Quoi de neuf dans l'urticaire chronique ?

Rev Fr Allergol lmmunol Clin 2000 ; 40 : 560-71 © 2000 l~ditions scientifiques et m4dicales Elsevier SAS. Tous droits r4servds

Compte rendu de r6union

Quoi de neuf dans l'urticaire chronique ?* D' aprbs les c o m m u n i c a t i o n s de M.S. Doutre 1, R Mathelier-Fusade 2, J. M e y n a d i e r 3, O. B a y r o u 2 ~Se~wice de dermatologie, hOpital du Haut-L~v~que, CHU de Bordeaux, 33600 Pessac ; 2centre d'allergologie, hOpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris ; 3service de dermatologie, allergologie, photobiologie, hOpital Saint-Eloi, 80, avenue Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France

urticaire chronique chronic urticaria

Place sous la prEsidence du Pr D. Herman (Paris), un symposium satellite intituld <>, et organisE par les laboratoires Sanofi-Synthdabo, a eu lieu lors des Journ6es parisiennes d' allergie le 14 janvier 2000 ~ Paris. Le Pr M.S. Doutre (Pessac) y a abordE les visions physiopathologiques actuelles de l'urticaire chronique. Le Dr E Mathelier-Fusade (Paris) a trait6 les facteurs psychosomatiques dans l'urticaire chronique. Le Pr J. Meynadier (Montpellier) a expliqud le r61e des aliments dans le dEterminisme des urticaires et le Dr O. Bayrou (Paris) a EvoquE les discussions relatives au bilan biologique minimal. Est propose ici un compte rendu de ces communications. En effet, l'urticaire est une pathologie frEquente qui peut parfois persister des mois ou des annEes sans qu'une 6tiologie precise ne soit retrouvde. L'urticaire est toujours considdrEe comme une rEaction d'hypersensibilit6 immediate liEe ~t la fixation d'IgE spdcifiques sur les mastocytes et les polynuclEaires basophiles. Mais les progrbs rdcents de la neurophysiologie ont permis de mieux apprdhender certains phEnom6nes neuro-immunologiques qui rendent compte de cette maladie.

* Symposium satellite <, organis6 par les laboratoires Sanofi-Synthdlabo lots des JournEes parisiennes d'allergie le 14 janvier 2000, Paris.

Les aspects psychologiques de l'urticaire chronique sont particuli~rement importants pour plusieurs raisons. I1 s'agit d'abord d'une affection dont le retentissement sur la qualitd de vie socioprofessionnelle peut etre tr6s important. Par ailleurs, de tr6s nombreux malades Evoquent eux-memes les facteurs psychologiques comme des ElEments essentiels du dEclenchement de leur maladie. Enfin, les progr~s de la neurobiologie permettent dorEnavant d'Eclairer sous un jour nouveau ce qui n'Etait souvent que discussions entre le pragmatisme du clinicien allergologue ou dermatologue et les interpretations du psychologue ou du psychiatre. I1 est banal de dire que bon hombre d'urticaires chroniques ou aigu~s sont liEes ~ des facteurs alimentaires. I1 est classique de distinguer les urticaires et angio-ced~mes aigus des urticaires et angiooedbmes chroniques en fonction de leur Evolution. Une telle distinction est fructueuse au plan des mEcanismes sous-tendant le r61e des facteurs alimentaires darts ce contexte. Enfin, si les cliniciens sont tous d'accord pour souligner l'importance de la recherche Etiologique dans le brian d'une urticaire chronique et le rEle essentiel de l'interrogatoire, le consensus n'est pas encore Etabli quant ~t la nature du bilan biologique minimal. I1 est donc nEcessaire de faire la part de la pratique des uns et des autres et d'examiner la

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rentabilit6 diagnostique 6ventuelle d'un bilan destin6 ~t mettre en 6vidence ~ tout prix une cause passde inapergue ~t l'examen clinique.

NOTIONS ACTUELLES SUR LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'URTICAIRE Environ 15 ~ 20 % de la population ont eu ou auront au moins une pouss~e d'urticaire et/ou d'angiooed~me au cours de leur vie. C'est dire la fr6quence de cette affection secondaire ~t des causes multiples, mais qui, parfois, persiste pendant des mois ou m~me des ann6es, sans qu'aucune 6tiologie pr6cise ne puisse ~tre mise en dvidence. Ses m~canismes physiopathologiques sont complexes, mais de mieux en mieux connus [7]. L'urticaire est secondaire ~t la libdration de diff6rentes substances vasoactives dont la plus importante et la mieux connue est l'histamine. Elle est stock6e darts les granulations intracytoplasmiques des mastocytes pdrivasculaires surtout, mais 6galement des polynucl~aires basophiles circulants. Elle agit par l'interm~diaire de r6cepteurs H1 pr6sents sur les cellules endotMliales, en entra~nant une vasodilatation et une augmentation de la permdabilit6 vasculaire avec exsudation plasmatique. L'histamine est 6galement responsable de la contraction des muscles lisses bronchiques et gastro-intestinaux. Mais interviennent aussi d'autres mddiateurs, tels que la sdrotonine, des protdoglycanes, des enzymes, des mdtabolites des phospholipides des membranes cellulaires, ou encore certains facteurs du compl6ment ou divers neuromddiateurs. Ce sont principalement les mastocytes et les polynucldaires basophiles qui synth~tisent ces diffdrentes substances. Ces deux types cellulaires poss~dent leur surface des r6cepteurs de haute affinitd, sp~cifiques pour les IgE. Le FceR est formd de quatre chatnes polypeptidiques transmembranaires, une cha~ne o~, une chaine [3 et deux chaines ~lides par des ponts disulfures (o~1372). Le deuxibme domaine de la partie extracellulaire de la cha~ne o~ se lie avec le domaine central C~ 3 de la rdgion Fc de l'IgE. Ces rdcepteurs existent sur d'autres cellules, ~osinophiles, monocytes, cellules dendritiques mais sont de type cz 22, la chaine ~ 6tant restreinte aux baso-

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philes et aux mastocytes. C'est elle qui favorise la transmission des signaux d'activation cellulaire. D'autres cellules interviennent dans la rdaction urticarienne, comme les polynucl6aires dosinophiles et neutrophiles, les plaquettes, les lymphocytes, les macrophages, les cellules endoth6liales. Dans la rdaction d'hypersensibilit6 immediate, ces cellules sont activ6es par diffgrents allerg6nes induisant la synthbse d'IgE sp6cifiques, qui se fixent ~ leur surface par l'interm6diaire de leurs r6cepteurs sp6cifiques. Mais le plus souvent, il ne s'agit pas de mdcanismes immunologiques : certaines substances chimiques, alimentaires, ou mddicamenteuses, ou divers facteurs physiques stimulent directement la membrane des mastocytes, d'autres agissent en modifiant le m~tabolisme de l'acide arachidonique. L'ac6tylcholine et le compl6ment peuvent aussi ~tre impliqu6s. Enfin, l'apport externe de substances riches en histamine peut ~tre responsable d'urticaire et/ou d'angio-0ed6me. En fait, si ce schema <>est toujours vrai, certains points sont actuellement mieux connus.

Concept de cell-releasibility I1 s'agit de la capacit6 pour chaque cellule de relarguer une quantitg plus ou moins importante de m6diateurs en r6ponse ~ un m~me stimulus. Cela veut dire que les mastocytes et les basophiles de tous les individus ne sont pas < de la mame fa~on aux diff6rents facteurs d'activation, et vont donc r@ondre de fa~on diff6rente [ 18, 22].

Phase retard6e de la r6action d'hypersensibilit6 immediate Si l'urticaire est toujours considdrde comme une rgaction d'hypersensibilit6 immddiate apparaissant dans les minutes suivant l'introduction de l'allergbne, on sait aussi qu'il existe une phase retard~e [35]. C'est une r~action inflammatoire qui appara~t trois ~tquatre heures apr~s le contact avec l'allerg~ne, est majeure entre six et 12 heures, et dispara~t en 24 ~t 72 heures. La biopsie des ldsions montre un infiltrat polymorphe fait de polynucldaires basophiles, neutrophiles et ~osinophiles, de lymphocytes T, de macrophages et de mastocytes. Ces cellules sont capables de lib6rer un grand nombre de mddiateurs

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pro-inflammatoires dont des cytokines particulibrement impliquEes dans cette reaction retardde [23]. Elles favorisent le chimiotactisme vis-~t-vis de certaines cellules et augmentent l'expression des molEcules d'adhEsion tant sur les cellules endothEliales que sur les leucocytes. Ceux-ci rEgulent la migration des cellules vers le site inflammatoire. Interviennent tout particuli6rement dans ces phEnomEnes les ~ couples ~" E-sElectine (ELAM) sur les cellules endothEliales activEes et determinants carbohydrates sur les leucocytes, en particulier les polynuclEaires neutrophiles ; ICAM 1 et VCAM 1 faisant partie de la super-famille des immunoglobulines, se liant respectivement aux intdgrines 132 (LFA) sur les leucocytes et [31 (VLA 4) sur les 6osinophiles. Celles-ci vont donc permettre tout d'abord le rolling des leucocytes sur la paroi vasculaire, leur activation, l'adhEsion ferme aux cellules endothEliales et enfin la migration transendothEliale. Ces cytokines ont 6galement des propriEtEs qui leur permettent d'intervenir directement dans la reaction allergique ; ainsi, I'IL-4 joue un r61e clE dans la production d'IgE, I'IL-5 agit en cooperation avec I'IL-3 et le GMCSF stimule la proliferation et la migration des 6osinophiles et les active... Certaines chEmokines peuvent aussi agir, en dehors de tout recrutement cellulaire. C'est le cas de RANTES et MCP 1 (macrophage-chemo-attractant protein 1) qui entra~nent une dEgranulation des basophiles et des mastocytes et le relargage de l'histamine [15]. Ainsi, les cellules inflammatoires prEsentes dans les tissus agissent par elles-m~mes et potentialisent la reaction en synthdtisant d'autres cytokines et des mEdiateurs lipidiques. la fin de la phase retardge, il existerait une apoptose des polynucMaires Eosinophiles et neutrophiles et la ~ phagocytose ~ des corps apoptotiques par les macrophages [34].

~ N o u v e a u x ~>facteurs de lib6ration de I'histamine

Depuis quelques annEes, diffErents facteurs sEriques entrMnant la liberation d'histamine, autres que les allergEnes, ont 6tE mis en Evidence.

En effet, une injection de sdrum autologue chez des sujets prEsentant une urticaire chronique entra~ne dans 30 ~ 60 % des cas une reaction 6rythEmateuse et papuleuse dont rintensitd serait proportionnelle fi la sEvErit6 de l'urticaire. Ce serum est aussi capable d'induire la liberation d'histamine par les basophiles circulants et les mastocytes cutanEs de sujets sains. Restait ~t dEfinir la nature de ces facteurs. En 1993, l'Equipe de Greaves ddmontre que des IgE sEriques capables de libErer de l'histamine fi partir de basophiles peuvent ~tre bloqudes par du Fc~R1 soluble. Les auteurs en ddduisent que le Fc~R1 reprEsente la cible d'autoanticorps de type IgG1 et/ou IgG3 [12] ; des Etudes ultErieures montrErent que l'Epitope se trouve au niveau de la cha~ne o~ du rEcepteur. Ces autoanticorps presents dans 20 ~ 40 % des urticaires chroniques sont 6galement mis en Evidence dans d'autres affections dermatologiques (pemphigus, dermatomyosite, lupus 6rythEmateux systgmique...) mais ils sont alors le plus souvent de type IgG2 et/ou IgG4 et n'induisent pas la liberation d'histamine [5, 6]. Certaines urticaires chroniques pourraient ainsi &re un modEle de maladie autoimmune par activation des rdcepteurs. On sait d'ailleurs depuis longtemps qu'il existe souvent des manifestations d'auto-immunitE, en particulier thyroYdienne, au cours de l'urticaire [16]. Chez certains patients, ce sont des anticorps anti-IgE qui sont observes - mais leur spEcificit6 est moindre - ils sont 6galement presents chez des sujets ayant une dermatite atopique et marne chez des sujets tEmoins [9]. S'il est intEressant de connMtre la physiopathologie de rurticaire sur un plan immunologique, il est aussi important de le faire sur le plan pharmacologique, pour pouvoir proposer aux patients prEsentant cette affection parfois severe, souvent chronique, toujours ganante, des traitements efficaces [29]. Si les antihistaminiques anti-H 1 associds ou non ?~ des anti-H 2 sont souvent efficaces, ce n'est pas toujours le cas. Cela est en effet bien comprehensible puisque l'histamine est loin d'etre le seul mEdiateur responsable. Les corticoides aussi sont efficaces, diminuant la production des eicosanoYdes et des cytokines, altErant la migration des 6osinophiles et des cellules mononuclEEes mais n' empachant cependant pas la liberation d'histamine. De plus, leurs effets secondaires sont loin d'etre nEgligeables.

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Les cytokines synthEtisEes par les diffdrentes cellules prEsentes dans l'infiltrat cutand et particuli~rement les mastocytes, pourraient dgalement ~tre une cible thdrapeutique. En effet, chez la souris, la ciclosporine et le FK506 inhibent lenr production. Enfin, le caractbre auto-immun de certaines urticaires avec presence d'autoanticorps anti-rEcepteur ou anti-IgE a conduit ~t prescrire diverses thErapeutiques telles que les plasmaphdrbses, la ciclospofine ou encore les immunoglobulines intraveineuses avec des rdsultats certains mais qui doivent ~tre 6valuds. I1 sera peut-~tre aussi possible d'utiliser du FceR1 soluble qui, in vitro et chez ranimal, neutralise l'activit6 histamino-libEratrice de ces autoanticorps. FACTEURS PSYCHOSOMATIQUES

DANS L'URTICAIRE CHRONIQUE Les facteurs aggravants de l'urticaire chronique sont bien connus. Les infections virales et certains traitements pharmacologiques comme la prise d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stEro[diens peuvent jouer un tel r61e. De la meme manibre, la fatigue et le stress sont des ElEments frdquemment invoquEs comme facteur dEclenchant ou aggravant par les patients. En effet, certains cas d'urticaire chronique sont troublants en raison de l'implication d'un EvEnement stressant darts le ddclenchement d'une poussde de la maladie. La littErature 6voque frdquemment cette possibilit& Les interferences entre les pathologies allergiques, en particulier l'urticaire, et les facteurs psychosomatiques (ou psychologiques) sont en effet nombreux. Une recherche bibliographique dans la base de donndes Medline en combinant les mots urticaire et stress, anxiEtE, depression et qualitE de vie retrouve en effet environ 80 articles. Une telle intrication ddroute souvent le clinicien en raison de l'opposition conceptuelle entre le pragmatisme de l'allergologue ou du dermatologue et les interprEtations du psychiatre ou du psychologue. Donner ~tces interpretations une place prdpondErante pourrait alourdir la prise en charge ou retarder les demarches thErapeutiques habituelles. L'Etude des facteurs psychologiques impliquds dans la physiopathologie de l'urticaire chronique est ndanmoins intdressante et utile. Elle permct en effct

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d'dvoquer les progrbs rdcents de la neurobiologie et les rapports entre le ddcodage des mdcanismes du stress ou de 1' anxidt6 et la neuro-endocrinologie.

Urticaire, stress et qualit6 de vie Dans ses formes chroniques, l'urticaire a frEquemment un retentissement sur la qualitd de vie. Elle est souvent vEcue par les patients comme un reel handicap. C'est la raison pour laquelle Poon et al. ont cherchE dvaluer le retentissement de diffErentes formes d'urticaire sur ce paramEtre [24]. Ils ont utilisE un index de qualit6 de vie dermatologique (Dermatology Life Quality Index, ou DLQI) facilement exploitable en raison de sa simplicitd, puisqu'un questionnaire ne portant que sur dix items permet de mesurer et de comparer le retentissement des pathologies dermatologiques. Sur une pdriode de quatre mois, ils ont inclus 170 patients consdcutifs ayant consult6 dans un centre de dermatologie spEcialisE dans la prise en charge de 1' urticaire. Dans ce travail, l'index de qualit6 de vie a diminu6 de 25 _ 24 % en moyenne chez les sujets ayant une urticaire chronique simple. Toutefois, les altErations de la qualitd de vie ont 6tE beaucoup plus prononcdes chez certains groupes de patients. En cas d'urticaire retardEe ~t la pression, en effet, la diminution de l'index de qualitE de vie a dt6 en moyenne de 43 _+23 %. L'altdration de la vie socio-professionnelle et des loisirs Etait particuli~rement marquee dans cette Etude. Les patients atteints d'urticaire cholinergique dtaient ceux qui avaient la qualitE de vie la plus affectEe par leur pathologie, puisque la diminution de l'index atteignait 50 _+34 % dans ce groupe. Ainsi, l'urticaire chronique peut avoir un retentissement non nEgligeable sur la qualitd de vie. Ce retentissement est particuli~rement marque en cas d'urticaire retardde ~t la pression et en cas d'urticaire cholinergique. I1 est alors comparable ~t celui de dermatites atopiques sEv~res et dEpasse celui des patients atteints de psoriasis, d' acnd ou de vitiligo. Le stress peut 6galement avoir des relations inverses avec les pathologies dermatologiques. I1 peut alors etre considdrd comme facteur aggravant. Kodama et al. ont rEalisE une Etude demonstrative sur ce point [13]. Ils ont en effet chercM ~t savoir si une catastrophe naturelle pouvait avoir des consequences sur los symptEmes des dermatites atopiques.

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Ils ont donc inclus 1 457 patients (745 hommes et 712 femmes) ayant une dermatite atopique selon les critgres de l'Association japonaise de dermatologie, qui avaient subi le grand tremblement de terre de Hanshin (qui a provoqud plus de 5 000 morts, environ 26 800 blessds et 300 000 consultations en urgence). L e s donndes recueillies ont fair l'objet d'une analyse multivaride. Les patients ont gt6 stratifigs en trois groupes en fonction de l'intensitd du tremblement de terre. Le groupe A correspondait aux zones o/1 les consequences de la catastrophe ont dtg les plus sdvbres sur les constructions. Le groupe B correspondait ~t des rdgions moddrdment affectdes et le groupe C, indemne de toute atteinte sur les constructions, a servi de groupe tgmoin. Une aggravation des sympt6mes cutands a dt6 retrouvge chez 38 % des sujets de la zone A et 34 % de ceux de la zone B, alors qu'elle n'a 6td signalde que par 7 % de ceux qui dtaient en zone tgmoin. Parall~lement, un stress a 6t6 ressenti par 63 % des patients de la zone A, 48 % de la zone B et 19 % dans la zone tgmoin. L'analyse de rdgression a montrd que le sentiment de dgtresse 6tait le facteur le plus souvent responsable de l'exacerbation de la symptomatologie dermatologique, avec un rapport des cotes de 2,98 (intervalle de confiance fi 95 % : 2,25-3,96). Ainsi, selon ce travail, les sympt6mes dermatologiques peuvent ~tre aggravgs par un stress lid h une catastrophe naturelle. Cette conclusion peut ~tre rapprochde de celle de Saurat et al. selon laquelle les dermatoses peuvent Otre < par les facteurs 6motionnels [25]. I1 est en effet bien connu que l'anxigtd et le stress sont des facteurs qui peuvent dgclencher une poussde d'urticaire cholinergique.

Stress et 6v6nements de vie Le concept de stress peut Otre 61argi h celui d'gvgnement de vie. Usuellement, le stress correspond en effet ~ un <<6vgnement de vie >> facilement identifiable : deuil, divorce, retraite, ch6mage, difficultds financigres, agression physique. Nganmoins, le stress ne se rgsume pas • des 6vgnements de vie. I1 faut en effet distinguer les situations stressantes, donnges objectives, et le ~ vgcu >> du stress qui ddpend de l'gtat psychologique et de la personnalit6.

Fava et al. ont ainsi entrepris d'dtudier les cons& quences de ces dvdnements stressants sur la pathologie dermatologique dans un article publi6 en 1980 [4]. Ils ont inclus h cet effet 60 patients ayant une affection dermatologique (psoriasis, n = 2 0 ; urticaire chronique, n = 20 et mycose cutange, n = 20). Ils ont recherchd la prdsence d'un 6vdnement de vie stressant au commencement de l'gvolution de la maladie. Chez les patients ayant un psoriasis ou une urticaire chronique, un tel dvdnement a 6t6 retrouv6 plus frdquemment que chez ceux qui avaient une mycose cutange. I1 est possible de mettre en oeuvre une dtude psychologique approfondie chez des sujets ayant une urticaire chronique. C'est ce qulont fait Sperber et al. qui ont ainsi cherch~ h mettre en dvidence les traits de caract6res de ces patients [28]. Pour cet auteur, les sujets ayant une urticaire chronique souffrent volontiers d'une <>,ils somatisent et ils sont dgpressifs et anxieux. Dans cette 6rude, les patients ayant de l'urticaire dtaient particuligrement anxieux et ressentaient les relations interpersonnelles comme difficiles. Les auteurs soulignent l'intgr~t potentiel de la prise en charge du stress par un apprentissage adaptd et des therapies de groupe. Certains auteurs se sont demand6 si t o u s l e s patients ayant de l'urticaire ressentaient le stress de la m~me mani~re. Augustin et al. ont ainsi entrepris de comparer le vgcu du stress chez des patients atteints de diffdrentes formes d'urticaire chronique [1]. Ils ont dgalement dvalud leurs motivations vis-?avis des psychothdrapies. Ils ont donc inclus 228 patients consdcutifs. Les sujets ayant le degr6 de stress le plus dlevd ont 6tg ceux qui avaient une urticaire alimentaire. Ces m~mes patients gtaient dgalement ceux qui se sont r6vdlds ~tre les plus motivds pour entamer une psychothdrapie. Les auteurs en ont conclu que la psychothgrapie ne concerne que certains sous-groupes de patients ayant de 1,urticaire, quel que soit leur type d' urticaire chronique.

De la psychologie h la neurobiologie Les th6ories qui sous-tendent les processus psychologiques potentiellement explicatifs des poussdes

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d'urticaire chronique sont multiples. Elles sont dvoqudes dans les publications qui traitent des aspects psychologiques de cette affection. Hashiro et al. ont tent6 de faire la part entre anxidtd, ddpression, symptdmes psychosomatiques et dysautonomie neurovdgdtative chez 30 patients atteints d'urticaire chronique et 39 tdmoins indemnes [11]. Les trois premiers items ont 6td dvaluds h l'aide d'dchelles approprides et la dysautonomie a dtd dvalude h l'aide de la variabilitd de la frdquence cardiaque h l'dlectrocardiogramme. Dans ce travail, les tests psychologiques ont dtd positifs chez 70 % des patients ayant de l'urticaire, alors qu'ils ne l'dtaient que chez 26 % des sujets du groupe tdmoin, cette diffdrence dtant statistiquement significative (p = 0,01). Ce travail suggbre donc, une fois de plus, que les patients ayant une urticaire chronique sont plus volontiers anxieux, ddpressifs et sujets aux sympt6mes psychosomatiques que la population de rdfdfence. Les auteurs soulignent, eux aussi, l'intdr~t dventuel d'une prise en charge multidisciplinaire de l'urticaire chronique. L'exacerbation des signes d'urticaire par le stress semble ainsi tr~s fortement suggdrde par des travaux multiples et coMrents. Les progr~s rdcents de la neuro-endocrinologie ont permis de montrer que les mastocytes, qui sont situds darts les zones pdrivasculaires ~ proximitd des terminaisons nerveuses, en particulier sympathiques, sont vraisemblablement impliquds dans ce phdnombne [30]. En effet, ils sont excitables par le courant dlectrique et les neuropeptides comme la substance R Chez l'animal, le stress psychologique aigu est par ailleurs capable d'induire une d6gradation des mastocytes par l'intermddiaire de la CRH (corticotrophin releasing hormone). Les travaux de Theoharides sugg~rent dgalement que l'accroissement de la permdabilitd capillaire induite par le stress pourrait ~tre mddide par l'histamine [30]. Les mastocytes peuvent libdrer diffdrentes substances vasoactives, nociceptives et inflammatoires. La stimulation de l'axe corticotrope par le stress et l'accroissement de la permdabilitd vasculaire sous l'action de l'histamine, par exemple, sont ainsi susceptibles de rendre compte de l'aggravation de l'urticaire sous 1' action d'un stress psychologique.

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Ces donndes ont dtd confirmdes par un travail de Singh et al. [27]. Cet auteur a montrd qu'un stress aigu non traumatique chez l'animal, provoqud par une immobilisation de 30 minutes, peut ddclencher une ddgranulation des mastocytes significativement plus importante que chez l'animal tdmoin. Ces travaux trbs rdcents ddmontrent que le stress ddclenche la ddgranulation des mastocytes par le biais de divers neuromddiateurs dont la substance R Dans cet esprit, Misery a suggdrd le concept de systbme neuro-immunocutan6 [21] afin de rendre compte des interddpendances entre la peau, le syst~me neuroendocrinien et l'immunitd.

De la neurobiologie ~ la thdrapeutique I1 dtait tentant d'extrapoler ces considdrations physiopathologiques intriquant psychisme et urticaire chronique h des indications thdrapeutiques. C'est ce qu'avaient tentd de faire Shertzer et Lookinkbill d~s 1987 [26]. Ils ont donc traitd 15 patients ayant une urticaire chronique depuis 7,8 a n s e n moyenne par des sdances de relaxation dventuellement compldtdes par une hypnose, qu'ils ont considdrd comme rdalisable chez six sujets alors que les neuf autres ont dtd considdrds comme non hypnotisables. Le suivi a durd de cinq h 14 mois. Ce traitement a permis de rdduire la sensation de prurit mais n' a pas entraind de modification des ldsions objectives. Ce travail peut ~tre rapprochd d'une dtude rdcente qui a montrd que la surface de la papule ceddmateuse d'un prick-test peut ~tre diminude par l'hypnose [10].

Des travaux prdliminaires qui doivent 6.tre confirmds Ainsi, l' analyse de la littdrature plaide en faveur d'une intrication entre le stress et l'urticaire chronique. Une telle suspicion n' est pas nouvelle puisqu'elle avait dtd proposde dbs 1857, mais elle est clairement confortde par les expdrimentations les plus rdcentes. L' action du stress serait mddide par le syst~me neuroendocrinien et agirait au niveau des mastocytes. L'extrapolation de ces considdrations ~t la thdrapeutique est toutefois encore prdmaturde pour la plupart des auteurs qui consid~rent que leurs travaux sont prdliminaires et doivent atre confirmds.

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ROLE DES ALIMENTS DANS LE DI~TERMINISME DES URTICAIRES Les aliments et les facteurs alimentaires peuvent intervenir dans le ddterminisme des urticaires et des angio-md~mes aigus ou chroniques. Leur r61e est toutefois different dans ces deux tableaux qui mEritent donc d'Otre dtudiEs sEpardment [3]. L'urticaire se dEfinit cliniquement comme une Eruption maculopapuleuse prurigineuse, caractErisEe par le caractbre trbs mobile et fugace de ses ElEments. On distingue arbitrairement en fonction de la durEe, infErieure ou supErieure ~ trois semaines, les urticaires aigu~s et les urticaires chroniques. L'urticaire vraie correspond ~ une vasodilatation et un eed~me dans le derme ; d'ofi le prurit, puisque cette sensation provient de la jonction dermoEpidermique. L'angioced~me ou red,me de Quincke est dfi 6galement h une vasodilatation et un eed6me mais situEs dans l'hypoderme, ce qui explique la diffusion de l'cedbme, l'impression de tension cutanEe qu'il provoque et l'absence de prurit, sauf en cat de participation simultanEe du derme.

Urticaire et angio-md~ine aigu Les urticaires aigu~s sont les plus frdquentes, puisqu'elles reprdsentent environ 80 % des urticaires. I1 en va de m~me des angio-cedbmes. Les infections virales sont des causes frEquentes d'urticaire aiguO. L'urticaire est prdsente dans 30 % des cas durant la phase prEictErique de l'hdpatite B, sans que le mdcanisme en soit connu. Des urticaires ont 6galement 6t6 rapportEes lors de tr6s nombreuses autres infections virales : hdpatites A et C, herp6s, varicelle, zona, rougeole, rubEole, infections au virus d'Epstein-Barr, au cytomEgalovirus, aux virus influenza, adgnovirus, entdrovirus. Les infections bactEriennes, cliniquement patentes ou occultes, peuvent Egalement engendrer classiquement une urticaire, par exemple une angine ~ streptocoques, une infection dentaire, sinusienne ou urinaire. Les infections parasitaires ont un r61e souvent surestim6 en France. Parmi les medicaments, les antibiotiques, surtout let b~talactamines, sont responsables classiquement

Tableau I. Aliments impliquEs dans les mEcanismes de l'urticaire aigu6. Cacahubte

Lair de vache

CafEine

Moutarde

CEleri

Persil

Concombre

Poire

Coriandre

Poissons bleus

Cumin

Pomme

Curry

Viandes

Farines Fenouil

d'urticaires aiguEs et de chocs anaphylactiques. L'aspirine et les anti-inflammatoires non stEroYdiens sont des Etiologies classiques d'urticaire, par mdcanisme immunologique ou non (inhibition de la synthose des prostaglandines). De trEs nombreux autres medicaments peuvent ddclencher une urticaire immunologique ou non (morphiniques, codeine, curares, produits de contraste lodes, etc.). L'allergie alimentaire est une cause classique d'urticaire aiguE, mais sa frEquence est diversement apprEciEe. Elle survient essentiellement chez l'atopique. L'urticaire lide ~ des aliments apparZt immEdiatement ou dans les premieres heures qui suivent l'ingestion en cause. Elle peut ~tre prEcEdEe par un syndrome oral: picotement, prurit, mdbme de la langue et de la muqueuse orale, parfois suivi de troubles digestifs, et peut aller jusqu'au choc anaphylactique. On retrouve parfois une urticaire de contact ~t la preparation des aliments (coquilles d'muf, dpluchage des fruits, etc.). Un angio-cedEme des l~vres est souvent associ6. Parmi les aliments en cause, il s'agit frEquemment de produits consommes assez rarement, en particulier des fruits, des legumes (ombellifbres et cucurbitacEes) et des @ices (tableau I). Le r61e de ces derni~res est lie ?~l'internationalisation de l'alimentation et ~t son industrialisation. Les farines sont souvent 6galement en cause, en particulier le sarrasin des crepes, ainsi que les aliments d'origine animale : comme le lait de vache chez l'enfant, poissons bleus et viandes diverses. Ainsi, l'allergie aux viandes peut ~tre illustrde par le cas d'un boucher vivant en

Quoi de neuf dans l'urticaire chronique ?

Camargue, allergique ~tdiverses viandes, notamment celle de b0euf, dont il apprEciait vivement la consommation. Son allergie 6tait mixte, par contact et ingestion. Cela l'a conduit ~ un changement d'activitE professionnelle ainsi qu'~ cesser toute ingestion de viande de bceuf. En revanche, il supporte parfaitement l'ingestion de viande de taureau de combat, dont on sait qu'ils sont dlevEs en pleine nature sauvage. Le mEcanisme intime par lequel l'allergie la viande de boeuf ne s'exprime pas dans le cas de la viande de taureau n'est pas ElucidE. De nombreuses publications rEcentes insistent sur la frdquence d'une allergie croisEe entre divers fruits et legumes (ch~taigne, banane, avocat, p~che, melon) et le latex ou entre le pollen et la pastaque. Une allergie croisde est dgalement possible entre la pomme de terre et la banane, et l'urticaire au froid. Cette situation est tr& frEquente. I1 faut aussi souligner la frdquence d'une anaphylaxie liEe ~t l'exercice physique survenant juste apr& un repas comportant par exemple des pommes ou des noisettes.

Urticaire et angio-~ed~me chronique La pathogEnie de l'urticaire chronique a bEnEficial de progr~s rEcents. Toutefois, son Etiologie reste inconnue darts la grande majoritE des cas. Elle n'est pas liEe ?~l'atopie. Ses mEcanismes intimes ne sont pas intEgralement Elucid&. Des auteurs ont montrE la presence de facteurs immunologiques histaminolibdrateurs chez un grand hombre de patients [8]. Le prurit est le fait des neuropeptides libErEs par la stimulation nerveuse. La substance P e s t le neuropeptide le mieux connu. D'autres substances comme les neurokinines A et B ou le neuropeptide K, la calcitonine gene related peptide (CGRP) ou le vasoactive-intestinal peptide (VIP) - sont liberties dans les m~mes conditions que la substance R La demonstration d'une activitE rdgulatrice des neuropeptides sur les lymphocytes T ou B et sur les mastocytes a permis de faire le lien entre le systbme nerveux et le syst~me immunitaire. Cela sugg~re que ces neuropeptides joueraient un rEle de premier plan dans l'urticaire chronique par un mdcanisme ddcrit comme l'inflammation neurog~ne. Les aliments peuvent intervenir dans le ddterminisme de 1' urticaire chronique. Les aliments en cause

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sont alors ceux qui sont consommes frEquemment, comme le blE, les ceufs ou la viande [20]. Les additifs alimentaires sont encore plus frdquemment en cause (sulfites, parabbnes et benzoates) ainsi que les agents gustatifs comme le glutamate monosodique et 1' aspartame. Dans le cas de l'urticaire chronique comme darts celui de l'urticaire aiguO, les molecules pEn~trent par vole transcutande, digestive ou respiratoire, dans le cas des odeurs (celles des poissons par exemple) ou de l'inhalation du nickel des casseroles.

Diagnostic de l'origine alimentaire d'une urticaire La demarche diagnostique permettant d'affirmer 1' origine alimentaire d' une urticaire manque d' outils in vitro fiables. Ainsi, pour certifier l'origine alimentaire d'une urticaire et authentifier l'allergbne en cause, la demarche repose avant tout sur l'interrogatoire et 1' analyse de l'histoire clinique avec parfois l'aide d'un journal alimentaire. Ce diagnostic peut ~tre facile, en particulier lorsque les aliments en cause sont consommes rarement. I1 est plus difficile si l'aliment est consomme frEquemment. La rEpartition des aliments responsables d'allergie est en fait tr~s variable selon les pays et vraisemblablement selon les regions d'un m~me pays. Selon les prEsomptions cliniques, seront rdalisEs des patchs, des prick-tests et/ou des scratch-tests avec des extraits alimentaires et surtout des aliments frais, tels qu'ils oat EtE consommes par le patient. La confirmation du diagnostic ndcessite un regime d'exclusion et un test de provocation orale. Ces derniers peuvent toutefois ~tre en dEfaut lorsque d'autres facteurs sont associEs aux aliments, en particulier l'exercice physique ou des facteurs psychiques.

Facteurs alimentaires : vers une attitude pratique Les mdcanismes selon lesquels les facteurs alimentaires sont impliquEs dans l'urticaire sont diffErents selon qu'il s'agit d'une forme aigu~ ou chronique. Les aliments et additifs qui peuvent ~tre en cause sont trbs nombreux. Le diagnostic est parfois facile mais il est dElicat si l'aliment suspect est banal. I1

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n'est affirmd que par les regimes d'exclusion et les tests de provocation orale. S i 1' origine alimentaire d'une urticaire est prouv6e, la conduite g tenir doit Otre l'Elimination de l'aliment en cause. En cas d'urticaire sans intoldrance prouv6e, un r~gime pauvre en histamine peut ~tre proposE. U R T I C A I R E C H R O N I Q U E : QUEL BILAN BIOLOGIQUE MINIMAL ?

L'urticaire est une pathologie frdquente, qui se dEftnit cliniquement comme une Eruption maculopapuleuse prurigineuse, caractdristique par le caractbre trbs mobile et fugace de ces ~lgments. On distingue arbitrairement en fonction de leur durde, infErieure ou supdrieure ~t trois semaines, les urticaires aiguOs, qui sont les plus frEquentes, et les urticaires chroniques. Une Etiologie precise est suspectEe dans moins de la moitid des cas d'urticaire chronique. La liste de toutes les Etiologies possibles est impressionnante. La majoritd des auteurs s'accordent toutefois pour reconna~tre qu'il n'existe pas un brian biologique minimum mais des bilans biologiques minima qui doivent ~tre adaptds en fonction de la situation clinique. Certaines caractdristiques cliniques peuvent en effet orienter vers une Etiologie donnEe. Quatre grands groupes 6tiologiques

L'interrogatoire et l'examen clinique peuvent permettre d'dliminer assez rapidement quatre grands groupes 6tiologiques : les urticaires physiques, les urticaires de contact, les urticaires gdndtiques et les vascularites urticariennes. Les urticaires physiques sont une dtiologie fr~quente des urticaires chroniques. Elles ont une dvolution variable dans le temps, mais souvent trbs longue, plusieurs mois ou ann6es. De survenue st6rdotypde, leur diagnostic est clinique et peut atre facilement confirmd par des tests physiques. Les plus frdquents sont le dermographisme, l'urticaire cholinergique et l'urticaire au froid. Les urticaires de contact peuvent dgalement ~tre ~liminEes facilement.

Les urticaires g6ndtiques sont tr~s rares. La recherche d'un facteur gdndtique suppose la mise en ~vidence d'un phdnombne d'agr6gation familiale. I1 faut en particulier rechercher l'affection chez les apparentds au premier degrd des sujets atteints. Une vascularite urticarienne est une entitd histologique. Elle est suspect6e cliniquement devant des plaques urticariennes caractdrisdes par leur fixit6. Elles sont douloureuses ou brfilantes, laissant des s6quelles ecchymotiques ou pigmentaires. Enfin, elles sont associ6es ~ des signes systdmiques: arthralgies voire arthrites, douleurs abdominales, alt6ration de l'6tat gdndral avec fibvre, asth6nie et amaigrissement. Un tel tableau dolt faire pratiquer une biopsie cutande. L'examen histologique d'une 16sion rdcente met en 6vidence une ndcrose des veinules post-capillaires dermiques et superficielles avec ddp6ts fibrinoYdes, une vascularite leucocytoclasique et des infiltrats inflammatoires avec prddominance de polynucl6aires neutrophiles. L'entit6 histologique ddcrite sous le terme de vascularite urticarienne correspond en r6alit6 h trois situations cliniques diffdrentes : - la premibre est celle des vascularites urticariennes secondaires fi une maladie. I1 peut s'agir d'une collagdnose, d'une h6mopathie, d'une maladie s&ique, d'une maladie infectieuse comme une hEpatite B ou C ou une mononucldose infectieuse, d'un cancer du c61on ou d'une rdaction mEdicamenteuse. Le catalogue des medicaments qui peuvent ~tre en cause est long et se poursuit jusqu'aux herbes chinoises ; - la seconde situation clinique est celle des vascularites urticariennes proprement dites. Une hypocompldmentEmie est mise en Evidence dans un cas sur trois environ. Ce sont celles qui ont le pronostic le plus grave. La frgquence des 16sions r~nales fi type de glom6rulon@hrite y est Elevde. Ce tableau correspond ~ l'ancienne d~nomination de syndrome de MacDuffy ; - enfin, les urticaires chroniques peuvent rester idiopathiques malgrd une vascularite histologique. Elles n'ont aucune sp6cificitd clinique ou biologique. En cas de vascularite urticarienne, un bilan s'impose. I1 cherchera fi mettre en dvidence une hypocompldmentdmie, une atteinte rdnale et une dtiologie doit 6tre recherchde.

Quoi de neuf dans l'urticaire chronique ?

La principale difficult6 de la definition du bilan biologique concerne les urticaires chroniques pour lesquelles il n'existe aucune orientation clinique. Dans un certain nombre de cas, aucune Etiologie n'est en effet retrouvde. I1 convient alors de rassurer les patients souvent inquiets, et de proposer un traitement symptomatique pour des pEriodes de plusieurs mois, avec un suivi clinique rEgulier. Un soutien psychologique est parfois nEcessaire. Darts ce cas, schdmatiquement, deux Ecoles s'opposent pour la definition et l'ampleur du bilan, ceux qui soutiennent la rdalisation d'un bilan minimal et ceux pour lesquels un bilan EtoffE s'impose. Pour les premiers, un bilan minimal suffit, fait d'une numEration-formule sanguine et d' une vitesse de sedimentation ; certains conseillent meme l'absence de tout bilan. Le principal avantage d'une telle approche est dconomique. Les partisans d'un bilan approfondi plaident en faveur de la recherche prioritaire d'une cause curable. Une telle attitude peut parfaitement se justifier. En effet, l'urticaire n'est pas toujours une maladie bEnigne, et la cause sousjacente peut etre une affection grevant sdrieusement le pronostic. Cela est particulierement vrai pour les collagdnoses, les hdmopathies ou les affections nEoplasiques. Par ailleurs, le retentissement de l'urticaire, en particulier socio-professionnel et psychologique, est loin d'etre nEgligeable. La qualitd de vie de nombreux patients est ainsi tres altdrEe. Dans certains cas, enfin, l'urticaire pose des problemes thErapeutiques qui peuvent parfaitement justifier un bilan approfondi. Afin d'Eclairer le debar entre ces deux dcoles qui proposent des approches radicalement diffErentes, une dquipe hollandaise [14] a cherchd ~tcomparer ces deux strategies afin de proposer une conduite pragmatique conforme aux donndes actuelles de la mddecine factuelle (evidence-based medicine des AngloSaxons). Ils ont donc cherchE ~t determiner si la mise en oeuvre d'un bilan biologique approfondi permettait de determiner la cause des urticaires et des angio-oedemes chroniques. A cet effet, ils ont inclus 220 patients darts une Etude prospective. Deux strategies diagnostiques ont Etd compardes. La premiere consistait en un interrogatoire ddtailld et des examens compldmentaires nombreux. La seconde consistait en un interrogatoire dEtaillE et un bilan

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simplifid. Les rEsultats du bilan approfondi n' ont EtE communiques au mEdecin et au patient que plus tard. Secondairement, l'ensemble des rEsultats ont EtE dEpouillEs. Les investigateurs ont fait l'objet d'une enquete afin de savoir si la mise ~ disposition du bilan Etendu modifiait leur approche diagnostique initiale. Les patients ont fait l'objet d'un suivi pendant un an afin d' apprEcier les consequences de la stratEgie diagnostique choisie et pour mettre en Evidence une Eventuelle cause ~ l'urticaire chronique qui serait restEe inapparente. Les auteurs ont enfin comptabilisE les diagnostics mis en Evidence par les deux approches et mis en Evidence les pathologies sous-jacentes non retrouvEes par un bilan simplifid. Dans cette Etude, une cause sous-jacente ~tl'urticaire chronique a ErE raise en Evidence chez 46 % des patients ayant eu un bilan simplifid et chez 53 % de ceux chez lesquels un bilan approfondi avait EtE pratiquE. Les diagnostics qui n'ont pas dt6 mis en Evidence par les examens de laboratoire (allergie mddicamenteuse ou alimentaire) avaient Et6 diagnostiquEs par l'interrogatoire, sauf dans un seul cas de parasitose. Pour les auteurs, la mise en oeuvre d'un bilan Etiologique approfondi ne permet pas de contribuer significativement au bilan dtiologique d'une urticaire chronique. C'est la raison pour laquelle ils suggerent qu'un bilan simplifi6 est suffisant. Une telle conclusion est conforme aux donndes de Mehregan et al. [19]. Cette approche n'dtait toutefois pas celle des dermatologues francophones en 1993. Ceux-ci avaient en effet dEclarE demander des bilans biologiques variables selon l'Ecole. Certains examens dtaient toutefois plus particulierement frEquemment demandds (tableau II). REcemment, deux agents microbiens ont EtE impliquEs dans les urticaires chroniques : la toxocarose [33] et Helicobacter pylori. La prevalence de ce dernier chez les patients ayant une urticaire chronique a Etd Evalude ~ 67 % au BrEsil [2], ~t 62 % en Italie [31], ~ 47 % en Allemagne [32] et ~t 37 % en Finlande [17]. La mEthode de mise en Evidence d'Helicobacter pylori reste toutefois controversde. La mdthode de base est en effet la mise en culture de fragments biopsiques obtenus au cours d'une endoscopie haute. Cette mEthode n'est pas de pratique

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M.S. Doutreet al.

Tableau II. Examens biologiques les plus frEquemment demand~s par les dermatologues francophones en 1993 pour un bilan d'urticaire chronique. Num6ration-formule sanguine

Sdrologie des hdpatites B et C

Vitesse de s~dimentation

Diagnostic de mononucl6ose infectieuse

Bilan hdpatique

Facteur rhumatofde

Brian thyro'fdien

Cryoglobulines

Bilan rdnal

Examen cytobactdriologique des urines

Anticorps antinucldaires

Examen parasitologique des selles

FibrinogdnSmie

Tableau III. Proposition de bilan biologique <> de l'urticaire chronique, Num6ration-formule sanguine Vitesse de sddimentation Bilan h6patique Anticorps antinucl6aires Recherche de toxocarose Test respiratoire ~ l'urde Examen parasitologique des selles

courante. Pratiquement, la mgthode de r~f6rence est donc la recherche du germe au cours de l'examen histologique d'une biopsie antrale. I1 est 6galement possible de pratiquer un test respiratoire ~t l'urde marqu6e. I1 repose sur la production de CO 2 marqud darts l'air expir6 quand l'ur6e marqu6e est ing6rde puis hydrolys6e par l'urdase d'Helicobacter pylori. Sa sensibilit6 par rapport ~tl'examen histologique est de 90 % et sa spdcificit6 de 97 %. Sa diffusion se heurte toutefois au faible nombre et au cofit des spectrophotom~tres n6cessaires. La s6rologie, enfin, recherche des anticorps s6riques dirigds contre Helicobacter pylori. Cette m~thode est sensible pour le d6pistage ~ l'6chelle d'une population.

Quel bilan minimal ? Les urticaires peuvent Otre secondaires h de tr~s nombreuses dtiologies. L'interrogatoire et l'examen clinique permettent d'6liminer rapidement certains tableaux. La nature et l'importance du bilan biologique dit minimal sont l'objet de discussions. I1 semble qu'un bilan approfondi < ne permette pas d'amdliorer significativement le diagnostic 6tiologique. Un bilan minimal consensuel pourrait toutefois Otre accept6 par beaucoup

(tableau III). C O N C L U S I O N : DES NOUVEAUTt~S LA P R A T I Q U E C L I N I Q U E L'urticaire chronique pr~sente la caract6ristique d'etre une pathologie 5 la fois bien connue des cliniciens et encore pleine de zones d'ombre. Sa physiopathologie est d6monstrative ~tcet ggard. En effet, les progr~s de la neuro-endocrino-immunologie ~clairent d'un jour nouveau les mdcanismes intimes qui sous-tendent cette pathologie multifactorielle. Les facteurs psychologiques de l'urticaire ont fait l'objet de nombreuses publications qui montrent que le stress n'est pas seulement la cons6quence d'une maladie souvent invalidante, mais qu'il peut participer ~ sa gen6se. Pour autant, ces notions 6clairent d'un jour nouveau les discussions entre cliniciens et psychologues et peuvent permettre d'aborder la th6rapeutique de fa~on innovante et efficace. Mais un bilan psychologique ne doit pas retarder la d6marche diagnostique, 6tiologique et th&apeutique standard. Lesfacteurs alimentaires sont frdquemment impliqu6s dans l'urticaire aigu~ ou chronique. La d6marche diagnostique qui permet d'affirmer l'origine alimentaire d'une urticaire repose avant tout sur l'interrogatoire. La confirmation du diagnostic n~cessite un rdgime d'exclusion et un test de provocation orale. Le bilan biologique de l'urticaire chronique peut ~tre simple ou complexe, selon l'6cole h laquelle appartient celui qui le demmlde. A l'appui du bilan simplifi6, l'argument essentiel est gconomique. Les partisans d'un bilan 6tendu plaident pour la recherche d'une maladie parfois grave souvent invalidante. Une 6tude r~cente souligne toutefois le faible rendement m6dical d'un brian 6largi.

Quoi de neuf dans l'urticaire chronique ?

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