à 280 mg/dL) ou avec des antécédents cardiovasculaires et ont été suivis pendant 4 ans en moyenne.Trois cent trentequatre patients étaient sous 5 mg de pravastatine et 331 sous 10 à 20 mg par jour. La dose de 10 à 20 mg était plus efficace sur la réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires chez ces sujets âgés par rapport à 5 mg, surtout chez les patients non diabétiques avec une hypercholestérolémie modérée (< 250 mg/dL) ou avec un antécédent cardiovasculaire. L’absence d’AMM spécifique pour les sujets de plus de 75 ans sur l’utilisation des statines constitue une gêne à la prescription mais l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) conseille l’utilisation des statines en prévention secondaire jusqu’à 80 ans. Il paraît licite de traiter par statines en prévention secondaire les sujets âgés jusqu’à 85 ans (seuil critique de 4,65 mmol/L) afin de prévenir les décès cardiovasculaires, les événements coronariens et les accidents vasculaires cérébraux. Au-delà,on ne peut raisonnablement pas extrapoler et traiter des patients très âgés. L’avenir appartient aux molécules qui pourront agir sur le HDL cholestérol en augmentant son taux sanguin. ■
STATINES ET COGNITION Il existe un lien entre le cholestérol total et la protéine bêta-amyloïde,peptide associé à la maladie d’Alzheimer.La protéine bêta-amyloïde s’accumule dans le cerveau. L’apo E4 est corrélée à l’augmentation du risque d’athérosclérose et à la formation des plaques amyloïdes cérébrales. Les études expérimentales et humaines sur l’association entre hypercholestérolémie et maladie d’Alzeihmer ainsi que celles montrant une diminution de l’incidence des démences sous statines sont nombreuses mais peu 26 convaincantes en raison de la méthodologie . La simvastatine diminue le nombre d’AVC mais le déclin cognitif observé dans HPS est identique chez les malades âgés de 70 à 80 ans dans le groupe statine (34,6 %) et dans le groupe placebo (36,2 %). Le nombre de démences incidentes est le même dans les 2 groupes (n = 31). Le déclin cognitif était apprécié par un questionnaire téléphonique,le Tics (Telephone Interview for Cognitive Status),ce qui pose un problème de méthodologie.Dans Prosper,le statut cognitif est mieux décrit par le Mini Mental Status, des tests psychométriques et des tests fonctionnels. Les résultats sont 19 novembre 2005 • tome 34 • n° 20 • cahier 1
Conflits d’intérêt: aucun
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M
I S E
A U
P O I N T
Quelle signification pour le taux de cholestérol après 75 ans?
Gériatrie
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