Radiochimiothérapie des cancers du col utérin. Données récentes

Mise au point

La chirurgie, de meme que la radiotherapie exclusive ou les associations radiochirurgicales permettent d’obtenir des taux de guPrison elev&s, de 90 j 95 ‘% lors du traitement des stades If31 dcs cancers du col de I’ut&us. Cependant, la radioth&apie externe associ@e 5 la curietherapie, traitement standard dcs formcs &oluPes, ne permet Ipas de contrbler la malaclir clans ii 2 90 ‘% des cas. Aucun progres significatif n’a &P rapport& ces 20 derni&rcs an&es avec un tel traitement. Dans une @tude de phase III, I/addition du S-FU :I I’irradiation n’a pas demontre de bhnPtice sauf dans un sous-groupe discutahle de patientes (tumeurs sup&ieures a .i cm, stades IWIIA ou IIB avec attcintc proximale du paramittre). Une chimiothdrapie utilisant de I’Ppirubicine, 2 la fois concomitante et adjuvante, a permis d’ameliorer la survie saris I-Gcidive dans un autre essai randomise malg& un taux de c.ontrAle local inchangk 2 long termc. AprPs de nombreuses Etudes de phase II, cinq essais randomis& associant une chimioth&apie contenant du cisplatine a une irradiation ont clGmontr@ une diminution du risque relatif de rdcidive comprise entre 40 et 60% avec un risque relatif de d&irs dimin& de 30 j 50%. Ce htn~ficc est moins Pvident en cas de stades III ou IV que pour les stades mains avarices associ& j de mauvais facteurs de pronostic. Malye une toxicitt? hbmatologique et digestive plus importante observ& chcr les patientes trait&s par radiochimiotherapie, les complications a long terme semblent cornparables dans les diffhrents groupes. Ces Gsultats demandent a @tre confirm& au tours d’une plus longue surveillance. L’importance de la ChimiothGrapie associPe a la c urietherapie demeure un sujet a explorer. Enfin, reste 5 dtfinir Ic meilleur protocole de chimiotherapie. !(: 2000 Editions sc-icntifiques et m&licales Elsevier SAS

SUMMARY Radiochemotherapy for uterine cervix carcinoma. Lowstage uterine cervix carcinoma cm be treated by either surgery, radiation therap\, or combined treatments with high curt rates ranging from 90 to 9.5”%, ior stage IBI tumors. However, the standard treatment, combining external beam plus intracavitary radiation, fails to control the progression of the disease in 35 to 90% of patients with locally advanced cervical cancer. iio substantial improvements lhaL,e been made in the treatment of these tumors in the past two decades. The addition of concurt-ent .i-fU in a phase III study failed to improve the results in the overall patient population, but the five-year DFS was signific-antI\, better in a sublet of patients (tumor > 5 cm anti IWIIA or media paramctriai IIK diseasei. Concurrent chcmoradiation and adjuvant chemotherap), \\ith cpirubicin showed, in a phase Ill study, a significantly longer DFS in patients treated with c hcmotherapl, despite the same long-term local tumor control. After- man?’ Iphase II studies, five phase III stutiieq have rcccntl) demonstratetl a 40 to hO’%, reduction in the relative risk of recurrence with cisplatincontaining c hcmoradiation. Across these studies, the risk of death was reduced bv 30 to 50%. The benefit was less clear in patients with stages Ill-IV tumors than in patients with lower stages associated with poor prognostic fac.tors. tiaematologic and gastrointestinal toxicity of chemoradiation wat, greater than that oi radiotherapy Jonc. t-lowever, late side effects were similar in the different treatment groups, These results tnust be confirmed with a longer followup. Thp importance of concurrent c-hcmotherap\ during the hrachytherap) procedure should I~(> analvzed. It has yet to be detc,rmined which chemothel-spy’ regimen achieves the most favorable therapeutic ratio. $2 I?000 iditions scicntifiqucs et nittlicalcs Eisevier SAS

cancer

uterine

RiSUMi

du col

utbrin

/ radiochimiothkrapie

concomitante

cervix

carcinoma

/ concomitant

chemoradiation

Radiocl-IimiothCrapie

Les facteurs de pronostic cliniques des cancers du co1 u&in sont bien identifies : volume et stade tumoral, envahissement ganglionnaire. La dissemination. metastatique, qui atteint selon les series de 12 B 21 56 des patientes [2, 7, lo], est plus frequente dans les stades avances, ou on peut l’observer jusque dans deux tiers des cas [26] en cas d’envahissement ganglionnaire [3], ces deux facteurs Ctant d’ailleurs lies. Une chimiorherapie a CtC proposee pour reduire ce risque et, Cventuellement pour exercer un effet locoregional en cas d’administration neo-adjuvante, mais aucun des rares essais randomises n’a demontre de benefice. Cependant, une cause majeure d’echec du traitement de ces formes avancees est representee par l’absence de controle pelvien de la maladie dans environ 70 % des cas [26]. L’analyse des resultats de travaux deja anciens et la methodologie discutee pour les premiers d’entre eux [S] ont demontre l’intCr&t de l’adjonction d’hydroxyuree a une irradiation. MalgrC une confirmation de ces resultats par le m&me groupe 1241, cette approche therapeutique n’a pas emporte la conviction en Europe. Cette notion, associee a l’observation des resultats obtenw avec le traitement d’autres cancers epidermoldes comme ceux du canal anal, de la sphere ORL, de l’cesophage et des branches, et en depit des resultats decevants de la chimiotherapie, en situation metastatique ou non, a conduit a chercher une action synergique en associant radlotherapie et chimiotherapie [ 11, 2 1, 251. Cinq essais therapeutiques randomises viennent d’etre reali -6s aux Etats-Unis par trois des groupes cooperateurs des essais cliniques du National Cancer Institute pour Cvaluer le role d’une chimioradiotherapie contenant du cisplatine [9, 14, 19, 23, 281. 11 convient de signaler Cgalement deux autres etudes reposant sur des concepts differents [26, 291. Les resultats de ces travaux ont recemment Cttj analyses par l’un d’entre nous, car ils ont CtC jug& suffisamment importants pour justifier une mise a jour des Standards, Options et Recommandations (SOR) du groupe de travail de la Federation nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) 161. En effet, les SOR pour la prise en charge des cancers du co1 u&in retenaient la radiotherapie exclusive comme un standard de traitement pour les formes avancees [22], ce qui Ctait en accord avec la conference de consensus de 1996 du National Institute of Health [ 161. Aussi, se limitera-t-on ici a rapporter une synthese des resultats des sept essais deja mentionnes. LES ESSAIS COMPORTANT UNE CHIMIOTHF:RAPIE SANS CISPLATINE Thomas et al. ont publie les resultats d’un essai randomise qui a inclus des patientes atteintes de cancer du co1 de stades IB et IIA de diametre superieur a 5 cm ou de

des cancers du co1 utCrin

141

stades IIB a IVA [26]. Apres stratification en fonction de l’extension pelvienne, les malades Ctaient randomisees entre quatre bras : 1) radiotherapie externe pelvienne de 50 Gy en 2.5 fractions ; 2) la m&me irradiation associee a du 5-fluorouracile (1 g/m? en perfusion continue les quatre premiers et les quatre derniers jours de l’irradiationj ; 3) radiotherapie pelvienne partiellement hyperfractionnee de 52,8 Gy en 33 fractions, a raison de deux seances par jour de 1,6 Gy a six heures d’intervalle, les quatre premiers et les quatre derniers jours de l’irradiation ; 4) la m&me radiotherapie que celle du groupe 3 associee a la meme chimiotherapie que celle du groupe 2. Toutes les malades recevaient des que possible apres I’irradiation externe une curietherapie par cesium 137 delivrant une dose de 40 Gy au point A. Avec une duree mediane de surveillance de 59 mois, suffisante pour observer X0 % des complications tardives attendues. il a CtC rapport6 un taux brut de 5,9 % de complications, le plus souvent digestives et reversibles, malgre un de&s iatrogene. Le 5-lluoro-uracile n’a pas major6 ce taux de complications. Parmi les 221 patientes dont les dossiers Ctaient Cvaluables, 2 16 avaient un cancer epidermoide, glandulaire ou mixte. Les taux de survie sans recidive Ctaient respectivement a cinq ans de 45 c/c da1.s le bras 1, 53 % dans le bras 2, 58 % dans le bras 3 et 61 % dans le bras 4. Ces differences n’etaient pas statistiquement significatives et il en allait de m&me pour les taux de controle pelvien 1(58 %, 65 %, 68 % et 69 %). Une etude par sous-groupe des dossiers des 99 patientes atteintes de tumeurs de stades IB, IIA (46 patientes) et IIB avec atteinte proximale du parametre (53 patientes), a montre une amelioration significative du contrcile pelvien due h 1’as:jociation de 5-fluorouracile, quelles qu’aient CtC les modalites de la radiotherapie, et un benefice encore plus net de taux la survie sans recidive. Les resultats obtenus chez les patientes traitees par irradiation exclusive Ctaient cependant dans cet essai particulierement mauvais, avec un taux de survie sans maladie de 39 %. L’essai du Queen Mary Hospital de Hongkong a ete concu pour tester l’intCr&t d’une chimiothtrapie a la fois concomitante et adjuvante. Cette etude randomisee a concernt des patientes de moins de 65 ans traitees pour des carcinomes Cpidermoi’des de stade IIB c>ou de stade III, ou encore de stade moins avance mais de diametre superieur a 4 cm [29]. La randomisation portait sur l’administration ou non d’une chimiotherapie par 4Cpi-adriamycine de 60 mg/m2 le premier jour de la radiotherapie, cinq autres perfusions de 90 mg/m’, espacees de quatre semaines, &ant delivrees au terme de la radiotherapie. Le bras de reference de cette etude comptait 1 10 patientes traitees par irradiation externe de 40 Gy en 16 fractions de 2,5 Gy et quatre semaines, suivie d’une curietherapie par cesium 137 en deux seances espacees d’une semaine. pour delivrer une dose totale de 85 B

90 Gy au point A et de 60 Gy au point B. Dans I’autre bras de I’Ctude. 1IO patientes ont rec;u le m&me schCma de radiothkrapie et une chimiothkrapie. De plus. I2 patientes traitkes par irradiation saris chimiothkrapie et quatre dans I’autre groupe ont bCnCficiC d’une hystkrectomie radicale en raison de la positivid de la biopaie un mois aprka la fin du traitement. En dehors de I’alopkie. la toxicit a 6tC essentiellement hCmatologiyue et n’a jamais dCpass6 le prude 3. La duke Inkdiane de surveillance Ctait de 77 mois et 59 cancers ant rechutk. Les patientes traitCes par 4-Cpiadriamycine avaient une survic saris rkcidive (1) = 0.024) et une survie globale (I? = 0.04) significativement plus longue yue celles des patientes traitkea par irradiation seule. L’association thkrapeutiyue a entrain6 un nombre de rkponses completes significativement plus grand : 98 contre 78 (p = 0.002). Malgrk cela. le taux de contr6le local Ctait identiyue entre les deux groupes (p = 0.99) alors yue les m&stases h distance Ctaient moins frkyuentes avec l’association thkapeutique (p = 0.012). LES ESSAIS COMPORTANT UNE CHIMIOTHkRAPIE A BASE DE CISPLATINE II s’agit des essais du Gynecologic Oncologic Group I23 [9], du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 900 I ) [ 141. du Gynecologic Oncologic Group I20 1231. du Gynecologic Oncologic Group 85 12x1 et du Southwest Oncology Group 8797 [ 191. Population Prt-s de 2 000 patientes ont CtC incluses dans ces tiny essuis. toutes atteintes d’un carcinome du col utkrin. kpidermoi’de. glandulaire ou mixte. Les critkres d’inclusion sont dCtaillCs dans le trrbleu~ I. II s’agissait dans tous les cas de formes de pronostic dkfavorable, de stades IB ou IIA d’un diamgtre tumoral suptkieur h 4 OLI 5 cm OLI avec envahissement ganglionnairc pelvien pour les stades IB ou IIA, OLI de stade IIB-IVA. Dans un des escais, il s’agissait de cancers de stades IA?,. IB ct IIA et I’inclusion reposait, apt& la chirurgie initiale. sur I’atteinte des ganglions pelviens et/au l’envahissement microscopiyue du parametre et/au I’atteinte des marges de rksection chirurgicale [ 191, II est i noter qu’un envahissement ganglionnaire lomboaortiyue prouvC par un abord chirurgical OLI suspect6 sur I’imagerie - sauf h obtenir en pareil cas une cytologic nkgative - excluait les patientes de ces essais. 11<‘agit Ici d’un point important, d6ji pris en compte lors d’essais antkieurs du Gynecologic Oncologic Group, car les m&stases ganglionnaires lomboaortiques sont associCe5 h une histoirc naturelle particulike en raison de la frkyuence des mt5tastase.s vis&rnlea.

Traitements Lh encore, les traitements sont d6taillks dans It: tubl~mr 1. Dans quatre de ces cinq &Ides. I-irradiation n’Ctait pas modifikc. en termes de do\c ct de volume, en fonction de I‘ad.jonction OLI non d’une chimiothkapie. La cinquikme 6tude comparait une irradiation pelvienne et lombosortiC~LK. en l’abscnce de chimioth6rapie. et une irradiation heulement pel\;ienne. en cas de chimioth&apie associt5e 1I-11. Alec une dose par sCunce de 1.7 5 2 Gy. le pelvis recevait une dose totale de 30.8 3 5 I Gy en fonction du stade. La r&ion lomboaortique &it Cgalemcnt traitee en I’absence de chimiothkapic dans I’essai de Morris et al. et, en ~‘a\ de mdtastaw ganglionnaire pcl\ ienne lors du traitement chirurgical initial. dans I’cssai de Peters et al. 11-I. 191. La curiethCrapie. d6livrCe en un OLI deux temps ct IL dcs moments variables du traitement, complCtait la dose au point A jusyu’5 75 OLI 85 Gy. La dose dBlivrCe aux rtigions lntCropel\~iennes. prkisk au point B. &it comprise entrc 55 et 60 Gy selon le stade. Elk n’Ctait pas mcntionnke dans I‘evsai de Morris et al. [I-!]. La durPe totalc clu traitcment s‘khelonnuit de huit i dix semaines mais n’6tait pas indiyuke dans deux etudes 19. 191. La chimiothkrapic dkli\:rait soit du ciaplatine SCLII. soit du cisplatinc ct du 5-fluoro-uracile. wit du cisplatine, du 5-fluoro-uracile et de I’hydroxyurke. Cette chimiothkapie. r+?tke chaque semainc ou toutes les trois semaines. &it comparCe 9 l’absence de chimiothkrapic dans trois cssai\ ct i de I’hydroxyurke dans dcux essais 123. 281, Enl‘in. I’un de essais pr&oyait une hystkectomie cxtrafasciale ;ILI tcrme tlu traitement pour dcs cancer\ de slade IF32 191. RCsultats Saufpour l’ktude de Whitney et al. [28]. la duke mkdiane de surveillance &it inf’kieure ?I yuatre ans et les inclusions des dernikes patientes Ctaient rkentes. Les probabilitks Ctaient calcult entre deux et cinq ans. L’analyse des r&ultats conccrnait I3 toxicilk, la survie saris rCcidivc et la survie globale, les risyues relatifs de progression, de rechute et dc d&3%. ainsi que les probabilit& de rechutc locale et d’tkolution mCtastatique. Toxicite’ On observe globalement une majoration de la toxicit immCdiate h6matologiyue et digestive. Deux dCc&s iatrocc&ies sent 5 dkplorer dans l’ktude de Morris et al. et un autre dans I’6tude de Withney et al.. mai\ il s’agissait rf’une patiente tr?itCe par association de radiothkrapie et d’hydroxyurkc. A la rker\.c prk de la duke de la surveillance. il nc 5emble pa\ clue le5 effet5 wcondaires tardilk aient et; modifiks par I‘ajout de la chimiothkrapie. Lcs cffets obser& ont et6 esscntiellement d’ordre hcmatologiclue dans l‘essai dc Kcyi; et al. [9]. avcc 35 %

Radiochimiothkapie Tableau

I. Crittres

d’inclusion

de cinq essais comportant

Keys et al. [U] Stades Figo

IB2

Morris IIB-IVA IB-IIA IB-IIA

des cancers du col utCrin

une ctumiothkapie B base de cisplatine. et al. [14/ Peters et al. [19]

> 5 cm et N+ iliaque

Irradiation externe

Pelvis : 45 Gy Dose par fraction 1,832Gy

CuriethCrapie

1 ou 2 applications Total point. A : 75 Gy Total point. B : 55 Gy

1 ou 2 applications Total point. A : 85 Gy Total point. B : NP

Chimiothkapie

Pas de chimiothkrapie (183 patients) versus M&me irradiation + CDDP 40 mg/m2/ semaine 6 cures (186 patients)

Pas de chimiothkapie (I 93 patients) versus RTE seulement pelvienne + CDDP 75 mglm2 + 5-FU 4 g/m? 3 cures : jl, j22, j43 (195 patients)

Pas de chimiothkrapie (I 26 patients) versus M$me irradiation + CDDP 70 mg/m2 + 5.FU 4 g/m? 4 cures : j I, j22, j43, j64 (I 15 patients)

Duke traitemenc Chirurgie

Non prCcisCe HystCrectomie 3 g 6 semaines aprks

< 8 semaines Non

Non prCcisCe Premibre

CDDP

: cisplatine

:

; Env. : envahissement

Pelvis et LA : 45 Gy Dose par fraction : I,8 Gy

IA2, IB, IIA N+ iliaque et/au atteinte des paramktres et/au des tranches de section Pelvis : 49,3 Gy Dose par fraction : 137 Gy RTE LA : 45 Gy si N+ iliaque

; HU : hydroxyurk

; L4 : lomboaortique

d’effets secondaires de grade 3 ou 4 dans le groupe chimioradiothkrapie, contre 13 % dans le groupe trait6 par irradiation seule. La toxicitk digestive et hkmatologique Ctait plus s&&e dans le groupe avec chimiothkrapie pour Peters et al. et Morris et al., ces derniers prkisant en outre que les effets B long terme n’ktaient pas cliff&rents entre les deux groupes [ 14, 191. L’un des deux ~dCc&s rapport& par Morris et al. relevait d’une toxicitk hkmatologique et la cause du second n’en a pas Cti: rndiquke. Rose et al. [23] ont souligrk une trks nette majoration de la toxicitk hCmatologique de grade 3 ou 4 chez les patientes traitkes par la combinaison des trois produks, ce qui est bien en accord avec les ksultats de Withney et al. [28], en raison de la toxicitk propre de l’hydroxyurke avec 24 % de leucopknies de grade 3 ou 4 dans le groupe trait6 par ce produit, contre 4 % dans le groupe trait6 par cisplatine et 5fluoro-uracile @ < 0,000 01). 11 est clair que la toxicitk peut compromettre la dClivrance de l’ensemble du traitement et, pour cette raison, l’observance doit Etre prise en considkration. Dans l’essai de Keys et al., 90 % des patientes ont requ au moins quatre des six cycles p&us de cisplatine. La durCe totale mkdiane de la radiothkrapie et de la curiethkrapie a Ctk de

143

Rose et al. [23]

Withy

et al. [28/

IIBPIVA

IIB-IVA

Pelvis : 40,s Gy qtade IIB ou 5 1 Gy stades III et IVA Dose par fraction : 1.7 Gy I ou 2 applications Total point A : 81 Gy Total point B : 55 B 60 Gy

Pelvis : 40,8 Gy stade IIB ou 5 1 Gy stades III et IVA

M&me irradiation CDDP 40 m&/m’/ semaine* (I 76 patients) Ou j I et j29 (2 cycles) CDDP 70 mg/m* + 5-FU 4 g/m’ + HU 2 g/m? 2lsernl6 sem. (N = 173) Ou HU 3 g/m? 2lseml6 sem (177 patients) < IO semaines Non

; RTE : radiothkrapie

externe

: 5-FU

1 ou 2 applications Total point A : 81 Gy Total point B : 55 g 60 Gy M&me irradiation + HU 80 mgkg 2/sem Pendant le RTE ( I77 patients) Ou j 1 et j29 (2 cycles) CDDP 50 m&/m2 + 5-FU 4 g/m2 (191 patients)

< 10 semaines Non : 5-fluoro-uracile.

50 jours dans les deux groupes [9]. Morris et al. ont rapport6 que la radiothkrapie a CtC dClivrCe selon le protocole dans 83 % des cas, avec une durke mediane totale de traitement de 58 jours. Dans le groupe chimioradiothkrapie, 81 % des patientes ont requ au moins deux cures de chimiothkrapie et 68 % les trois cycles prkvus. Au total, 38 patientes n’ont pas re$u la chimiothkrapie prkvue, soit 19,5 % [ 141. Les observations de Withney et al. Ctaient cornparables : 11 % des patientes n’ont pas reGu de curiethkrapie, avec une mkdiane de duke totale de traitement de 9,l semaines. La dose reGue au point A Ctait dans les limites de 15 % de la dose prCvue chez 92 % des patientes du bras 5-fluoro-uracile-cisplatine et 86 % des patientes du bras hydroxyurke [28]. En ce qui concerne 1’Ctude de Rose et al., le respect des doses d’irradiation a Ctk meilleur dans le groupe trait6 par cisplatine puisque 90 % des patientes ont regu des doses ne variant pas plus de 15 %, alors que ces proportions sont de 85 % en cas de combinaison des trois produits et de 84 % dans le groupe trait6 seulement par hydroxyurke. Cinq cycles de cisplatine seul ont CtC dtlivrks chez 83 % des patientes, mais seules 49 % des patientes ont reGu les six cycles p&us. Dans le groupe trait6 par les trois produits, 80 %

144 Tableau

II. RC\ultats

de cinq

esws

comportant

uric chimiothkqie

M. Re\beu~

Ed id

h baw

de cisplatine

RRR RRD RRR RRM RRI. Pctel5 et 31. II91 Rose et al. [Z?]

Whitney 12x1

et al

= 0.S I = 0.5-l = 0.48 = 0.30 = 0.17

(IC (IC (IC (IC (IC

95 ‘i ‘1.i ‘F YS (5 YS ‘k ‘15 “:

: 0.33-0.75) 0.31N1.86) : O,i%O.66) : 0.7lN).hi~ : 0.3 lLO.71

I

XI ‘i (1’ = 0.0 I ) 66.S <; Groupe (/I < 0.003)

Dur& mklianc de wrveillance

:

67 ‘i (it-oupe B I,, < O.OO?) 13 ‘4 GI-oLIpc c I/j = 0.033 I

A

Groupe A : Groups B : Groups ;Z : Groupe B : RRR = 0.7’) RRD = 0.74

RRR = 0.57 (IC YS “i RRR = 0.55 (IC YS ‘4 RRD = 0.6 I (IC YS ‘4 RRD = 0.58 (I(‘ OS ‘4 (LC YS (‘I : 0.6-0.00) (IC Y5 ‘; : 058.-O.YS)

: : : :

0.32-0.7133 0.10~0.7.5) 0.14~O.XS 1 0.3 I-0.X I )

x.7 an\ 53 ‘T de rkidives

des patientes ont regu les deux cycles de cisplatine-Sfluoro-uracile. mais seulement 30 q/r des patientes ont rec;u I’hydroxyurke pendant six semaines. Enfin. dans lc dernier groupe, 36 % des patientes ont re$u les six semaines prkvues d’hydroxyurke 1231. ContrGle de la rnaladie Les rksultats de ces cinq Ctudes apparaissent dans le tableau II. Le bCnCfice de I’adjonction 2 la radiothkrapie d’une chimiothkrapie h base de cisplatine semble se traduire par une diminution du nombre des rkidives IocorCgionales mais aussi des disskninations mktastatiques. en particulier pulmonaires. Ainsi, Keys et al. ontils rapport6 9 % de rkidives locorkgionales contre 21 % dans le groupe trait6 seulement par irradiation et, respectivement. IO % et 13 c/c de disskminations m6tastatiques. Cela est comparable aux donnCes de Rose et al. qui ont observk un moindre taux de rtkidive locale avec un traitement comprenant du cisplatine associk ou non B du 5-tluoro-uracile et 5 de I‘hydroxyurCe (I9 et 20 %) qu’avec un traitement utilisant seulement de l’hydroxyurCe (30 %), ainsi qu’un plus faible taux de disskmination niktastatique pulmonaire (3 et 4 ‘?c versus IO c/c). Le4 observations de Morris et al. allaient dans le m&me sens avec 19 % de kidives IocorCgionales au lieu de 35 c/c (/I < 0,001) et I4 % de diaskminations mktastatiques 5 distance au lieu de 33 % (17< 0,001) [ IS]. Cependant. dans I’article de Withney et al.. les sites de progression Ctaient comparable\ entre les deux groupes. avec une faible diminution des taux de rkcidive locale et d’&olution mktastatique pulmonaire avec le traitement ti base de cisplatine (respectivement 25 c/i versus 30 c/c et 6 r/ versus 9 c/c).

COMMENTAIRES Ces etudes ont toutes recherchk une ra liosensibilisation, m&nc si cela a seulement CtC a minima dans le travail de Wang ct al. [29]. En effet, en raison de la composante adjuvante de la chimiothtkapie, destinke Sl traiter la disskmination micrometastatique. le concept du traitement. en termes de coopkration spatiale Ctait diffkrent entre les deux modalit& thkrapeutiques. On observe de ce point de \'ue que. parmi les autres cssais, aeul celui de Morris et al. faisait apparaitre une diffkrence entre les volumes irradiks en fonction de I’ad,jonction ou non d’une chimiothCrapie concomitante. avec 15encore un renforcement de la notion de cooperation spatiale [ 141. cette upproche pouvant d’ailleurs s’avkrer inGressante. car on connait les complications likes aux irradiations lontboaortiques [ 5 I. Cette notion de radiosettsibilisation cst peut-Stre B rapprocher du fait que dans le travail de Wong et al.. ma1gl-C une meilleure rkponse locale immkdiate. les Cchecs locaux @taient i terme en notnbre identique entre les deux groupes de patientes. m&ne si cela ne se retrouvait pas dans la publication de Morris et al. Quoi qu’il en wit. I’Ctude de Won g et al. montrait Cgalemetit un bCnCfice de survie. Seule 1’6tude de Thomas n’a pas dkmontrC de bCnCfice pour les patientes qui ont rec;u une chimiothkrapie. i la rkserve prks du sous-groupe le plus favorable dont I’analyse detneurc discutable. Malgr6 un recul encore ittsuffisant pour quatre de ce\ cinq ktudes dont la chimiothkrapie 6tait fondle sur le cisplatine, et le fait que l’on puisse diacuter les do\es d’irradiation ou la duke totale du traitement. en

Radiochimiotherapie

particulier pour l’essai GOG 120 [23], qui pouvaient defavoriser les groupes trait& saris chimiotherapie [4], Thomas et al. consideraient que l’addition d’une chimiotherapie par cisplatine paraissait associee a un reel benefice [27]. 11faut souligner que, pour la plupart des etudes, les resultats obtenus dans le bras radiotherapie Ctaient inferieurs a ceux rapport& dans la litterature, a stade Cgal [7, 181. Ceci entrainait de fortes reserves pour Pearcey [17], car il estimait que la perk potentielle de contrble pelvien en rapport avec un etalement excessif Ctait du m&me ordre que le benefice apparent lie a l’apport de la chimiotherapie. Morris admettait cette critique, tout ,en soulignant qu’une recente enquete realisee aux Etats-Unis faisait Ctat d’une dose mediane au point A de 82,s Gy et d’un Ctalement median de 63 jours contre respectivement 89 Gy et 58 jours dans son propre travail [ 151. I1 en concluait que l’interet de la chimioradiotherapie demeurait acquis. Une reserve est Cgalement concevable pour les cancers de stades III et IVA, dans la mesure ou ils Ctaient les moins nombreux dans ces etudes et ou l’etude de Morris et al., bien que non concue pour analyser les sous-groupes en fonction du stade, temoignait d’une absence de difference significative de taux de survie a cinq ans entre les deux traitements en cas de stadeIII ou IVA [ 1.5:1. Cependant, l’article de Rose et al. rapportait un avantage a l’association therapeutique, m&me dans cette situation ~231. Piver estimait que le schema d’administration de l’hydroxyuree a CtCsuboptimal dans l’etude de Rose et al., ce qui reduirait d’autant la valeur de sesconclusions [20] alors qu’a l’inverse, Eifel estimait que l’utilisation de ce produit par Whitney representaitune faiblesserelative compte tenu des incertitudes persistantesa propos de son efficacite [ 11. SansmemeCvoquerici desvoies de recherchefondees sur des concepts differents, il apparait que le meilleur schemad’administration du cisplatine reste a definir, de m&me que l’evaluation de l’apport propre du 5-fluorouracile car les resultatspreliminaires de Trimble, en depit de l’experience de Thomas et al., montreraient une efficacite aussibonne, voire meilleure du 5-fluoro-uracile que celle du cisplatine [ 121. Morris et al. ont Cgalementdelivre la chimiotherapie pendant la curietherapie, ce qui pourrait s’averer interessant du fait de I’importance de la dosealors recue par la region cervicale [ 1, 141. D’autre part, aucune des cinq etudes ne fait ttat des corrections tventuelles des anemiesqui pourraient ameliorer, independammentde l’effet propre de la chimiotherapie elle-m&me, les resultats chez les patientes qui reqoivent une chimioradiotherapie [ 131. Globalement, et a l’exception pres du travail de Withney et al., ces essaisdemontrent une diminution du taux de risquerelatif de recidive de l’ordre de 50 %. Toutefois,

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des cancers du col uterin

il convient d’observer que le benefice apporte par la chimioradiotherapie utilisant du cisplatine concerne des tumeurstres differentes mais presentantdanstous les cas des facteurs de pronostic defavorable [ 121. Eifel considerait que ces resultats representaient le premier progres significatif dans le traitement des tumeurs localement Cvolueesdu col u&in, ce qui justifiait la large diffusion de ces donneespar le National Cancer Institute (sous forme d’une lettre adresseea des milliers de praticiens, ce qui ne s’etait produit auparavant que quatre fois dansl’histoire de cet Institut) - et, par la meme, la mise a jour des SOR de la FNCLCC. Un consensusparait done se degager pour affirmer qu’une chimioradiotherapie a base de cisplatine devrait rep&enter le standard de traitement des formes localement Cvolueesdu cancer du co1de l’uterus. Rl?FkRENCES I Eifel

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