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Place du facteur VII activé recombinant dans les hémorragies graves de l’enfant
Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 28 (2009) 676–677
Congre`s de l’Adarpef
Place du facteur VII active´ recombinant dans les he´morragies graves de l’enfant§ Place of recombinant activated factor VII in the treatment of severe haemorrhage in paediatric patients F. Veyckemans Service d’anesthe´siologie, cliniques universitaires St-Luc, avenue Hippocrate 10-1821, 1200 Bruxelles, Belgique Disponible sur Internet le 1 juillet 2009
Mots cle´s : Facteur VII active´ recombinant ; He´morragies ; Enfant Keywords: Recombinant activated factor VII; Haemorrhage; Children
1. Introduction Ce texte fait le point sur l’utilisation du facteur VII active´ recombinant (ou Eptacog alpha ou rFVIIa ou Novoseven1) en anesthe´sie-re´animation pe´diatrique et propose une ligne de conduite pour l’utiliser de manie`re efficiente. Le rFVIIa active l’he´mostase de deux manie`res [1] : a` l’endroit du traumatisme vasculaire/tissulaire : inde´pendamment de la pre´sence des facteurs VIII et IX, il forme un complexe avec le facteur tissulaire (FT) libe´re´ localement. Ce complexe active a` son tour le facteur X. Le FXa transforme la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa) qui, a` son tour, transforme le fibrinoge`ne en fibrine, active le facteur XIII en FXIIIa qui stabilise le caillot et active un inhibiteur de la fibrinolyse ; a` la surface des plaquettes active´es situe´es au niveau de la le´sion tissulaire, il active directement le FX inde´pendamment du FT, d’ou` une production locale de FIIa et de fibrine. 2. Pharmacologie La demi-vie plasmatique du rFVIIa est courte : entre 2,7 et 3,1 heures chez l’adulte, et entre 1,3 et 2,6 heures chez l’enfant he´mophile de deux a` 12 ans, chez qui la clairance est plus e´leve´e
[2]. C’est pourquoi un intervalle d’environ deux heures est recommande´ entre deux doses successives. Lors d’une he´morragie, une he´modilution importante avec une solution d’amidon de haut poids mole´culaire (supe´rieure a` 200 000) diminue la re´ponse au rFVIIa [3]. Aucune me´thode de mesure spe´cifique n’a encore e´te´ mise au point pour surveiller l’efficacite´ d’un traitement par rFVIIa : l’e´valuation de son efficacite´ repose donc sur la diminution des besoins transfusionnels. 3. Indications pe´diatriques reconnues du rFVIIa [1] 3.1. He´mophilies A et B, et acquise He´mophilies A et B, et acquise, en pre´sence d’anticorps inhibiteurs dirige´s contre les FVIII ou FIX (90 mg/kg en deux a` cinq minutes puis toutes les deux heures). 3.2. De´ficit conge´nital en FVII De´ficit conge´nital en FVII (15–30 mg/kg en deux a` cinq minutes puis toutes les quatre a` six heures). Bien que l’administration de rFVIIa soit logique et entraıˆne moins de risques infectieux que les de´rive´s plasmatiques, en France le traitement de premie`re ligne reste la perfusion de concentre´ plasmatique de FVII. 3.3. Thrombopathies conge´nitales
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30 Congre`s de l’association des anesthe´sistes-re´animateurs pe´diatriques d’expression franc¸aise, Marrakech 26–28 mars 2009. Adresse e-mail : [email protected].
Thrombopathies conge´nitales (80–120 mg/kg en deux a` cinq minutes toutes les une a` deux heures). Il s’agit principalement
0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2009.06.006
F. Veyckemans / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 28 (2009) 676–677
de la thrombasthe´nie de Glanzmann, en cas d’absence de re´ponse aux transfusions de plaquettes ou d’apparition d’anticorps anti-GPIIb-IIIa d’origine post-transfusionnelle. 4. Indications e´largies du rFVIIa L’efficacite´ du rFVIIa a entraıˆne´ son utilisation a` titre compassionnel dans des situations cliniques de coagulopathie ou d’he´morragie grave. Quelques cas ont e´te´ publie´s chez l’enfant, y compris le pre´mature´, avec des doses variant de 40 a` 180 mg/kg. Une se´rie re´trospective de 32 nourrissons a e´te´ publie´e [4] : les indications e´taient un saignement chirurgical (chirurgie cardiaque ou digestive), une he´morragie me´dicale (insuffisance he´patique se´ve`re), une coagulopathie pre´ope´ratoire (insuffisance he´patique se´ve`re, de´faillance multisyste´mique). 5. Risques E´tant donne´ qu’il est un puissant agent procoagulant, et malgre´ son me´canisme d’action localise´ au niveau des le´sions vasculaires, l’administration de rFVIIa entraıˆne un risque de thrombose. Dans la se´rie de 32 nourrissons, quatre cas de thrombose vasculaire (13 %) ont e´te´ observe´s, ce qui est environ le double de l’incidence rapporte´e l’adulte quand le rFVIIa est utilise´ dans les meˆmes circonstances : ce risque de thrombose n’e´tait associe´ ni a` la dose ni aux besoins transfusionnels du nourrisson [4]. Il convient donc d’eˆtre vigilant dans les situations ou` le risque thrombotique est accru par la libe´ration de FT a` distance du foyer he´morragique (shunts extracardiaques, re´implantation de coronaires, par exemple) ou par voie syste´mique (en cas de coagulation intravasculaire disse´mine´e [CIVD]), ou quand les parame`tres de coagulation sont rapidement normalise´s apre`s l’arreˆt de l’he´morragie.
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6. Recommandations pour l’utilisation de rFVIIa en cas d’he´morragie grave Les recommandations europe´ennes pour l’utilisation du rFVIIa comme adjuvant dans le traitement de l’he´morragie massive chez l’adulte de´finissent celle-ci comme la perte de plus de 50 % de la masse sanguine en moins de trois heures [5]. En l’absence de de´finition et recommandation pe´diatrique dans ce texte, on peut en rejoindre les conclusions : l’utilisation du rFVIIa ne doit en aucun cas retarder l’utilisation conventionnelle des de´rive´s sanguins ni de tout autre moyen de controˆler l’he´morragie (chirurgie, radiologie interventionnelle). De plus, il faut corriger tant que possible les facteurs qui interfe`rent avec l’he´mostase : l’hypothermie, l’acidose, l’hypocalce´mie et l’he´matocrite bas. Pour obtenir une efficacite´ optimale du rFVIIa, il faut un taux de plaquettes supe´rieur a` 50 000/ml, un fibrinoge`ne supe´rieur a` 0,5 g/l, un pH supe´rieur a` 7,20 et un he´matocrite supe´rieur a` 24 %. De plus, il est utile de consulter un spe´cialiste en he´mostase avant d’administrer du rFVIIa, notamment s’il y a un risque de CIVD. Re´fe´rences [1] Boyer-Neumann C, Mercier FJ, Veyradier A. Facteur VII active´ recombinant (Novoseven1) : indications et limites. Reanimation 2006;15:576–83. [2] Villar A, Aronis S, Morfini M, Santagostino E, Auerswald G, Thomsen HF, et al. Pharmacokinetics of activated recombinant coagulation factor VII (Novoseven) in children vs adults with haemophilia A. Haemophilia 2004;10:352–9. [3] Viuff D, Lauritzen B, Pusateri AE, Andersen S, Rojkjaer R, Johansson PI. Effect of haemodilution, acidosis, and hypothermia on the activity of recombinant factorVIIa (Novoseven1). Br J Anaesth 2008;101:324–31. [4] Jen H, Shew S. Recombinant activated factor VII use in critically ill infants with active hemorrhage. J Pediatr Surg 2008;43:2235–8. [5] Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommandations europe´ennes pour l’utilisation du facteur VII active´ recombinant comme the´rapeutique adjuvante du saignement majeur. Ann Fr Anesth Reanim 2007;26:145–56.
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Place du facteur VII active´ recombinant dans les he´morragies graves de l’enfant§ Place of recombinant activated factor VII in the treatment of severe haemorrhage in paediatric patients F. Veyckemans Service d’anesthe´siologie, cliniques universitaires St-Luc, avenue Hippocrate 10-1821, 1200 Bruxelles, Belgique Disponible sur Internet le 1 juillet 2009
Mots cle´s : Facteur VII active´ recombinant ; He´morragies ; Enfant Keywords: Recombinant activated factor VII; Haemorrhage; Children
1. Introduction Ce texte fait le point sur l’utilisation du facteur VII active´ recombinant (ou Eptacog alpha ou rFVIIa ou Novoseven1) en anesthe´sie-re´animation pe´diatrique et propose une ligne de conduite pour l’utiliser de manie`re efficiente. Le rFVIIa active l’he´mostase de deux manie`res [1] : a` l’endroit du traumatisme vasculaire/tissulaire : inde´pendamment de la pre´sence des facteurs VIII et IX, il forme un complexe avec le facteur tissulaire (FT) libe´re´ localement. Ce complexe active a` son tour le facteur X. Le FXa transforme la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa) qui, a` son tour, transforme le fibrinoge`ne en fibrine, active le facteur XIII en FXIIIa qui stabilise le caillot et active un inhibiteur de la fibrinolyse ; a` la surface des plaquettes active´es situe´es au niveau de la le´sion tissulaire, il active directement le FX inde´pendamment du FT, d’ou` une production locale de FIIa et de fibrine. 2. Pharmacologie La demi-vie plasmatique du rFVIIa est courte : entre 2,7 et 3,1 heures chez l’adulte, et entre 1,3 et 2,6 heures chez l’enfant he´mophile de deux a` 12 ans, chez qui la clairance est plus e´leve´e
[2]. C’est pourquoi un intervalle d’environ deux heures est recommande´ entre deux doses successives. Lors d’une he´morragie, une he´modilution importante avec une solution d’amidon de haut poids mole´culaire (supe´rieure a` 200 000) diminue la re´ponse au rFVIIa [3]. Aucune me´thode de mesure spe´cifique n’a encore e´te´ mise au point pour surveiller l’efficacite´ d’un traitement par rFVIIa : l’e´valuation de son efficacite´ repose donc sur la diminution des besoins transfusionnels. 3. Indications pe´diatriques reconnues du rFVIIa [1] 3.1. He´mophilies A et B, et acquise He´mophilies A et B, et acquise, en pre´sence d’anticorps inhibiteurs dirige´s contre les FVIII ou FIX (90 mg/kg en deux a` cinq minutes puis toutes les deux heures). 3.2. De´ficit conge´nital en FVII De´ficit conge´nital en FVII (15–30 mg/kg en deux a` cinq minutes puis toutes les quatre a` six heures). Bien que l’administration de rFVIIa soit logique et entraıˆne moins de risques infectieux que les de´rive´s plasmatiques, en France le traitement de premie`re ligne reste la perfusion de concentre´ plasmatique de FVII. 3.3. Thrombopathies conge´nitales
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30 Congre`s de l’association des anesthe´sistes-re´animateurs pe´diatriques d’expression franc¸aise, Marrakech 26–28 mars 2009. Adresse e-mail : [email protected].
Thrombopathies conge´nitales (80–120 mg/kg en deux a` cinq minutes toutes les une a` deux heures). Il s’agit principalement
0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2009.06.006
F. Veyckemans / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 28 (2009) 676–677
de la thrombasthe´nie de Glanzmann, en cas d’absence de re´ponse aux transfusions de plaquettes ou d’apparition d’anticorps anti-GPIIb-IIIa d’origine post-transfusionnelle. 4. Indications e´largies du rFVIIa L’efficacite´ du rFVIIa a entraıˆne´ son utilisation a` titre compassionnel dans des situations cliniques de coagulopathie ou d’he´morragie grave. Quelques cas ont e´te´ publie´s chez l’enfant, y compris le pre´mature´, avec des doses variant de 40 a` 180 mg/kg. Une se´rie re´trospective de 32 nourrissons a e´te´ publie´e [4] : les indications e´taient un saignement chirurgical (chirurgie cardiaque ou digestive), une he´morragie me´dicale (insuffisance he´patique se´ve`re), une coagulopathie pre´ope´ratoire (insuffisance he´patique se´ve`re, de´faillance multisyste´mique). 5. Risques E´tant donne´ qu’il est un puissant agent procoagulant, et malgre´ son me´canisme d’action localise´ au niveau des le´sions vasculaires, l’administration de rFVIIa entraıˆne un risque de thrombose. Dans la se´rie de 32 nourrissons, quatre cas de thrombose vasculaire (13 %) ont e´te´ observe´s, ce qui est environ le double de l’incidence rapporte´e l’adulte quand le rFVIIa est utilise´ dans les meˆmes circonstances : ce risque de thrombose n’e´tait associe´ ni a` la dose ni aux besoins transfusionnels du nourrisson [4]. Il convient donc d’eˆtre vigilant dans les situations ou` le risque thrombotique est accru par la libe´ration de FT a` distance du foyer he´morragique (shunts extracardiaques, re´implantation de coronaires, par exemple) ou par voie syste´mique (en cas de coagulation intravasculaire disse´mine´e [CIVD]), ou quand les parame`tres de coagulation sont rapidement normalise´s apre`s l’arreˆt de l’he´morragie.
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6. Recommandations pour l’utilisation de rFVIIa en cas d’he´morragie grave Les recommandations europe´ennes pour l’utilisation du rFVIIa comme adjuvant dans le traitement de l’he´morragie massive chez l’adulte de´finissent celle-ci comme la perte de plus de 50 % de la masse sanguine en moins de trois heures [5]. En l’absence de de´finition et recommandation pe´diatrique dans ce texte, on peut en rejoindre les conclusions : l’utilisation du rFVIIa ne doit en aucun cas retarder l’utilisation conventionnelle des de´rive´s sanguins ni de tout autre moyen de controˆler l’he´morragie (chirurgie, radiologie interventionnelle). De plus, il faut corriger tant que possible les facteurs qui interfe`rent avec l’he´mostase : l’hypothermie, l’acidose, l’hypocalce´mie et l’he´matocrite bas. Pour obtenir une efficacite´ optimale du rFVIIa, il faut un taux de plaquettes supe´rieur a` 50 000/ml, un fibrinoge`ne supe´rieur a` 0,5 g/l, un pH supe´rieur a` 7,20 et un he´matocrite supe´rieur a` 24 %. De plus, il est utile de consulter un spe´cialiste en he´mostase avant d’administrer du rFVIIa, notamment s’il y a un risque de CIVD. Re´fe´rences [1] Boyer-Neumann C, Mercier FJ, Veyradier A. Facteur VII active´ recombinant (Novoseven1) : indications et limites. Reanimation 2006;15:576–83. [2] Villar A, Aronis S, Morfini M, Santagostino E, Auerswald G, Thomsen HF, et al. Pharmacokinetics of activated recombinant coagulation factor VII (Novoseven) in children vs adults with haemophilia A. Haemophilia 2004;10:352–9. [3] Viuff D, Lauritzen B, Pusateri AE, Andersen S, Rojkjaer R, Johansson PI. Effect of haemodilution, acidosis, and hypothermia on the activity of recombinant factorVIIa (Novoseven1). Br J Anaesth 2008;101:324–31. [4] Jen H, Shew S. Recombinant activated factor VII use in critically ill infants with active hemorrhage. J Pediatr Surg 2008;43:2235–8. [5] Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommandations europe´ennes pour l’utilisation du facteur VII active´ recombinant comme the´rapeutique adjuvante du saignement majeur. Ann Fr Anesth Reanim 2007;26:145–56.