Recommandations européennes pour l'utilisation du facteur VII activé recombinant comme thérapeutique adjuvante du saignement majeur

Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 145–156 http://france.elsevier.com/direct/ANNFAR/

Article spécial

Recommandations européennes pour l’utilisation du facteur VII activé recombinant comme thérapeutique adjuvante du saignement majeur

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Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding. A European perspective J.-L. Vincenta, R. Rossaintb, B. Riouc,*, Y. Ozierd,2, D. Zidemane,3, D.-R. Spahnf,1 a

Département de soins intensifs, hôpital Erasme, université de Bruxelles, Bruxelles, Belgique b Département d’anesthésiologie, hôpital universitaire, Aachen, Allemagne c Service d’accueil des urgences et département d’anesthésie–réanimation, groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, université Pierre-et-Marie-Curie-Paris-VI, 47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France d Service d’anesthesie–réanimation chirurgicale, hôpital Cochin, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, université René-Descartes Paris-V, 75679 Paris cedex 14, France e Département d’anesthésie, Hammersmith Hospitals Trust, Londres, Royaume-Uni f Département d’anesthésiologie, hôpital universitaire de Lausanne, Lausanne, Suisse Reçu le 11 septembre 2006 ; accepté le 6 octobre 2006 Disponible sur internet le 13 décembre 2006

Résumé Objectif. – Élaborer des recommandations consensuelles pour l’utilisation du rFVIIa dans les hémorragies massives. Méthodes. – Les recommandations ont été élaborées par un groupe d’experts à partir des essais cliniques et séries de cas publiés identifiés par une recherche bibliographique sur les bases de données disponibles. Les recommandations ont été classées de A à E en fonction du niveau de preuve. L’objectif était d’obtenir le consensus de l’ensemble des experts du groupe pour chaque recommandation. Résultats. – L’utilisation du rFVIIa dans les traumatismes fermés a été recommandée (grade B). Le rFVIIa pourrait être également utile dans les hémorragies du post-partum (grade E), les hémorragies périopératoires non contrôlées (grade E), et dans les hémorragies postopératoires de chirurgie cardiaque (grade D). Le rFVIIa ne peut être recommandé dans les traumatismes pénétrants (grade B), ni en utilisation prophylactique de la chirurgie réglée (grade A) ou de la chirurgie hépatique (grade B), ni au cours des hémorragies digestives des patients ayant une cirrhose classe A de Child-Pugh A (grade B). L’efficacité du rFVIIa n’est pas démontrée pour les hémorragies digestives des patients cirrhotiques classe C de Child-Pugh (grade C). Le monitorage de l’efficacité du rFVIIa repose sur l’observation clinique et l’évaluation des besoins transfusionnels (grade E), et les complications thromboemboliques restent une préoccupation. Le rFVIIa ne doit pas être administré chez les patients jugés au-dessous de toute ressource thérapeutique par l’équipe médicale. Conclusion. – L’utilisation du rFVIIa dans le traitement du saignement majeur est pertinente dans certaines indications. Toutefois, il ne s’agit que d’une thérapeutique adjuvante au contrôle interventionnel du saignement et après échecs des thérapeutiques conventionnelles de celui-ci. La rareté des essais cliniques et la possibilité de biais dans la publication des cas cliniques, limite la portée des recommandations qui peuvent être faites actuellement. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Ce texte est la traduction française des recommandations européennes publiées initialement dans Critical Care (2006 ; 10 : R120), et est publié en accord avec les rédacteurs en chef de Critical Care et celui des Annales françaises d’anesthésie et de réanimation. La traduction française a été effectuée par l’un des auteurs du texte original (B. Riou). Ces recommandations ont été validées par l’European Society of Anaesthesiology (ESA), l’European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), l’European Society for Emergency Medicine (EuSEM), l’European Resuscitation Council (ERC), et l’European Association of Trauma and Emergency Medicine (EATES). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Riou). 1 European Society of Anaesthesiology. 2 European Society of Intensive Care Medicine. 3 European Resuscitation Council. 0750-7658/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2006.10.008

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Abstract Objective. – To develop consensus guidelines for use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in massive hemorrhage. Methods. – A guidelines committee derived the recommendations using clinical trial and case series data identified through searches of available databases. Guidelines were graded on a scale of A-E according to the strength of evidence available. Consensus was sought among the committee for each recommendation. Results. – A recommendation for use of rFVIIa in blunt trauma was made (grade B). rFVIIa might also be beneficial in post-partum hemorrhage (grade E), uncontrolled bleeding in surgical patients (grade E) and bleeding following cardiac surgery (grade D). rFVIIa could not be recommended for use: in penetrating trauma (grade B); prophylactically in elective surgery (grade A) or liver surgery (grade B); or in bleeding episodes in patients with Child-Pugh A cirrhosis (grade B). Efficacy of rFVIIa was considered uncertain in bleeding episodes in patients with Child-Pugh B and C cirrhosis (grade C). Monitoring of rFVIIa efficacy should be performed visually and by assessment of transfusion requirements (grade E), while thromboembolic adverse events are a cause for concern. rFVIIa should not be administered to patients considered unsalvageable by the treating medical team. Conclusion. – There is a rationale for using rFVIIa to treat massive bleeding in certain indications, however, only adjunctively to the surgical control of bleeding once conventional therapies have failed. Lack of data from randomized, controlled clinical trials, and possible publication bias of the case series data, limits the strength of the recommendations that can be made. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Facteurs de coagulation ; Facteur VII activé recombinant ; Hémorragies ; Recommandation Keywords: Clotting factors; Recombinant activated VII factor; Bleeding; Recommendation

1. Introduction L’hémorragie massive incontrôlée est une cause importante de morbidité et de mortalité. Chez les patients victimes d’un traumatisme, c’est la deuxième cause principale de mortalité préhospitalière, après les traumatismes du système nerveux central, [1,2] et elle constitue la première cause de décès précoce (dans les 48 premières heures) après traumatisme [3]. Chez les patients ayant une hépatopathie, les hémorragies digestives hautes sont mortelles dans environ 30 % des cas [4]. Chez les patients opérés à cœur ouvert, la survenue d’une coagulopathie est responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité périopératoires [5]. Une hémorragie massive est souvent caractérisée par une composante chirurgicale ou vasculaire et par une composante coagulopathique. La composante chirurgicale/vasculaire peut être traitée par une intervention chirurgicale ou une embolisation. Toutefois, la composante coagulopathique est beaucoup plus difficile à traiter. Plusieurs mécanismes interférant entre eux peuvent conduire à une coagulopathie : consommation des facteurs de la coagulation et des plaquettes lors de la formation de thrombus, dilution des facteurs de la coagulation par le remplissage vasculaire, anomalies métaboliques (acidose, hypothermie) affectant la coagulation [6]. L’association coagulopathie– acidose–hypothermie est ainsi appelée « triade létale » en traumatologie car elle s’accompagne d’une mortalité très élevée [7]. Les traitements conventionnels de la coagulopathie comprennent le remplissage vasculaire (cristalloïdes et colloïdes) pour maintenir le volume sanguin circulant, et l’administration de produits sanguins ou dérivés du sang tels que les concentrés érythrocytaires (CE), le plasma frais congelé (PFC), les cryoprécipités, le fibrinogène, les concentrés plaquettaires (CP), afin de remplacer les composants du sang perdus au cours de l’hémorragie. Toutefois, les tentatives de réanimation avec de grands volumes sont susceptibles d’exacerber la coagulopathie et peuvent échouer à arrêter le saignement [8]. En outre, l’utilisation de produits sanguins est associée à une augmentation du

risque d’infection [9] et à des complications telles que le syndrome de défaillance multiviscérale (SDVM) et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [10], eux-mêmes associés à une augmentation de la morbidité et de la mortalité [11,12]. Ces limitations des thérapeutiques substitutives soulignent la nécessité de développer d’autres approches thérapeutiques de la coagulopathie de l’hémorragie massive. Des agents hémostatiques constituent une approche prometteuse comme thérapeutique adjuvante mais les essais cliniques sont encore peu nombreux. Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa, NovoSeven®, Novo Nordisk, Copenhague, Danemark) semble utile dans le traitement de la coagulopathie des hémorragies massives. Toutefois, le rFVIIa ne dispose d’une autorisation de mise sur le marché au niveau mondial que dans le cadre du traitement du saignement chez les patients hémophiles A ou B ayant des anticorps contre les facteurs de coagulation VIII or IX [13]. En Europe, il est aussi autorisé pour le traitement des déficits en facteur VII et pour la thrombasthénie de Glanzmann chez les patients réfractaires aux transfusions plaquettaires. Mais, dans aucun pays, il n’est encore autorisé comme thérapeutique adjuvante de la coagulopathie des hémorragies massives (Fig. 1). Dans les traumatismes, le facteur tissulaire (FT) mis en contact avec le facteur VII activé présent naturellement en quantités infimes, est responsable de l’initiation de la coagulation [14,15]. Aux doses pharmacologiques, suprathérapeutiques, le rFVIIa est capable de se lier aux plaquettes activées, sur le site lésionnel, et d’activer les facteurs IX et X directement, provoquant une formation explosive de thrombine (« thrombin burst ») [16]. Comme les plaquettes ne sont activées qu’au niveau du site lésionnel où existe du FT, il est attendu que l’action du rFVIIa reste localisée au niveau de ces lésions. Toutefois, un des risques de l’utilisation du rFVIIa est une augmentation des complications thromboemboliques, en rapport avec l’activation diffuse de la coagulation ou avec une exposition au FT en dehors des lésions traumatiques, par

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Fig. 1. Algorithme d’utilisation du facteur FVII active recombinant (rFVIIa).

exemple au niveau d’une plaque athéromateuse instable d’une artère coronaire [17]. Le rFVIIa est de plus en plus souvent utilisé à titre compassionnel [18]. Toutefois, il n’y a guère de recommandations précises détaillant les patients pouvant bénéficier du rFVIIa, le moment d’administration et la dose appropriée de celui-ci. Bien que de nombreux essais cliniques de phase III soient en cours (Annexe A), leurs résultats ne seront pas disponibles avant plusieurs années. Aussi, des recommandations sontelles susceptibles d’apporter une aide aux cliniciens pour l’utilisation du rFVIIa. Cela est important lorsque l’on considère le coût, la sécurité, le risque d’effets adverses sévères, ainsi que le risque d’une utilisation inconsidérée de ce médicament. En outre, des recommandations publiées sont susceptibles d’aider le clinicien d’une part à se protéger d’accusation de traitement suboptimal lorsqu’il décide de pas utiliser le rFVIIa dans une situation d’hémorragie massive alors même qu’il n’y a pas encore d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication, et d’autre part à obtenir le remboursement de ce médicament dans le cadre d’une utilisation appropriée d’un médicament hors AMM. Ce texte est un travail de revue générale sur l’utilisation du rFVIIa chez les patients ayant une hémorragie massive, associé à

des recommandations pour sa prescription fondée sur ces données. Ce texte est fondé sur un consensus d’experts dans les domaines de l’anesthésie, de la réanimation, de la médecine d’urgence, de la traumatologie, et de l’hématologie, représentant différentes sociétés savantes européennes, et a pour but d’aider le clinicien à une utilisation appropriée de ce médicament. 2. Méthodes Les références utilisées pour la préparation de ces recommandations ont été identifiées à partir des sources Medline, EMBASE et Cochrane Reviews (1980–2005) avec les mots clés suivants : « recombinant activated factor VII », « recombinant factor VIIa », « recombinant FVIIa », « rFVIIa, NovoSeven® ». Les recherches ont été croisées avec les termes suivants : trauma ; coagulopathy ; haemorrhage/hemorrhage ; uncontrolled bleeding ; surgery. Une recherche complémentaire a été effectuée sur les études cliniques récentes, les cas cliniques et revues générales publiés, afin d’identifier les références potentielles non identifiées préalablement à partir des bases de données électroniques. Le groupe d’experts a commencé à travailler en juillet 2005 par courrier électronique afin de définir la structure, le contenu,

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et le périmètre de ces recommandations. Les références identifiées par la recherche bibliographique ont été communiquées aux experts. Une réunion a été tenue en septembre 2005 pour analyser la littérature et élaborer les recommandations pour chaque indication potentielle du rFVIIa. Les niveaux de preuve supportant l’utilisation du médicament pour chaque indication ont été classés suivant la méthode Delphi modifiée, selon les critères décrits dans le Tableau 1 [19]. Chaque étude clinique a été classée selon la présence ou l’absence d’éléments clés comme une randomisation non prédictible, un critère de jugement en aveugle, une analyse en intention de traiter, et une définition a priori du critère du jugement principal. Une méthodologie stricte de médecine fondée sur des preuves avec score n’a pas été utilisée. L’objectif était l’obtention d’un consensus entre les experts du groupe, ce qui a pu être obtenu pour l’ensemble des recommandations. Après la réunion de septembre, la rédaction du texte s’est poursuivie par courrier électronique et discussions téléphoniques. Le document final a été approuvé en décembre 2005 par le Comité d’experts et par les sociétés savantes européennes impliquées.

3. Indications

2.1. Conflits d’intérêt

3.2.1.2. Justification. Le rFVIIa n’est efficace que si les principales sources d’hémorragies (plaies de vaisseaux) ont été taries. Lorsque le saignement des principaux vaisseaux a été arrêté, le rFVIIa peut être utile pour induire la coagulation dans les zones de saignement diffus (Fig. 1).

Les dépenses liées aux réunions et à l’ensemble du processus nécessaire à l’élaboration de ces recommandations ont été financées par un don éducationnel sans restriction de la part de Novo Nordisk. Aucun représentant de l’industriel ne participait au Comité d’experts. Les représentants de l’industriel n’étaient pas autorisés à prendre contact avec le Comité responsable de l’élaboration de ces recommandations, ni à assister à la réunion de ce Comité ou aux entretiens téléphoniques de celui-ci. Aucune intrusion de l’industriel dans le processus d’élaboration de ces recommandations n’était autorisée et l’industriel n’a pu prendre connaissance du manuscrit avant son acceptation pour publication.

Tableau 1 Graduation des niveaux de preuves Graduation des niveaux de recommandations A Supportée par au moins deux études de niveau I B Supportée par une étude de niveau I C Supportée au maximum par des études de niveau II D Supportée au moins par une étude de niveau III E Supportée par des publications de niveau IV ou V Graduation des preuves I Essai randomisé de grande ampleur avec des résultats clairs : faible risque de faux positif (risque alpha) ou de faux négatif (risque bêta) II Essai randomisé de faible ampleur, avec des résultats incertains ; risque modéré à élevé de faux positif (risque alpha) et/ou de faux négatif (risque bêta) III Étude non randomisée, avec témoins contemporains IV Étude non randomisée avec témoins historiques, opinion d'expert V Séries de cas, étude non contrôlée, opinion d'expert.

3.1. Définition de l’hémorragie massive L’hémorragie massive est classiquement définie comme la perte d’au moins une masse sanguine en 24 heures. Dans le cadre de ces recommandations, nous devons considérer des pertes sanguines plus importantes de l’ordre de 50 % de la masse sanguine en moins de trois heures. Dans ces conditions, l’administration de produits sanguins doit précéder l’administration du rFVIIa. 3.2. Recommandations générales 3.2.1. Moyens conventionnels 3.2.1.1. Recommandation. Tout doit être fait pour contrôler l’hémorragie par les moyens conventionnels. Le rFVIIa ne doit en aucun cas remplacer ou retarder la chirurgie ou toute autre méthode utilisée pour contrôler l’hémorragie comme l’artériographie avec embolisation. (grade E).

3.2.2. Utilisation conventionnelle 3.2.2.1. Recommandation. L’utilisation du rFVIIa ne doit en aucun cas remplacer l’utilisation conventionnelle des produits sanguins et dérivés du sang, CE, PFC, CP, cryoprécipités, fibrinogène (grade E). 3.2.2.2. Justification. Le rFVIIa n’est pas un traitement de première intention. L’objectif prioritaire de la thérapeutique est le traitement substitutif par les produits sanguins dérivés du sang, CE, PFC, CP, cryoprécipités et fibrinogène. Le rFVIIa ne doit être envisagé que si le traitement de première intention comportant une approche interventionnelle et l’administration des produits sanguins a échoué à contrôler l’hémorragie. De plus, il convient de rappeler que, pour être efficace sur le plan hémostatique, le rFVIIa nécessite un taux suffisant de plaquettes et de fibrinogène (Fig. 1). 3.2.3. Facteurs interférants 3.2.3.1. Recommandation. Tous les efforts doivent être faits pour corriger ou au moins réduire les effets des facteurs interférant avec l’hémostase, en particulier l’hypothermie, l’acidose sévère, l’hématocrite bas, et l’hypocalcémie. Chaque fois que possible, il convient également de corriger les effets d’éventuels traitements anticoagulants reçus par le patient (grade E). 3.2.3.2. Justification. Le rôle de l’hypothermie dans la coagulopathie en traumatologie reste mal compris. De manière géné-

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rale, plus l’hypothermie est importante, plus grand est le risque d’un saignement incontrôlé. Des taux de mortalité voisins de 100 % ont été rapportés dans les traumatismes sévères associant hypothermie et acidose. L’hypothermie altère les fonctions plaquettaires ; altère la coagulation (une baisse de 1 °C s’accompagne d’une baisse de fonction de 10 %) ; induit une inhibition enzymatique et favorise la fibrinolyse [20,21]. Une température corporelle inférieure à 34 °C compromet la coagulation, mais cela n’est observable que si les tests de coagulation (TP et TCA) sont effectués à la température du patient en hypothermie et non à 37 °C (comme c’est le cas en routine pour ces tests). Bien que Meng et al. [22] aient montré que la correction de l’hypothermie n’est pas requise pour un fonctionnement correct du rFVIIa, la température corporelle doit être maintenue au plus proche de la température physiologique, car même une réduction modeste de la température affecte les capacités des enzymes de la coagulation [23]. Par ailleurs, les troubles de la coagulation sont aggravés par l’acidose provoquée par une inadéquation des apports d’oxygène aux tissus. Enfin, une hypocalcémie est fréquemment observée chez les patients victimes d’un traumatisme sévère [24], nécessitant l’administration intraveineuse de calcium et le contrôle fréquent du calcium ionisé sérique. 3.2.4. Saignement 3.2.4.1. Recommandation. Si le saignement persiste malgré les dispositions décrites ci-dessus, l’utilisation du rFVIIa peut être envisagée. Afin d’obtenir une efficacité optimale du rFVIIa, il convient d’essayer d’obtenir les valeurs des variables suivantes (grade E) : plaquettes : > 50 000 × 109/l ; fibrinogène : 0,5 à 1,0 gl ; pH : ≥ 7,20 ; hématocrite : > 24 %. 3.2.4.2. Justification. Le rFVIIa agit sur la formation de caillot chez le patient. Afin d’obtenir un caillot solide, il est nécessaire de maintenir une concentration de fibrinogène suffisante [25, 26]. Aux doses pharmacologiques, donc suprathérapeutiques, le rFVIIa induit la formation explosive de thrombine grâce à sa fixation aux plaquettes activées ; en conséquence, un nombre de plaquettes suffisant est nécessaire. La baisse des plaquettes peut être responsable d’une production insuffisante de thrombine [27]. Une étude récente a montré qu’un pH inférieur à 7,10 réduit significativement les effets du rFVIIa [22]. 3.2.5. Information 3.2.5.1. Recommandation. Avant d’administrer le rFVIIa, le patient, ses proches, ou la personne de confiance, doivent bénéficier d’une information concernant le médicament qui va être utilisé (grade E). 3.2.5.2. Justification. Le rFVIIa ne disposant pas d’une AMM pour les indications évoquées dans ces recommandations, le patient, ses proches, ou la personne de confiance doivent être informés du fait que le rFVIIa est utilisé en dehors du cadre de l’AMM.

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4. Contrôle d’un saignement évident 4.1. Traumatismes 4.1.1. Recommandations Une dose initiale de 200 μg/kg de rFVIIa, suivie de deux doses de 100 μg/kg administrées une et trois heures après la première dose, permet de diminuer le nombre de CE transfusé, de diminuer l’incidence de la transfusion massive, et de diminuer l’incidence du SDRA chez les patients ayant un traumatisme fermé [28] (grade B). Les effets du rFVIIa chez les patients victimes d’un traumatisme pénétrant restent incertains, et aucune recommandation ne peut être donnée dans cette indication (grade B). 4.1.2. Justification De nombreux cas cliniques et séries de cas ont montré que le rFVIIa peut être utile dans le traitement de la coagulopathie des patients traumatisés [29–31]. Dans une étude américaine incluant de nombreux cas (n=81) de patients souffrant de coagulopathie secondaire à un traumatisme ou d’autres causes, le rFVIIa, à des doses comprises entre 40 et 150 μg/kg, a permis d’arrêter le saignement avec succès dans 75 % des cas [31]. Une étude rétrospective d’une cohorte de 29 patients traités par le rFVIIa (dose initiale de 40 μg/kg, suivie d’une deuxième dose chez 52 % des patients) appariés avec des patients témoins historiques, a montré une diminution significative des CE, des CP, et des cryoprécipités administrés dans le groupe rFVIIa, sans augmentation des complications et avec une mortalité comparable [32]. Récemment des recommandations concernant l’utilisation du rFVIIa ont été publiées, fondées sur les résultats d’une série de 36 patients ayant reçu le rFVIIa à titre compationnel en Israël [30]. Le rFVIIa a permis d’arrêter avec succès le saignement dans 72 % des cas, conduisant les auteurs à recommander une dose initiale de 120 μg/kg (entre 100 et 140 μg/ kg), et l’administration d’une deuxième dose en cas de nécessité. Lorsque le saignement persiste, une troisième dose peut être envisagée si les paramètres de la coagulation restent dans des écarts acceptables. Ces auteurs reconnaissent l’absence d’études cliniques pertinentes pour ces recommandations et indiquent que leurs recommandations ne doivent être interprétées que comme de simples conseils [30]. Des recommandations définitives sur la dose requièrent des éléments issus d’essais cliniques, prospectifs et randomisés, et jusqu’à présent ce niveau de preuve manque. Un essai clinique multicentrique, randomisé, en double insu, contre placebo, a été récemment conduit afin d’étudier l’efficacité du rFVIIa chez des patients victimes d’un traumatisme fermé ou pénétrant [28]. Les patients ont été randomisés pour recevoir trois doses de rFVIIa (200, 100 et 100 μg/kg) ou un placebo, après avoir reçu six CE, et ont été traités après avoir reçu deux autres CE (soit huit CE au total), la deuxième et la troisième dose étant administrées une et trois heures après la dose initiale. Le rFVIIa a permis une réduction significative du critère de jugement principal, la quantité de CE transfusé (critère de substitution du saignement) et a diminué significativement l’incidence

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de la transfusion massive (>20 CE, définition a posteriori) chez les patients victimes d’un traumatisme fermé et survivants plus de 48 heures, et a permis de diminuer significativement l’incidence du SDRA sur l’ensemble des patients victimes de traumatismes fermés [28]. Des arguments supplémentaires en faveur de cette dose ont été apportés par une étude de modélisation pharmacocinétique qui a montré que la dose utilisée dans cet essai clinique permettait d’atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes pour obtenir un effet hémostatique approprié [33]. Toutefois, il convient de souligner que la concentration cible de rFVIIa (40 U/ml) choisie dans cette étude n’est fondée que sur des données in vitro, laissant donc le débat sur la dose adéquate ouvert. En conséquence, bien que la dose de 200 μg/kg doit être recommandée puisqu’il s’agit de la dose utilisée dans le seul essai clinique randomisé disponible, il est possible que des doses inférieures soient toutes aussi efficaces. D’autres études seront nécessaires pour répondre à cette question importante. En outre, lorsqu’il semble cliniquement évident que la coagulopathie a été corrigée par la (ou les) première(s) dose(s), il n’y a aucun argument pour suggérer que l’administration systématique d’autres doses soit utile. Alors qu’il est possible d’élaborer des recommandations pour les traumatismes fermés, ce n’est pas le cas pour les traumatismes pénétrants. Aucun effet significatif n’a été observé sur les besoins transfusionnels, bien qu’une tendance à la réduction des CE transfusés et de la transfusion massive ait été notée [28]. Par rapport aux traumatismes fermés, le saignement des traumatismes pénétrants est plus facilement contrôlé par la chirurgie et la quantité de saignement y est souvent moindre. Dans cet essai clinique [28], le saignement moindre des traumatismes pénétrants a pu réduire la puissance de l’essai à détecter une réduction significative du saignement, ce qui pourrait expliquer l’absence de réduction significative des besoins transfusionnels. Le problème de la sélection adéquate des patients victimes d’un traumatisme pénétrant et pouvant bénéficier du rFVIIa devra être résolu dans les études futures. 4.2. Hépatopathie 4.2.1. Recommandations D’après les données disponibles actuellement, le rFVIIa ne doit pas être utilisé chez des patients ayant une cirrhose classe A de Child-Pugh (grade B). Chez les patients ayant une cirrhose classe B ou C de ChildPugh, l’efficacité du rFVIIa au cours d’hémorragies (varices œsophagiennes ou hémorragies gastroduodénales, et saignement après ponction hépatique transcutanée) est incertaine (grade C).

cours d’une période de trois semaines. Le TP a été transitoirement corrigé dans les trois groupes [34]. Un essai clinique randomisé, en double insu, contre placebo, évaluant l’efficacité du rFVIIa chez 245 patients cirrhotiques avec une hémorragie digestive haute d’origine variqueuse ou non, a conduit à des résultats peu concluants [35]. Les patients étaient randomisés pour recevoir huit doses de 100 μg/kg de rFVIIa ou un placebo en plus du traitement pharmacologique et endoscopique de l’hémorragie digestive. Aucun effet significatif du rFVIIa n’a été observé sur le critère de jugement principal composite (échec du contrôle de l’hémorragie digestive 24 heures après la première dose, et/ou récidive du saignement entre 24 heures, et/ou décès dans les cinq premiers jours), ni aucune différence significative de mortalité. Toutefois, une analyse a posteriori du sous-groupe de patients ayant une cirrhose classe B ou C de Child-Pugh B suggère que le rFVIIa pourrait diminuer la proportion de patients pour lesquels le saignement n’est pas contrôlé avec succès [35]. 4.3. Hémorragie du post-partum 4.3.1. Recommandation Le rFVIIa peut être envisagé dans le traitement des hémorragies du post-partum menaçant le pronostic vital, mais ne doit pas se substituer ou retarder les thérapeutiques efficaces comme l’embolisation ou la chirurgie, ni le transfert vers un centre de référence (grade E). 4.3.2. Justification Aucun essai clinique contrôlé n’a évalué l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies du post-partum. Toutefois, plusieurs cas cliniques ont été publiés qui montre que le rFVIIa pourrait être utile pour contrôler le saignement de patientes ayant une hémorragie sévère du post-partum [36–38]. Une revue de 13 cas d’hémorragies du post-partum effectuée par Boehlen et al. [39], a montré un effet bénéfique sur le saignement avec des doses comprises entre 17,5 et 120 μg/kg. Une série récente de 12 patientes avec une hémorragie sévère du post-partum traitées à Helsinki sur une période de 16 mois a montré également un effet bénéfique du rFVIIa sur le saignement [40]. Les doses utilisées étaient comprises entre 42 et 116 μg/kg et une réponse partielle ou bonne en termes de réduction des besoins transfusionnels en CE/PCF/CP a été notée chez 11 patientes sur 12 [40]. Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec précaution, en raison des biais de publications potentiellement importants, seuls les succès faisant l’objet d’une publication. 4.4. Saignement incontrôlé chez les patients chirurgicaux

4.2.2. Justification Une étude préliminaire, monocentrique, avec escalade de doses, chez des patients ayant une hépatopathie sévère sans saignement, a montré que le rFVIIa est capable de normaliser le TP et pourrait donc être utile dans les saignements en rapport avec l’hépatopathie [34]. Dix patients avec un TP anormal ont reçu trois doses successives de rFVIIa (5, 20, et 80 μg/kg) au

4.4.1. Recommandation Des cas isolés de succès d’utilisation du rFVIIa, lorsque les thérapeutiques conventionnelles avaient échoué, ont été rapportés. D’après ce Comité d’experts, le bon sens suggère que l’utilisation du rFVIIa doit être envisagée en cas de saignement incontrôlé chez les patients chirurgicaux lorsque toutes les

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autres options thérapeutiques ont été utilisées sans succès (grade E). 4.4.2. Justification Aucun essai clinique prospectif randomisé n’a été publié concernant le saignement incontrôlé chez les patients chirurgicaux. De nombreuses études de cas ont montré un arrêt du saignement après administration de rFVIIa (doses comprises entre 80 et 120 μg/kg) dans le contexte chirurgical, avec la réserve que ces études de cas pourraient être associées à un biais de publication important [41–51] Dans la situation où le saignement chirurgical ne peut être contrôlé par les moyens conventionnels, le bon sens suggère que l’utilisation du rFVIIa doit être envisagée malgré la probabilité du biais de publication. 5. Chirurgie cardiaque 5.1. Recommandation Le rFVIIa pourrait permettre de contrôler avec succès le saignement postopératoire en chirurgie cardiaque (grade D). 5.2. Justification Il n’y a aucun essai clinique prospectif, randomisé, contre placebo étudiant l’efficacité du rFVIIa en chirurgie cardiaque, bien qu’un tel essai soit actuellement en cours (Annexe A). De courtes séries de cas et de nombreux cas isolés de l’utilisation du rFVIIa avec succès en chirurgie cardiaque ont été rapportés. Plusieurs séries de cas plus importantes et un essai clinique préliminaire de petite taille, randomisé, contre placebo ont également rapporté un effet bénéfique du rFVIIa. Toutefois, ces séries de cas et cas isolés rapportés sont exposées à un biais de publication probablement important. Dans un essai clinique de petite taille, randomisé, contre placebo, 20 patients bénéficiant d’une chirurgie cardiaque complexe, ont reçu le rFVIIa ou un placebo après la circulation extracorporelle [52]. Une diminution significative du risque de recevoir une transfusion sanguine homologue ou des facteurs de la coagulation a été observée chez les patients recevant du rFVIIa par rapport à ceux recevant du placebo [52]. Une série monocentrique de 51 patients recevant du rFVIIa pour un saignement réfractaire après chirurgie cardiaque, appariée à des patients témoins historiques à l’aide d’un score de propension, a montré un effet bénéfique du rFVIIa [53]. Les patients traités par le rFVIIa ont reçu 2,4 mg (44 patients) ou 4,8 mg (sept patients), une deuxième dose étant administrée si nécessaire. Le rFVIIa a significativement diminué les besoins transfusionnels en CE et en autres produits sanguins, a induit une augmentation significative et importante du TP, tandis que la diminution modeste du TCA était considérée non cliniquement significative [53]. Dans une étude rétrospective monocentrique de 16 patients qui recevaient du rFVIIa après chirurgie cardiaque à une dose moyenne de 65 μg/kg (extrêmes 24–192 μg/kg), une diminution significative de la quantité de saignement et des besoins

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transfusionnels en CE et PFC ont été également observés [54]. De la même façon, une étude rétrospective monocentrique de 24 patients ayant un saignement réfractaire menaçant le pronostic vital, a montré qu’une dose unique de rFVIIa de 60 μg/kg a permis d’arrêter ou de réduire le saignement chez 18 patients sur 24, les cinq autres patients nécessitant plus d’une dose [55]. Une diminution significative du sang recueilli par les drains thoraciques était également observée [55]. Une étude monocentrique de 40 patients a inclus 24 patients ayant un saignement après chirurgie cardiaque [56]. Les patients ont reçu 90 μg/kg de rFVIIa suivi par une deuxième dose six heures plus tard si nécessaire. Douze (50 %) patients sont décédés dans les quatre heures et l’effet du traitement n’a pu être analysé chez ceux-ci. Chez les 12 patients survivants, une réduction significative des besoins transfusionnels en CE, PFC, et cryoprécipités a été observée. Six de ces 12 patients sont sortis vivants de l’hôpital, les six autres décédant entre trois et 30 jours après le traitement [56]. Une étude de 20 patients ayant un saignement après chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle a montré que le traitement par le rFVIIa en dose unique ou multiple de 30 à 120 μg/kg (moyenne : 101 μg/kg) a permis de restaurer une hémostase efficace avec succès [57]. Chez 14 patients (70 %), une correction rapide de l’hémostase a été obtenue après une seule dose de rFVIIa (en moyenne, 57 μg/kg), tandis que pour les six autres patients une correction progressive de l’hémostase a été obtenue après une moyenne de 3,4 doses (dose moyenne cumulative, 225 μg/kg) [57]. Une étude rétrospective ayant analysé 24 patients traités par le rFVIIa (dose initiale médiane 60 μg/kg, 42 % des patients recevant une deuxième dose et 8 % une troisième dose) et appariés avec des patients témoins historiques, a montré une réduction significative du saignement et des besoins transfusionnels dans la période immédiate suivant l’administration du rFVIIa mais pas après 24 heures [58]. Les besoins transfusionnels en plaquettes étaient diminués dans le groupe rFVIIa, mais la survie à six mois n’était pas significativement différente. Aucune complication thromboembolique n’a été notée [58]. 6. Prévention du saignement 6.1. Chirurgie réglée 6.1.1. Recommandation L’état actuel de la science suggère que l’administration prophylactique du rFVIIa dans la chirurgie réglée n’est pas recommandée (grade A). 6.1.2. Justification Dans un récent essai clinique, randomisé, contre placebo, l’administration prophylactique du rFVIIa n’a pas permis de diminuer le saignement chez des patients dont l’hémostase était normale et qui bénéficiaient d’un traitement chirurgical d’une fracture majeure du bassin ou d’une association fracture du cotyle et fracture du bassin, avec un saignement périopératoire important attendu [59]. Ces patients ont reçu 90 μg/kg de

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rFVIIa ou du placebo au moment de l’incision chirurgicale en plus de l’autotransfusion par lavage du sang épanché. Le rFVIIa n’a eu aucun effet significatif sur le critère de jugement principal, le volume total des pertes sanguines périopératoires. En outre, aucune différence significative entre les deux groupes n’a été notée en ce qui concerne les variables de la transfusion, notamment le volume total transfusé, le nombre de patients nécessitant une transfusion de sang homologue, et le volume total de remplissage vasculaire. Toutefois, une diminution significative du saignement postopératoire a été observée (240 ml dans le group rFVIIa vs 370 ml dans le groupe placebo, p=0,022). À l’inverse, chez des patients bénéficiant d’une prostatectomie par voie sus-pubienne dans le cadre d’un essai clinique en double insu, randomisé, contre placebo, avec escalades de doses, le rFVIIa a permis de diminuer significativement le saignement périopératoire et la proportion de patients nécessitant une transfusion [60]. Dans cette étude ayant inclus 36 patients, les patients traités par 20 ou 40 μg/kg de rFVIIa en début d’intervention à la phase opératoire initiale avaient un saignement périopératoire significativement diminué par rapport aux patients ayant reçu du placebo. En outre, dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée, aucun patient n’a été transfusé alors que sept sur 12 patients du groupe placebo ont été transfusés. L’odds ratio du risque de recevoir un produit sanguin après avoir été traité par le rFVIIa était de zéro (intervalle de confiance à 95 % : 0,00–0,33) par rapport aux placebo. Toutefois, bien que cette étude ait été randomisée en double insu, les investigateurs pouvaient savoir si la dose de rFVIIa était de 20 ou 40 μg/kg [60]. Les différences de résultats observées dans ces deux études pourraient être expliquées par plusieurs facteurs, tels que l’âge des patients inclus et le type de chirurgie pratiquée. De plus, le moment d’administration du médicament pourrait avoir influencé le résultat. Les patients ont reçu le rFVIIa avant l’incision dans l’étude de Raobaikady et al. [59] et beaucoup plus tard dans l’étude de Friederich et al. [60]. Étant donnée la demi-vie courte du rFVIIa, cela peut expliquer en partie les différences d’efficacité observées entre ces deux études. Bien que des effets bénéfiques sur le saignement puissent être observés, le Comité d’experts estime, au vue des données actuelles, que l’administration prophylactique du rFVIIa n’est pas recommandée.

appariés [61]. Chez ces patients, le rFVIIa a augmenté la formation de thrombine de manière localisée et dépendante du temps, sans activation systémique de la coagulation ou de la fibrinolyse [62]. Un essai clinique multicentrique de plus grande ampleur, randomisé, contre placebo, a étudié les effets d’une dose unique rFVIIa (20, 40, ou 80 μg/kg) administrée immédiatement avant la transplantation hépatique chez 82 patients ayant une hépatopathie chronique [63]. Dans cette étude, aucun effet significatif entre les groupes rFVIIa et le groupe placebo n’a été observé sur le critère de jugement principal, les besoins transfusionnels en CE. Il n’y avait pas non plus de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne la transfusion des autres produits sanguins, le saignement total, le remplissage vasculaire par cristalloïdes et colloïdes, et l’utilisation des autres médicaments hémostatiques pendant la période périopératoire [63]. Un autre essai clinique randomisé, contre placebo, a inclus 183 patients bénéficiant d’une transplantation hépatique pour cirrhose (classe B ou C Child-Pugh) et recevant du rFVIIa (60 ou 120 μg/kg) ou un placebo, toutes les deux heures pendant la période opératoire [64]. Dans cette étude, aucune différence significative entre rFVIIa et placebo n’a été observée en ce qui concerne les besoins transfusionnels en CE, le critère de jugement principal. Toutefois, la proportion de patients non transfusés était significativement plus importante dans le groupe rFVIIa (6/62 dans le groupe rFVIIa 60 μg/kg vs 0/61 dans le groupe placebo, p=0,03). Il n’y avait pas non plus de différence significative pour les autres produits sanguins transfusés, notamment les PFC, CP, et fibrinogène [64]. Par ailleurs, le rFVIIa n’avait pas d’effet bénéfique sur le saignement total, le remplissage vasculaire par cristalloïdes ou colloïdes, la durée de séjour à l’hôpital ou en réanimation par rapport au placebo [64]. Dans un essai clinique randomisé, contre placebo, 204 patients non cirrhotiques et bénéficiant d’une hépatectomie ont reçu 20 ou 80 μg/kg de rFVIIa ou du placebo [65]. Aucune diminution significative des besoins transfusionnels en CE, du saignement, ou du nombre de patients transfusés n’a été observée [65]. 7. Monitorage 7.1. Recommandation

6.2. Chirurgie hépatique 6.2.1. Recommandation L’administration prophylactique du rFVIIa au cours de la transplantation hépatique ou des hépatectomies n’est pas recommandée (grade B). 6.2.2. Justification Plusieurs études ont analysé les effets du rFVIIa dans la chirurgie hépatique. Une première étude monocentrique de sécurité d’emploi, a montré que des patients recevant 80 μg/kg de rFVIIa avant transplantation hépatique nécessitaient moins de transfusions par comparaison à des patients témoins historiques

Aucune méthode spécifique n’est actuellement disponible pour indiquer la prescription du rFVIIa ou monitorer son efficacité. En conséquence, le monitorage de l’efficacité du rFVIIa repose sur l’appréciation visuelle de l’importance du saignement et sur l’évaluation des besoins transfusionnels après administration du rFVIIa (grade E). 7.2. Justification Les tests de laboratoires disponibles ne sont pas susceptibles de refléter de manière appropriée l’hémostase du patient en raison du temps nécessaire pour obtenir les résultats. Dans la

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plupart des cas, les prélèvements sanguins sont analysés à 37 °C et cela, en association avec l’utilisation de solutions tampons dans ces tests in vitro, ne permettant pas de refléter correctement l’hémostase de patients hypothermes ou en acidose. Le TP a été utilisé pour monitorer l’activité du rFVIIa, mais ce test surestime les effets du rFVIIa en raison de sa trop grande sensibilité. En conséquence, la méthode la plus fiable pour monitorer l’efficacité du rFVIIa est d’apprécier visuellement le saignement. Si le saignement s’est arrêté, l’administration d’une autre dose de rFVIIa n’est pas nécessaire. Les auteurs de plusieurs séries de cas et de cas isolés ont rapporté un effet immédiatement visible sur le saignement chez certains patients après administration du rFVIIa [29,31]. 8. Généralités 8.1. Contre-indications 8.1.1. Absolue Le rFVIIa ne doit pas être administré chez des patients dont le pronostic est jugé au-dessus de toute ressource thérapeutique d’après l’évaluation clinique de l’équipe médicale qui le prend en charge. 8.1.2. Relative Le rapport risque/bénéfice doit être évalué chez les patients ayant une insuffisance coronarienne et chez ceux ayant des antécédents thromboemboliques. Les plaques athéromateuses coronaires instables présentent du FT à leur surface [17]. Le rFVIIa est susceptible de favoriser la formation d’un thrombus à la surface de ces plaques conduisant à une occlusion coronaire aiguë ou un infarctus du myocarde [66,67]. Par ailleurs, le rFVIIa ne doit pas être administré à des patients ayant une hypersensibilité aux protéines de la souris ou du hamster, ou aux protéines bovines. En raison du processus industriel de fabrication, des traces de protéines du hamster (cellules hôtes utilisées pour recevoir le gène cloné), de souris (particulièrement les immunoglobulines G utilisées dans les colonnes de purification) peuvent être observées ainsi que des traces de protéines bovines (milieu de culture cellulaire). 8.2. Sécurité d’emploi Karkouti et al. [53] ont observé une augmentation de fréquence de l’insuffisance rénale aiguë chez les patients de chirurgie cardiaque traités par le rFVIIa. Toutefois, la principale crainte est constituée par le risque de complications thromboemboliques après administration du rFVIIa, particulièrement chez les patients ayant des antécédents thromboemboliques. Une augmentation de l’incidence des complications thromboemboliques pourrait être provoquée par une activation systémique de la coagulation. Une revue systématique de toutes les études publiées et des séries de cas détaillant l’utilisation du rFVIIa chez des patients non hémophiles pour un saignement majeur, a estimé que

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l’incidence des évènements thromboemboliques était comprise entre 1 et 2 %. [68]. Les données du Adverse Event Reporting System de la Food and Drug Administration (FDA) américaine concernant les effets secondaires sévères rapportés après utilisation du rFVIIa dans un cadre réglementaire ou hors AMM entre mars 1999 et décembre 2004 ont identifié 431 effets secondaires dont 168 se rapportaient à des complications thromboemboliques [69]. Les auteurs estiment que les rapports à la FDA américaine manquent souvent d’informations suffisantes pour évaluer le rapport de causalité de l’exposition au médicament, et que cette relation était difficilement analysable en raison des traitements concomitants, des conditions médicales préexistantes des patients, et des variables confondantes que constituent les indications ; ils ont conclu que des essais contrôlés et randomisés sont nécessaires pour analyser la sécurité d’emploi du rFVIIa chez les patients non hémophiles [69]. De nombreux essais cliniques n’ont pas montré d’augmentation des complications thromboemboliques par rapport au placebo [28,59,60,64,65]. Toutefois, il persiste une incertitude sur les complications thromboemboliques chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie thromboembolique et chez ceux ayant une maladie artérielle où des plaques athéromateuses sont susceptibles de produire du FT, conduisant à une activation de la coagulation sur des sites différents des sites sièges de lésions chirurgicales ou traumatiques. Une augmentation non significative de l’incidence des thromboses artérielles a été observée dans un essai clinique récent chez des patients victimes d’une hémorragie intracérébrale non traumatique [70]. Cette tendance a été notée seulement dans le groupe recevant la dose la plus élevée de rFVIIa (160 μg/kg). Étant donné que les patients victimes d’une hémorragie intracérébrale ont un débit hémorragique faible, la clairance et la demi-vie du rFVIIa ne sont pas diminuées comme c’est le cas chez les patients victimes d’un traumatisme sévère. Aussi, est-il possible que l’administration d’une forte dose se soit accompagnée d’une concentration sanguine trop élevée du rFVIIa. Étant donné que l’administration du rFVIIa s’est accompagnée d’une excellente sécurité d’emploi dans les autres études, cette observation suggère que de fortes doses de rFVIIa chez des patients sans saignement majeur sont susceptibles de provoquer des effets secondaires indésirables, soit dans le cadre d’essais cliniques futurs soit dans le cadre d’une utilisation clinique de ce médicament. Très peu de données sont disponibles en ce qui concerne les interactions potentielles entre le rFVIIa et les autres médicaments utilisés pour traiter la coagulopathie, notamment l’aprotinine et la desmopressine. Bien que quelques cas aient été rapportés en traumatologie et en chirurgie cardiaque sans aucune complication [58], des précautions s’imposent car le nombre de cas rapportés est trop faible pour porter des conclusions valides. Le Comité d’experts considère que l’administration préalable de ces médicaments ne doit pas être considérée comme une contre-indication à l’administration du rFVIIa chez les patients ayant une coagulopathie. Toutefois, si le rFVIIa a déjà été administré, il n’y a pas lieu de recommander l’administration des autres médicaments pour traiter la coagulopathie.

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Dans le cas où le rFVIIa est administré en plus des autres médicaments, le clinicien doit particulièrement surveiller son patient quant à la survenue de complications thromboemboliques. 9. Conclusion et perspectives L’objectif de ces recommandations est de résumer les preuves cliniques en faveur de l’utilisation du rFVIIa dans le traitement des hémorragies réfractaires et de proposer des conseils pour son utilisation appropriée. Certains pays ont déjà élaboré des recommandations nationales (par exemple la récente conférence de consensus américaine sur l’utilisation hors AMM du rFVIIa [71]), mais des recommandations de prescription européennes (dosage approprié, moment adéquat de l’administration, sélection appropriée des patients) sont à l’évidence nécessaires. En analysant les arguments apportés par les séries de cas et les études cliniques ayant utilisé une grande variété de doses chez des patients présentant une coagulopathie de causes variées, il est possible de formuler certaines conclusions. Néanmoins, il convient de rappeler la probabilité d’un biais de publication substantiel dans les séries de cas et cas isolés utilisés dans ces recommandations. Premièrement, il y a des arguments en faveur de l’utilisation du rFVIIa pour traiter les hémorragies non contrôlées dans certaines indications. Néanmoins, le rFVIIa ne doit être utilisé que comme une thérapeutique adjuvante au contrôle interventionnel (chirurgie/embolisation) de l’hémorragie et seulement lorsque les autres tentatives de contrôle du saignement ont échoué. Deuxièmement, le rFVIIa semble avoir des effets bénéfiques sur le saignement, et par conséquent sur les besoins transfusionnels. Les risques de la transfusion sanguine ont été bien documentés [11] et celle-ci doit être chaque fois que possible être évitée. Dans les situations où la transfusion est inévitable, ou celle-ci jugée trop risquée, le rFVIIa est envisageable si le pronostic est jugé létal en l’absence de traitement par le rFVIIa. Troisièmement, le rFVIIa est généralement bien toléré, avec une bonne sécurité d’emploi, et relativement peu d’évènements thromboemboliques. Toutefois, ces éléments positifs doivent être tempérés par quelques mises en garde. Bien que des effets bénéfiques aient été observés sur le saignement ou les besoins transfusionnels, il n’y a pas de démonstration que ces effets se traduisent par une diminution de la morbidité et/ou de la mortalité. De plus, bien que la tolérance clinique soit bonne, des études complémentaires sont nécessaires afin de déterminer si certains patients sont plus exposés au risque de complications tromboemboliques (ou d’autres complications) et quels facteurs de risque doivent être pris en compte avant l’administration du rFVIIa. Enfin, afin d’élaborer des recommandations définitives d’utilisation, d’autres essais contrôlés, prospectifs, randomisés, en aveugle, sont nécessaires. Beaucoup de données utilisées dans ces recommandations proviennent de séries de cas, ce qui en limite la portée. Cela est reflété par le grade affecté à chacune de ces recommandations. Le processus qui a conduit à l’élaboration de ces recommandations et à cerner les points où les preuves

doivent être considérées comme faibles, permet d’identifier les directions futures de recherches sur le rFVIIa, certaines faisant déjà l’objet d’essais cliniques en cours. Annexe A Études cliniques en cours sur le facteur VII activé recombinant Indication

Phase

Description

Traumatismes

III

Hémorragies digestives

II

Chirurgie cardiaque

II

Chirurgie cardiaque

III

Chirurgie cardiaque pédiatrique

II

Étude multicentrique, en double insu, randomisée, groupes parallèles, contre placebo. Traitement du saignement réfractaire chez des patients traumatisés. Étude multicentrique, en double insu, randomisée, groupes parallèles, contre placebo. Étude d'efficacité et de sécurité dans le traitement du saignement de varices œsophagiennes chez le patient cirrhotique. Étude multicentrique, en double insu, randomisée, groupes parallèles, contre placebo avec escalade de doses. Étude d'efficacité et de sécurité dans le traitement du saignement postopératoire de chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle. Étude en double insu, randomisée, groupes parallèles, contre placebo. Étude d'efficacité et de sécurité dans le traitement de sauvetage du saignement avec réponse hémostatique inappropriée après traitement conventionnel au cours de la chirurgie cardiaque complexe. Étude multicentrique, en double insu, randomisée, groupes parallèles, contre traitement hémostatique standard après chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle pour cardiopathie congénitale chez l'enfant.

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