Rapports expérimentaux et cliniques entre magnésium et hypersensibilité

RAPPORTS EXPI RIMENTAUX ET CLINIQUES ENTRE MAGNI SIUM ET HYPERSENSIBILITI (*) J. DURLACH (**)

Ri~SUMI~

SUMMARY

Le m a g n S s i u m i n t e r v i e n t /t c}racun des stades d e preparation b i o l o g i q u e d e l'allergie : a n t i - i n f l a m m a t o i r e , il p e r m e t la p h a g o c y t o s e c o m m e la f o r m a t i o n m a c r o p h a g i q u e des c o m p l e x e s Al~Nsantig~ne ; n$cessaire h la p r o d u c t i o n des l y m p h o c y t e s , h l e u r t r a n s f o r m a t i o n blastique, il s t i m u l e la synthSse des i m m u n o g l o b n l i n e s (t~ l ' e x c e p t i o n d e celles des r~agines q u ' i l i n h i b e ) et active le syst~me c o m p l S m e n t a i r e ( f i x a t i o n de C~ sur C~ d a n s la vole classique, a c t i v a t i o n de la vole a l t e r n e s u r t o u t ) . Le m a g n S s i u m exerce des effets d i v e r g e n t s s u r 1'expression des diverses m a n i f e s t a t i o n s allergiques : e n s t a b i l i s a n t les mastocytes, e n s ' o p p o s a n t la l i b S r a t i o n d ' h i s t a m i n e et de sSrotonine, il s'oppose /t l ' e x t S r i o r i s a t i o n d ' u n e allergie i m m S d i a t e ; m a t s il d e v r a i t f a v o r i s e r celle d ' u n e allergie r e t a r d S e e n perm e t t a n t F a c t i o n cytolytique d u l y m p h o c y t e T. B e a u c o u p de ces r a p p o r t s e n t r e m a g n $ s i u m et a11ergie d S p e n d e n t des r~les d u m a g n S s i u m d a n s ]a synth~se p r o t $ i q u e et d a n s celle de 1'AMP cyclique. A n cours d u choc anaphylactique expSrimental, l'hypermagnSsSmie peut rev~tir la signification d'une r~action de d$fense, tandis clue les effets p r o t e c t e u r s d u d$ficiti m a g n S s i q u e vist~-vis de ] ' e n c ~ p h a l o m y ~ l i t e e x p ~ r i m e n t a l e t ~ m o i g n e n t de l ' i m m u n o d ~ p r e s s i o n cellulaire q u e cette c a r e n c e i o n i q u e e n g e n d r e . Le d~ficit m a g n ~ s i q u e doit r e p r S s e n t e r un ~l~ment f a c i l i t a n t a u cours d u choc a n a p h y l a c t i q u e ( e t n o t a m m e n t j o u e r un r~le d a n s certaines m o r t s subites d u n o u r r i s s o n ) , d a n s diverses f o r m e s d'allergies respiratoires ( a s t h m e , r h i n i t e , etc.), d e d e r m a t o s e s allergiques (ecz~mas, urticaires, oed~me de Q u i n c k e , c c r t a i n s prurigos, etc.), de m i g r a i n e s s u r t e r r a i n a l l e r g i q u e . Le d~ficit m a g n ~ s i q u e n e p o r t e pas n ~ c e s s a i r e m e n t sur tous ses r~cepteurs. Si la coexistence d ' a u t r e s m a n i f e s tations cliniques du d~ficit magn~sique (et n o t a m m e n t d ' u n e h y p e r e x c i t a b i l i t ~ n e u r o - m u s c u l a i r e ) f a i t t o u t partieuli~rement ~voquer la p r e s e n c e d ' u n d~ficit magn~siq u e a u eours d ' u n e allergie, des f o r m e s allergiques p u r e s d u d~ficit m a g n ~ s i q u e p e u v e n t ~tre aussi observ~es. Les donn~es actuelles, e x p ~ r i m e n t a | e s et s u r t o u t cliniques, c o n c e r n a n t les r a p p o r t s e n t r e m a g n e s i u m et allergie d c m e u r e n t e n c o r e tr~s insuffisantes. U n e explorat i o n plus c o m p l e t e des divers p a r a m ~ t r e s d e r a l l e r g i e , la c o n f r o n t a t i o n des donn~es des b i l a n s a H e r g o l o g i q u e et m a g n ~ s l q u e m o d e r n e s d e v r a i e n t p e r m e t t r e u n e conn a i s s a n c e plus precise des r a p p o r t s , a u j o u r d ' h u i certains~ e n t r e m a g n e s i u m et allergie.

.Magnesium and allergy : experimental and clinical relationships between magnesium and hypersensitivity. - - Magnesium is involved in each of the intermediate stages of development of allergies : an anti-inflammatory material it permits phagoeytosis and the macrophage formation of the RNA-antigen complexes ; it is necessary for the production of lymphocytes and for their transformation into lymphoblasts ; and it stimulates the synthesis of immunoglobulins (with the exception of those of the reagins which it inhibits) and activates the complementary system (fixation of C2 on C~ in the usual way, particularly activation of the alternative route). Magnesium has diverse effects on the expression of different allergic manifestations : in stabilizing the mast cells and in countering the release of histamine and serotonin, it suppresses the immediate external manifestations of an allergy ; but it probably increases the delayed symptoms by permitting the cytolytic action of the T lymphoeytes. Many of these relationships between magnesium and allergic disorders are a consequence of the role of magnesium in the synthesis of proteins and of cyclic AMP. During experimental anaphylactic shock, hypermagnesaemia appears to be a defenee reaction, while the protective effects of magnesium deficiency in relation to experimental encephalomyelitis are an indication of the cellular immunodepression that this ionic deficiency brings about. Magnesium deficiency appears to increase susceptibility to anaphylactic shock (and notably plays a part in sudden death of infants), different forms of respiratory allergy (asthma, rhinitis, etc.), allergic dermatoses (eczema, urticaria, Quincke's oedema, some pruri. gos, etc.), and migraine in allergic subjects. Only fragmentary data exist concerning the magnesium disorders in patients with autoimmune diseases : those reported in cases of progressive chronic polyarthritis may be involved in the development of the lesions. Magnesium deficiency does not necessarily affect all those in whom it occurs. Although the coexistence of other clinical manifestations of magnesium deficiency (notably neuromuscular hyperexeitability) indicates the existence of magnesium deficiency in the course of an allergy, pure allergic forms of magnesium deficiency may also be observed. The present experimental data and particularly the clinical data concerning the relationship between magnesium and allergy are still insufficient. However~ a thorough investigation of the different parameters of allergic disorders and a comparison of the allergological and magnesium data should lead to a more precise knowledge of the relationships that are known to exist between magnesium and allergic disorders.

INDEX TERMS : Magnesium * immunology - Shock, anaphylacfic . Hypersensitivity - Immunologic diseases - Magnesium * deft. ciency.

MOTS CLES MEDLINE : Maqn6sium *immunologie - Choc ana, phylactique - Hypersensibilit~ - Maladie immuneloqique - Maqn6. slum * d6ficience,

(*) Travail pr6sent6 au Deuxi&rne Colloque frangais sur le maqn6siurn, Paris, 7 d6cembre 1974. (**) Centre d%tudes sur le m6tabolisrne maqn6sique, Institut bielogique de l'Universit6, CHU Cochin, 27, faubourq St-Jacques, 75674 PARIS CEDEX 14.

I DURLACH J. - - Rapports exp6rimentaux et cliniques entre magn6siurn et h"Ipersensibilit6, l~ev. frang. Allergol., 1975, 15 (n° 3), 133-146.

L'allergie, rdactivit6 alt6rde de l'organisme h des substances normalement toldr6es (B. HALPER~', 1968), constitue un 6tat de physiopathologie complexe multifactorielle. Or, le magndsium, second cation intracelIulaire, participe, en de multiples stades, aux ph6nom~nes immunitaires (Jr. DURLACH et coll, 1973). Aussi parmi les facteurs qui peuvent faciliter la survenue des phdnom~nes d'hypersensibilitd, ou intervenir dans leur ddroulement, s'intbgrent des altdrations du mdtabolisme magn6sique. Nous allons done analyser successivement : les travaux exp6rimentaux portant sur le rSle du magn6slum dans le d6veloppement de phdnombnes allergiques, quel qu'en soit le type, l'intervention du magndsium au cours de modules expdrimentaux d'affections allergiques et, enfin, les dtudes cliniques eoncernant les rapports entre magn6sium et allergic. RAPPORTS EXPERIMENTAUX ENTRE MAGNESIUM ET MECANISMES DE L'ALLERGIE

Schdmatiquement, on peut eonsiddrer que les mdcanismes de l'allergie dvoluent en deux phases (J. BORDAS et coll., 1973) : 1) La prdparation biologique off, selon des modalitds varides mais quel que soit le type d'allergie, se succ~dent : inflammation, information et 61aboration des immunoglobulines. 2) L'expression clinique oh s'opposent les mdcanismes d'hypersensibilitd imm6diate et d'hypersensibilit6 retardde. MAGNESIUM ET PREPARATION BIOLOGIOUE DE L'ALLERGIE

Nous envisagerons successlvement l'intervention du magn6sium d~s le stade, non sp6cifique, de lutte contre l'antigbne par la r6aetion inflammatoire, puis son rSle dans l'information et la transformation lymphoblastique, enfin sa participation h la production des immunoglobulines et h l'aetivitd du compldment. MAGN1~SIUM ET INFLAMMATION

Premier barrage eontre l'allergSne, la r6action inflammatoire comporte des cons6quences in6galement utiles. L'atltux sanguin amine des dldments cellulaires sur le lieu de l'agression. Par phagoeytose, les polynucldaires sont capables de stopper, d6truire et digdrer bien des agresseurs, partieuli~rement mierobiens. La macrophagie intervient dans le ~ mordan~age )) de l'antiggne. Mais une rdaction inflammatoire intense devient souvent d6favorable amenant congestion et cedSme.

Le magndsium intervient dans le ces divers phdnom~nes.

droulement ae

Magndsiuln et phagocytose Le magndsium est n6cessaire au b n ddroulemeut de la phagocytose (C. PrCEERY et ~ )11., 1971 : J. DURLACH et coll., 1973) : il intervi ,nt sur [a premiere phase d'opsonisation et l a d ,uxi~me phase d'ingestion, de fa~on variable selon [es micro-organismes et les syst~mes phagocytaircs. A la troisi~me phase de digestion, le magndsium dmule la !yse lysosomiale.

Magnesium et macrophagie Le rSle essentiel de la macrophagk dans 1'allergic ne s'exerce qu'au stade de l'infon ration : aussi n'dtudierons-nous qu'alors l'intervent on du magn6sium dans ce lien majeur entre i~ flammation et allergic.

Propri6tds anti-in/Iammatoires d u m a ~ndsium In vitro et in vivo, le magn6sium t ~ss~de des propridtds anti-inflammatoires 1ides h se~ effets stabilisateurs membranaires (cellulaires et i ysosomiaux), h son rSle sur ]e m&abolisme des mneol/,olysaecharides, h ses actions moddratrices sur la mot,:icit6 et sur la permdabilit6 vasculaire (J. DURLAC~L 1971 ; C. PECHERY et coll., 1971 ; Y. AUGUSTI et coll., 1973). A l'inverse, le ddficit magndsique comporte des stigmates histologiques (16sion fondamentale de LOWENHAUPT), hdmatologiques (hjperleucocytose avec polynucldose) et biologiques (( inflammatoires )) : nous avons, par exemple, ainsi relevd, au cours de la earence magndsique expdrimentale du rat, des alt6rations protdiques et glyeoprot~iques caraet~ristiques d'une formule inflammatoire (Y. AucUSTI et coll., 1973). MAGNI~SIUM~ INFORMATION DU LYMPHOCYTE TRANSFORMATION LYMPHOBLASTIQUE

ET

L'information de la cellule immnnologiquement comp6tente, lc lymphocyte, se fair a]?r~s (( mordan(;age)) de l'antig~ne dans le macrophage : il constitue, avec I'ARN de la cellule, un complexe qui informe ]e lymphocyte et y induit la dddiff6renciation blastique. Le magndsium intervicnt h ces divers stades : durant la macrophagie, puis pendant la production des lymphocytes, enfin au cours de la transformation blastique.

Magnesium et complexes ARN-antig~ne G . E . I{OELANTS et coll. (1969), eonfrontant les diverses recherches sur la nature chimique des complexes ARN-antig~ne, estiment que le magndsium joue un rSle essentiel dans leur formation.

Magndslum et production des lymphocytes Le magndsium est n6cessaire h la formation des lymphocytes. Rev. /ran~. Allergol., 1975, 15, 3

/MAGNESIUM ET ALLERGIE •

R. MANDEVILLE et coll. (1973), dtudiant parallblement la cytologic de la moelle osseuse et du sang circulant chez le rat au cours d'un ddficit magndsique expdrimental, mettent en dvidence, aprbs une dphdm~re lymphocytose initiale, une lymphopdnie rapide et progressive, tant pdriphdrique que mddulhire. La recharge magndsique corrige le trouble mddullaire, mais laisse persister la lymphopdnie. J. STACnURA (1971), analysant l'histologie du thymus, des ganglions et de la rate au cours de la earence magndsique du rat, dvoque un tableau de thymectomie nutritionnelle. I1 existe en effet dans les ganglions une atrophic de la zone paracortieale thymod@er~dante : les couronnes denses des T-lymphocytes entourant les centres germinatifs disparaissent. Le thymus lui-m~me voit sa structure s'effacer par perte des petits lymphocytes corticaux comme des corpuscules de Hassal. Dans Fun et l'autre cas, une prolifdration r6ticulaire se d~veloppe, avee, en outre, surcharge en plasmoeyte du ganglion, et en lymphoblastes et grands lymphoeytes du thymus (N.W. ALCOCK et coll., 1973) ; le ddficit magndsique rdalise donc in vivo un module expdrimental de earence en lymphocyte T.

Magnesium et trans]ormatlon lymphoblastique Les agents chdlateurs inhibent la transformation blastique des lymphocytes, qu'elle soit provoqude par la phytoh6magglutinine ou observ4e en culture mixte de lymphocytes (J. E. KAY, 1971 ; R.B. WHITNEY et coll., 1972). Elle est rdtablie par l'adjonction de Ca+6 ou de Mg ++. Les lymphocytes de rats soumis h un rdgime carened en Mg, prdsentent de m~me une capacitd de rdpondre in vitro h la phytohdmagglutinine par une transformation lymphoblastique nettement attdnude (A.D, MEASE, 1974). La croissance du lymphoblaste est, en outre, plus activement stimulde par le Mg+~- que par le Ca ++ (J. K. BRENNAN et coll., 1973). Le mdeanisme de Faction stimulante du Mg+÷ dans la transformation lymphoblastique peut provenir de son rSle dans la synth~se de I'AMP cyclique (R. B. WHITNEY et coll., 1972), l'angmentation de ce nucldotide semblant nn dldment ndcessaire h l'initiation de la transformation blastique (M. RENOUX et coll., 1973). Mais elle pent aussi s'exereer en dehors de son action sur l'addnyl-eyelase par stimulation d'autres enzymes magnSsod$pendantes : stimulation de la synthgse d'ADN, stimulation des diverscs kinases Mg-ddpendantes... (J. I. MORGAN et coll., 1974). MAGNESIUM, PRODUCTION DES IMMUNOGLOBULINES ET ACTIVATION DU COMPLEMENT

Selon les clones de ce]lules prdddtermindes pour l'antig~ne (antigen sensitive cells de BURNET) le lymphoblaste ainsi formd va donner naissance h des cellules lymphoplasmocytaires g6ndratriees des divers anticorps qui lors de l'dleetrophorbse des protdines Rev. ]ran t. Allergol., 1975, 15, 3

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sdriques migrent avec les gamma-globulines. Ces irnmunoglobulines (Ig) tantSt sessiles, restent fixdes sur les lymphocytes et les sensibilisent (IgX), tant6t sdcrdtoires ou circulantes, se subdivisent en IgG et IgM capables d'activer par voie classique le eompldment, en IgA surtout sder6toires, en IgE : anticorps rdaginiques, principaux mddiateurs de l'hypersensibilitd immddiate. Le magnesium, dldment indispensable des synthbses protdiques, intervient dans la gen~se de ees anticorps comme dans les diverses modalit~s d'activation du compldment.

Magnesium et production des immunoglobulines Le rSle du magndsium dans la synth~se des anticorps a dtd tout d'abord dtudid in vitro. T . K . NIXOLOV et coll. (1966) observent ainsi que c'est h la phase initiale de la synth~se des anticorps, produits par la rate de poulet eultivSe ~n vitro, que le magn6sium intervient. In vivo, l'dtude du protdinogramme au eours de la earence magndsique expdrimentale du rat indique la survenue d'une baisse des gamma-globulines (Y. AUCUSTI et coll., 1973). N. ALCOCK et coll. (1974), prdcisent, sur des rats Sprague-Dawley (nds par edsarienne ou non), que le ddficit magndsique s'accompagne d'une baisse des IgG plus importante que celle de la protdindmie. Si l'on adjoint h des protocoles expdrimentaux produisant une augmentation des anticorps circulants une didtdtique carencde en Mg, on observe chez le rat une baisse de la production des anticorps apprdcide sur les taux d'hdmolysines (H. BATTIFORA, 1971 ; H. McCoY et coll., 1974) et d'agglutinines (H. McCoy et coll., 1974), et chez la souris une baisse hautement significative (p < 0,001) des (( cellules formant plaques )) de la rate, avec parall~lement une baisse des IgG2 et IgM sgriques (p < 0,005) (R. J. EEIN, 1974). Avee A. PROUVOST-DANoN, J. WYCZOLKOWSKA, P. LARVOR et Y. RAYSSIGUIER (1975), nous avons observd, par contre, que le ddficit magndsique de la souris accrolt le taux sdrique des antieorps rdaginiques IgE. Le rSle du magndsium dans la synth~se protdique (P. LARVOHet coll., 1971) permet d6jh de comprendre la moindre synth~se des immunoglobines au cours du ddficit magn6sique. Joint h la r6duction du (( mordancage )) antig6nique par les macrophages, h la lymphopdnie, h la rdduction de la transformation lymphoblastique, il rend aisdment comprdhensible la diminution des immunoglobulines G et M au cours de la carence magnSsique. Mais il reste h proposer un mdcanlsme de l'augmentation des IgE. Une moindre production d'AMP cyclique pourrait en rendre compte si l'on admet (C. VALLERY-RADoT, 1974) que ce nucldotide diminue la production des IgE. L'insnffisance thymique pourrait aussi participer h l'accroissement d'antl-

~ ~. DURLACH/

3.36 corps homocytotropes (S. H. POLMAR et coll., 1972). Une moindre fixation des IgE sur les mastocytes, modifids par le ddficit magndsique, pourrait enfin entralner une dldvation des IgE sdriques sans aug. mentation de leur synth~se.

Magn6sium et compldment La nature protdique du compldment implique ddjh que la synth~se de ses eonstituants globuliniques n6cessite la prdsence de magndsium. Mais surtout, le Mg intervient dans les deux too. dalitds d'activation du syst~me compldmentaire : si le Ca++ reprdsente le cation essentiel de la vole classique dont il assure les rdactions initiales, le Mg++ s'y montre ndcessaire h ]a fixation de Cz sur C~. Par eontre, le Mg++ constitue le cation indispensable de la vole alterne dont la plupart des rdactions ne s'effectue qu'en sa prdsence (G. LAGRUE et co1I., 1974). *$

Ainsi, le Mg intervient h chacun des stades de prdparation biologique de l'allergie particulibrement par son r51e dans l'es syntheses des protdines et de 1'AMP eyelique. A u cours d'une allergic, le d~ficit magn6sique intervient alors dans deux sens. 1) Par rdduction de l'information antigdnique, de la formation des lymphocytes et de leur transformation blastique, il d@rime la r@onse immunitaire : qu'il s'agisse de l'immunit~ & mddiation celIulaire ou de I'immunitd humorale mettant en jeu les immunoglobulines G et M (d'autant clu'il diminue l'acfivitg compldmentaire). 2) Mais d'antre part iI exalte la r~action in]lammatoire et la production des rdaglnes tout en diminuant la phagocytose. Aussi, adoptant la classification de R. G. H. GELL et R. A. COOMBS des allergies, pent-on penser que le dd]icit magngsique devrait attdnuer les allergies de type H, III, I V et [avoriser les allergies de type I. MAGNESIUM ET MI~CANISMES DE L'EXPRESSION CLINIQUE DE L'ALLERGIE

Les mdcanismes de l'expression clinique des allergies immddiate et retardde different : nous les envisagerons suceessivement, en deux ehapitres d'indgale importance, la grande majorltd des travaux portant sur le magndsium et Ies effecteurs de l'allergie ne traitant que de l'allergie immddiate. MAGN]~SIUM ET Ml~CANISME DE L~EXPRESSION CLINIQUE DE L'ALLERGIE IMMI~DIATE

Les rdagines, anticorps homocytotropes, s'accolent aux mastocytes ou h leurs dquivalents circulants : les polynucldaires basophiles. D~s l'arrivde de l'allerg~ne, elles provoquent une modification de la membrane de ces cellules permettant leur ddgranulation. L'AMP

cyclique, mddiateur chimique des b6ta-rdcepteurs, iavorise la stabilitd du mastocyte. La ddgranulation mastoeytaire lib~re de tr~s nombreuses substances dont principalement deux amines vaso-acfives (l'histamine et la sdrotonine), la sl.ow reactive substance o] anaphylasis (SRS-A), l'eosinophilic chemotactic fac. tor of anaphylaxls (ECF-A). Mais il existe de tr~s nombreuses diffdrences interspdcific[ues : la s~rotonine par exemple, pr~sente dans les mastocytes de rat ou de souris, n'a jamais pu 6tre ddcelde dans ceux de ]'homme. Elle s'y trouve par contre h u n taux dlev~ dans les plaquettes qui, en outre, constituent une source xnajeure d'histamine chez le lapin, animal pauvre en mastocytes. L'allergie rdaginicfue s'effectue ind~pendamment du eompldment. Cependant, certaines rdaetions anaphylactiques ddcoulent de la production d'anaphylotoxine aprYs activation du compl~ment soit par la vole classique, soit m~me par la vole alterne par des antieorps incapables d'en activer la vole classique (comme par exemple certains anticorps anaphylactiques du lapin, du cobaye ou les IgG humaines agrdgdes) (A. G. OSLER, 1969 ; M. RENOUX, 1973). Le Mg intervient sur la stabilitd des mastocytes, la libdration d'histamine et de sdrotonine.

Magnesium et mastocytes Le magndsium constitue un dlgment essenfiel h la stabilitd du mastoeyte du rat. Le ddficit magndsique experimental s'aecompagne d'une diminution du hombre et d'une ddgranulation des mastocytes. Leurs survenues, leurs intensitds, leurs rdpartitions sont cependant indgales (P. Bins, 1966 ; M. CANTIN, 1972) : prdcoce et nette pour les mastocytes pdritondaux (G. F. HUNGERFORD et coll., 1960), tardive et plus modeste pour les mastoeytes sous-eutands (L. F. BELANGER et coll., 1957 ; K . W . Ko, 1962 ; P. BoIs, 1963). Ainsi le ddficit magndsique est-il capable de constituer eomme tout faeteur d~granulant, un (( agent eonditionnant )), sensibilisant h la ndcrose (R. MOREL et coll., 1967) et de s'opposer h la regranulation mastocytaire consdeutive h I'administration d'un agent ddgranulant (le 48-80). Inversement l'administration de 48-80 s'oppose au ddveloppement de l'drythbme du ddficit magndsique qu'il est donc classique de rapporter h la d@ranulation mastoeytaire (P. Bors et coll., 1960). Le mdcanisme de la ddgranulation mastocytaire du ddficit magngsique ne rdsulte pas de la prgsence d'un facteur ddgranulant qui n'est pas retrouvd dans le sdrum des rats carencds (P. Bins, 1966). I1 nous semble pouvoir provenir d'une formation insuffisante d'AMP eyclique, ee nucldotide paraissant eontr51er la stabilitd mastocytaire (M. RENOUX, 1973). Magn6sium et histamine Les rapports entre magnesium et histamine ont dtd envisagds sous deux aspects diffdrents : raise en ~vidence et analyse des causes et consequences de la ddRev. fran~. AUergoL, 1975, 15, 3

/MAGNESIUM ET ALLERGIE ~ charge histaminique du ddficit magndsique essentiellement, et influence du Mg sur l'activit4 de l'histamine. 1) La d~charge histaminique du d~/icit magn~sique La carence magndsique du rat entraine une augmentation signi/icative de I'histamlne du plasma et des urines avee baisse de l'histamine tissulaire (exception faite des tissus hdpatiques et thymiques). Maximaux au 10 ~ jour comme la vasodilatation, l'dryth~me et l'dosinophilie, les taux dlevds d'histamine ddcroissent mais demeurent, en r~gle, supdrieurs h ceux des tdmoins : ainsi, l'histaminurie reste encore dlevde aprSs deux mois de carence (P. Bo~s et coll., 1960-1963 ; G. JAS~IN, 1963 ; J . L . G R ~ C ~ et coll., 1973)... Cette ddeharge histaminique est superposable h celle obtenue par un agent ddgranulant (P. BoIs et coll., 1960). Bien qu'il existe des constatations divergentes (R. DAHLQUIST et coll., 1973 ; D. MARCELLI, 1974) quelques travaux dtudiant in vitro la libdration d'histamine par le mastocyte de rat diversement stimuld, vdrifient que le Mg+÷ s'oppose h cette libdration d'histamine alors que son ddficit le favorise (J. C. FOREMAN et coll., 1972 ; D.J. STECHSCI-IULTE et coll., 1974). Le ddficit magndsique pourrait stimuler la libdration d'histamine en inhibant la production magn6so-ddpendante d'AMP cyelique mastocytaire puisque ce nucl~otide y inhibe la lib6ration d'histamine en prdsence d'antig~ne (M. Rs~oux et coll., 1973). La nature des celluIes libdrant l'histamine au cours du ddficit magndsique semble moins s'identifier aux mastocytes pdriphdriques qu'aux cellules de la muqueuse gastrique (mastocytes atypiques ou ceUules entdrochroma~nes). Si l'acmd de la dgcharge histaminique coincide a v e c l a ddgranulation des mastoeytes pdritondaux, elle prgegde par eontre nettement les altgrations mastocytaires dermiques. Mais surtout, la gastrectomie prdalable supprime l'augmentation des taux d'histamine plasmatique et urinaire de la earence magndsique du rat (P. BoIs et coll., 1971). L'hyperhistamindmie ne serable gu~re traduire une synth~se accrue de l'histamine : la synthgse d'histamine par la flore intestinale ne s'aeeglgre pas au cours de la carence magn~sique (P. BoIs, 1963) ; l'injection d'histidine n'exerce aucun effet sur le ddficit expgrimental (G. JASMIN, 1963) ; il n'existe d'ailleurs qu'une discrete augmentation de l'histidine-ddcarboxylase qui sans doute tdmoigne d'une rdaction de compensation h la libdration d'histamine (P. Bo~s, 1966). Le catabolisme de l'histamine peut ~tre rdduit : non par diminution du taux de l'activitd de l'histaminase qui demeure normal (P. Bo~s, 1966), mais par une baisse de l'histaminopexie. La baisse du pouvoir histaminopexique sdrique n'a jamais encore dtd recherchge au eours du d~ficit magndsique exp~rimen. tal : elle est toutefois concevable : d'une part la Rev. franc. A~lergo~., 1975, I5, 3

137 nature protdique du facteur sdrique (J.-L. PARROT et coll., 1969) rend vraisemblable la baisse de sa synth~se au cours de la carence magndsique, d'autre part une injection de magndsium (M. MORDELETDAMBRINE et coll., 1966) augmente de facon durable le pouvoir histaminopexique sdrique de rats surr~nalectomisds et castrds. Ainsi trois facteurs participent h l'hyperhistamindmie de la earence magn4sique du rat : en premier lieu et surtout une libdration accrue h partir des rdserves, de plus un catabolisme sans doute diminud de ramine, enfin une synth~se endog~ne rdactionnelle augmentde. La d~charge histaminique conditionne ~divers sympt6mes de la carence magnSsique du rat. Les signes cutands associant dryth~me et vasodilatation disparaissent quand, par administration de 48-80 ou gastrectomie prdalable (P. BoIs et coll., 1960-1971), on emp~che l'hyperhistamindmie de se produire. L'dosinophilie tissulaire et sanguine est pr~venue par un antihistaminique (la pyribenzamine : R . G . HUNCrRFORD, 1964) OU le 48-80 (R. Vr~LLEUX et coll., 1966). Par contre, la surrdnalectomie n'emp~che pas cette hyperdosinophilie de se produire, quoique cependant avec une moindre intensitd (G. F. HUNCERFORD et coll., 1960). Cette action adjuvante de la surrdnale dans la production de l'dosinophilie ne peut provenir de la mddullo-surr~nale puisqu'au contraire l'hypersurrdnalisme mdduUaire de la cafence magndsique (P. LAUVOU et coll., 1971) tendrait h rdduire l'dosinophilie. Elle tend h tdmoigner en faveur de l'existence d'une insufl~sance en glucocortico~des affirmde par C.C. RtCHEI~ et coll. en 1968 (baisse de la corticostdrone plasmatique), mais contestde par R . J . ELIN et coll. (1970). Cette hypofonction corticosurrdnale expliquerait la prolongation de l'hyperdosinophilie par une action dosinopdniante surrdnale compensatrice, ainsi insult%ante. 2) Magndsium et activitd de l'histamine Les effets pharmacodynamiques de l'histamine sont inhibds par le magndsium (V. G. HAURY, 1938) ; ils doivent ~tre exaeerbds par son ddficit (M. CnmARA, 1955). R . L . PRESTON (1965) trouve effectivement une plus grande sensibilitd h l'histamine de l'ildon de cobaye isold dans un milieu pauvre en magnesium. M . J . H . GEELEN (1974) montre qu'une carence en magndsium accrolt la toxicit~ de l'histamine chez le rat. L'hyperhistamindmie trouve ainsi au cours du ddfieit magndsique qui l'engendre un terrain d'dlection pour son expression clinique. Magndslum et sdrotonine L'existence d'une ddgranulation mastocytaire au cours de la carence magndsique expdrimentale du rat permettait de penser que d'autres amines que l'histarein'e, telle que la 5 hydroxytryptamine, devaient aussi ~tre conjointement libdrdes.

~ /" DUP.LAC~/

7.38 Y. ITOKAWA et coil. (1972) v6rifient effectivement que le ddficit magndsique expdrimental du rat s'accompagne d'une hypersgrotonin6mie. Elle survient sans modification des taux de 5 hydroxytryptamine dans ]e cerveau et l'estomae, mais avec une augmentation de la sdrotonine intestinale. Une surcharge vitaminique B1 simultande (accroissant sans doute le besoin en Mg par suite du nombre d'enzymes d6pendantes de la thiamine dont l'activit6 n6eessite du Mg), aggrave l'intensit6 des signes de dgficit magndsique et parall~lement l'hypersdrotonindmie. Inversement, une earenee vitaminique B~ eoncomitante h l'apport ddficitaire en magndsium emp~che l'apparition de l'hypomagndsdmie, de l'hypers6rotonindmie et de l'6rythbme tandis que ]'injection de sdrotonine produit au contraire une telle vaso-dilatation. Y. ITOKAWA attHbue donc h l'hypers&otonindmie un r6le majeur dans la physiopathologie de l'&yth~me de la carence magndsique du rat. I1 est possible que, comme pour l'hyperhistamin& mie, l'hypersdrotonindmie fasse intervenir un triple m6canisme : mobilisation des r6serves, eatabolisme diminu6, synth~se accrue rdactionnelle. Si ce dernier point demeure purement hypothdtique, M. FUJIHARA et coll. (1973) et Y. ITOKAWA et coll, (1974) v6rifient par contre in vitro et in vlvo, que l'oxydation de la 5 hydroxytryptamine est effectivement rdduite en cas de carence magn~sique : l'interactiou avec la vitamine B~ 6tant lh aussi confirmde. MAGNESIUM ET MI~CANISME DE L~EXPRESSION CLINIQUE DE L~ALLERGIE ]~ETARDEE

Les rapports entre le magndsium et Faction cytolytique du lymphocyte T ont dt6 dtudids in vitro. On peut en rapprocher les travaux concernant l'influence du magndsium sur la transplantation tumorale.

Magnesium et action cytoIytlque des lymphocytes T Etudiant la eytolyse produite par des lymphocytes T de souris, C. S. HENNEY et coll. (1973) montrent qu'elle est inhibde par le tgtracdtate-dthyl~nediamine (EDTA), agent ehdlateur des cations divalents. Le Mg++ (d'ailleurs h u n degrd moindre que le Ca++) r&ablit l'activit6 eytolytique. I1 n'est pas possible de rapporter cette action du Mg h une stimulation de la syuthgse d'AMP cyclique, ]e nucldotide inhibant cette cytolyse (C. S. HENNEY et coll., 1972).

Magndsium et transplantation de lymphomes thymiques malins H. BATTIFORA (1971) 6tudie l'effet d'une carence magndsique chez le rat sur la transplantation de cancers thymiques (obtenus eux-m~mes chez le rat par carence magndsique prolongde). L'injection sous. cutande de doses tumorogdniques de ces cellules malignes donne lieu h des prises de transplants beaucoup plus frdquentes et h leur ddveloppement tumoral

beaucoup plus rapide chez des rats ~arencds en magndsium que chez des rats alimentd normalement. L'immunocomp6tenee abaissde par le d6ficit magndsique facilite donc la transplantation tumorale. P . A . MCCREARY et coll. (1973) effectuant des inoculations rdpdtdes de doses infra:umorogdniques de ces cellules malignes, eonstatent [u'elles aeeroissent l'immunit6 vis-h-vis d'une trm~splantation de doses tumorogdniques ultdrieures, d~ rats normalement nourris et qu'elles abaissent au eontraire celles de rats en ddficit magndsique. L'iaamunoth&apie active de eette tumenr n'est cnvisagcable qu'en cas de ration magn6sique sufilsante : ~,lle est contreindiqude en cas de d6ficit magndsiquc.

Conditionnant in vivo une d@ram,,Iation mastocytaire, des dgcharges d'histamine et de sdrotonine, Ie ddficlt magn~slque appara~t donc con~me un dldment facilitant l'expresslon clinique d'une allergle immediate. S'opposant (in vitro du moins) h Faction cytolytique du lymphocyte T, favorisant la greffe tumorale de lymphomes thymiques et en antagonisant l'immunothgrapie active, iI devrait inhiber Yexpression cllnique d'une hypersensibilit6 retard6e. MAGNESIUM ET MODi:LES EXPI~RIMENTAUX D'AFFECTIONS ALLERGIQUES Quelques travaux ont 6t6 eonsacrds aux troubles du mdtabolisme magndsique au cours des diverses rdactions anaphylactiques provoqude% ainsi qu'aux consdquences du ddficit magndsique dans ]a rdalisation de eertaines affections de pathologic expdrimentale mettant en jeu une hypersensibilit6 retardde. MAGNI~SlUM ET

ANAPHYLAXIE

EXPERl[MENTALE

Le choc anaphylactique s'accompagne d'une sortie du magndsium cellulaire entra~nant une hypermagn6s6mie plasmatique tant chez le cobaye (M.D. Mojovlc, 1966 ; J. CHRISTIANS, 1972), que chez le lapin (J. G. I~ENIROTTE et coll., 1967). Rien ne permet actuellement de savoir s'il faut considdrer cette hypermagndsdmie comme le simple t6moin d'une ddpolarisation membranaire au cours d'un stress aspdcifique, ou comme une r6action de dgfense adaptde. Le magndsinm parentgral exerce en effet une action anti-anaphylaetique (A. LUMIgRE et coll., 1928 ; J. LA BARRE et coll., 1930 ; P. DELBET et coll., 1931 ; V.G. Hxul:tY et coll., 1942) qu'on peut rapprocher de son action antagoniste snr le ph6nomSne gdndralis6 de Schwartzman (K. YqASU et coll., 1971). Sa rdalitd pharmacodynamique se doublerait peut-gtre d'une signification physiologique : la mobilisation du magn6sium au cours du choc anaphylacfique rdaliserait un proc'essus de d6fense anti-anaphylactique symdtrique des multiples mdeanismes par Rev. franc. AUergoL, 1975, 15, 3

/MAGNESIUM ET ALLERGIE • lesquels ]e ddficit magndsique favorise l'hypersensibilitd immddiate rdaginique. La r6action anaphylactique due h l'anaphylotoxine devrait faire exception h cette interprdtation. Ddpendant de 1'activation immune du compldment, elle devrait ~tre au contraire aggravde par l'hypermagndsdmie. D'ailleurs, ]a libdration d'histamine plaquettaire qui survient dans un tel module expdrimental ehez le lapin se trouve en outre magn6so-d@endante (R. P. SIRACANIANet coll., 1968 ; A. G. OSLEn, 1969). I1 faut cependant se garder d'extrapoler h~tivement, de cette donnde plaquettaire observde chez le lapin, h l'homme. C . H . MUELLER-EcKHARDT et coll. (1968) eonstatent en effet que la rdaction de release de plaquettes humaines immuno-induite n'est pas inhibde par I'EDTA. DI~FICIT MAGNESIQUE ET ENCEPHALOMYI~LITE ALLERGIQUE EXPERIMENTALE

L'encdphalomydlite allergique expdrimentale du rat reprdsente un module expdrimental elassique d'une affection dont le ddveloppement met en jeu des mdcanlsmes d'hypersensibilit6 retard6e. P . A . McCREARY et coll. (1966) observent que la r6alisation de cette affection par injection d'homogdnats de moelle dpinitre de cobaye associds h l'adjuvant de Freund complet, h des rats cst inhibde par une carenee magndsique concomitante. Les ldsions histologiques cdrdbrales et mddullaires existent chez 70 p. cent des rats tdmoins (sous rdgimc alimentaire normal) et nc s'observent que ehez 18 p. cent des rats careneds. Le ddveloppement des ldsions nerveuses chez les rats en ddfieit magndsiqne est inversement proportionnel h la sdvdrit6 des lgsions musculaires dues h la carcnee magndsique. Le ddfieit magndsique exerce donc un effet protectcur, s'opposant au ddveloppement de cette affection par hypersensibilitg retardde.

Ainsi, l'hypermagn~sdmie du choc an,aphy[actique rdaginlque appara~t comme pouvant rev~tir la significatlon d'une rdaction de dd]ense, tar~dis que les e[[ets protecteurs vis-a-vis de l'enc@halomydlite exp& rlmentale du ,dd]icit magn6sique t6moignent de l'~tat d'immunod@ression cellulaire qu'il engendre. RAPPORTS CLINIOUES ENTRE MAGNESIUM ET ALLERGIE

Les dtudes cliniques des rapports entre magndsium et allergic ont 6td surtout consacrdes aux rechcrches concernant les troubles du m&abolisme magndsique et l'intdr6t 6ventuel de leur correction thdrapeutique au cours des affections allergiques. La recherche de l'existence et de l'importance physiopathologique de stigmates allergiques cliniqucs et biologiques au cours des d6ficits magndsiques n'est encore que bien modeste. Rev. ]ran~. Allergol., 1975, 15, 3

139 MAGNI~SIUM ET ALLERGOPATHIES

Pour exposer les donndes eoneernant les altdrations magndsiques au cours des affections allergiques, nous ne pouvons qu'adopter une classification purement clinique, moins en raison des multiples incertitudes concernant la validit6 des classifications h base physiopathologique des aUergopathies qu'en fonction de l'imprdcision de la majorit6 des dtu~les sur les rapports entre magn6sium et allergopathies. Les moins imparfaites comportent des explorations du m&abolisme magndsique : mais elles sont trop souvent effectu6es avec des m&hodes imprdcises et sans recherches de corrdlations avec les donn6es du bilan allergologique. Les plus frdqueutes se bornent h tirer des conclusions du test thdrapeutique. Or, il faut bien opposer l'int6r& d'une dpreuve par charge orale qui possbde une rdelle signification, surtout lorsque ses rdsultats sont appr6cids sur des explorations objectives et se vdrifient d'une qualit6 supdrieure h l'administration d'un simple placebo, aux conclusions hasardeuses tirdes des effets d'une magn6soth~rapie parentdrale oh il peut n e s'agir que d'une simple action pharmacodynamique (J. DURI~ACI~I et coll., 1973). ~ous allons suecessivement analyser les 6tudes, encore tr~s insuffisantes, sur le choc anaphylaetique, les allergies respiratoires, les allergies cutan6es, la ¢( migraine allergique ~, certaines affections autoimmunes. MAGNI~SIUM ET CFIOC ANAPHYLACTIQUE

I1 s'agit vraisemblablement d'un des syndromes ou l'existence d'un ddficit magndsique reprdsente un facteur facilitant des plus probables et off l'apport thdrapeutique de magndsium est sans doute utile.., et d'ailleurs classique (V. G. HAURY et c o i l 1942 ; F. X~AMONDet coll., 1946 ; M.G. I{INGENBAC!-I, 1972) : nous avons en effet, v u ] e r61e favorisant du d~ficit magn6sique dans la pr6paration biologique et l'ext6riorlsation de Fhypersensibilit6 imm6diate, les propridtds pharmacodynamiques anti-anaphylactiques d u magn6sium, l'existence d'une hypermagn6s6mie au cours du choc anaphylactique expdrimental. Cependant, sans doute eu raison du caraet~re brutal du choc anaphylactique, les altdrations magndsiques n'y out pas dtd explordes. La conception de J . L . CADDrI~I~ (1972) attribuant une physiopathologie anaphylactoYde par ddfieit ma. gndsique h certaines morts subites du nourrisson mdrite cependant d'etre signalde. Le ddficit magndsique est frdquent h cet age, en raison de besoins ~levds lids h la rapide croissance et d'apports souvent insuffisants. I1 entralnerait un choc histaminique dont les caractdristiques cliniques et anatomopathologiques co~ncideraient avec celles de ee redoutable syndrome. Aucun allergbne n'a cependant encore dt6 mis en dvidence dans la mort subite du nourris-

~0

son et la preuve d'un ddficit magndsique post mortem est difflcile h dtablir : ainsi, P. G. F. SWIFT et coll. (1973) ne relbvent pas en de tels cas de baisse des taux de magn&ium du vitrd ; il nous semble qu'il serait souhaitable de doser syst~matiquement dans de telles dventualitds le magndsium myocardique (J. DUrtLACH et coll., 1973). Par contre, J . D . GonwrN et coll. (1973) ambnent un argument indirect int& ressant en favour de la thdorie de J . L . CADDELL l ils v&ifient en offer, que le taux de magn&ium de l'eau de boisson, dans diverses r~gions de Californie, y est d'autant plus bas (eaux douces) que le taux de morts subites du nourrisson s'y vdrifie plus 6lord. ~V[AGNESIU:~ ET ALLERGIES RESPIRATOIRES

La plupart des travaux portent sur l'asthme. Quelques mentions concernent la rhinite spasmodique.

Magn&ium et asthme Los explorations magn&iques dans l'asthme donnent lieu h des rdsultats souvent contradictoires. La majorhd des auteurs observent une hypomagnds~mie pIasmatlque : V . G . HAURY (1940) dans 13 eas sur 16 et sans paralldlisme avec la sgvdrit~ de la symptomatologie, A. VIDAL-FllEYRE (1959) clans 4 8 cas s n r 5 0 . A . PAUNESco-PoDEANU et coll., (1973) dans 10 cas sur 65. V . M . GROMOVA et coll. (1971) darts 115 cas d'asthme infantile trouvent en rbgle une hypomagngsdmie plasmatique : maximale en cas d'accbs d'asthme et manquant, au contraire, en cas d'infection concomitante. Cependant, d'autres auteurs ne retrouvent pas eette hypomagnds~mie : aprbs A . H . BrtADEN et coil. (1938), ~[. L. VACCAREZZA et coll. (1959), L. BusINco et coll. (1968) ne signalent ainsi aucune anomalie du magn&ium plasmatiqne darts 50 cas d'asthme infantile et m6me des auteurs polonais ddcrivent une hypermagndsdmie plasmatique dans l'asthme (D. OBRZUT, 1972 : 57 cas), surtout apr~s une crise (K. SWIATKOWSKA et coll., 1969 : 35 cas). De semblables divergences concernent los taux de magndsium drythrocytaires : abaissd pour A. FIDLER (1934 : 5 cas), normal pour D. OBRZUT (1972 : 57 cas), accru pendant los crises paraIlblement au taux de magndsium de l'expectoration (K. SWtATKOWSKA et coll., 1969). I1 est vraisemblable que los imperfections des procddds analytiques utilisds clans la plupart de cos travaux, jointes h l'imprdcision des classifications nosologiques utilisdes et de la forme clinique observde, rendent compte de l'hdtdrogdnditd des observations recueillies. La valour diagnostique des rdsultats observds par magndsothdrapie est encore plus difficile h apprdcier. L'e~cacitd du magn&ium parentdral (I. L. TAMAR~N, 1927 ; H . J . ROSELLO et coll., 1936 ; V . G . HAURY, 1940) pout n'6tre due qu'h un effet purement pharmacodynamique de l'ion, surtout lorsque l'anion y ajoute ses propridtds propres (hyposulfite :

,~ 7. 9URLACH/

A. L U M I ~ , R E , 1931 ; bromure : F. F ~.MOND et coll,, 1946 ; para-aminobenzoate : P. HuMm aT, 1.974, etc.). Elle prend plus de valour quand ell~ s'accompagne de la correction d'une hypomagn&dm e concomitante (V.M. GaoMovA et coll., 1971 ; A. PAUr~ESCOPODEA~U et coll., 1973). Mais surtout. M. MORDELETDAMBrUNE et coll. (1973) montrent q l'une perfnsion unique et lento dot:2 g de chlorine de Mg chez l'asthmatique y am6liore rapidemen• et pour plusieurs semaines, parall~lement, los te ~ts respiratoires (dose liminaire d'acdtylcholine), la s, roagglutination au latex-histamine (qu'elle augmentel et l'histamin& mie (qu'elle abaisse). Cos rdsultats n,, sont pas obte. nus par 1'administration du Mg par ~ ne autre vole : J. DURLAC~ (1969) signale effectiv~ment qu'il ne retrouve pas de paralldlism'e entre 1( s amdliorations d'allergopathies traitdes par la magnd mth&apie orale et le taux du pouvoir histaminopexiq ue s&ique. Los amdliorations d'un asthme pa: le simple apport oral des doses physiologiques de Mg sont plus dvocatrices de la correction d'un ddf cit magndsique ayant un rSle actif dans leur pathog(inie. F. ROMAI~ et coll. (1965 : 33 cas) distinguent los rdsultats excellents quand l'asthme est cliniquement isold (10 eas sur 14) et mddiocres quand it se dd ~eloppe dans un contexte ndvrotique (3 cas sur 19) ; P ZERBm (1966) n'obtient d'effets favorables que dans environ un tiers de sos eas et plus souvent ehez l'enfant que chez l'adulte ; J. COIGr~ET et coll. (1967), dans des bronchites spasmodiques asthmatiformes du nourrisson, notent dans 9 eas sur 12 de tr$s boas r&ultats. M. BRUNEL (1969) assigne h la mddication magn&ique de longue durde une place dans le traitement de fond de la maladie asthmatique. I1 est dvidemment tr~s tentant de t~aire un rapprochement entre le rSle du Mg dans la synth~se de I'AMP cyclique et la thdorie ~ adrdnergique de l'anomalie atopique dans l'asthme (A. SZENTIVANYI, 1968).

Magn&ium et rhinite allergique A l'exception des deux observations de A. VIDALFREYRE (1955) de rhinite allergique avec hypomagndsdmie, il n'existe que la constatation de bons r6sultats thdrapeutiques (A. LUMIi~RE, 1931 ; F. ROMAIN et coil., 1965 ; P. HUMBE:RT, 1974, etc.). I1 est int&essant de rioter que P. ZERmB (1966) oppose aux rdsultats mddiocres de la magndsothdrapie orale dans l'asthme, son efficacit6 plus nette dans los rhinites spasmodiques (33 cas), meilleurs chez l'enfant (trois quarts des cas environ) que chez l'adulte (1 cas sur 2 environ). MAGNESIUM ET DERMATOSES ALLERGIQITES

Los principales dtudes portent sur l'ecz~ma ; quelques mentions coneernent l'urticaire, l'mdgme de Quincke, los prurits essentiels.

Magn&ium et eczdma C'est h R . M . McCARDLE et aux M . F . ENGMAN qu'on dolt une conception identifiant l'eezgma atopiRev. [ran~. Allergol., 1975, 15, 3

jMAGNESIUM ET ALLERGIE • que, ~t une d6ficience magn~sique humaine. Ils observent en effet, par microcalcination et par spectrographic, une teneur en magndsium de la peau abaiss6e dans l'ecz6ma atopique, rant au niveau des ldsions que dans la peau ~( saine )). Ils rapprochent l'histologi'e des ldsions cutan6es de la carenee magn6sique exp6rimentale du rat de eelles de l'ecz6ma atopique. L H. ALLISSON et co11. (1958-1960) confirmeut 1'importance du trouble magndsique dans l'atopie cutande en montrant la magn6so-ddpendance de sa rdaction h la cantharidine. Celle-ci agit en inhibant deux enzymes glycolytiques magn6soddpendantes : la phosphoglycdryl- kinase et la pyruvate- kinase. Un exc~s de Mg l~ve cette inhibition. La vivacit6 de la rdaction h la cantharidine dans l'ecz6ma dolt d6pendre d'une disponibilit6 rdduite en magndsium dans l'atopie (E. SCHWARZ, 1970). On serait aujourd'hui tent6 de rapprocher un tel trouble magndsique de la r6duction d'activit6 de l'addnylcyclase qui semble (G.M. HALPERN, 1973) u n dldment essentiel de la pathogdnie de l'ecz6ma atopique. A l'appui de cette hypoth~se d'un lien entre ddficit magndsique et eczdma, on peut ranger la constatation d'une hypomagndsdmie - - plus frdquemment 6rythroeytaire que plasmatique - - (P. AGACHE et co11., 1973). L'hypomagn6s6mie plasmatique est en effet inconstante : pr6sente dans les.., trois cas d'e A. VIDALFRE:~RE (1955), elle manque dans ceux de R . M . McCARDLE et coll. (1941), G . W . KORTINC et coll. (1967), B. MORSCnES (1971), tandis que A.A. FIDAROV (1967) observe une hypermagndsdmie surtout en cas d'ecz6mas microbiens. On peut aussi indiquer les bons effets de la magn6soth6rapie : de moindre signification lorsqu'ils sont obtenus par la vole parentdrale qui peut n'agir que pharmacodynamiquement (comme par exemple les 38 gudrisons sur 45 cas traitds par le SO~Mg intraveineux, publi6s par N. MORABITO), que ceux acquis par voie orale. Ddjh signalds par P. DELBET (1928) et A. LUMI~r~E (1931), ils ont tit6 rdcemment confirmds ; P. ZERBIB (1966) contrSle ainsi 2 cas sur 6 chez l'adulte et J. COIGNET et coll. (1967) 9 cas sur 12 chez l'enfant. Ces r6sultats s'av~rent donc intdressants ; clans les cas favorables, ils sont rapidement observ6s. ll s'en [aut cependant que la conception magn& sique de l'ecz6ma soit admise. D~s 1944~ M. SULLIVAN et coll. rejettent le rapprochement entre l'histologie des 16sions de l'eczdma atopique et celles de la carence magndsique du rat. Ces alt6rations peuvent cependant &re tr~s diffdrentes selon la nature des autres constituants de la ration (E. J. OLSON, 1962 ; Y. ITOKAWAet coll., 1972). Puis G. LIPKIN et coll. (1964-1965) ne eonfirment pas par mierocalcination la baisse du Mg eutan6 dans la peau atopique et m~me ils y trouvent par fluom6trie un taux de Mg accru, dfi h une augmentation du Mg dermique. Ils estiment cependant leurs observations compatibles avec eelles de J. H. ALLISON,

Rev. [rang. Allergol., 1975, 15, 3

t41 attribuant le ddficit magndsique fonctionnel local, soit h une inhibition compdtitive de l'ion, soit h la baisse de sa fraction ionisde. I1 est dvident qu'il ne s'agit lh que d'hypoth~ses qui requi~rent de nouvelles recherehes.

Magn6sium~ urticaire, ced$me de Quincke et prurits allergiques essentlels I1 existe dans l'urticaire, comme dans l'ecz6ma, une hypomagngs6mie portant plus volontiers sur le taux de Mg drythrocytaire que sur celui de Mg plasmatique (P. AGACItE et coll., 1973). La magndsoth6rapie passe pour 6tre utile darts la th6rapeutique de l'urticaire comme dans celle de l'ced~me de Quincke (A. LUMI~RE, 1931 ; F. RAMOND et coll., 1946 ; B. BOURSIErt, 1973 ; P. HUMBERT, 1974) : ainsi, P. ZEaBIB (1966) la trouve efficace dans les trois quarts de ses cas (21 urticaires et 4 ced~mes de Quincke). Si quelques cas de prurits essentiels allergiques ont 6t6 traitds chez l'adulte (F. ROSSETTI, 1951), la magndsothdrapie orale a 6t6 surtout dtudi6e chez Fenfant dans le prurigo strophulus. Son efficaeit6 sur sa forme d'origine allergique est difficile h apprgeier puisqu'il s'agit d'une affection d'6tiologie varige et d'dvolution capricieuse. F. ROMAIN et coll. (1965) estiment cependant que, par magndsothdrapie orale, de tels cas tournent court et voient leur dvolution raceourcie (13 cas sur 15), tandis que J. COICNET et coll. (1967), n'ayant test6 que des formes rebelles depuis plusieurs semaines ou tools, concluent h l'efficacitd d'un tel traitement (4 cas sur 6). MAGNI~SIUM ET MIGRAINES SUR TERRAIN ALLERGI-

QUE I1 n'est pas contestable que parmi les cdphal6es du ddficit magndsique existent des migraines vraies, rdgressant sous magn6sothdraple orale (J. DURLAEH, 1969) et h plus forte raison sous magndsothdrapie parent6rale ( K . H . SIMON, 1967 ; H. VOSGERAU, 1973). Mais aucune 6tude ne permet actuellement d'identifier ees c a s h des migraines mettant en jeu un mdcanisme allergique. MAGNI~SIUM ET MALADIES AUTO-IMMUNES II n'existe que quelques donn6es fragmeutaires sur les troubles du m6tabolisme magn6sique dans les maladies auto-immunes. Dans le lupus 6ryth~mateux, H. MARTIN (1952) et I. MCINTtRE (1963)signalent une hypomagn6s6mie plasmatique, tandis que K . H . GEBI~ARDT (1963) note au contraire une hypermagn6s6mie. Z. OLSZEWSKA et coll. (1971) effectuant une 6tude systdmatique ne trouvent aucune variation du Mg plasmatique dans un groupe de 70 lupus 6ryth6mateux, comme d'ailleurs ehez 25 scldrodermiques. Darts la polyarthrite chronique ~volutive (J. DURLACH, 1971) existe une hypermagn6s6mie (plas-

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matique et drythrocytaire pour D. OBRZUT, 1968 ; 6rythrocytaire pour J . G . HEI~ROTTE et coll., 1970) avec rdduction de la magndsurie (J. G. HE~nOTTE et coll., 1972). Si ces anomalies correspondent h une rdtention magn6sique, ee qui n'est pas 6tabli, elle pourrait repr6senter un 616ment aggravant qu'il serait souhaitable de rdduire. I1 est en effet 6vident que, s'il est logique de stimuler la rdsistance aux infections (C. PECnERX et coll., 1971) et parfois h l'oncogdnbse (J. DURLACI~ et coll., 1973), quand y existe un ddficit magndsique, par un apport palliatif de magn6sium immunostimulant, un tel geste au cours d'une maladie auto.immune ne peut au contraire qu'y reprdsenter une initiative n6faste, en y facilitant ses processus de ddveloppment. STIGMATES ALLERGIQUES AU COURS DES DEFICITS MAGNI~SIOL!ES

De la m6me mani6re qu'apr~s la description de la forme thrombosique du d6ficit magndsique avec troubles plaquettaires (J. DURrACH, 1967), il s'est av6r6 fructueux de reehercher dans d'autres formes eliniques, non vasculaires, du d6fieit magn6sique la pr6sence de stigmates de telles anomalies thrombocytaires (J. DEBRAND, 1974), il est intdressant d'identitier la prdsence, au cours d'autres tableaux de d6ficits magndsiques, de stigmates allergiques. Ainsi, B. BOURSIER (1973), ehez des malades venus le consulter pour dyskindsie biliaire ou lithiase oxalique et prdsentant un taux de Mg 6rythrocytaire has ( < 50 rag/l), trouve dans 39 p. cent de ses cas (84 observations) des antdc~dents cllniques d'allergie. La forme clinique neuro-museulaire du ddficit magndsique primitif correspond au tableau antdrieurement d6crit de spasmophilie (J. DURLACH, 1969, 1971, 1975), or ses rapports avec l'allergie ont 6t6 maintes lois soulignds (A. REINBEnG et coll., 1959 , R. 'TouI~AINE, 1964 ; M. SAND, 1965 ; A. BASSET et coll., 1965), et ce n'est aujourd'hui encore trop souvent qu'h la seule occasion de la mise en dvidence de signes cliniques ou neurophysiologiques de tdtanie latcnte qu'on pense h rechercher chez un allergique l'existence d'un d6ficit magndsique. Or, il peut exister des troubles magndsiques dans l'allergie sans que s'extdriorise simultandment une hypercxcitabilitd neuro-musculaire (J. DUrtLAEH et coll., 1973). I1 nous semble en effet important de souligner que, comme pour tout trouble ionique, la pathologie ddficitaire n'apparait pas ndcessairement sur tous ses rdcepteurs. Selon les susceptibilitds individuelles, telle ou telle forme clinique traduit le ddficit magndsique : s'il est logique d'en rechereher syt6matiquement les diverses expressions possibles, il serait absurde de les vouloir toutes retrouver simultandment (J. DURrACH, 1973). I1 est difficile d'apprdcier l'importance physiopathologique de la pr6sence de stigmates d'allergie

latente retrouvds au cours d'autres expressions du ddficit magndsique. M . J . H . G~ELr~, (1969) pense par exemple que l'extdriorisation, darts un m6me troupeau de bovins, d'un ddficit magndsiqne sous forme de tdtanie d'herbe ne s'effectue que chez les animaux dont le pouvoir histaminopexiqu~ est bas.

Cette revue des rapports cliniques entre magndsium et allergie permet d'en tirer deux ddductions principales. 1) II semble exister au cours de certaines allergopathies (choc anaphylactique, asthme, rhinite allergique, eczdma, urticaire, ced~me de Quineke, prurigo, cfuelques migraines, etc.) un d~/icit magn~sique [acilitant. Une stimulation insuffisante de la formation d!AMP cyclique pourrait reprdsenter un lien important entre manifestations atopiques, rdaginiques et ddficit magndsique. 2) La coexistence d'une allergle et de manifestations cl~niques diffdrentes de d6[icit magndsique (par exemple d'une hyperexeitabilit6 neuro-musculaire << spasmophile ))) est tr~s dvocatriee Je ce tro~tble ionique, mais la recherche de ce trouble ionique dolt ~tre syst&natique chez un allergique, car un ddficlt magndslque ne porte pas ndcessalrement slmultandment sur tous ses rdcepteurs. CONCLUSION

La confrontation des travaux actuels sur le magndsium et l'allergie permet d6jh de considdrer leurs rapports comme bien dtablis. Cela ne doit pas cependant masquer les insufflsances de ees dtudes. Bien des lacunes restent h combler. Sur le plan exp:rlmental, deux types de recherches mdritent d'6tre entreprises : - - l e s unes devraient dtoffer de donndes plus contraignantes divers travaux encore insuffisamment documentds : explorant par exemple in vivo les diverses interactions entre le Mg et I'AMP cyclique au cours du ddroulement des phdnom~nes allergiques ; - - d ' a u t r e s devraient aborder des directions encore ndgligdes : envisageant par exemple les relations entre le magn6sium et divers enzymes ou mddiateurs impliquds dans les processus allergiques : GMP cyclique, p r o s t a g l a n d i n e s , ATP-ases, addnylatekinase, mucopolysaccharides, polypeptides et kinines vaso-actifs, etc. Sur le plan clinique, la ndcessitd de recherches prdcises parait encore plus dvidente. II est indispensable d~e reprendre ]es travaux en dtudiant systdmatiquement les corrdlations entre les dldments cliniques et paracliniques des bilans allergologiques et magn6siques (J. DURLACIt et coll., 1973) modernes : ainsi les perturbations seront &udi6es chez des maRev. /ran~. Allergol., 1975, 15, 3

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l a d e s classds n o s o l o g i q u e m e n t a v e c u n m a x i m u m de p r d c i s i o n s et s u i v i s d y n a m i q u e m e n t a u cours d ' d p r e u yes de c h a r g e m a g n d s i q u e . C ' e s t aloes s e u l e m e n t q u ' e n p o u r r o n t ~tre d d d u i t e s des i m p l i c a t i o n s p h y s i o . p a t h o l o g i q u e s et t h 6 r a p e u t i q u e s prdcises. A u j o u r d ' h u i , s e u l e l ' a t o p i e et l ' a n a p h y l a x i e paraiss e n t p o u v o i r d d p e n d r e d ' u n ddficit m a g n d s i q u e faeil i t a n t , q u ' i l est s o u h a i t a b l e de p a l l i e r p a r m a g n d s o t h d -

rapie. D a n s les diverses a u t r e s f o r m e s d ' a l l e r g i e , l ' a p p o r t m a g n d s i q u e c a p a b l e de s t i m u l e r les processus i m m u n i t a i r e s , serait a u c o n t r a i r e e o n t r e - i n d i q u 6 ; les t h 6 r a p e u t i q u e s q u i s ' a v ~ r e n t alors efficaees p o u r r a i e n t p a r f o i s a g i r e n r d d u i s a n t le M g d i s p o n i b l e ; p e u t - 6 t r e s'agit-il lh d ' u n e h y p o t h ~ s e c a p a b l e d ' d e l a i r e r le m d e a n i s m e d ' a c t i o n de t r a i t e m e n t s d6jh usitds... et m S m e s u s e i t e r u n e vole de r e c h e r c h e t h 6 r a p e u t i q u e nouvelle ?

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