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Le facteur VII activé recombinant : quelle utilisation ?
398 Le praticien en anesthésie réanimation © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
rubrique pratique
Le facteur VII activé recombinant : quelle utilisation ? Sophie Susen, André Vincentelli, Alexis Regnault, Brigitte Jude (photo)
Correspondance : Brigitte Jude, Pôle d’Hématologie Transfusion, Centre de Biologie Pathologie, CHRU, 59037 Lille cedex. [email protected]
L
e facteur VII activé est l’initiateur physiologique de la coagulation. Sa forme recombinante (rFVIIa), produite et commercialisée par NovoNordisk (Danemark), sous le nom de NovoSeven®, induit à forte dose une activation de la coagulation, permettant la génération de thrombine puis la formation du caillot même en l’absence de facteurs antihémophiliques A ou B, que son mode d’action court-circuite. Ce traitement est donc utilisé dans la prévention et le traitement des hémorragies chez les hémophiles A ou B lorsque les fractions spécifiques ne sont pas utilisables, c’està-dire en présence d’un inhibiteur, y compris en situation chirurgicale. Ce produit dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans ce cadre, ainsi que dans le traitement des déficits constitutionnels en facteur VII, et dans les thrombopathies constitutionnelles de Glanzman. Son mode d’action original l’a fait considérer comme un potentiel agent hémostatique universel, et un traitement de recours possible chez des patients présentant des saignements incoercibles. Cependant, son bénéfice clinique, son mode d’utilisation, ses risques éventuels, et le coût de ce traitement restent discutés. Les utilisations du rFVIIa en dehors de l’hémophilie peuvent se décliner en deux catégories de situations cliniques difficilement comparables entre elles. La première est l’utilisation en sauvetage, chez des patients présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital par son siège ou son abondance, et réfractaire ou inaccessible aux traitements conventionnels (chirurgical, transfusionnel, pharmacologique, embolisation). Ces utilisations en sauvetage sont essentiellement rapportées sous forme de cas cliniques isolés ou de petites séries non randomisées, parfois comparées à des patients appariés de façon rétrospective. La seconde est
l’utilisation prophylactique quand on s’attend à des saignements sévères et potentiellement dangereux, voire dans une logique d’épargne sanguine. Ce second type d’utilisation est évaluable par des études comparatives randomisées, mais ces études sont encore peu nombreuses. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les données disponibles et les recommandations pratiques qui émergent à l’heure actuelle pour l’utilisation de ce médicament. Les utilisations en prophylaxie et en sauvetage seront analysées séparément.
Mode d’action Physiologiquement, le facteur VII circulant s’active après liaison à son récepteur cellulaire, le facteur tissulaire (FT), qui n’est accessible qu’après brèche vasculaire ou activation cellulaire. Le couple FVIIa/FT active le facteur X qui à son tour active la thrombine. Les premières traces de thrombine activent les plaquettes, puis d’autres facteurs de coagulation, notamment les facteurs antihémophiliques A et B (facteurs VIII et IX), créant une boucle d’amplification aboutissant à la génération d’une quantité suffisante de thrombine pour assurer une coagulation, en présence de plaquettes activées. Chez l’hémophile, l’injection de quantités importantes de FVIIa permet de court-circuiter cette boucle d’amplification, et de générer une grande quantité de thrombine, spécialement au site hémorragique, où le FT est accessible. Cette génération de thrombine est explosive, mais l’action hémostatique nécessite de fortes doses (90 μg/kg et plus chez l’hémophile), est brève (2 à 3 heures) et nécessite la présence de plaquettes (en pratique numération supérieure à 60 000/mm3 au minimum). L’utilisation du rFVIIa hors hémophilie a d’abord été empirique, dans d’autres troubles de l’hémostase (thrombopathies constitutionnelles…), puis dans des situations traumatiques désespérées, hors coagulopathie antérieure. Ces utilisations hors hémophilie ou pathologie constitutionnelle de l’hémostase restent limitées, mais l’efficacité rapportée dans certains cas a suscité un intérêt grandissant. Notons que, hors hémophilie, le mode d’action reste hypothétique. On évoque généralement la disponibilité de grandes quantités de FT chez des patients polytraumatisés, ou au
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cours de la chirurgie lourde, mais une génération directe de thrombine non dépendante du FT, à la surface des plaquettes activées, est aussi probable. Ces incertitudes, ainsi que la difficulté d’organiser des études rigoureuses dans des conditions d’urgence, expliquent en partie les interrogations sur les conditions optimales d’emploi de ce médicament (indication, dose, moment de l’injection).
opératoires ou dans les 8 heures postopératoires), s’est révélée négative sur le critère principal, et n’a détecté une réduction significative de la variation de l’hématocrite peropératoire que dans le groupe 80 μg/kg. Dans la seconde étude, Lodge et coll. ont enrôlé 182 patients randomisés entre rFVIIa 60 ou 120 μg/kg ou placebo (5). Cette étude a également été négative pour la réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés et le saignement peropératoire, mais un nombre plus important de patients traités par rFVIIa n’a pas été transfusé.
Données sur l’utilisation prospective prophylactique En dehors de cas cliniques isolés, la première étude suggérant l’efficacité du rFVIIa pour réduire les saignements a été réalisée en chirurgie urologique en 2003 (1). Il s’agissait d’un essai prospectif randomisé en double aveugle portant sur 36 patients bénéficiant d’une prostatectomie (injection de 20 ou 40 μg/kg ou d’un placebo). Les résultats montraient une réduction significative du saignement peropératoire, plus importante à la dose de 40 μg/kg, mais le saignement du groupe placebo était inhabituellement élevé pour ce type d’intervention. En chirurgie cardiaque, deux études randomisées contrôlées ont été publiées. La première a été réalisée chez 20 adultes, bénéficiant d’une chirurgie cardiaque complexe, avec randomisation entre injection de rFVIIa (90 μg/kg) après neutralisation de l’héparine, ou placebo (2). Une réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés a été observée chez les patients ayant reçu le rFVIIa, sans augmentation des complications. Cette étude, trop limitée pour en tirer une conclusion définitive, ouvre des perspectives intéressantes. Une autre étude, réalisée chez des enfants à la dose de 40 μg/kg (42 enfants traités versus 40 placebo) n’a en revanche pas montré de réduction du saignement ou des besoins transfusionnels (3). Il est possible que les doses utilisées dans cette étude aient été trop faibles, mais ce point reste à éclaircir. Dans tous les cas, en chirurgie cardiaque, le rFVIIa n’était jamais utilisé seul, mais en association avec les moyens habituels de réduction des saignements (antifibrinolytiques, transfusions de concentrés de globules rouges, injection de facteurs de coagulation et de concentrés plaquettaires si nécessaire). En chirurgie hépatique, deux études ont été publiées, l’une en chirurgie de cancer ou de tumeur bénigne, l’autre en transplantation hépatique. Dans la première étude, randomisée et en double aveugle, 63 patients ont reçu du placebo, 63 ont reçu 20 μg/kg de rFVIIa, et 59 ont reçu 80 μg/kg (4). Deux à six patients par groupe ont reçu une deuxième injection. Cette étude, dimensionnée pour détecter une réduction de 50 % des besoins transfusionnels (per-
Utilisation en sauvetage, en présence d’un risque vital ou fonctionnel immédiat Les premières utilisations ont été proposées sur des arguments de plausibilité biologique, et quelques études expérimentales, très limitées. Les cadres d’utilisation ont été la traumatologie, le postpartum, les saignements digestifs, les hémorragies cérébrales, la chirurgie cardiaque et hépatique, la néonatologie. Les doses utilisées allaient de 20 à 200 μg/kg, le plus souvent 90 μg/kg. Le nombre d’injections était de 1 à plus de 10, et l’intervalle entre 2 injections allait de 2 à 4 heures, en fonction de l’évolution du saignement. L’étude la plus convaincante est parue en 2005, dans le cadre des hémorragies cérébrales (6). Elle portait sur 399 patients, qui ont reçu du rFVIIa (40 μg/kg, 80 μg/kg ou 160 μg/kg) ou un placebo, dans les 4 heures suivant le début de l’hémorragie. Sur le critère de jugement principal (volume de l’hémorragie à 24 heures), le rFVIIa s’est avéré efficace, avec l’effet le plus significatif à la dose la plus forte. De plus, la survie était améliorée à 90 jours. En traumatologie, une étude rétrospective a été publiée par Martinowitz et coll. en 2001, sur l’utilisation de rFVIIa chez 7 patients saignant de façon très importante (20 à 70 concentrés de globules rouges, 10 à 100 concentrés plaquettaires et 6 à 66 plasmas frais congelés transfusés) (7). Après par 1 à 3 administrations (dose totale variant de 40 à 280 μg/kg), un arrêt immédiat du saignement et une réduction spectaculaire des besoins transfusionnels ont été observés. Trois patients sont cependant décédés dans le mois suivant (de cause non hémorragique et non thrombotique). Plus récemment, une étude randomisée, contrôlée et en double aveugle a été réalisée chez 301 patients présentant un traumatisme ouvert ou fermé (8). Ces patients, inclus après la transfusion de 6 concentrés de globules rouges dans les 4 heures suivant l’admission, ont reçu 3 injections de 200 μg/kg, puis 100 μg/kg 1 heure après et de nouveau 3 heures après, ou un placebo. Le critère principal était la réduction du nombre de concentrés de globules rouges dans les 48 premières heures. Dans le groupe des patients avec traumatisme fermé et en
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sélectionnant les patients encore vivants à 48 heures, on observait une réduction du nombre de patients massivement transfusés (plus de 20 concentrés de globules rouges en tout), et une réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés. Cependant, il n’y avait pas d’impact sur la survie. De plus, aucune efficacité n’a été observée dans les traumatismes ouverts. Une revue rétrospective d’O’Connell et coll. portant sur 40 patients (15 médicaux, 25 chirurgicaux) a rapporté un arrêt ou une forte réduction du saignement chez 32 patients (80 % des cas), sans effet dose (9). Malgré cet impact favorable, la mortalité a été de 23/40, et 9 patients sont décédés moins de 24 heures après l’administration de rFVIIa, dont 7 par hémorragie. C’est en chirurgie cardiaque que le plus grand nombre de cas d’utilisation dans des saignements réfractaires a été publié. Ces expériences ont fait l’objet de rapports sous la forme de cas cliniques (60 %) et quatre études de cohorte avec groupe contrôle rétrospectifs. Dans une revue récente, Warren et coll. ont fait la synthèse de ces utilisations (10). Les données étaient trop hétérogènes pour permettre une méta-analyse. Les doses utilisées étaient variables (dose cumulée de 11 à 180 μg/kg, en général arrondies à 1,2 ou 2,4 ou 4,8 mg pour se conformer à la posologie des flacons, compte tenu du coût du médicament). Le plus souvent, le rFVIIa était administré sous forme d’une dose unique, éventuellement suivie d’une 2e injection en cas d’échec. Sauf dans des cas très particuliers (absence d’accès aux produits sanguins dans un cas, et interdit religieux dans un autre), le rFVIIa était administré en association avec des concentrés de globules rouges, du plasma, des plaquettes, des facteurs de coagulation et des antifibrinolytiques. La plupart des études non comparatives ont rapporté une diminution du saignement, constatée par le chirurgien, ou mesurée dans les drains, ou une diminution des besoins transfusionnels. Les deux études comparatives ont rapporté une diminution du saignement, des besoins transfusionnels et de la longueur du séjour en unité de soins intensifs (11, 12). En obstétrique, une revue récente rapporte 58 cas d’utilisation dans les hémorragies du post-partum, dont 64 % dans un contexte de césarienne, et 46 % après hystérectomie d’hémostase (13). L’efficacité du rFVIIa dans la prévention de l’hystérectomie d’hémostase ne peut pas être évaluée car, dans ces observations, l’hystérectomie avait précédé l’utilisation du rFVIIa. Les doses médianes utilisées étaient de 72,9 μg/kg, en dose unique dans les trois quarts des cas. La majorité des études publiées rapporte un contrôle du saignement après l’injection. Globalement, en dehors des quelques études randomisées, contrôlées et en double aveugle, l’analyse de la littérature sur l’utilisation en sauvetage est difficile pour deux raisons essentielles :
– les résultats publiés sont probablement biaisés, les succès étant plus facilement rapportés que les échecs ; – seuls certains critères d’efficacité peuvent être analysés (décès de cause hémorragique, réduction des besoins transfusionnels), mais non la morbimortalité globale ni les événements indésirables (CIVD, thromboses).
Quelle est la tolérance du produit ? Le principal risque d’effet secondaire est la thrombose, ou une coagulation intravasculaire disséminée, surtout chez des patients présentant déjà une coagulopathie et des facteurs de risque veineux ou artériels. Cependant, les études observationnelles ou contrôlées n’ont pas rapporté d’aggravation de coagulopathie après 1 ou 2 injections de rFVIIa. L’incidence des accidents thrombotiques est de l’ordre de 4 à 6 % selon les études, et ces accidents surviennent surtout en présence de facteurs de risque. De même, le traitement par rFVIIa a probablement peu d’impact sur la défaillance multiviscérale, le sepsis et les décès de cause non hémorragique (14, 15). ■ L’incidence des accidents thrombotiques est de l’ordre de 4 à 6% ■
L’autre préoccupation justifiée est le coût du produit (environ 1 euro le μg). Ce coût élevé doit cependant être comparé à celui des produits sanguins utilisés en réanimation lors de saignements massifs : en effet, 6 mg de rFVIIa (une dose de 90 μg/kg pour un adulte de 70 kg) sont équivalents au coût de 20 concentrés de globules rouges, ou de 10 concentrés plaquettaires ou de 40 plasmas frais congelés (soit environ 4 000 euros). Il faut souligner par ailleurs que, dans ce domaine, il existe un risque potentiel de dérive d’utilisation, en fonction des conditions de facturation respective de ces produits (facturation en sus ou dans le forfait de la pathologie, pour l’établissement). Le rFVIIa doit être administré dans le cadre de contrats de bon usage établis de façon collégiale dans chaque établissement par les praticiens concernés.
Quels sont les principes d’utilisation actuels ? Des recommandations ont été émises par l’European Society of Anaesthesiology ; l’European Society of Intensive Care Medicine,
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Saignement massif
Arrêt du saignement
Arrêt traitement
Contrôle de l’origine du saignement : chirurgie, embolisation Transfusion Neutralisation anticoagulation
Saignement massif persistant
Tenter de corriger:
Envisager rFVIIa
–Ht > 24 % –Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l 3
–Plaquettes > 50 000/mm Administrer rFVIIa
–pH ≥ 7,2
Évaluer après 1 heure
Arrêt du saignement
Pas de nouvelle injection
Saignement massif persistant
Réadministration de rFVIIa
Contrôle de l’origine du saignement Chirurgie, embolisation Transfusion Tenter de corriger: –Ht > 24 % –Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l 3 –Plaquettes > 50 000/mm –pH ≥ 7,2
--a European perspective. Crit Care. 2006;10(4):R120.
Figure 1. Schéma d’utilisation du rFVIIa en sauvetage (16).
l’European Society for Emergency Medicine et l’European Resuscitation Council (16). Ces recommandations vont du grade A (soutenues par des études irréprochables) au grade E (soutenues par des études non randomisées historiques, des opinions d’experts, des cas cliniques). L’utilisation du rFVIIa est considérée comme justifiable dans les traumatismes fermés (grade B), dans les hémorragies du postpartum (Grade E), dans les hémorragies chirurgicales non contrôlées tous contextes confondus (Grade E), et dans les saignements en chirurgie cardiaque (grade D). Le rFVIIa n’est pas recommandé dans les traumatismes ouverts (grade B), de façon prophylactique en chirurgie programmée (grade A) ou en chirurgie cardiaque
(grade B), et dans les cirrhoses avec score de Child-Pugh A (grade B). L’efficacité est considérée comme incertaine dans les saignements des cirrhoses avec score de Child-Pugh B et C (grade C). L’évaluation de l’efficacité doit être faite visuellement et par le décompte des besoins transfusionnels (grade E), et il est recommandé d’être vigilant vis-à-vis de complications thrombotiques, spécialement chez les patients à risque. Le rFVIIa ne doit pas être utilisé quand le pronostic est considéré comme fatal par l’équipe médicale soignante. L’indication proposée est une hémorragie de 50 % de la masse sanguine en moins de 3 heures. Dans ce contexte, l’injection de rFVIIa doit être précédée par la transfusion de produits sanguins,
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et le rFVIIa ne doit pas se substituer à cette réanimation (grade E). Il faut corriger toute hypothermie et acidose, et neutraliser d’éventuels anticoagulants (grade E). Les méthodes classiques de contrôle du saignement (chirurgical ou autre) ne doivent pas être retardées par l’injection de rFVIIa (grade E). ■ L’indication proposée
est une hémorragie de 50 % de masse sanguine en moins de 3 heures ■ Si le saignement persiste malgré ces mesures, l’utilisation de rFVIIa peut être proposée, si possible après obtention d’un taux de plaquettes supérieur à 50,000/mm3, d’un taux de fibrinogène de 0,5 à 1 g/l, d’un pH ≥ 7,20 et d’un hématocrite > 24 % (grade E). Un schéma d’utilisation est proposé dans la figure 1. Le patient ou ses proches doivent être informés de l’utilisation de ce produit (hors AMM). Dans le contexte de traumatisme fermé, une dose de 200 μg/kg est suivie par deux injections de 100 μg/kg à 1 heure et 3 heures après la première dose (grade B). Dans les hémorragies du postpartum, l’injection de rFVIIa peut être proposée en cas de risque vital, mais ne doit pas se substituer ni retarder les mesures habituelles de traitement (grade E). Dans les saignements chirurgicaux incoercibles, le rFVIIa peut être proposé quand toutes les autres mesures thérapeutiques ont échoué (reprise chirurgicale, réa-
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4.
5.
6.
7.
nimation) (grade E). En chirurgie cardiaque, cette recommandation est de grade D.
Conclusion Le rFVIIa est vraisemblablement efficace sur le saignement, mais, malgré de nombreux succès, cette efficacité n’est pas clairement démontrée (et difficilement démontrable dans les situations de sauvetage). Il s’agit d’un traitement facile à administrer et accessible (par rapport aux produits sanguins) ; il n’est pas dépourvu d’effets secondaires et son coût est élevé, mais il faut le comparer au coût des traitements dits conventionnels. Son utilisation doit être réfléchie, car le recours abusif aboutirait à un coût très élevé, malgré une diminution du coût de la thérapeutique conventionnelle. Un autre effet pervers potentiel d’un excès d’utilisation pourrait être la négligence des principes de base de réanimation et une prise en charge chirurgicale salvatrice différée. De plus les posologies sont extrêmement variables d’un essai à un autre en l’absence de réelles études de type « dose/réponse ». Seule la tenue de registre propre à chaque spécialité (réanimation, traumatologie, obstétrique et chirurgie cardiaque) devrait permettre de définir des règles d’utilisation plus objectives. Au total, l’utilisation du rFVIIa semble éthique en cas de menace à court terme du fait d’une hémorragie irréductible par les moyens habituels, chez un patient ayant par ailleurs un pronostic favorable.
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403 Sophie Susen, André Vincentelli et al.
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Le facteur VII activé recombinant : quelle utilisation ? Sophie Susen, André Vincentelli, Alexis Regnault, Brigitte Jude (photo)
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e facteur VII activé est l’initiateur physiologique de la coagulation. Sa forme recombinante (rFVIIa), produite et commercialisée par NovoNordisk (Danemark), sous le nom de NovoSeven®, induit à forte dose une activation de la coagulation, permettant la génération de thrombine puis la formation du caillot même en l’absence de facteurs antihémophiliques A ou B, que son mode d’action court-circuite. Ce traitement est donc utilisé dans la prévention et le traitement des hémorragies chez les hémophiles A ou B lorsque les fractions spécifiques ne sont pas utilisables, c’està-dire en présence d’un inhibiteur, y compris en situation chirurgicale. Ce produit dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans ce cadre, ainsi que dans le traitement des déficits constitutionnels en facteur VII, et dans les thrombopathies constitutionnelles de Glanzman. Son mode d’action original l’a fait considérer comme un potentiel agent hémostatique universel, et un traitement de recours possible chez des patients présentant des saignements incoercibles. Cependant, son bénéfice clinique, son mode d’utilisation, ses risques éventuels, et le coût de ce traitement restent discutés. Les utilisations du rFVIIa en dehors de l’hémophilie peuvent se décliner en deux catégories de situations cliniques difficilement comparables entre elles. La première est l’utilisation en sauvetage, chez des patients présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital par son siège ou son abondance, et réfractaire ou inaccessible aux traitements conventionnels (chirurgical, transfusionnel, pharmacologique, embolisation). Ces utilisations en sauvetage sont essentiellement rapportées sous forme de cas cliniques isolés ou de petites séries non randomisées, parfois comparées à des patients appariés de façon rétrospective. La seconde est
l’utilisation prophylactique quand on s’attend à des saignements sévères et potentiellement dangereux, voire dans une logique d’épargne sanguine. Ce second type d’utilisation est évaluable par des études comparatives randomisées, mais ces études sont encore peu nombreuses. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les données disponibles et les recommandations pratiques qui émergent à l’heure actuelle pour l’utilisation de ce médicament. Les utilisations en prophylaxie et en sauvetage seront analysées séparément.
Mode d’action Physiologiquement, le facteur VII circulant s’active après liaison à son récepteur cellulaire, le facteur tissulaire (FT), qui n’est accessible qu’après brèche vasculaire ou activation cellulaire. Le couple FVIIa/FT active le facteur X qui à son tour active la thrombine. Les premières traces de thrombine activent les plaquettes, puis d’autres facteurs de coagulation, notamment les facteurs antihémophiliques A et B (facteurs VIII et IX), créant une boucle d’amplification aboutissant à la génération d’une quantité suffisante de thrombine pour assurer une coagulation, en présence de plaquettes activées. Chez l’hémophile, l’injection de quantités importantes de FVIIa permet de court-circuiter cette boucle d’amplification, et de générer une grande quantité de thrombine, spécialement au site hémorragique, où le FT est accessible. Cette génération de thrombine est explosive, mais l’action hémostatique nécessite de fortes doses (90 μg/kg et plus chez l’hémophile), est brève (2 à 3 heures) et nécessite la présence de plaquettes (en pratique numération supérieure à 60 000/mm3 au minimum). L’utilisation du rFVIIa hors hémophilie a d’abord été empirique, dans d’autres troubles de l’hémostase (thrombopathies constitutionnelles…), puis dans des situations traumatiques désespérées, hors coagulopathie antérieure. Ces utilisations hors hémophilie ou pathologie constitutionnelle de l’hémostase restent limitées, mais l’efficacité rapportée dans certains cas a suscité un intérêt grandissant. Notons que, hors hémophilie, le mode d’action reste hypothétique. On évoque généralement la disponibilité de grandes quantités de FT chez des patients polytraumatisés, ou au
399 Sophie Susen, André Vincentelli et al.
cours de la chirurgie lourde, mais une génération directe de thrombine non dépendante du FT, à la surface des plaquettes activées, est aussi probable. Ces incertitudes, ainsi que la difficulté d’organiser des études rigoureuses dans des conditions d’urgence, expliquent en partie les interrogations sur les conditions optimales d’emploi de ce médicament (indication, dose, moment de l’injection).
opératoires ou dans les 8 heures postopératoires), s’est révélée négative sur le critère principal, et n’a détecté une réduction significative de la variation de l’hématocrite peropératoire que dans le groupe 80 μg/kg. Dans la seconde étude, Lodge et coll. ont enrôlé 182 patients randomisés entre rFVIIa 60 ou 120 μg/kg ou placebo (5). Cette étude a également été négative pour la réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés et le saignement peropératoire, mais un nombre plus important de patients traités par rFVIIa n’a pas été transfusé.
Données sur l’utilisation prospective prophylactique En dehors de cas cliniques isolés, la première étude suggérant l’efficacité du rFVIIa pour réduire les saignements a été réalisée en chirurgie urologique en 2003 (1). Il s’agissait d’un essai prospectif randomisé en double aveugle portant sur 36 patients bénéficiant d’une prostatectomie (injection de 20 ou 40 μg/kg ou d’un placebo). Les résultats montraient une réduction significative du saignement peropératoire, plus importante à la dose de 40 μg/kg, mais le saignement du groupe placebo était inhabituellement élevé pour ce type d’intervention. En chirurgie cardiaque, deux études randomisées contrôlées ont été publiées. La première a été réalisée chez 20 adultes, bénéficiant d’une chirurgie cardiaque complexe, avec randomisation entre injection de rFVIIa (90 μg/kg) après neutralisation de l’héparine, ou placebo (2). Une réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés a été observée chez les patients ayant reçu le rFVIIa, sans augmentation des complications. Cette étude, trop limitée pour en tirer une conclusion définitive, ouvre des perspectives intéressantes. Une autre étude, réalisée chez des enfants à la dose de 40 μg/kg (42 enfants traités versus 40 placebo) n’a en revanche pas montré de réduction du saignement ou des besoins transfusionnels (3). Il est possible que les doses utilisées dans cette étude aient été trop faibles, mais ce point reste à éclaircir. Dans tous les cas, en chirurgie cardiaque, le rFVIIa n’était jamais utilisé seul, mais en association avec les moyens habituels de réduction des saignements (antifibrinolytiques, transfusions de concentrés de globules rouges, injection de facteurs de coagulation et de concentrés plaquettaires si nécessaire). En chirurgie hépatique, deux études ont été publiées, l’une en chirurgie de cancer ou de tumeur bénigne, l’autre en transplantation hépatique. Dans la première étude, randomisée et en double aveugle, 63 patients ont reçu du placebo, 63 ont reçu 20 μg/kg de rFVIIa, et 59 ont reçu 80 μg/kg (4). Deux à six patients par groupe ont reçu une deuxième injection. Cette étude, dimensionnée pour détecter une réduction de 50 % des besoins transfusionnels (per-
Utilisation en sauvetage, en présence d’un risque vital ou fonctionnel immédiat Les premières utilisations ont été proposées sur des arguments de plausibilité biologique, et quelques études expérimentales, très limitées. Les cadres d’utilisation ont été la traumatologie, le postpartum, les saignements digestifs, les hémorragies cérébrales, la chirurgie cardiaque et hépatique, la néonatologie. Les doses utilisées allaient de 20 à 200 μg/kg, le plus souvent 90 μg/kg. Le nombre d’injections était de 1 à plus de 10, et l’intervalle entre 2 injections allait de 2 à 4 heures, en fonction de l’évolution du saignement. L’étude la plus convaincante est parue en 2005, dans le cadre des hémorragies cérébrales (6). Elle portait sur 399 patients, qui ont reçu du rFVIIa (40 μg/kg, 80 μg/kg ou 160 μg/kg) ou un placebo, dans les 4 heures suivant le début de l’hémorragie. Sur le critère de jugement principal (volume de l’hémorragie à 24 heures), le rFVIIa s’est avéré efficace, avec l’effet le plus significatif à la dose la plus forte. De plus, la survie était améliorée à 90 jours. En traumatologie, une étude rétrospective a été publiée par Martinowitz et coll. en 2001, sur l’utilisation de rFVIIa chez 7 patients saignant de façon très importante (20 à 70 concentrés de globules rouges, 10 à 100 concentrés plaquettaires et 6 à 66 plasmas frais congelés transfusés) (7). Après par 1 à 3 administrations (dose totale variant de 40 à 280 μg/kg), un arrêt immédiat du saignement et une réduction spectaculaire des besoins transfusionnels ont été observés. Trois patients sont cependant décédés dans le mois suivant (de cause non hémorragique et non thrombotique). Plus récemment, une étude randomisée, contrôlée et en double aveugle a été réalisée chez 301 patients présentant un traumatisme ouvert ou fermé (8). Ces patients, inclus après la transfusion de 6 concentrés de globules rouges dans les 4 heures suivant l’admission, ont reçu 3 injections de 200 μg/kg, puis 100 μg/kg 1 heure après et de nouveau 3 heures après, ou un placebo. Le critère principal était la réduction du nombre de concentrés de globules rouges dans les 48 premières heures. Dans le groupe des patients avec traumatisme fermé et en
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sélectionnant les patients encore vivants à 48 heures, on observait une réduction du nombre de patients massivement transfusés (plus de 20 concentrés de globules rouges en tout), et une réduction du nombre de concentrés de globules rouges transfusés. Cependant, il n’y avait pas d’impact sur la survie. De plus, aucune efficacité n’a été observée dans les traumatismes ouverts. Une revue rétrospective d’O’Connell et coll. portant sur 40 patients (15 médicaux, 25 chirurgicaux) a rapporté un arrêt ou une forte réduction du saignement chez 32 patients (80 % des cas), sans effet dose (9). Malgré cet impact favorable, la mortalité a été de 23/40, et 9 patients sont décédés moins de 24 heures après l’administration de rFVIIa, dont 7 par hémorragie. C’est en chirurgie cardiaque que le plus grand nombre de cas d’utilisation dans des saignements réfractaires a été publié. Ces expériences ont fait l’objet de rapports sous la forme de cas cliniques (60 %) et quatre études de cohorte avec groupe contrôle rétrospectifs. Dans une revue récente, Warren et coll. ont fait la synthèse de ces utilisations (10). Les données étaient trop hétérogènes pour permettre une méta-analyse. Les doses utilisées étaient variables (dose cumulée de 11 à 180 μg/kg, en général arrondies à 1,2 ou 2,4 ou 4,8 mg pour se conformer à la posologie des flacons, compte tenu du coût du médicament). Le plus souvent, le rFVIIa était administré sous forme d’une dose unique, éventuellement suivie d’une 2e injection en cas d’échec. Sauf dans des cas très particuliers (absence d’accès aux produits sanguins dans un cas, et interdit religieux dans un autre), le rFVIIa était administré en association avec des concentrés de globules rouges, du plasma, des plaquettes, des facteurs de coagulation et des antifibrinolytiques. La plupart des études non comparatives ont rapporté une diminution du saignement, constatée par le chirurgien, ou mesurée dans les drains, ou une diminution des besoins transfusionnels. Les deux études comparatives ont rapporté une diminution du saignement, des besoins transfusionnels et de la longueur du séjour en unité de soins intensifs (11, 12). En obstétrique, une revue récente rapporte 58 cas d’utilisation dans les hémorragies du post-partum, dont 64 % dans un contexte de césarienne, et 46 % après hystérectomie d’hémostase (13). L’efficacité du rFVIIa dans la prévention de l’hystérectomie d’hémostase ne peut pas être évaluée car, dans ces observations, l’hystérectomie avait précédé l’utilisation du rFVIIa. Les doses médianes utilisées étaient de 72,9 μg/kg, en dose unique dans les trois quarts des cas. La majorité des études publiées rapporte un contrôle du saignement après l’injection. Globalement, en dehors des quelques études randomisées, contrôlées et en double aveugle, l’analyse de la littérature sur l’utilisation en sauvetage est difficile pour deux raisons essentielles :
– les résultats publiés sont probablement biaisés, les succès étant plus facilement rapportés que les échecs ; – seuls certains critères d’efficacité peuvent être analysés (décès de cause hémorragique, réduction des besoins transfusionnels), mais non la morbimortalité globale ni les événements indésirables (CIVD, thromboses).
Quelle est la tolérance du produit ? Le principal risque d’effet secondaire est la thrombose, ou une coagulation intravasculaire disséminée, surtout chez des patients présentant déjà une coagulopathie et des facteurs de risque veineux ou artériels. Cependant, les études observationnelles ou contrôlées n’ont pas rapporté d’aggravation de coagulopathie après 1 ou 2 injections de rFVIIa. L’incidence des accidents thrombotiques est de l’ordre de 4 à 6 % selon les études, et ces accidents surviennent surtout en présence de facteurs de risque. De même, le traitement par rFVIIa a probablement peu d’impact sur la défaillance multiviscérale, le sepsis et les décès de cause non hémorragique (14, 15). ■ L’incidence des accidents thrombotiques est de l’ordre de 4 à 6% ■
L’autre préoccupation justifiée est le coût du produit (environ 1 euro le μg). Ce coût élevé doit cependant être comparé à celui des produits sanguins utilisés en réanimation lors de saignements massifs : en effet, 6 mg de rFVIIa (une dose de 90 μg/kg pour un adulte de 70 kg) sont équivalents au coût de 20 concentrés de globules rouges, ou de 10 concentrés plaquettaires ou de 40 plasmas frais congelés (soit environ 4 000 euros). Il faut souligner par ailleurs que, dans ce domaine, il existe un risque potentiel de dérive d’utilisation, en fonction des conditions de facturation respective de ces produits (facturation en sus ou dans le forfait de la pathologie, pour l’établissement). Le rFVIIa doit être administré dans le cadre de contrats de bon usage établis de façon collégiale dans chaque établissement par les praticiens concernés.
Quels sont les principes d’utilisation actuels ? Des recommandations ont été émises par l’European Society of Anaesthesiology ; l’European Society of Intensive Care Medicine,
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Saignement massif
Arrêt du saignement
Arrêt traitement
Contrôle de l’origine du saignement : chirurgie, embolisation Transfusion Neutralisation anticoagulation
Saignement massif persistant
Tenter de corriger:
Envisager rFVIIa
–Ht > 24 % –Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l 3
–Plaquettes > 50 000/mm Administrer rFVIIa
–pH ≥ 7,2
Évaluer après 1 heure
Arrêt du saignement
Pas de nouvelle injection
Saignement massif persistant
Réadministration de rFVIIa
Contrôle de l’origine du saignement Chirurgie, embolisation Transfusion Tenter de corriger: –Ht > 24 % –Fibrinogène : 0,5 à 1 g/l 3 –Plaquettes > 50 000/mm –pH ≥ 7,2
--a European perspective. Crit Care. 2006;10(4):R120.
Figure 1. Schéma d’utilisation du rFVIIa en sauvetage (16).
l’European Society for Emergency Medicine et l’European Resuscitation Council (16). Ces recommandations vont du grade A (soutenues par des études irréprochables) au grade E (soutenues par des études non randomisées historiques, des opinions d’experts, des cas cliniques). L’utilisation du rFVIIa est considérée comme justifiable dans les traumatismes fermés (grade B), dans les hémorragies du postpartum (Grade E), dans les hémorragies chirurgicales non contrôlées tous contextes confondus (Grade E), et dans les saignements en chirurgie cardiaque (grade D). Le rFVIIa n’est pas recommandé dans les traumatismes ouverts (grade B), de façon prophylactique en chirurgie programmée (grade A) ou en chirurgie cardiaque
(grade B), et dans les cirrhoses avec score de Child-Pugh A (grade B). L’efficacité est considérée comme incertaine dans les saignements des cirrhoses avec score de Child-Pugh B et C (grade C). L’évaluation de l’efficacité doit être faite visuellement et par le décompte des besoins transfusionnels (grade E), et il est recommandé d’être vigilant vis-à-vis de complications thrombotiques, spécialement chez les patients à risque. Le rFVIIa ne doit pas être utilisé quand le pronostic est considéré comme fatal par l’équipe médicale soignante. L’indication proposée est une hémorragie de 50 % de la masse sanguine en moins de 3 heures. Dans ce contexte, l’injection de rFVIIa doit être précédée par la transfusion de produits sanguins,
402 Le facteur VII activé recombinant : quelle utilisation ?
et le rFVIIa ne doit pas se substituer à cette réanimation (grade E). Il faut corriger toute hypothermie et acidose, et neutraliser d’éventuels anticoagulants (grade E). Les méthodes classiques de contrôle du saignement (chirurgical ou autre) ne doivent pas être retardées par l’injection de rFVIIa (grade E). ■ L’indication proposée
est une hémorragie de 50 % de masse sanguine en moins de 3 heures ■ Si le saignement persiste malgré ces mesures, l’utilisation de rFVIIa peut être proposée, si possible après obtention d’un taux de plaquettes supérieur à 50,000/mm3, d’un taux de fibrinogène de 0,5 à 1 g/l, d’un pH ≥ 7,20 et d’un hématocrite > 24 % (grade E). Un schéma d’utilisation est proposé dans la figure 1. Le patient ou ses proches doivent être informés de l’utilisation de ce produit (hors AMM). Dans le contexte de traumatisme fermé, une dose de 200 μg/kg est suivie par deux injections de 100 μg/kg à 1 heure et 3 heures après la première dose (grade B). Dans les hémorragies du postpartum, l’injection de rFVIIa peut être proposée en cas de risque vital, mais ne doit pas se substituer ni retarder les mesures habituelles de traitement (grade E). Dans les saignements chirurgicaux incoercibles, le rFVIIa peut être proposé quand toutes les autres mesures thérapeutiques ont échoué (reprise chirurgicale, réa-
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4.
5.
6.
7.
nimation) (grade E). En chirurgie cardiaque, cette recommandation est de grade D.
Conclusion Le rFVIIa est vraisemblablement efficace sur le saignement, mais, malgré de nombreux succès, cette efficacité n’est pas clairement démontrée (et difficilement démontrable dans les situations de sauvetage). Il s’agit d’un traitement facile à administrer et accessible (par rapport aux produits sanguins) ; il n’est pas dépourvu d’effets secondaires et son coût est élevé, mais il faut le comparer au coût des traitements dits conventionnels. Son utilisation doit être réfléchie, car le recours abusif aboutirait à un coût très élevé, malgré une diminution du coût de la thérapeutique conventionnelle. Un autre effet pervers potentiel d’un excès d’utilisation pourrait être la négligence des principes de base de réanimation et une prise en charge chirurgicale salvatrice différée. De plus les posologies sont extrêmement variables d’un essai à un autre en l’absence de réelles études de type « dose/réponse ». Seule la tenue de registre propre à chaque spécialité (réanimation, traumatologie, obstétrique et chirurgie cardiaque) devrait permettre de définir des règles d’utilisation plus objectives. Au total, l’utilisation du rFVIIa semble éthique en cas de menace à court terme du fait d’une hémorragie irréductible par les moyens habituels, chez un patient ayant par ailleurs un pronostic favorable.
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