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Recommandations pour la prise en charge de la forme systémique l’arthrite juvénile idiopathique (maladie de Still)
Rec¸u le : 3 novembre 2009 Accepte´ le : 2 avril 2010 Disponible en ligne 2 juin 2010
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Recommandations
Recommandations pour la prise en charge de la forme syste´mique l’arthrite juve´nile idiopathique (maladie de Still) Guidelines for diagnosis and treatment in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis B. Bader-Meuniera,1*, C. Woutersa,b,1, C. Job-Deslandrec,1, R. Cimazd,e,1, M. Hoferf,1, P. Pilletg,1, P. Quartiera,1 a
Service d’immunologie, he´matologie, rhumatologie pe´diatriques, hoˆpital Necker–Enfants-Malades, Assistance publique–Hoˆpitaux de Paris, universite´ Paris V, Paris, France b Service de pe´diatrie, hoˆpital universitaire, Leuven, Belgique c Service de rhumatologie, hoˆpital Cochin, Assistance publique–Hoˆpitaux de Paris, Paris, France d Service de pe´diatrie, hospices civils de Lyon, Lyon, France e Service de rhumatologie pe´diatrique, universite´ de Florence, Florence, Italie f De´partements de pe´diatrie, service de rhumatologie pe´diatrique, CHUV, Lausanne et HUG, Gene`ve, Suisse g Urgences pe´diatriques, hoˆpital Pellegrin, Bordeaux, France
Summary
Re´sume´
A guideline group of pediatric rheumatologist experts elaborated guidelines related to the management of idiopathic juvenile arthritis in association with the Haute Autorite´ de Sante´ (HAS). A systematic search of the literature published between 1998 and August 2008 and indexed in Pubmed was undertaken. Here, we present the guidelines for diagnosis and treatment in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le centre de re´fe´rence « Arthrites juve´niles » a e´labore´ en 2009 en lien avec la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) un protocole national de soin concernant la prise en charge des principales formes d’arthrite juve´nile idiopathique (AJI) en consultant les principales re´fe´rences de la litte´rature publie´es en langues anglaise et franc¸aise indexe´es dans Pubmed de 1998 a` aouˆt 2008, a` partir des mots cle´s « systemic juvenile arthritis, Still disease, juvenile arthritis ». Nous pre´sentons les recommandations concernant le diagnostic et le traitement d’une forme syste´mique d’AJI. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Arthrite juve´nile idiopathique, Maladie de Still, Corticoı¨des, Anti-interleukine 1
1. Introduction * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] 1
Tous les auteurs sont re´dacteurs du Protocole national de soin (PNDS) « Arthrite juve´nile idiopathique » publie´ par la Haute Autorite´ de sante´. 0929-693X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2010.04.001 Archives de Pe´diatrie 2010;17:1090-1094
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Le centre de re´fe´rence « Arthrites juve´niles » a e´labore´ en 2009 en lien avec la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) un protocole national de soin concernant la prise en charge des principales formes d’arthrite juve´nile idiopathique (AJI)
Maladie de Still
[1]. Selon la classification de l’International League of Associations for Rheumatology (ILAR), l’AJI comporte 7 entite´s cliniques. Celles-ci comprennent la forme syste´mique d’AJI (FS-AJI) dite maladie de Still (environ 4–17 % des cas), la forme oligoarticulaire (environ 27–56 % des cas), la forme polyarticulaire sans facteur rhumatoı¨de dite se´rone´gative (11–28 %), l’AJI associe´e aux enthe´sopathies (3–11 %), l’AJI associe´e au psoriasis (2–11 %), la rare polyarthrite rhumatoı¨de (forme polyarticulaire avec facteur rhumatoı¨de) (2–7 %), et les arthrites indiffe´rencie´es [2]. Nous exposons dans ce document les principaux points de ces recommandations, concernant la prise en charge de l’AJI dans sa FS-AJI (maladie de Still).
2. Me´thode Le groupe de travail a consulte´ les principales re´fe´rences de la litte´rature (me´ta-analyses, essais cliniques et e´tudes de cohortes) et les principaux ouvrages de rhumatologie pe´diatrique publie´s en langues anglaise et franc¸aise indexe´s dans Pubmed de 1998 a` aouˆt 2008, a` partir des mots-cle´s « systemic juvenile arthritis, Still disease, juvenile arthritis ». Seuls les articles concernant les manifestations cliniques et la prise en charge ont e´te´ retenus. L’ensemble des recommandations formule´es dans ce document repose sur des ‘‘avis d’experts’’ du fait de l’absence ou insuffisance des donne´es de la litte´rature.
3. Diagnostic et bilan initial Le diagnostic initial de FS-AJI doit eˆtre fait en lien avec un centre de re´fe´rence ou de compe´tence en rhumatologie pe´diatrique. Il s’agit d’un diagnostic d’e´limination qui repose sur un ensemble d’e´le´ments cliniques et paracliniques. La FS-AJI survient pre´fe´rentiellement entre l’aˆge de 1 et 5 ans ; elle s’observe rarement avant l’aˆge de 1 an et a` l’adolescence. Le diagnostic de FS-AJI ne´cessite la pre´sence : d’une fie`vre quotidienne pendant au moins 15 j : typiquement, la courbe thermique prise et note´e toutes les 4 h comporte 1 a` 2 pics supe´rieur ou e´gal a` 39 8C quotidiens, avec retour rapide a` une tempe´rature normale ou basse (typiquement infe´rieur a` 37 8C entre les pics) ; d’une ou plusieurs arthrites (qui peuvent cependant parfois n’apparaıˆtre qu’apre`s plusieurs mois ou anne´es), souvent associe´es a` des arthralgies ou myalgies se´ve`res ; et au moins de l’un des e´le´ments suivants : e´ruption cutane´e : typiquement macules transitoires survenant lors des pics fe´briles. Sa pre´sence associe´e a` celle d’arthrite(s) est particulie`rement e´vocatrice du diagnostic. Un dermographisme ou un aspect urticarien sont plus rares, he´patome´galie, sple´nome´galie et/ou ade´nopathie, se´rite (e´panchement pe´ricardique, e´panchement pleural, e´panchement pe´ritone´al).
Certaines formes sont atypiques ou re´ve´le´es par une complication : les formes incomple`tes ou atypiques se manifestent par une courbe thermique non typique, l’absence d’arthrite pendant plusieurs mois ou anne´es, une absence d’e´ruption maculeuse typique, une e´ruption urticarienne. Ces formes doivent be´ne´ficier d’une prise en charge similaire a` celle des formes typiques. Le diagnostic de FS-AJI ne peut eˆtre affirme´ que lors de l’apparition d’une ve´ritable arthrite. En l’absence d’arthrite documente´e, le diagnostic de FS-AJI est conside´re´ comme probable, mais non certain ; certaines formes sont re´ve´le´es par une complication : insuffisance cardiaque secondaire a` une myocardite (rare), syndrome d’activation macrophagique (SAM) [3], premie`re cause de mortalite´ aigue ¨ au cours de la FS-AJI du fait essentiellement d’he´morragies se´ve`res. Il repre´sente donc une urgence vitale ne´cessitant une corticothe´rapie imme´diate. Aucun examen paraclinique n’est spe´cifique. Dans les formes typiques on observe une hyperleucocytose avec e´le´vation des polynucle´aires neutrophiles, une hyperplaquettose, une ane´mie inflammatoire, une e´le´vation du fibrinoge`ne, une vitesse de se´dimentation (VS) acce´le´re´e et une prote´ine C re´active (CRP) augmente´e. L’e´chographie cardiaque peut montrer une pe´ricardite et plus rarement une myocardite. Dans une forme complique´e de SAM, on observe une thrombope´nie, une leucope´nie et une fibrinope´nie. Peuvent e´galement eˆtre observe´es une e´le´vation des triglyce´rides sanguins, des transaminases, de la ferritine´mie, une hyponatre´mie et une hypoprotide´mie ; typiquement, le mye´logramme montre la pre´sence d’he´mophagocytose. Dans les formes incomple`tes ou atypiques, les diagnostics diffe´rentiels a` e´liminer sont nombreux et de´pendent de l’aˆge, de l’anamne`se personnelle et familiale et des signes cliniques et biologiques. Les principaux diagnostics diffe´rentiels sont : une infection bacte´rienne, virale ou parasitaire ; une arthrite re´actionnelle, un rhumatisme articulaire aigu ; une affection maligne : leuce´mie aigue ¨, lymphome, neuroblastome ; une maladie syste´mique : maladie de Kawasaki dans une forme incomple`te (surtout avant l’aˆge de 2 ans), maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) en particulier une maladie de Crohn, plus rarement lupus e´rythe´mateux disse´mine´ (surtout chez une fille aˆge´e de plus de 8 ans), dermatomyosite, pe´riarte´rite noueuse, maladie de Takayasu, maladie de Castleman ; un syndrome auto-inflammatoire d’origine ge´ne´tique ; un SAM non lie´ a` une FS-AJI, notamment de´ficits immunitaires he´re´ditaires. Devant une fie`vre prolonge´e, on e´voque surtout une infection, une maladie syste´mique ou une ne´oplasie et devant une fie`vre re´currente, un syndrome autoinflammatoire. L’e´valuation clinique initiale ne´cessite un interrogatoire et un examen clinique complets avec une e´tude de la courbe de croissance staturoponde´rale.
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B. Bader-Meunier et al.
Les examens comple´mentaires indispensables sont : un he´mogramme avec e´tude du frottis sanguin, une mesure de la VS, de la CRP, des transaminases, du fibrinoge`ne, de la cre´atinine´mie, de la protide´mie, un ionogramme sanguin, des he´mocultures, une bandelette urinaire (de´pistage d’une prote´inurie, he´maturie), en fonction du contexte, des se´rologies virales (virus d’Epstein-Barr [EBV], cytome´galovirus [CMV], griffe du chat. . .) et une e´chographie cardiaque. Les examens comple´mentaires recommande´s dans les formes typiques et indispensables dans les formes atypiques sont : un dosage de la ferritine´mie dont l’e´le´vation tre`s marque´e doit faire suspecter un SAM, de lactate de´shydroge´nase (LDH) dont l’e´le´vation franche devra faire e´voquer le diagnostic de pathologie maligne alors qu’une e´le´vation mode´re´e peut eˆtre observe´e au cours d’une authentique FS-AJI, des cate´cholamines urinaires chez le jeune enfant, une recherche de facteurs antinucle´aires (surtout apre`s l’aˆge de 8 ans), d’anticorps antisaccharomyces cerevisiae (ASCA) pour e´liminer une MICI en cas de symptomatologie digestive, d’anticorps associe´s a` des vascularites ou des maladies auto-immunes en fonction du contexte, un mye´logramme (en cas de douleurs osseuses, d’anomalies du frottis sanguin, d’un taux de leucocytes infe´rieur a` 8000 par millime`tre cube ou de plaquettes infe´rieur a` 250 000 par millime`tre cube, notamment), une radiographie de thorax, une radiographie et si possible e´chographie de l’articulation atteinte en cas d’atteinte monoarticulaire (lorsque plusieurs articulations sont atteintes, l’indication
de l’imagerie doit se discuter en fonction du contexte clinique avec un centre spe´cialise´ en rhumatologie pe´diatrique), une e´chographie abdominale (recherchant un e´paississement des anses digestives en cas de douleurs abdominales, diarrhe´e ou infle´chissement staturoponde´ral a` la recherche d’une MICI), un examen ophtalmologique. Les examens inutiles sont : le dosage de la fraction glycosyle´e de la ferritine, peu sensible et peu spe´cifique pour le diagnostic de FS-AJI, de la procalcitonine et des facteurs rhumatoı¨des, et la recherche du HLA B27.
4. Prise en charge the´rapeutique La prise en charge the´rapeutique est multidisciplinaire. Les coordonne´es des associations de patients concerne´es par la pathologie sont transmises a` la famille (association Kourir, http://www.kourir.org). Les principaux traitements utilise´s figurent dans le tableau I. Les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens (AINS) sont indique´s en premie`re intention, en l’absence de contre-indication et de crite`res de gravite´. On propose un essai de 1 a` 4 semaines de traitement pour e´valuer l’ame´lioration des manifestations syste´miques, de la fie`vre et des douleurs. L’effet antiinflammatoire sur les arthrites est moins marque´. Lorsque l’enfant est traite´ a` domicile par AINS seuls, sa famille doit eˆtre en mesure de pouvoir joindre un me´decin en urgence,
Tableau I Principaux traitements ge´ne´raux disponibles utilise´s dans la forme syste´mique de l’arthrite juve´nile idiopathique (FS-AJI). Traitement
Dose initiale
Modalite´s de prescription
AINS Indome´tacine Naproxe`ne
2–3 mg/kg/j en 2–3 prises p.o. (dose maximale : 150 mg/j) Hors AMM avant 15 ans 20–30 mg/kg/j en 2 prises (dose maximale : 2400 mg/j) Hors AMM pour les doses pre´conise´es Ibuprofe`ne 30–40 mg/kg/j en 3–4 prises dose maximale : 2400 mg/j) Hors AMM pour les doses pre´conise´es Diclofe´nac 3 mg/kg/j en 2 prises (dose maximale : 225 mg/j) Acide ace´tyl salicyliquea 75–100 mg/kg/j (maximum 3 g/j) en 6 prises re´gulie`res taux de salicyle´mie max 150–200 mg/ml 2 h apre`s la prise Corticoı¨des syste´miques (prednisone, Doses variable selon la pre´sentation clinique AMM prednisolone, me´thylpre´dnisolone) Me´thotrexate Une fois par semaine : 10–15 mg/m2 (sans de´passer AMM. p.o. le matin a` jeu ˆ ne ou sc 25 mg/semaine) Thalidomide 3–5 mg/kg/j Prescription hospitalie`re Ciclosporine 2 a` 3 mg/kg/j Hors AMM AMM pour l’enfant aˆge´ de Etanercept 0,4 mg/kg sc 2/semaine (sans de´passer plus de 4 ans pour les formes 25 mg 2/semaine) polyarticulaires Ou 0,8 mg/kg sc 1/semaine (sans de´passer 50 mg/semaine) Anakinra 2 mg/kg/j (maximum 100 mg) sc Hors AMM Tocilizumab 8 a` 12 mg/kg/14 j iv Hors AMM (e´tude en cours) Canakinumab 4 mg/kg sc toutes les 4 semaines Hors AMM (e´tude en cours) Rinolacept Non encore disponible en France AMM : autorisation de mise sur le marche´ ; AINS : anti-inflammatoires non ste´roı¨diens ; p.o. : per os ; sc : voie sous-cutane´e ; iv : voie intraveineuse. Prescription devenue rare dans les arthrites juve´niles infantiles, sauf quelques formes syste´miques du tre`s jeune enfant.
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Maladie de Still
notamment en raison du risque de survenue de SAM. La mole´cule la plus efficace chez la plupart des patients est l’indome´tacine (avis d’expert) a` la dose quotidienne de 3 mg/ kg en 2 ou 3 prises (hors autorisation de mise sur le marche´ (AMM) avant l’aˆge de 15 ans). Cependant, l’utilisation de ce traitement chez l’enfant jeune ne´cessite une concertation avec un pe´diatre expert de la maladie. Les doses pre´conise´es pour certains autres AINS sont supe´rieures a` celles de l’AMM (avis d’expert). La prise d’AINS ne´cessite une surveillance e´troite des e´ventuels effets inde´sirables cliniques et biologiques qui ne seront pas aborde´s dans ce document [1]. La survenue d’un SAM ne´cessite une prise en charge en urgence. En cas de re´mission sous traitement pendant 4–6 mois, les AINS sont diminue´s progressivement en quelques mois en fonction de l’e´volution clinique jusqu’a` un arreˆt e´ventuel. La corticothe´rapie par voie ge´ne´rale est indique´e, apre`s avis spe´cialise´, pour le traitement des manifestations syste´miques (extra-articulaires) dans les cas suivants (avis d’expert) : toxicite´ he´patique (e´le´vation des transaminases) ne´cessitant la re´duction de la dose ou l’arreˆt temporaire du traitement par AINS si les taux des transaminases de´passent 2 fois la limite supe´rieure de la normale, efficacite´ insuffisante des AINS (en cas d’efficacite´ partielle et de bonne tole´rance, l’association AINS-corticoste´roı¨de est a` recommander pour permettre dans certains cas le recours a` une corticothe´rapie ge´ne´rale a` doses plus faibles ; elle ne´cessite une attention particulie`re a` la tole´rance digestive), intole´rance digestive aux AINS, pre´sence de signes de se´ve´rite´ : alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral importante, perte de poids, ane´mie se´ve`re, se´rite symptomatique significative, persistance de la fie`vre, SAM. La corticothe´rapie ge´ne´rale par voie orale est administre´e initialement en 2 prises a` une dose de 1 a` 2 mg/kg par j (maximum 60 mg/j) de prednisone ou e´quivalent puis en une prise matinale (avis d’expert). L’inte´reˆt des bolus de corticoı¨des (me´thylprednisolone 15–30 mg/kg) en phase aigue ¨ reste discute´. Si la maladie est controˆle´e, la dose de corticoı¨des est progressivement diminue´e en quelques mois en fonction de l’e´volution des manifestations syste´miques cliniques et biologiques. La prise de corticoı¨des par voie ge´ne´rale ne´cessite une pre´vention et une de´tection de ses effets secondaires classiques. Une corticode´pendance e´leve´e impose l’instauration d’un traitement de fond suivant avis spe´cialise´. Une e´valuation par un centre spe´cialise´ est indispensable pour l’indication d’un traitement de fond dont l’introduction n’est en ge´ne´ral a` envisager que chez un patient ayant au minimum 3 mois de recul par rapport aux premie`res manifestations de la maladie. Son principal crite`re d’introduction en 2010 est l’existence d’une corticode´pendance proble´matique apre`s 3 mois d’e´volution de la maladie (avis d’expert), notamment devant une difficulte´ a` diminuer la corticothe´rapie ge´ne´rale quotidienne a` moins d’1 mg/kg d’e´quivalent prednisone (ou 30 mg/j chez les grands enfants) apre`s 3 mois de traitement ou a` moins de 0,3 mg/kg (ou 10 mg/j chez les grands) apre`s 6 mois. Il ne faut pas freiner la de´croissance de
la corticothe´rapie ge´ne´rale ni prendre la de´cision d’introduire un traitement de fond sur des parame`tres uniquement biologiques. Toute introduction d’un traitement de fond ne´cessite d’informer les parents et l’enfant sur les risques lie´s aux immunosuppresseurs et aux biothe´rapies et sur la ne´cessite´ de prendre un contact me´dical tre`s rapide en cas d’e´ve´nement inde´sirable notamment infectieux (dont la varicelle). Tous ces traitements entraıˆnent un risque accru d’infection. Dans les formes avec signes syste´miques persistants, le traitement de fond a` privile´gier en 2010 en premie`re intention est le re´cepteur antagoniste de l’IL-1 anakinra (KineretW) (avis d’expert), dont l’efficacite´ a e´te´ mise en e´vidence dans 2 e´tudes prospectives d’un petit nombre d’enfants [4,5], une e´tude re´trospective [6] et une e´tude prospective randomise´e [7] (Niveau 1). La tole´rance de ce traitement est bonne. Les effets secondaires fre´quents rapporte´s sont la survenue d’une re´action au point d’injection de type rougeur et gonflement, qui a tendance a` diminuer avec le temps, et, plus rarement, un risque d’infection possiblement grave, de neutrope´nie, d’he´patite. Les 2 autres axes the´rapeutiques les plus prometteurs pour les anne´es a` venir sont des antagonistes de l’IL-1 plus puissants actuellement a` l’e´tude (rinolacept, canakinumab) ainsi que le tocilizumab (Actemra), anticorps monoclonal anti-re´cepteur de l’IL-6 dont l’efficacite´ a e´te´ de´montre´e dans une e´tude prospective randomise´e [8] (Niveau 1). Les traitements de fond classiques de l’AJI tels que le me´thotrexate et les anti-TNF alpha ne sont a` conside´rer que dans des formes d’e´volution essentiellement polyarticulaires et peu inflammatoires. Dans les formes re´fractaires aux traitements pre´ce´dents avec signes syste´miques persistants le traitement par thalidomide est le principal a` envisager (avis d’expert) (Niveau 4) [9]. Sa te´ratoge´nicite´ et sa toxicite´ neurologique constituent cependant des facteurs limitant son utilisation. La re´alisation d’un e´lectromyogramme avec mesure des vitesses de conduction nerveuse tous les 6 mois et l’arreˆt du traitement en cas d’anomalie sont recommande´s. L’injection intra-articulaire de corticoı¨des (en privile´giant l’he´xace´tonide de triamcinolone pour les grosses articulations) a une efficacite´ moindre que dans les autres formes d’AJI lorsqu’il existe des signes syste´miques. Elle peut eˆtre propose´e en cas d’atteinte articulaire unique ou dans les formes d’e´volution oligo- ou polyarticulaire. En cas de douleur lie´e aux arthrites, un traitement antalgique utilisant des produits non opioı¨des, opioı¨des faibles ou opioı¨des forts selon le niveau de la douleur e´value´e sur une e´chelle visuelle analogique adapte´e doit eˆtre associe´ au traitement spe´cifique. Les douleurs lie´es aux injections sous-cutane´es doivent eˆtre limite´es par l’application de cre`me lidocaı¨ne-prilocaı¨ne ou de froid avant injection. Certaines complications (articulaires, ophtalmologiques, re´nales, cardiovasculaires, SAM, retard de croissance secondaire a` une corticothe´rapie prolonge´e et oste´oporose) peuvent survenir au cours de l’e´volution. Leur pre´vention et prise en charge ne seront pas aborde´es dans ce document.
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B. Bader-Meunier et al.
Le calendrier vaccinal usuel doit eˆtre suivi, conforme´ment aux recommandations en vigueur. En cas de traitement par immunosuppresseur ou biothe´rapie, la vaccination contre la grippe et le pneumocoque est recommande´e, et celle par les vaccins vivants est contre-indique´e. La vaccination du patient, de ses parents et de sa fratrie contre la varicelle doit eˆtre discute´e en fonction des traitements rec¸us (contre-indication en cas de traitement immunosuppresseur ou de biothe´rapie), du statut se´rologique et de l’aˆge du patient (vaccination possible a` partir de l’aˆge de 9 mois). Une a` plusieurs consultations annuelles doivent eˆtre effectue´es en fonction de la se´ve´rite´ de la maladie tant qu’il y a des signes de maladie active, un traitement me´dical ou des se´quelles a` prendre en charge.
Conflit d’inte´reˆt Aucun conflit d’inte´reˆt n’est a` de´clarer pour aucun auteur.
Re´fe´rences [1] [2]
[3]
[4]
Participants a` la relecture du Protocole national de soins [5]
Mme Claude Andrieux, Association Inflamoeil, Paris ; Dr Catherine Adamsbaum, Hoˆpital St Vincent de Paul, Paris ; Dr Bahram Bodaghi, Hoˆpital Pitie´ Salpeˆtrie`re, Paris ; Dr Michel Fischbach, CHRU, Strasbourg ; Dr Martine Grall-Lerosey, CHU, Rouen ; Mr Anton Gruss, Association Kourir, Paris ; Dr Laurent Kodjikian, Hoˆpital de la Croix Rousse, Lyon ; Dr Sarah Kone´, HAS, St Denis la Plaine ; Dr Isabelle Kone´-Paut, Hoˆpital Biceˆtre, le Kremlin-Biceˆtre ; D,r Lionel de Lumley, Hoˆpital de la me`re et de l’enfant, Limoges ; Dr Franc¸oise Mazingue, Hoˆpital Jeannes de Flandres, Lille ; Dr Richard Mouy, pe´diatre, Paris ; Dr Georges Picherot ; CHU, Nantes, Dr Mathide Risse, CNAMTS, Paris ; Dr Bertrand Roude, me´decin ge´ne´raliste, Thorigne´ Dr Jean Sibila, CHRU, Strasbourg ; Dr Isabelle Yoldjian, AFSSAPS, St Denis.
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[6]
[7] [8]
[9]
ald_31_pnds_arthrite_juvenile_web.pdf. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision. Edmonton 2001 J Rheumatol 2004;31:390–2. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005;146:598–604. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201: 1479–86. Lequerre´ T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemiconset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis 2008;67: 302–8. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie` D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1505–15. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. Arthr Rheum 2008; 58(Suppl.):S632. Yokota S, Imagawa T, Mori. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998–1006. Lehman TJ, Schechter SJ, Sundel RP, et al. Thalidomide for severe systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: A multicenter study. J Pediatr 2004;145:856–7.
Disponible en ligne sur
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Recommandations pour la prise en charge de la forme syste´mique l’arthrite juve´nile idiopathique (maladie de Still) Guidelines for diagnosis and treatment in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis B. Bader-Meuniera,1*, C. Woutersa,b,1, C. Job-Deslandrec,1, R. Cimazd,e,1, M. Hoferf,1, P. Pilletg,1, P. Quartiera,1 a
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Le centre de re´fe´rence « Arthrites juve´niles » a e´labore´ en 2009 en lien avec la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) un protocole national de soin concernant la prise en charge des principales formes d’arthrite juve´nile idiopathique (AJI) en consultant les principales re´fe´rences de la litte´rature publie´es en langues anglaise et franc¸aise indexe´es dans Pubmed de 1998 a` aouˆt 2008, a` partir des mots cle´s « systemic juvenile arthritis, Still disease, juvenile arthritis ». Nous pre´sentons les recommandations concernant le diagnostic et le traitement d’une forme syste´mique d’AJI. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Arthrite juve´nile idiopathique, Maladie de Still, Corticoı¨des, Anti-interleukine 1
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Le centre de re´fe´rence « Arthrites juve´niles » a e´labore´ en 2009 en lien avec la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) un protocole national de soin concernant la prise en charge des principales formes d’arthrite juve´nile idiopathique (AJI)
Maladie de Still
[1]. Selon la classification de l’International League of Associations for Rheumatology (ILAR), l’AJI comporte 7 entite´s cliniques. Celles-ci comprennent la forme syste´mique d’AJI (FS-AJI) dite maladie de Still (environ 4–17 % des cas), la forme oligoarticulaire (environ 27–56 % des cas), la forme polyarticulaire sans facteur rhumatoı¨de dite se´rone´gative (11–28 %), l’AJI associe´e aux enthe´sopathies (3–11 %), l’AJI associe´e au psoriasis (2–11 %), la rare polyarthrite rhumatoı¨de (forme polyarticulaire avec facteur rhumatoı¨de) (2–7 %), et les arthrites indiffe´rencie´es [2]. Nous exposons dans ce document les principaux points de ces recommandations, concernant la prise en charge de l’AJI dans sa FS-AJI (maladie de Still).
2. Me´thode Le groupe de travail a consulte´ les principales re´fe´rences de la litte´rature (me´ta-analyses, essais cliniques et e´tudes de cohortes) et les principaux ouvrages de rhumatologie pe´diatrique publie´s en langues anglaise et franc¸aise indexe´s dans Pubmed de 1998 a` aouˆt 2008, a` partir des mots-cle´s « systemic juvenile arthritis, Still disease, juvenile arthritis ». Seuls les articles concernant les manifestations cliniques et la prise en charge ont e´te´ retenus. L’ensemble des recommandations formule´es dans ce document repose sur des ‘‘avis d’experts’’ du fait de l’absence ou insuffisance des donne´es de la litte´rature.
3. Diagnostic et bilan initial Le diagnostic initial de FS-AJI doit eˆtre fait en lien avec un centre de re´fe´rence ou de compe´tence en rhumatologie pe´diatrique. Il s’agit d’un diagnostic d’e´limination qui repose sur un ensemble d’e´le´ments cliniques et paracliniques. La FS-AJI survient pre´fe´rentiellement entre l’aˆge de 1 et 5 ans ; elle s’observe rarement avant l’aˆge de 1 an et a` l’adolescence. Le diagnostic de FS-AJI ne´cessite la pre´sence : d’une fie`vre quotidienne pendant au moins 15 j : typiquement, la courbe thermique prise et note´e toutes les 4 h comporte 1 a` 2 pics supe´rieur ou e´gal a` 39 8C quotidiens, avec retour rapide a` une tempe´rature normale ou basse (typiquement infe´rieur a` 37 8C entre les pics) ; d’une ou plusieurs arthrites (qui peuvent cependant parfois n’apparaıˆtre qu’apre`s plusieurs mois ou anne´es), souvent associe´es a` des arthralgies ou myalgies se´ve`res ; et au moins de l’un des e´le´ments suivants : e´ruption cutane´e : typiquement macules transitoires survenant lors des pics fe´briles. Sa pre´sence associe´e a` celle d’arthrite(s) est particulie`rement e´vocatrice du diagnostic. Un dermographisme ou un aspect urticarien sont plus rares, he´patome´galie, sple´nome´galie et/ou ade´nopathie, se´rite (e´panchement pe´ricardique, e´panchement pleural, e´panchement pe´ritone´al).
Certaines formes sont atypiques ou re´ve´le´es par une complication : les formes incomple`tes ou atypiques se manifestent par une courbe thermique non typique, l’absence d’arthrite pendant plusieurs mois ou anne´es, une absence d’e´ruption maculeuse typique, une e´ruption urticarienne. Ces formes doivent be´ne´ficier d’une prise en charge similaire a` celle des formes typiques. Le diagnostic de FS-AJI ne peut eˆtre affirme´ que lors de l’apparition d’une ve´ritable arthrite. En l’absence d’arthrite documente´e, le diagnostic de FS-AJI est conside´re´ comme probable, mais non certain ; certaines formes sont re´ve´le´es par une complication : insuffisance cardiaque secondaire a` une myocardite (rare), syndrome d’activation macrophagique (SAM) [3], premie`re cause de mortalite´ aigue ¨ au cours de la FS-AJI du fait essentiellement d’he´morragies se´ve`res. Il repre´sente donc une urgence vitale ne´cessitant une corticothe´rapie imme´diate. Aucun examen paraclinique n’est spe´cifique. Dans les formes typiques on observe une hyperleucocytose avec e´le´vation des polynucle´aires neutrophiles, une hyperplaquettose, une ane´mie inflammatoire, une e´le´vation du fibrinoge`ne, une vitesse de se´dimentation (VS) acce´le´re´e et une prote´ine C re´active (CRP) augmente´e. L’e´chographie cardiaque peut montrer une pe´ricardite et plus rarement une myocardite. Dans une forme complique´e de SAM, on observe une thrombope´nie, une leucope´nie et une fibrinope´nie. Peuvent e´galement eˆtre observe´es une e´le´vation des triglyce´rides sanguins, des transaminases, de la ferritine´mie, une hyponatre´mie et une hypoprotide´mie ; typiquement, le mye´logramme montre la pre´sence d’he´mophagocytose. Dans les formes incomple`tes ou atypiques, les diagnostics diffe´rentiels a` e´liminer sont nombreux et de´pendent de l’aˆge, de l’anamne`se personnelle et familiale et des signes cliniques et biologiques. Les principaux diagnostics diffe´rentiels sont : une infection bacte´rienne, virale ou parasitaire ; une arthrite re´actionnelle, un rhumatisme articulaire aigu ; une affection maligne : leuce´mie aigue ¨, lymphome, neuroblastome ; une maladie syste´mique : maladie de Kawasaki dans une forme incomple`te (surtout avant l’aˆge de 2 ans), maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) en particulier une maladie de Crohn, plus rarement lupus e´rythe´mateux disse´mine´ (surtout chez une fille aˆge´e de plus de 8 ans), dermatomyosite, pe´riarte´rite noueuse, maladie de Takayasu, maladie de Castleman ; un syndrome auto-inflammatoire d’origine ge´ne´tique ; un SAM non lie´ a` une FS-AJI, notamment de´ficits immunitaires he´re´ditaires. Devant une fie`vre prolonge´e, on e´voque surtout une infection, une maladie syste´mique ou une ne´oplasie et devant une fie`vre re´currente, un syndrome autoinflammatoire. L’e´valuation clinique initiale ne´cessite un interrogatoire et un examen clinique complets avec une e´tude de la courbe de croissance staturoponde´rale.
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Les examens comple´mentaires indispensables sont : un he´mogramme avec e´tude du frottis sanguin, une mesure de la VS, de la CRP, des transaminases, du fibrinoge`ne, de la cre´atinine´mie, de la protide´mie, un ionogramme sanguin, des he´mocultures, une bandelette urinaire (de´pistage d’une prote´inurie, he´maturie), en fonction du contexte, des se´rologies virales (virus d’Epstein-Barr [EBV], cytome´galovirus [CMV], griffe du chat. . .) et une e´chographie cardiaque. Les examens comple´mentaires recommande´s dans les formes typiques et indispensables dans les formes atypiques sont : un dosage de la ferritine´mie dont l’e´le´vation tre`s marque´e doit faire suspecter un SAM, de lactate de´shydroge´nase (LDH) dont l’e´le´vation franche devra faire e´voquer le diagnostic de pathologie maligne alors qu’une e´le´vation mode´re´e peut eˆtre observe´e au cours d’une authentique FS-AJI, des cate´cholamines urinaires chez le jeune enfant, une recherche de facteurs antinucle´aires (surtout apre`s l’aˆge de 8 ans), d’anticorps antisaccharomyces cerevisiae (ASCA) pour e´liminer une MICI en cas de symptomatologie digestive, d’anticorps associe´s a` des vascularites ou des maladies auto-immunes en fonction du contexte, un mye´logramme (en cas de douleurs osseuses, d’anomalies du frottis sanguin, d’un taux de leucocytes infe´rieur a` 8000 par millime`tre cube ou de plaquettes infe´rieur a` 250 000 par millime`tre cube, notamment), une radiographie de thorax, une radiographie et si possible e´chographie de l’articulation atteinte en cas d’atteinte monoarticulaire (lorsque plusieurs articulations sont atteintes, l’indication
de l’imagerie doit se discuter en fonction du contexte clinique avec un centre spe´cialise´ en rhumatologie pe´diatrique), une e´chographie abdominale (recherchant un e´paississement des anses digestives en cas de douleurs abdominales, diarrhe´e ou infle´chissement staturoponde´ral a` la recherche d’une MICI), un examen ophtalmologique. Les examens inutiles sont : le dosage de la fraction glycosyle´e de la ferritine, peu sensible et peu spe´cifique pour le diagnostic de FS-AJI, de la procalcitonine et des facteurs rhumatoı¨des, et la recherche du HLA B27.
4. Prise en charge the´rapeutique La prise en charge the´rapeutique est multidisciplinaire. Les coordonne´es des associations de patients concerne´es par la pathologie sont transmises a` la famille (association Kourir, http://www.kourir.org). Les principaux traitements utilise´s figurent dans le tableau I. Les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens (AINS) sont indique´s en premie`re intention, en l’absence de contre-indication et de crite`res de gravite´. On propose un essai de 1 a` 4 semaines de traitement pour e´valuer l’ame´lioration des manifestations syste´miques, de la fie`vre et des douleurs. L’effet antiinflammatoire sur les arthrites est moins marque´. Lorsque l’enfant est traite´ a` domicile par AINS seuls, sa famille doit eˆtre en mesure de pouvoir joindre un me´decin en urgence,
Tableau I Principaux traitements ge´ne´raux disponibles utilise´s dans la forme syste´mique de l’arthrite juve´nile idiopathique (FS-AJI). Traitement
Dose initiale
Modalite´s de prescription
AINS Indome´tacine Naproxe`ne
2–3 mg/kg/j en 2–3 prises p.o. (dose maximale : 150 mg/j) Hors AMM avant 15 ans 20–30 mg/kg/j en 2 prises (dose maximale : 2400 mg/j) Hors AMM pour les doses pre´conise´es Ibuprofe`ne 30–40 mg/kg/j en 3–4 prises dose maximale : 2400 mg/j) Hors AMM pour les doses pre´conise´es Diclofe´nac 3 mg/kg/j en 2 prises (dose maximale : 225 mg/j) Acide ace´tyl salicyliquea 75–100 mg/kg/j (maximum 3 g/j) en 6 prises re´gulie`res taux de salicyle´mie max 150–200 mg/ml 2 h apre`s la prise Corticoı¨des syste´miques (prednisone, Doses variable selon la pre´sentation clinique AMM prednisolone, me´thylpre´dnisolone) Me´thotrexate Une fois par semaine : 10–15 mg/m2 (sans de´passer AMM. p.o. le matin a` jeu ˆ ne ou sc 25 mg/semaine) Thalidomide 3–5 mg/kg/j Prescription hospitalie`re Ciclosporine 2 a` 3 mg/kg/j Hors AMM AMM pour l’enfant aˆge´ de Etanercept 0,4 mg/kg sc 2/semaine (sans de´passer plus de 4 ans pour les formes 25 mg 2/semaine) polyarticulaires Ou 0,8 mg/kg sc 1/semaine (sans de´passer 50 mg/semaine) Anakinra 2 mg/kg/j (maximum 100 mg) sc Hors AMM Tocilizumab 8 a` 12 mg/kg/14 j iv Hors AMM (e´tude en cours) Canakinumab 4 mg/kg sc toutes les 4 semaines Hors AMM (e´tude en cours) Rinolacept Non encore disponible en France AMM : autorisation de mise sur le marche´ ; AINS : anti-inflammatoires non ste´roı¨diens ; p.o. : per os ; sc : voie sous-cutane´e ; iv : voie intraveineuse. Prescription devenue rare dans les arthrites juve´niles infantiles, sauf quelques formes syste´miques du tre`s jeune enfant.
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notamment en raison du risque de survenue de SAM. La mole´cule la plus efficace chez la plupart des patients est l’indome´tacine (avis d’expert) a` la dose quotidienne de 3 mg/ kg en 2 ou 3 prises (hors autorisation de mise sur le marche´ (AMM) avant l’aˆge de 15 ans). Cependant, l’utilisation de ce traitement chez l’enfant jeune ne´cessite une concertation avec un pe´diatre expert de la maladie. Les doses pre´conise´es pour certains autres AINS sont supe´rieures a` celles de l’AMM (avis d’expert). La prise d’AINS ne´cessite une surveillance e´troite des e´ventuels effets inde´sirables cliniques et biologiques qui ne seront pas aborde´s dans ce document [1]. La survenue d’un SAM ne´cessite une prise en charge en urgence. En cas de re´mission sous traitement pendant 4–6 mois, les AINS sont diminue´s progressivement en quelques mois en fonction de l’e´volution clinique jusqu’a` un arreˆt e´ventuel. La corticothe´rapie par voie ge´ne´rale est indique´e, apre`s avis spe´cialise´, pour le traitement des manifestations syste´miques (extra-articulaires) dans les cas suivants (avis d’expert) : toxicite´ he´patique (e´le´vation des transaminases) ne´cessitant la re´duction de la dose ou l’arreˆt temporaire du traitement par AINS si les taux des transaminases de´passent 2 fois la limite supe´rieure de la normale, efficacite´ insuffisante des AINS (en cas d’efficacite´ partielle et de bonne tole´rance, l’association AINS-corticoste´roı¨de est a` recommander pour permettre dans certains cas le recours a` une corticothe´rapie ge´ne´rale a` doses plus faibles ; elle ne´cessite une attention particulie`re a` la tole´rance digestive), intole´rance digestive aux AINS, pre´sence de signes de se´ve´rite´ : alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral importante, perte de poids, ane´mie se´ve`re, se´rite symptomatique significative, persistance de la fie`vre, SAM. La corticothe´rapie ge´ne´rale par voie orale est administre´e initialement en 2 prises a` une dose de 1 a` 2 mg/kg par j (maximum 60 mg/j) de prednisone ou e´quivalent puis en une prise matinale (avis d’expert). L’inte´reˆt des bolus de corticoı¨des (me´thylprednisolone 15–30 mg/kg) en phase aigue ¨ reste discute´. Si la maladie est controˆle´e, la dose de corticoı¨des est progressivement diminue´e en quelques mois en fonction de l’e´volution des manifestations syste´miques cliniques et biologiques. La prise de corticoı¨des par voie ge´ne´rale ne´cessite une pre´vention et une de´tection de ses effets secondaires classiques. Une corticode´pendance e´leve´e impose l’instauration d’un traitement de fond suivant avis spe´cialise´. Une e´valuation par un centre spe´cialise´ est indispensable pour l’indication d’un traitement de fond dont l’introduction n’est en ge´ne´ral a` envisager que chez un patient ayant au minimum 3 mois de recul par rapport aux premie`res manifestations de la maladie. Son principal crite`re d’introduction en 2010 est l’existence d’une corticode´pendance proble´matique apre`s 3 mois d’e´volution de la maladie (avis d’expert), notamment devant une difficulte´ a` diminuer la corticothe´rapie ge´ne´rale quotidienne a` moins d’1 mg/kg d’e´quivalent prednisone (ou 30 mg/j chez les grands enfants) apre`s 3 mois de traitement ou a` moins de 0,3 mg/kg (ou 10 mg/j chez les grands) apre`s 6 mois. Il ne faut pas freiner la de´croissance de
la corticothe´rapie ge´ne´rale ni prendre la de´cision d’introduire un traitement de fond sur des parame`tres uniquement biologiques. Toute introduction d’un traitement de fond ne´cessite d’informer les parents et l’enfant sur les risques lie´s aux immunosuppresseurs et aux biothe´rapies et sur la ne´cessite´ de prendre un contact me´dical tre`s rapide en cas d’e´ve´nement inde´sirable notamment infectieux (dont la varicelle). Tous ces traitements entraıˆnent un risque accru d’infection. Dans les formes avec signes syste´miques persistants, le traitement de fond a` privile´gier en 2010 en premie`re intention est le re´cepteur antagoniste de l’IL-1 anakinra (KineretW) (avis d’expert), dont l’efficacite´ a e´te´ mise en e´vidence dans 2 e´tudes prospectives d’un petit nombre d’enfants [4,5], une e´tude re´trospective [6] et une e´tude prospective randomise´e [7] (Niveau 1). La tole´rance de ce traitement est bonne. Les effets secondaires fre´quents rapporte´s sont la survenue d’une re´action au point d’injection de type rougeur et gonflement, qui a tendance a` diminuer avec le temps, et, plus rarement, un risque d’infection possiblement grave, de neutrope´nie, d’he´patite. Les 2 autres axes the´rapeutiques les plus prometteurs pour les anne´es a` venir sont des antagonistes de l’IL-1 plus puissants actuellement a` l’e´tude (rinolacept, canakinumab) ainsi que le tocilizumab (Actemra), anticorps monoclonal anti-re´cepteur de l’IL-6 dont l’efficacite´ a e´te´ de´montre´e dans une e´tude prospective randomise´e [8] (Niveau 1). Les traitements de fond classiques de l’AJI tels que le me´thotrexate et les anti-TNF alpha ne sont a` conside´rer que dans des formes d’e´volution essentiellement polyarticulaires et peu inflammatoires. Dans les formes re´fractaires aux traitements pre´ce´dents avec signes syste´miques persistants le traitement par thalidomide est le principal a` envisager (avis d’expert) (Niveau 4) [9]. Sa te´ratoge´nicite´ et sa toxicite´ neurologique constituent cependant des facteurs limitant son utilisation. La re´alisation d’un e´lectromyogramme avec mesure des vitesses de conduction nerveuse tous les 6 mois et l’arreˆt du traitement en cas d’anomalie sont recommande´s. L’injection intra-articulaire de corticoı¨des (en privile´giant l’he´xace´tonide de triamcinolone pour les grosses articulations) a une efficacite´ moindre que dans les autres formes d’AJI lorsqu’il existe des signes syste´miques. Elle peut eˆtre propose´e en cas d’atteinte articulaire unique ou dans les formes d’e´volution oligo- ou polyarticulaire. En cas de douleur lie´e aux arthrites, un traitement antalgique utilisant des produits non opioı¨des, opioı¨des faibles ou opioı¨des forts selon le niveau de la douleur e´value´e sur une e´chelle visuelle analogique adapte´e doit eˆtre associe´ au traitement spe´cifique. Les douleurs lie´es aux injections sous-cutane´es doivent eˆtre limite´es par l’application de cre`me lidocaı¨ne-prilocaı¨ne ou de froid avant injection. Certaines complications (articulaires, ophtalmologiques, re´nales, cardiovasculaires, SAM, retard de croissance secondaire a` une corticothe´rapie prolonge´e et oste´oporose) peuvent survenir au cours de l’e´volution. Leur pre´vention et prise en charge ne seront pas aborde´es dans ce document.
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Le calendrier vaccinal usuel doit eˆtre suivi, conforme´ment aux recommandations en vigueur. En cas de traitement par immunosuppresseur ou biothe´rapie, la vaccination contre la grippe et le pneumocoque est recommande´e, et celle par les vaccins vivants est contre-indique´e. La vaccination du patient, de ses parents et de sa fratrie contre la varicelle doit eˆtre discute´e en fonction des traitements rec¸us (contre-indication en cas de traitement immunosuppresseur ou de biothe´rapie), du statut se´rologique et de l’aˆge du patient (vaccination possible a` partir de l’aˆge de 9 mois). Une a` plusieurs consultations annuelles doivent eˆtre effectue´es en fonction de la se´ve´rite´ de la maladie tant qu’il y a des signes de maladie active, un traitement me´dical ou des se´quelles a` prendre en charge.
Conflit d’inte´reˆt Aucun conflit d’inte´reˆt n’est a` de´clarer pour aucun auteur.
Re´fe´rences [1] [2]
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Participants a` la relecture du Protocole national de soins [5]
Mme Claude Andrieux, Association Inflamoeil, Paris ; Dr Catherine Adamsbaum, Hoˆpital St Vincent de Paul, Paris ; Dr Bahram Bodaghi, Hoˆpital Pitie´ Salpeˆtrie`re, Paris ; Dr Michel Fischbach, CHRU, Strasbourg ; Dr Martine Grall-Lerosey, CHU, Rouen ; Mr Anton Gruss, Association Kourir, Paris ; Dr Laurent Kodjikian, Hoˆpital de la Croix Rousse, Lyon ; Dr Sarah Kone´, HAS, St Denis la Plaine ; Dr Isabelle Kone´-Paut, Hoˆpital Biceˆtre, le Kremlin-Biceˆtre ; D,r Lionel de Lumley, Hoˆpital de la me`re et de l’enfant, Limoges ; Dr Franc¸oise Mazingue, Hoˆpital Jeannes de Flandres, Lille ; Dr Richard Mouy, pe´diatre, Paris ; Dr Georges Picherot ; CHU, Nantes, Dr Mathide Risse, CNAMTS, Paris ; Dr Bertrand Roude, me´decin ge´ne´raliste, Thorigne´ Dr Jean Sibila, CHRU, Strasbourg ; Dr Isabelle Yoldjian, AFSSAPS, St Denis.
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[7] [8]
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ald_31_pnds_arthrite_juvenile_web.pdf. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision. Edmonton 2001 J Rheumatol 2004;31:390–2. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 2005;146:598–604. Pascual V, Allantaz F, Arce E, et al. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005;201: 1479–86. Lequerre´ T, Quartier P, Rosellini D, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemiconset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Ann Rheum Dis 2008;67: 302–8. Gattorno M, Piccini A, Lasiglie` D, et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:1505–15. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. Arthr Rheum 2008; 58(Suppl.):S632. Yokota S, Imagawa T, Mori. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998–1006. Lehman TJ, Schechter SJ, Sundel RP, et al. Thalidomide for severe systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: A multicenter study. J Pediatr 2004;145:856–7.