- Email: [email protected]
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés
Journal de radiologie (2011) 92, 291—298
FORMATION MÉDICALE CONTINUE : LE POINT SUR. . .
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés Kidney and iodinated and gadolinium-based contrast agents O. Clément ∗, N. Faye, L. Fournier, N. Siauve, G. Frija Service de radiologie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
MOTS CLÉS Produit de contraste ; Insuffisance rénale ; Bonnes pratiques ; Dialyse
∗
Résumé Chez l’insuffisant rénal, les produits de contraste iodés peuvent être responsables d’une insuffisance rénale aiguë et les produits gadolinés peuvent induire une fibrose systémique néphrogénique. L’injection doit donc être un acte médical réfléchi et l’évaluation de la fonction rénale prend une grande importance, bien que son estimation par des formules à partir de la créatininémie soit soumise à des fluctuations. Pour les produits iodés, la néphropathie induite (CIN) sera prévenue par une hydratation préalable, idéalement intraveineuse, quand la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. Quand le produit de contraste est injecté par voie intraveineuse, le risque est moindre que par voie intra-artérielle et le seuil pour l’hydratation peut être abaissé à 45 ml/min. Pour les produits gadolinés, le groupe à risque de fibrose systémique est le patient en insuffisance rénale terminale ou en dialyse. Dans ces cas, l’injection d’un chélate de gadolinium n’est possible qu’après avoir mesuré le rapport bénéfice—risque, choisi un linéaire substitué ou un macrocycle et limité la dose à 0,1 mmol Gd/kg. Les recommandations européennes et américaines des agences de santé se sont rapprochées très récemment. Objectifs pédagogiques : connaître les facteurs de risque de néphropathie induite par les produits iodés ; connaître les modalités d’hydration d’un patient à risque de néphropathie induite par les produits iodés ; connaître les critères diagnostiques de la fibrose systémique néphrogénique ; connaître la classification des produits de contraste gadolinés en fonction du risque de FSN ; connaître les contre-indications des différents groupes de produits de contraste gadolinés. © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Clément).
0221-0363/$ — see front matter © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.jradio.2011.02.017
292
KEYWORDS Contrast medium; Renal failure; Good practice; Dialysis
O. Clément et al.
Abstract In patients with renal failure, iodinated contrast agents may cause acute deterioration of the renal function and gadolinium-based contrast agents (GBCAs) may cause nephrogenic systemic fibrosis (NSF). The administration of a contrast agent must thus be reviewed for each patient and evaluation of renal function is paramount even though its estimation using formulas derived from the creatinine level may fluctuate. For iodinated contrast agents, contrast induced nephropathy is reduced by hydratation, preferably intravenous, when the GFR is less than 60 ml/min. The risk for intravenous injections is less than the risk for arterial injections, and the GFR threshold may be reduced to 45 ml/min. For gadolinium-based contrast agents, patients at risk for NSF are those with end-stage renal disease and patients undergoing dialysis. In such cases, the injection of a gadolinium-based contrast agent is only considered after a riskbenefit analysis has been completed, an alternate linear or macrocyclic agent issued and the dose limited to 0,1 mmol Gd/kg. Recently, recommendations from US and European agencies have converged. Learning objectives: to be familiar with the risk factors of CIN with iodinated contrast agents; to be familiar with hydration procedures for patients at risk of CIN; to be familiar with the diagnostic criteria of NSF; to be familiar with the classification of GBCA with regards to the risk of NSF; to be familiar with the contraindications of the different groups of GBCA. © 2011 Published by Elsevier Masson SAS.
Avant d’injecter un produit de contraste iodé ou gadoliné, deux situations cliniques fréquentes doivent être gérées par le radiologue : les antécédents d’allergie et l’insuffisance rénale. La présence d’une insuffisance rénale doit faire peser le rapport bénéfice—risque aussi bien pour les iodés que pour les gadolinés : • la néphropathie induite par les produits de contraste iodés est une préoccupation ancienne, qui a donné lieu à une littérature très abondante et pour laquelle les règles de prévention dictées par les sociétés savantes (ESUR, SFR-CIRTACI, American College of Radiology. . .) sont en général bien connues [1—3] ; • les chélates de gadolinium ont longtemps été réputés dépourvus d’effets secondaires et leur usage chez l’insuffisant rénal a été très répandu jusqu’à une date récente en 2007, où l’apparition d’une nouvelle maladie, la fibrose systémique néphrogénique, a complètement modifié la prescription dans ce groupe à risque [4]. Le but de cet article est de faire le point sur la physiopathologie et les mesures de prévention de la néphropathie induite par les produits de contraste iodé et de la fibrose systémique néphrogénique dans un contexte d’insuffisance rénale.
Néphropathie induite par les produits de contraste iodés (CIN)
Figure 1. Physiopathologie de la néphropathie (CIN) induite par les produits de contraste iodés (PCI).
de molécules de produit de contraste. Cet angor médullaire vient aggraver la toxicité cellulaire directe du produit de contraste sur la cellule tubulaire. L’ensemble aboutit à une nécrose tubulaire aiguë et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë appelée également « néphropathie des produits de contraste iodés », ou contrast-induced nephropathy (CIN) en anglais (Fig. 1). Elle est associée à une surmortalité et sur morbidité à moyen terme [5].
Physiopathologie Définition Les produits de contraste iodés sont toxiques pour la cellule tubulaire, mais entraînent également une diminution de la perfusion rénale et des modifications de forme et de compliance des globules rouges dans les capillaires du fait de leur hyperosmolarité. Cela entraîne une diminution de l’apport d’oxygène aux reins, résultant en un angor médullaire du rein qui doit faire face à l’élimination d’une grande quantité
La définition de la CIN varie dans la littérature en ce qui concerne le critère d’élévation de la créatininémie et les délais de survenue après l’injection d’un produit de contraste iodé : ces différences de définition sont importantes pour comparer les différents articles concernant la tolérance rénale des produits de contraste [6].
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés Une première définition consiste en une élévation de plus de 25 % de la créatininémie de base : il s’agit donc d’une élévation relative de la créatininémie. Elle n’a donc pas la même signification pour un patient en insuffisance rénale modéré ou sévère. Une seconde définition consiste en une élévation absolue de 44 mol/L, quel que soit le taux de base. Dans les « guidelines » les plus récents, cette seconde définition semble préférée. Le délai d’élévation de la créatininémie après injection de produit de contraste est également un facteur important : la créatininémie peut s’élever dès le lendemain de l’injection, mais un prélèvement sanguin à 48 ou 72 heures permet de dépister plus de patients dans le cas d’études systématiques. Une bonne définition semble donc être une élévation de plus de 44 mol/L du taux de créatininémie dans les 48 à 72 heures après l’injection d’un produit de contraste iodé, sans autre cause que l’injection du produit de contraste.
Facteurs de risque On distingue les facteurs de risques liés au patient et liés à la procédure elle-même [7,8].
Facteurs de risque liés au patient L’insuffisance rénale préexistante L’insuffisance rénale préexistante est le facteur de risque majeur de survenue d’une CIN. Classiquement, quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, il ne faut pas injecter de produit de contraste sans avoir établi un contact et un dialogue médical avec le néphrologue ou le médecin traitant du patient pour évaluer le rapport bénéfice—risque. Si la clairance est comprise entre 30 et 60 ml/min (insuffisance rénale modérée), l’injection est possible si le patient est correctement préparé par une hydratation. Enfin, si la clairance est supérieure à 60 ml/min, on considère qu’aucune préparation particulière n’est nécessaire. La difficulté de ces classifications en groupe est d’arriver à déterminer de manière correcte la fonction rénale du malade à partir d’un dosage de la créatinine plasmatique. Quand on connaît les limites des différentes formules d’estimation de la clairance de la créatinine (Cockcroft) ou du débit de filtration glomérulaire (MDRD), on comprend la difficulté d’établir une borne à 30 ml/min. Celle-ci doit être interprétée en fonction de l’âge, du poids et de la valeur de la créatininémie.
Le diabète sans insuffisance rénale Le diabète sans insuffisance rénale ne représente pas un facteur de risque particulier pour la CIN. En revanche, un patient présentant un diabète avec un début d’insuffisance rénale, traduisant une microangiopathie avérée, présente un facteur de risque augmenté de CIN. Cette catégorie de patients devra donc être particulièrement préparée avant l’injection d’un produit de contraste iodé.
L’insuffisance cardiaque et la déshydratation L’insuffisance cardiaque et la déshydratation sont décrits comme des facteurs de risque classiques de CIN.
293 Il paraît évident que la composante d’insuffisance rénale aiguë par déshydratation, en particulier aux urgences, devra être compensée avant de réaliser un scanner en urgence, situation de plus en plus fréquente avec la multiplication des scanners à proximité des services d’urgence. Il ne faut donc pas hésiter à réhydrater le malade et contrôler la fonction rénale avant de faire le scanner, si la condition clinique du patient permet de faire attendre l’examen quelques heures. L’âge est classiquement considéré comme un facteur de risque, car avec l’âge et au-delà de 70 ans, il y a statistiquement une augmentation du nombre des autres facteurs de risque, tels que le diabète ou l’insuffisance rénale.
Les drogues néphrotoxiques Les drogues néphrotoxiques sont également des cofacteurs de CIN, en particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens qui devraient être arrêtés avant injection de produit de contraste. Quant à la chimiothérapie anticancéreuse et les drogues néphrotoxiques, il faut prévoir un intervalle d’une semaine entre la dernière chimiothérapie et le contrôle scanner.
Facteurs de risque liés à la procédure Ils incluent le type de produit de contraste, la dose et la voie d’injection.
Pour le type de produit de contraste Pour le type de produit de contraste, il est prouvé depuis longtemps que les produits de contraste de faible osmolalité ioniques et non ioniques sont moins néphrotoxiques que les anciens produits de contraste hyper-osmolaires ioniques [9]. Ce débat n’a plus de conséquence clinique, dans la mesure où les produits de contraste ioniques ne sont plus utilisés pour la voie intravasculaire. L’étude Nephric, en 2003 [10], a beaucoup fait parler d’elle, car elle a montré que chez le diabétique insuffisant rénal, lors des procédures intra-artérielles de coronarographie, le Visipaque® avait une tolérance rénale supérieure à celle de l’Omnipaque® . Cette étude a donné lieu à des études complémentaires sur l’ensemble des produits non ioniques et à des métaanalyses récentes qui concluent que par voie intraveineuse, il n’y a pas de différence de tolérance rénale entre les isoet les faiblement-osmolaires [11]. Pour la voie intra-artérielle, le Visipaque® semble mieux toléré que l’Omnipaque® . En revanche, cette supériorité n’est pas démontrée pour les autres produits de contraste non ioniques [11].
La dose de produit de contraste La dose de produit de contraste intervient dans la néphrotoxicité : il n’y a pas de dose seuil, c’est-à-dire qu’une dose même faible de produit iodé peut induire une néphropathie. Néanmoins, quand l’injection de produit de contraste a été estimée nécessaire après évaluation du rapport bénéfice—risque, il faut injecter une dose qui soit nécessaire au diagnostic et qui réponde à la question posée. En intra-artériel, la dose maximale d’iode qui peut être injectée peut être estimée par des formules [12] : • grammes d’iode = eGFR : par exemple, pour un débit de filtration estimé à 30 ml/min, il ne faut pas injecter plus
294
O. Clément et al.
Enfin, le délai idéal entre deux injections de produit de contraste iodé chez un sujet à risque est de 15 jours. Comme ce délai est inatteignable dans des conditions d’hospitalisation, les recommandations actuelles du Cirtaci sont de respecter un délai de trois jours.
hydratation du patient à risque est réalisable chez de nombreux malades sans effet secondaire important. La co-injection de médicaments tels que la metformine chez les diabétiques est redevenue une problématique récemment, dans la mesure où ce médicament est maintenant prescrit chez des patients en insuffisance rénale modérée, alors qu’il était jusqu’à présent contre-indiqué dans l’insuffisance rénale. Les recommandations d’arrêter la metformine le jour de l’examen et ce, pendant 48 heures, ne semblent pas devoir être modifiées par ces nouvelles habitudes de prescription [15].
La voie d’administration
La prévention
de 30 g d’iode, c’est-à-dire 100 ml d’un produit concentré à 300 mg/ml ; • une autre formule établit que le volume de produit de contraste divisé par la clairance doit rester inférieur à 3,7.
En intraveineux, la néphrotoxicité des produits de contraste est moins importante qu’en intra-artériel [13], du fait de plusieurs facteurs : • la dose totale injectée souvent plus faible ; • la concentration intravasculaire plus faible dans le rein, du fait de la dilution du produit de contraste après injection intraveineuse ; • la stabilité hémodynamique plus importante au scanner que chez des patients devant avoir une artériographie ; • l’absence de risque d’embolie de cholestérol en intraveineux ; • l’incidence de la CIN après une injection par voie intraveineuse semble plus faible (5 %) que par voie intra-artérielle (25 à 30 %). En intra-artériel, le taux de dialyse après injection de produit de contraste est de l’ordre de 0,7 à 7 % chez les patients insuffisants rénaux chroniques et la survenue d’une néphropathie induite par les produits de contraste entraîne une surmortalité et une surmorbidité. Ces différences de risque entre les voies intra-artérielle et intraveineuse ont fait remettre en cause les classes de facteurs de risque pour être plus tolérant pour la voie intraveineuse, où le seuil des 60 ml/minute pourrait être baissé à 45. En d’autres termes, pour une voie intraveineuse, le seuil de déclenchement des mesures prophylactiques par hydratation pourrait être abaissé de 60 à 45 ml/min (Tableau 1) [14]. Cela mérite d’être discuté, dans la mesure où l’estimation de la fonction rénale est très variable et une
Tableau 1 rénale.
En présence d’un facteur de risque, il faut peser le rapport bénéfice—risque d’une injection et éventuellement faire un examen sans injection de produit de contraste ou un autre examen (échographie Doppler, IRM. . .). Il faut arrêter les autres drogues néphrotoxiques, respecter un intervalle de trois jours entre deux examens injectés. Si la créatininémie est supérieure à 200 mol/l ou si la clairance est inférieure à 30 ml/min, il faut contacter un néphrologue pour avoir son avis. Les médicaments tels que la théophylline ou le Mucomyst® ont été proposés dans la prévention médicamenteuse de la néphropathie induite par les produits de contraste, sans qu’un effet favorable ait été formellement prouvé dans la littérature [16]. La prévention consiste en une hydratation préalable du patient qui doit être instaurée larga manu en dehors des rares contre-indications chez l’insuffisant cardiaque déséquilibré [17,18]. L’hydratation peut se faire per os avec un litre d’eau du robinet et un litre d’eau contenant du sodium et du bicarbonate pendant les 24 heures précédant le scanner. Le même régime de 2 L est prescrit après le scanner. Si le patient ne peut pas boire, on lui prescrit une hydratation par voie intraveineuse basée sur 100 ml/h de sérum physiologique salé ou bicarbonaté 12 heures avant et 12 heures après l’injection de produit de contraste. Après l’examen, la créatinine sera contrôlée à la 48e ou à la 72e heure, ainsi que le taux de potassium, pour juger des mesures urgentes si une insuffisance rénale aiguë est survenue.
Recommandations avant d’injecter un produit de contraste iodé en fonction de l’estimation de la fonction < 30 ml/min
30—45 ml/min
45—60 ml/min
> 60 ml/min
Voie intraveineuse
Contacter néphrologue
Injection possible
Injection possible
Voie intra-artérielle
Contacter néphrologue
Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques
Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques
Injection possible
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés
Fibrose systémique néphrogénique (FSN) Historique Cette maladie est connue depuis une dizaine d’années dans le milieu néphrologique chez les patients insuffisants rénaux chroniques et a été décrite par Cowper et al., en octobre 2001 [19]. Initialement appelée « dermopathie néphrogénique fibrosante », elle associe une sclérose cutanée symétrique atteignant les membres inférieurs dans la majorité des cas, le tronc et les membres supérieurs. Elle peut confiner à des rétractions cutanées et à une impotence fonctionnelle. Elle respecte la face, ce qui permet de faire le diagnostic différentiel avec la sclérodermie. D’un point de vue dermatologique, on observe des plaques rouges impliquant le derme superficiel, des lésions réticulées et des contractures sévères limitant l’extension articulaire. Il peut s’y associer une atteinte profonde systémique, comme une fibrose hépatique ou pulmonaire. Enfin, la présence de douleurs est fréquente, entraînant un handicap fonctionnel important. C’est en janvier 2006 que Grobner a publié un lien entre cette maladie touchant les insuffisants rénaux et les dialysés et l’injection de chélates de gadolinium en IRM [4]. Cette description initiale a donné lieu à un déclenchement d’actions de pharmacovigilance aux États-Unis et en Europe, aboutissant à des recommandations récentes et à la contre-indication d’un certain nombre de chélates dans l’insuffisance rénale.
Diagnostic de la maladie Il s’appuie sur des scores cliniques et histopathologiques, la biopsie cutanée profonde étant un argument indispensable au diagnostic [20]. Le lien entre l’histoire clinique et l’injection de gadolinium doit également être recherché. Le score clinique comprend des critères majeurs — plaques cutanées, contractures articulaires, peau pierreuse, induration de la peau ou peau d’orange — et des critères mineurs : bandes linéaires, plaques superficielles, papules dermiques et plaques sclérales. Le score pathologique est établi sur la biopsie cutanée qui quantifie la cellularité, le taux de CD 34+, la présence de fibres collagènes épaisses, la préservation des fibres élastiques et l’implication septale. La recherche de dépôts de gadolinium peut apporter des arguments en faveur du diagnostic [21,22]. La conjonction du score clinique et du score pathologique permet de donner une probabilité au diagnostic de la maladie.
Traitement Il n’y a pas de traitement efficace. Une amélioration clinique a été décrite après une amélioration de la fonction rénale, soit après transplantation, soit après levée de l’insuffisance rénale aiguë.
295 Comme il n’y a pas de nouveau cas depuis les mesures de prévention datant de 2007, il apparaît peu probable que de nouveaux traitements puissent être testés.
Rôle des chélates de gadolinium D’un point de vue chimique, la stabilité entre le gadolinium et le chélate est évaluée par différents paramètres [23—26] : • la constante de stabilité thermodynamique ou la constante conditionnelle à pH7 est une première approche ; • la stabilité cinétique mesurant la vitesse de dissociation du chélate est également une notion très importante, puisqu’elle varie de quelques secondes à plus d’un mois, en fonction de la structure chimique. La stabilité du chélate peut être sollicitée in vivo par des métaux endogènes, avec pour conséquence une transmétallation correspondant au remplacement de l’ion gadolinium par un autre ion tel que le zinc. Les différents chélates du gadolinium commercialisés présentent des différences chimiques. L’Agence européenne (EMA) a proposé une qualification en trois groupes de risque de FSN [27] : • le groupe à risque élevé comprenant les chélates linéaires (Omniscan® , Magnevist® , Optimark® ) ; • les chélates à risque modéré : chélates linéaires substitués tels que Gd-Bopta (Multihance® ) ou Gd-EOB-DTPA (Primovist® ) ou gadofosveset (Vasovist® ) ; • les chélates à risque faible correspondant aux macrocycliques (Dotarem® , Prohance® , Gadovist® ). Cette classification en groupes à risque est fondée sur différents arguments : • le nombre de cas observés est plus important avec les chélates linéaires qu’avec les substitués ou macrocycliques pour lesquels seuls quelques cas en association ont été décrits ; • du gadolinium peut être retrouvé sur les biopsies cutanées [22] ; • certaines études expérimentales chez l’animal avec de fortes doses de chélate montrent des signes cutanéomuqueux de toxicité chez les animaux [28].
Histoire des mesures de pharmacovigilance La première alerte de pharmacovigilance européenne a été publiée en février 2007. En mai 2007, une actualisation des alertes de la FDA américaine souligne la précaution d’emploi en cas d’insuffisance rénale pour tous les chélates de gadolinium. En août 2007, les chélates linéaires sont contreindiqués en Europe chez l’insuffisant rénal sévère. L’EMA déclenche ensuite une consultation des laboratoires et des experts qui débouche sur des recommandations publiées en juillet 2010 et une modification des RCP des différents chélates de gadolinium. Ces récentes recommandations confirment : • la classification de chélates en trois niveaux de risques ; • la période périopératoire au cours de la transplantation hépatique comme facteur de risque à individualiser ; • le nouveau-né inférieur à quatre semaines chez lequel la fonction rénale est immature comme sujet à risque.
296 Tableau 2
O. Clément et al. Recommandations avant d’injecter un chélate de gadolinium selon la classe de risque du produit.
Risque
Risque faible
Risque intermédiaire
Risque élevé
Produit
Dotarem, ProHance, Gadovist Précaution chez l’IR sévère et le transplanté hépatique : uniquement en injectant la dose minimum 7 jours entre 2 IRM
Primovist, Vasovist, MultiHance À éviter chez l’IR sévère et le transplanté hépatique ; si utilisé, utiliser la dose minimum 7 jours entre 2 IRM
Omniscan, Magnevist, Optimark Contre-indiqués si clearance créatinine < 30 ml/min
Insuffisance rénale, transplanté hépatique et hémodialyse
IR : insuffisant rénal.
Ainsi, les produits de contraste linéaires sont contreindiqués en cas de clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min, en période péritransplantation et chez les nouveaux-nés de moins de quatre semaines. L’allaitement doit être suspendu 24 heures après l’injection du produit de contraste. En conséquence, une estimation récente de la fonction rénale par un dosage de la créatinine plasmatique doit être réalisée systématiquement de manière obligatoire (Tableau 2). Dans les groupes à moyen (linéaires substitués) et à faible risque (macrocycles), une mise en garde existe concernant l’insuffisance rénale sévère et le transplanté hépatique, mais l’examen injecté n’est pas contreindiqué dans l’insuffisance rénale sévère, à condition de respecter un délai de sept jours entre deux injections et une dose limitée au minimum nécessaire (0,1 mmol/kg). Le recours au dosage de la créatinine est recommandé pour tous les patients (mais non obligatoire). Enfin, la FDA a actualisé ses recommandations le 9 septembre 2010 en différenciant comme l’EMA le groupe des chélates linéaires comme étant à risque particulier chez l’insuffisant rénal. Ils se retrouvent contre-indiqués dans l’insuffisance rénale sévère. Ainsi, on observe un rapprochement des attitudes américaines et européennes.
Faut-il doser la créatinine avant une IRM ? Si l’on utilise des chélates linéaires (Omniscan® , Magnevist® , Optimark® ), la réponse est oui. Si l’on utilise un produit des autres classes, un facteur de risque d’insuffisance rénale doit être d’abord recherché par l’interrogatoire, comme pour la population à risque de néphropathie iodée en scanner. Si le patient appartient à un groupe à risque, un dosage de la créatininémie doit être réalisé ou accessible dans le dossier. On peut, néanmoins, se poser la question de l’intérêt d’une telle attitude dans la mesure où même en cas d’insuffisance rénale sévère les produits de contraste des groupes moyens et faibles risques ne sont pas contre-indiqués et seule une limitation de la dose est recommandée.
Les points clés sont donc de valider l’indication chez l’insuffisant rénal sévère et le patient dialysé, d’éviter les fortes doses et d’éviter la répétition des examens.
Conclusion Depuis la mise en place des mesures de prévention par limitation des indications et des doses et par la contre-indication des chélates linéaires chez l’insuffisant rénal sévère et les dialysés, il n’y a pas eu de nouveau cas de fibrose systémique néphrogénique décrit. Cela indique que ces mesures ont été efficaces pour cibler la population à risque et limiter les injections et les doses en utilisant des produits non contre-indiqués. La structure chimique du chélate apparaît comme un point important dans la détermination du risque. La classification basée sur la chimie a été adoptée par l’agence européenne pour identifier trois groupes de risques. Chez le patient à risque, un agent de contraste macrocyclique ou linéaire substitué peut être injecté en respectant une dose de 0,1 mmol/kg et un intervalle de sept jours entre deux injections éventuelles.
Cas clinique M. V., 75 ans, est diabétique non insulinodépendant depuis 20 ans ; il a eu une greffe de rein il y a quatre ans et se présente aux urgences pour une dyspnée depuis son retour
POINTS À RETENIR • Néphropathie des produits de contraste iodés ◦ Elle est due aux troubles hémodynamiques et à la toxicité directe du produit de contraste sur la cellule tubulaire ◦ Elle est définie par une élévation de 44 mol/L de la créatininémie 48 ou 72 heures après l’injection d’un produit de contraste iodé, sans autre cause que l’injection de celui-ci ◦ Elle est moins fréquente avec une injection par voie intraveineuse que par voie intra-artérielle
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés
◦ Rechercher un ou plusieurs facteurs de risque - insuffisance rénale - diabète avec insuffisance rénale - déshydratation, insuffisance cardiaque - médicaments néphrotoxiques - doses élevées ou répétées de produit de contraste iodé ◦ L’estimation de la fonction rénale par les formules de Cockcroft et MDRD sont utiles mais ont leurs limites ◦ Ne pas injecter sans l’avis d’un néphrologue si la fonction rénale est inférieure à 30 mL/min ◦ Une hydratation du patient est nécessaire avant injection si la fonction rénale est inférieure à 60 mL/min pour la voie intra-artérielle et inférieure à 45 mL/min pour la voie intraveineuse ◦ L’hydratation est au mieux réalisée par voie veineuse par 100 ml/H de sérum physiologique ou sérum bicarbonaté au moins trois heures avant l’injection et poursuivie 12 heures ◦ Un contrôle de créatininémie et potassium peut être fait dès le lendemain de l’injection, mais au mieux 48 ou 72 après • Fibrose néphrogénique systémique ◦ Ne survient que chez les insuffisants rénaux sévères ou les dialysés ◦ Après injection de chélates de gadolinium, surtout linéaires ◦ C’est une fibrose cutanée des membres et du tronc, symétrique, respectant le visage et pouvant s’accompagner de fibrose profonde ◦ Le diagnostic est fait sur un score clinique et un score anatomopathologique de la biopsie cutanée ◦ Il n’y a pas de traitement connu. Seule la prévention est efficace ◦ Il faut identifier les patients à risque - insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min) ou patient dialysé - période péritransplantation hépatique - nouveau-né de moins de quatre semaines ◦ Chez ces patients, les chélates linéaires sont contre-indiqués ◦ Chez ces patients, l’injection d’un chélate doit être évaluée par le rapport bénéfice—risque. Les linéaires substitués et les macrocycles ne sont PAS contre-indiqués
297 Finalement, l’embolie est confirmée et le patient mis sous anticoagulants. Comme il se plaint d’une claudication des membres inférieurs, un doppler artériel est réalisé, qui montre une thrombose des artères fémorales superficielles et d’un axe sur trois à droite et à gauche en distalité. Le médecin souhaite faire un bilan vasculaire angiographique de l’aorte et des axes de jambe. 3. Que peut-on proposer ? On décide de faire une angio-IRM injectée. 4. Quelle précaution prendre ? Quel produit injecter ? À quelle dose ?
Réponses 1. Le DFG estimé par la formule MDRD (disponible facilement sur Internet) est à 40 ml/min. Le patient est donc en insuffisance rénale modérée et doit être préparé avant une injection de produit iodé. 2. Dans le cas de l’embolie pulmonaire, l’écho-Doppler veineux des membres inférieurs peut faire le diagnostic de maladie thromboembolique. Si l’écho-Doppler est négatif, le traitement anticoagulant peut être instauré en urgence en attendant que le patient soit préparé par une hydratation intraveineuse. Une alternative à l’angioscanner est la scintigraphie de ventilation/perfusion, mais elle est moins facilement disponible. 3. Les deux examens possibles sont un angioscanner avec injection de produit iodé ou une angio-IRM avec injection de chélate de gadolinium. Le patient est greffé rénal, avec une fonction rénale altérée. Injecter un produit iodé l’expose à une aggravation de sa fonction rénale, ce d’autant qu’il vient déjà d’avoir une injection pour l’angioscanner thoracique. L’angio-IRM avec une injection d’une dose (0,1 mmol/kg) de chélate de Gd des groupes linéaires substitués ou macrocyclique apparaît une meilleure option. 4. Il faut vérifier la fonction rénale (refaire un dosage de créatinine plasmatique) car il faut vérifier que la fonction rénale ne s’est pas aggravée depuis l’angioscanner. Il faut injecter un linéaire substitué ou un macrocycle. La dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg.
Déclaration d’intérêts de New York en avion il y a deux jours. Les D-dimères sont très élevés. L’urgentiste suspecte une embolie pulmonaire. La créatininémie est à 150 mol/l. Le patient pèse 75 kg. La clearance selon MDRD est à 40 ml/mn.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références Questions 1. Pouvez vous faire un angioscanner thoracique immédiatement en urgence ? 2. Sinon que proposer ?
[1] http://www.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/quality safety/contrast manual. [2] http://www.sfrnet.org/portal/site/societe/5-groupes-detravail/1-S%C3 %A9curit%C3 %A9 %20du%20patient%20 %20%20Vigilances/agents-de-contraste-cirtaci/index.phtml.
298 [3] Morcos SK, Thomsen HS, Webb JA. Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Contrast Media Safety Committee, European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Eur Radiol 1999;9(8):1602—13. [4] Grobner T. Gadolinium — a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;21(4):1104—8. [5] Solomon RJ, Mehran R, Natarajan MK, Doucet S, Katholi RE, Staniloae CS, et al. Contrast-induced nephropathy and longterm adverse events: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(7):1162—9. [6] Waikar SS, Bonventre JV. Creatinine kinetics and the definition of acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):672—9. [7] Toprak O. Risk markers for contrast-induced nephropathy. Am J Med Sci 2007;334(4):283—90. [8] Thomsen HS, Morcos SK. In which patients should serum creatinine be measured before iodinated contrast medium administration? Eur Radiol 2005;15(4):749—54. [9] Barrett BJ, Carlisle EJ. Meta-analysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media. Radiology 1993;188(1):171—8. [10] Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003;348(6):491—9. [11] Heinrich MC, Haberle L, Muller V, Bautz W, Uder M. Nephrotoxicity of iso- osmolar iodixanol compared with nonionic low-osmolar contrast media: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2009;250(1):68—86. [12] Nyman U, Bjork J, Aspelin P, Marenzi G. Contrast medium dose-to-GFR ratio: a measure of systemic exposure to predict contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention. Acta Radiol 2008;49(6):658—67. [13] Katzberg RW, Newhouse JH. Intravenous contrast mediuminduced nephrotoxicity: is the medical risk really as great as we have come to believe? Radiology 2010;256(1):21—8. [14] Abutaleb N. Why we should sub-divide CKD stage 3 into early (3a) and late (3b) components. Nephrol Dial Transplant 2007;22(9):2728—9. [15] Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Establishing pragmatic estimated GFR thresholds to guide metformin prescribing. Diabet Med 2007;24(10):1160—3. [16] Kelly AM, Dwamena B, Cronin P, Bernstein SJ, Carlos RC. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing
O. Clément et al.
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008;148(4): 284—94. Ellis JH, Cohan RH. Prevention of contrast-induced nephropathy: an overview. Radiol Clin North Am 2009;47(5):801—11 [v]. Barrett BJ, Parfrey PS. Clinical practice. Preventing nephropathy induced by contrast medium. N Engl J Med 2006;354(4):379—86. Cowper SE, Su LD, Bhawan J, Robin HS, LeBoit PE. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Dermatopathol 2001;23(5): 383—93. Cowper SE, Rabach M, Girardi M. Clinical and histological findings in nephrogenic systemic fibrosis. Eur J Radiol 2008;66(2):191—9. Swaminathan S, High WA, Ranville J, Horn TD, Hiatt K, Thomas M, et al. Cardiac and vascular metal deposition with high mortality in nephrogenic systemic fibrosis. Kidney Int 2008;73(12):1413—8. Thakral C, Abraham JL. Nephrogenic systemic fibrosis: histology and gadolinium detection. Radiol Clin North Am 2009;47(5):841—53 [vi-vii]. Agarwal R, Brunelli SM, Williams K, Mitchell MD, Feldman HI, Umscheid CA. Gadolinium-based contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):856—63. Ersoy H, Rybicki FJ. Biochemical safety profiles of gadoliniumbased extracellular contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. J Magn Reson Imaging 2007;26(5):1190—7. Idee JM, Port M, Dencausse A, Lancelot E, Corot C. Involvement of gadolinium chelates in the mechanism of nephrogenic systemic fibrosis: an update. Radiol Clin North Am 2009;47(5):855—69. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hutter J, Weinmann HJ. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 ◦ C. Invest Radiol 2008;43(12):817—28. http://www.ema.europa.eu. EMEA/727399/2009 rev. EMEA/H/A-31/1097 Questions et réponses relatives à l’examen des agents de contraste contenant du gadolinium. Pietsch H, Lengsfeld P, Jost G, Frenzel T, Hutter J, Sieber MA. Long-term retention of gadolinium in the skin of rodents following the administration of gadolinium-based contrast agents. Eur Radiol 2009;19(6):1417—24.
FORMATION MÉDICALE CONTINUE : LE POINT SUR. . .
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés Kidney and iodinated and gadolinium-based contrast agents O. Clément ∗, N. Faye, L. Fournier, N. Siauve, G. Frija Service de radiologie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
MOTS CLÉS Produit de contraste ; Insuffisance rénale ; Bonnes pratiques ; Dialyse
∗
Résumé Chez l’insuffisant rénal, les produits de contraste iodés peuvent être responsables d’une insuffisance rénale aiguë et les produits gadolinés peuvent induire une fibrose systémique néphrogénique. L’injection doit donc être un acte médical réfléchi et l’évaluation de la fonction rénale prend une grande importance, bien que son estimation par des formules à partir de la créatininémie soit soumise à des fluctuations. Pour les produits iodés, la néphropathie induite (CIN) sera prévenue par une hydratation préalable, idéalement intraveineuse, quand la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. Quand le produit de contraste est injecté par voie intraveineuse, le risque est moindre que par voie intra-artérielle et le seuil pour l’hydratation peut être abaissé à 45 ml/min. Pour les produits gadolinés, le groupe à risque de fibrose systémique est le patient en insuffisance rénale terminale ou en dialyse. Dans ces cas, l’injection d’un chélate de gadolinium n’est possible qu’après avoir mesuré le rapport bénéfice—risque, choisi un linéaire substitué ou un macrocycle et limité la dose à 0,1 mmol Gd/kg. Les recommandations européennes et américaines des agences de santé se sont rapprochées très récemment. Objectifs pédagogiques : connaître les facteurs de risque de néphropathie induite par les produits iodés ; connaître les modalités d’hydration d’un patient à risque de néphropathie induite par les produits iodés ; connaître les critères diagnostiques de la fibrose systémique néphrogénique ; connaître la classification des produits de contraste gadolinés en fonction du risque de FSN ; connaître les contre-indications des différents groupes de produits de contraste gadolinés. © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Clément).
0221-0363/$ — see front matter © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.jradio.2011.02.017
292
KEYWORDS Contrast medium; Renal failure; Good practice; Dialysis
O. Clément et al.
Abstract In patients with renal failure, iodinated contrast agents may cause acute deterioration of the renal function and gadolinium-based contrast agents (GBCAs) may cause nephrogenic systemic fibrosis (NSF). The administration of a contrast agent must thus be reviewed for each patient and evaluation of renal function is paramount even though its estimation using formulas derived from the creatinine level may fluctuate. For iodinated contrast agents, contrast induced nephropathy is reduced by hydratation, preferably intravenous, when the GFR is less than 60 ml/min. The risk for intravenous injections is less than the risk for arterial injections, and the GFR threshold may be reduced to 45 ml/min. For gadolinium-based contrast agents, patients at risk for NSF are those with end-stage renal disease and patients undergoing dialysis. In such cases, the injection of a gadolinium-based contrast agent is only considered after a riskbenefit analysis has been completed, an alternate linear or macrocyclic agent issued and the dose limited to 0,1 mmol Gd/kg. Recently, recommendations from US and European agencies have converged. Learning objectives: to be familiar with the risk factors of CIN with iodinated contrast agents; to be familiar with hydration procedures for patients at risk of CIN; to be familiar with the diagnostic criteria of NSF; to be familiar with the classification of GBCA with regards to the risk of NSF; to be familiar with the contraindications of the different groups of GBCA. © 2011 Published by Elsevier Masson SAS.
Avant d’injecter un produit de contraste iodé ou gadoliné, deux situations cliniques fréquentes doivent être gérées par le radiologue : les antécédents d’allergie et l’insuffisance rénale. La présence d’une insuffisance rénale doit faire peser le rapport bénéfice—risque aussi bien pour les iodés que pour les gadolinés : • la néphropathie induite par les produits de contraste iodés est une préoccupation ancienne, qui a donné lieu à une littérature très abondante et pour laquelle les règles de prévention dictées par les sociétés savantes (ESUR, SFR-CIRTACI, American College of Radiology. . .) sont en général bien connues [1—3] ; • les chélates de gadolinium ont longtemps été réputés dépourvus d’effets secondaires et leur usage chez l’insuffisant rénal a été très répandu jusqu’à une date récente en 2007, où l’apparition d’une nouvelle maladie, la fibrose systémique néphrogénique, a complètement modifié la prescription dans ce groupe à risque [4]. Le but de cet article est de faire le point sur la physiopathologie et les mesures de prévention de la néphropathie induite par les produits de contraste iodé et de la fibrose systémique néphrogénique dans un contexte d’insuffisance rénale.
Néphropathie induite par les produits de contraste iodés (CIN)
Figure 1. Physiopathologie de la néphropathie (CIN) induite par les produits de contraste iodés (PCI).
de molécules de produit de contraste. Cet angor médullaire vient aggraver la toxicité cellulaire directe du produit de contraste sur la cellule tubulaire. L’ensemble aboutit à une nécrose tubulaire aiguë et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë appelée également « néphropathie des produits de contraste iodés », ou contrast-induced nephropathy (CIN) en anglais (Fig. 1). Elle est associée à une surmortalité et sur morbidité à moyen terme [5].
Physiopathologie Définition Les produits de contraste iodés sont toxiques pour la cellule tubulaire, mais entraînent également une diminution de la perfusion rénale et des modifications de forme et de compliance des globules rouges dans les capillaires du fait de leur hyperosmolarité. Cela entraîne une diminution de l’apport d’oxygène aux reins, résultant en un angor médullaire du rein qui doit faire face à l’élimination d’une grande quantité
La définition de la CIN varie dans la littérature en ce qui concerne le critère d’élévation de la créatininémie et les délais de survenue après l’injection d’un produit de contraste iodé : ces différences de définition sont importantes pour comparer les différents articles concernant la tolérance rénale des produits de contraste [6].
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés Une première définition consiste en une élévation de plus de 25 % de la créatininémie de base : il s’agit donc d’une élévation relative de la créatininémie. Elle n’a donc pas la même signification pour un patient en insuffisance rénale modéré ou sévère. Une seconde définition consiste en une élévation absolue de 44 mol/L, quel que soit le taux de base. Dans les « guidelines » les plus récents, cette seconde définition semble préférée. Le délai d’élévation de la créatininémie après injection de produit de contraste est également un facteur important : la créatininémie peut s’élever dès le lendemain de l’injection, mais un prélèvement sanguin à 48 ou 72 heures permet de dépister plus de patients dans le cas d’études systématiques. Une bonne définition semble donc être une élévation de plus de 44 mol/L du taux de créatininémie dans les 48 à 72 heures après l’injection d’un produit de contraste iodé, sans autre cause que l’injection du produit de contraste.
Facteurs de risque On distingue les facteurs de risques liés au patient et liés à la procédure elle-même [7,8].
Facteurs de risque liés au patient L’insuffisance rénale préexistante L’insuffisance rénale préexistante est le facteur de risque majeur de survenue d’une CIN. Classiquement, quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, il ne faut pas injecter de produit de contraste sans avoir établi un contact et un dialogue médical avec le néphrologue ou le médecin traitant du patient pour évaluer le rapport bénéfice—risque. Si la clairance est comprise entre 30 et 60 ml/min (insuffisance rénale modérée), l’injection est possible si le patient est correctement préparé par une hydratation. Enfin, si la clairance est supérieure à 60 ml/min, on considère qu’aucune préparation particulière n’est nécessaire. La difficulté de ces classifications en groupe est d’arriver à déterminer de manière correcte la fonction rénale du malade à partir d’un dosage de la créatinine plasmatique. Quand on connaît les limites des différentes formules d’estimation de la clairance de la créatinine (Cockcroft) ou du débit de filtration glomérulaire (MDRD), on comprend la difficulté d’établir une borne à 30 ml/min. Celle-ci doit être interprétée en fonction de l’âge, du poids et de la valeur de la créatininémie.
Le diabète sans insuffisance rénale Le diabète sans insuffisance rénale ne représente pas un facteur de risque particulier pour la CIN. En revanche, un patient présentant un diabète avec un début d’insuffisance rénale, traduisant une microangiopathie avérée, présente un facteur de risque augmenté de CIN. Cette catégorie de patients devra donc être particulièrement préparée avant l’injection d’un produit de contraste iodé.
L’insuffisance cardiaque et la déshydratation L’insuffisance cardiaque et la déshydratation sont décrits comme des facteurs de risque classiques de CIN.
293 Il paraît évident que la composante d’insuffisance rénale aiguë par déshydratation, en particulier aux urgences, devra être compensée avant de réaliser un scanner en urgence, situation de plus en plus fréquente avec la multiplication des scanners à proximité des services d’urgence. Il ne faut donc pas hésiter à réhydrater le malade et contrôler la fonction rénale avant de faire le scanner, si la condition clinique du patient permet de faire attendre l’examen quelques heures. L’âge est classiquement considéré comme un facteur de risque, car avec l’âge et au-delà de 70 ans, il y a statistiquement une augmentation du nombre des autres facteurs de risque, tels que le diabète ou l’insuffisance rénale.
Les drogues néphrotoxiques Les drogues néphrotoxiques sont également des cofacteurs de CIN, en particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens qui devraient être arrêtés avant injection de produit de contraste. Quant à la chimiothérapie anticancéreuse et les drogues néphrotoxiques, il faut prévoir un intervalle d’une semaine entre la dernière chimiothérapie et le contrôle scanner.
Facteurs de risque liés à la procédure Ils incluent le type de produit de contraste, la dose et la voie d’injection.
Pour le type de produit de contraste Pour le type de produit de contraste, il est prouvé depuis longtemps que les produits de contraste de faible osmolalité ioniques et non ioniques sont moins néphrotoxiques que les anciens produits de contraste hyper-osmolaires ioniques [9]. Ce débat n’a plus de conséquence clinique, dans la mesure où les produits de contraste ioniques ne sont plus utilisés pour la voie intravasculaire. L’étude Nephric, en 2003 [10], a beaucoup fait parler d’elle, car elle a montré que chez le diabétique insuffisant rénal, lors des procédures intra-artérielles de coronarographie, le Visipaque® avait une tolérance rénale supérieure à celle de l’Omnipaque® . Cette étude a donné lieu à des études complémentaires sur l’ensemble des produits non ioniques et à des métaanalyses récentes qui concluent que par voie intraveineuse, il n’y a pas de différence de tolérance rénale entre les isoet les faiblement-osmolaires [11]. Pour la voie intra-artérielle, le Visipaque® semble mieux toléré que l’Omnipaque® . En revanche, cette supériorité n’est pas démontrée pour les autres produits de contraste non ioniques [11].
La dose de produit de contraste La dose de produit de contraste intervient dans la néphrotoxicité : il n’y a pas de dose seuil, c’est-à-dire qu’une dose même faible de produit iodé peut induire une néphropathie. Néanmoins, quand l’injection de produit de contraste a été estimée nécessaire après évaluation du rapport bénéfice—risque, il faut injecter une dose qui soit nécessaire au diagnostic et qui réponde à la question posée. En intra-artériel, la dose maximale d’iode qui peut être injectée peut être estimée par des formules [12] : • grammes d’iode = eGFR : par exemple, pour un débit de filtration estimé à 30 ml/min, il ne faut pas injecter plus
294
O. Clément et al.
Enfin, le délai idéal entre deux injections de produit de contraste iodé chez un sujet à risque est de 15 jours. Comme ce délai est inatteignable dans des conditions d’hospitalisation, les recommandations actuelles du Cirtaci sont de respecter un délai de trois jours.
hydratation du patient à risque est réalisable chez de nombreux malades sans effet secondaire important. La co-injection de médicaments tels que la metformine chez les diabétiques est redevenue une problématique récemment, dans la mesure où ce médicament est maintenant prescrit chez des patients en insuffisance rénale modérée, alors qu’il était jusqu’à présent contre-indiqué dans l’insuffisance rénale. Les recommandations d’arrêter la metformine le jour de l’examen et ce, pendant 48 heures, ne semblent pas devoir être modifiées par ces nouvelles habitudes de prescription [15].
La voie d’administration
La prévention
de 30 g d’iode, c’est-à-dire 100 ml d’un produit concentré à 300 mg/ml ; • une autre formule établit que le volume de produit de contraste divisé par la clairance doit rester inférieur à 3,7.
En intraveineux, la néphrotoxicité des produits de contraste est moins importante qu’en intra-artériel [13], du fait de plusieurs facteurs : • la dose totale injectée souvent plus faible ; • la concentration intravasculaire plus faible dans le rein, du fait de la dilution du produit de contraste après injection intraveineuse ; • la stabilité hémodynamique plus importante au scanner que chez des patients devant avoir une artériographie ; • l’absence de risque d’embolie de cholestérol en intraveineux ; • l’incidence de la CIN après une injection par voie intraveineuse semble plus faible (5 %) que par voie intra-artérielle (25 à 30 %). En intra-artériel, le taux de dialyse après injection de produit de contraste est de l’ordre de 0,7 à 7 % chez les patients insuffisants rénaux chroniques et la survenue d’une néphropathie induite par les produits de contraste entraîne une surmortalité et une surmorbidité. Ces différences de risque entre les voies intra-artérielle et intraveineuse ont fait remettre en cause les classes de facteurs de risque pour être plus tolérant pour la voie intraveineuse, où le seuil des 60 ml/minute pourrait être baissé à 45. En d’autres termes, pour une voie intraveineuse, le seuil de déclenchement des mesures prophylactiques par hydratation pourrait être abaissé de 60 à 45 ml/min (Tableau 1) [14]. Cela mérite d’être discuté, dans la mesure où l’estimation de la fonction rénale est très variable et une
Tableau 1 rénale.
En présence d’un facteur de risque, il faut peser le rapport bénéfice—risque d’une injection et éventuellement faire un examen sans injection de produit de contraste ou un autre examen (échographie Doppler, IRM. . .). Il faut arrêter les autres drogues néphrotoxiques, respecter un intervalle de trois jours entre deux examens injectés. Si la créatininémie est supérieure à 200 mol/l ou si la clairance est inférieure à 30 ml/min, il faut contacter un néphrologue pour avoir son avis. Les médicaments tels que la théophylline ou le Mucomyst® ont été proposés dans la prévention médicamenteuse de la néphropathie induite par les produits de contraste, sans qu’un effet favorable ait été formellement prouvé dans la littérature [16]. La prévention consiste en une hydratation préalable du patient qui doit être instaurée larga manu en dehors des rares contre-indications chez l’insuffisant cardiaque déséquilibré [17,18]. L’hydratation peut se faire per os avec un litre d’eau du robinet et un litre d’eau contenant du sodium et du bicarbonate pendant les 24 heures précédant le scanner. Le même régime de 2 L est prescrit après le scanner. Si le patient ne peut pas boire, on lui prescrit une hydratation par voie intraveineuse basée sur 100 ml/h de sérum physiologique salé ou bicarbonaté 12 heures avant et 12 heures après l’injection de produit de contraste. Après l’examen, la créatinine sera contrôlée à la 48e ou à la 72e heure, ainsi que le taux de potassium, pour juger des mesures urgentes si une insuffisance rénale aiguë est survenue.
Recommandations avant d’injecter un produit de contraste iodé en fonction de l’estimation de la fonction < 30 ml/min
30—45 ml/min
45—60 ml/min
> 60 ml/min
Voie intraveineuse
Contacter néphrologue
Injection possible
Injection possible
Voie intra-artérielle
Contacter néphrologue
Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques
Hydrater Arrêt des médicaments néphrotoxiques
Injection possible
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés
Fibrose systémique néphrogénique (FSN) Historique Cette maladie est connue depuis une dizaine d’années dans le milieu néphrologique chez les patients insuffisants rénaux chroniques et a été décrite par Cowper et al., en octobre 2001 [19]. Initialement appelée « dermopathie néphrogénique fibrosante », elle associe une sclérose cutanée symétrique atteignant les membres inférieurs dans la majorité des cas, le tronc et les membres supérieurs. Elle peut confiner à des rétractions cutanées et à une impotence fonctionnelle. Elle respecte la face, ce qui permet de faire le diagnostic différentiel avec la sclérodermie. D’un point de vue dermatologique, on observe des plaques rouges impliquant le derme superficiel, des lésions réticulées et des contractures sévères limitant l’extension articulaire. Il peut s’y associer une atteinte profonde systémique, comme une fibrose hépatique ou pulmonaire. Enfin, la présence de douleurs est fréquente, entraînant un handicap fonctionnel important. C’est en janvier 2006 que Grobner a publié un lien entre cette maladie touchant les insuffisants rénaux et les dialysés et l’injection de chélates de gadolinium en IRM [4]. Cette description initiale a donné lieu à un déclenchement d’actions de pharmacovigilance aux États-Unis et en Europe, aboutissant à des recommandations récentes et à la contre-indication d’un certain nombre de chélates dans l’insuffisance rénale.
Diagnostic de la maladie Il s’appuie sur des scores cliniques et histopathologiques, la biopsie cutanée profonde étant un argument indispensable au diagnostic [20]. Le lien entre l’histoire clinique et l’injection de gadolinium doit également être recherché. Le score clinique comprend des critères majeurs — plaques cutanées, contractures articulaires, peau pierreuse, induration de la peau ou peau d’orange — et des critères mineurs : bandes linéaires, plaques superficielles, papules dermiques et plaques sclérales. Le score pathologique est établi sur la biopsie cutanée qui quantifie la cellularité, le taux de CD 34+, la présence de fibres collagènes épaisses, la préservation des fibres élastiques et l’implication septale. La recherche de dépôts de gadolinium peut apporter des arguments en faveur du diagnostic [21,22]. La conjonction du score clinique et du score pathologique permet de donner une probabilité au diagnostic de la maladie.
Traitement Il n’y a pas de traitement efficace. Une amélioration clinique a été décrite après une amélioration de la fonction rénale, soit après transplantation, soit après levée de l’insuffisance rénale aiguë.
295 Comme il n’y a pas de nouveau cas depuis les mesures de prévention datant de 2007, il apparaît peu probable que de nouveaux traitements puissent être testés.
Rôle des chélates de gadolinium D’un point de vue chimique, la stabilité entre le gadolinium et le chélate est évaluée par différents paramètres [23—26] : • la constante de stabilité thermodynamique ou la constante conditionnelle à pH7 est une première approche ; • la stabilité cinétique mesurant la vitesse de dissociation du chélate est également une notion très importante, puisqu’elle varie de quelques secondes à plus d’un mois, en fonction de la structure chimique. La stabilité du chélate peut être sollicitée in vivo par des métaux endogènes, avec pour conséquence une transmétallation correspondant au remplacement de l’ion gadolinium par un autre ion tel que le zinc. Les différents chélates du gadolinium commercialisés présentent des différences chimiques. L’Agence européenne (EMA) a proposé une qualification en trois groupes de risque de FSN [27] : • le groupe à risque élevé comprenant les chélates linéaires (Omniscan® , Magnevist® , Optimark® ) ; • les chélates à risque modéré : chélates linéaires substitués tels que Gd-Bopta (Multihance® ) ou Gd-EOB-DTPA (Primovist® ) ou gadofosveset (Vasovist® ) ; • les chélates à risque faible correspondant aux macrocycliques (Dotarem® , Prohance® , Gadovist® ). Cette classification en groupes à risque est fondée sur différents arguments : • le nombre de cas observés est plus important avec les chélates linéaires qu’avec les substitués ou macrocycliques pour lesquels seuls quelques cas en association ont été décrits ; • du gadolinium peut être retrouvé sur les biopsies cutanées [22] ; • certaines études expérimentales chez l’animal avec de fortes doses de chélate montrent des signes cutanéomuqueux de toxicité chez les animaux [28].
Histoire des mesures de pharmacovigilance La première alerte de pharmacovigilance européenne a été publiée en février 2007. En mai 2007, une actualisation des alertes de la FDA américaine souligne la précaution d’emploi en cas d’insuffisance rénale pour tous les chélates de gadolinium. En août 2007, les chélates linéaires sont contreindiqués en Europe chez l’insuffisant rénal sévère. L’EMA déclenche ensuite une consultation des laboratoires et des experts qui débouche sur des recommandations publiées en juillet 2010 et une modification des RCP des différents chélates de gadolinium. Ces récentes recommandations confirment : • la classification de chélates en trois niveaux de risques ; • la période périopératoire au cours de la transplantation hépatique comme facteur de risque à individualiser ; • le nouveau-né inférieur à quatre semaines chez lequel la fonction rénale est immature comme sujet à risque.
296 Tableau 2
O. Clément et al. Recommandations avant d’injecter un chélate de gadolinium selon la classe de risque du produit.
Risque
Risque faible
Risque intermédiaire
Risque élevé
Produit
Dotarem, ProHance, Gadovist Précaution chez l’IR sévère et le transplanté hépatique : uniquement en injectant la dose minimum 7 jours entre 2 IRM
Primovist, Vasovist, MultiHance À éviter chez l’IR sévère et le transplanté hépatique ; si utilisé, utiliser la dose minimum 7 jours entre 2 IRM
Omniscan, Magnevist, Optimark Contre-indiqués si clearance créatinine < 30 ml/min
Insuffisance rénale, transplanté hépatique et hémodialyse
IR : insuffisant rénal.
Ainsi, les produits de contraste linéaires sont contreindiqués en cas de clairance de la créatine inférieure à 30 ml/min, en période péritransplantation et chez les nouveaux-nés de moins de quatre semaines. L’allaitement doit être suspendu 24 heures après l’injection du produit de contraste. En conséquence, une estimation récente de la fonction rénale par un dosage de la créatinine plasmatique doit être réalisée systématiquement de manière obligatoire (Tableau 2). Dans les groupes à moyen (linéaires substitués) et à faible risque (macrocycles), une mise en garde existe concernant l’insuffisance rénale sévère et le transplanté hépatique, mais l’examen injecté n’est pas contreindiqué dans l’insuffisance rénale sévère, à condition de respecter un délai de sept jours entre deux injections et une dose limitée au minimum nécessaire (0,1 mmol/kg). Le recours au dosage de la créatinine est recommandé pour tous les patients (mais non obligatoire). Enfin, la FDA a actualisé ses recommandations le 9 septembre 2010 en différenciant comme l’EMA le groupe des chélates linéaires comme étant à risque particulier chez l’insuffisant rénal. Ils se retrouvent contre-indiqués dans l’insuffisance rénale sévère. Ainsi, on observe un rapprochement des attitudes américaines et européennes.
Faut-il doser la créatinine avant une IRM ? Si l’on utilise des chélates linéaires (Omniscan® , Magnevist® , Optimark® ), la réponse est oui. Si l’on utilise un produit des autres classes, un facteur de risque d’insuffisance rénale doit être d’abord recherché par l’interrogatoire, comme pour la population à risque de néphropathie iodée en scanner. Si le patient appartient à un groupe à risque, un dosage de la créatininémie doit être réalisé ou accessible dans le dossier. On peut, néanmoins, se poser la question de l’intérêt d’une telle attitude dans la mesure où même en cas d’insuffisance rénale sévère les produits de contraste des groupes moyens et faibles risques ne sont pas contre-indiqués et seule une limitation de la dose est recommandée.
Les points clés sont donc de valider l’indication chez l’insuffisant rénal sévère et le patient dialysé, d’éviter les fortes doses et d’éviter la répétition des examens.
Conclusion Depuis la mise en place des mesures de prévention par limitation des indications et des doses et par la contre-indication des chélates linéaires chez l’insuffisant rénal sévère et les dialysés, il n’y a pas eu de nouveau cas de fibrose systémique néphrogénique décrit. Cela indique que ces mesures ont été efficaces pour cibler la population à risque et limiter les injections et les doses en utilisant des produits non contre-indiqués. La structure chimique du chélate apparaît comme un point important dans la détermination du risque. La classification basée sur la chimie a été adoptée par l’agence européenne pour identifier trois groupes de risques. Chez le patient à risque, un agent de contraste macrocyclique ou linéaire substitué peut être injecté en respectant une dose de 0,1 mmol/kg et un intervalle de sept jours entre deux injections éventuelles.
Cas clinique M. V., 75 ans, est diabétique non insulinodépendant depuis 20 ans ; il a eu une greffe de rein il y a quatre ans et se présente aux urgences pour une dyspnée depuis son retour
POINTS À RETENIR • Néphropathie des produits de contraste iodés ◦ Elle est due aux troubles hémodynamiques et à la toxicité directe du produit de contraste sur la cellule tubulaire ◦ Elle est définie par une élévation de 44 mol/L de la créatininémie 48 ou 72 heures après l’injection d’un produit de contraste iodé, sans autre cause que l’injection de celui-ci ◦ Elle est moins fréquente avec une injection par voie intraveineuse que par voie intra-artérielle
Rein et produits de contraste iodés et gadolinés
◦ Rechercher un ou plusieurs facteurs de risque - insuffisance rénale - diabète avec insuffisance rénale - déshydratation, insuffisance cardiaque - médicaments néphrotoxiques - doses élevées ou répétées de produit de contraste iodé ◦ L’estimation de la fonction rénale par les formules de Cockcroft et MDRD sont utiles mais ont leurs limites ◦ Ne pas injecter sans l’avis d’un néphrologue si la fonction rénale est inférieure à 30 mL/min ◦ Une hydratation du patient est nécessaire avant injection si la fonction rénale est inférieure à 60 mL/min pour la voie intra-artérielle et inférieure à 45 mL/min pour la voie intraveineuse ◦ L’hydratation est au mieux réalisée par voie veineuse par 100 ml/H de sérum physiologique ou sérum bicarbonaté au moins trois heures avant l’injection et poursuivie 12 heures ◦ Un contrôle de créatininémie et potassium peut être fait dès le lendemain de l’injection, mais au mieux 48 ou 72 après • Fibrose néphrogénique systémique ◦ Ne survient que chez les insuffisants rénaux sévères ou les dialysés ◦ Après injection de chélates de gadolinium, surtout linéaires ◦ C’est une fibrose cutanée des membres et du tronc, symétrique, respectant le visage et pouvant s’accompagner de fibrose profonde ◦ Le diagnostic est fait sur un score clinique et un score anatomopathologique de la biopsie cutanée ◦ Il n’y a pas de traitement connu. Seule la prévention est efficace ◦ Il faut identifier les patients à risque - insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min) ou patient dialysé - période péritransplantation hépatique - nouveau-né de moins de quatre semaines ◦ Chez ces patients, les chélates linéaires sont contre-indiqués ◦ Chez ces patients, l’injection d’un chélate doit être évaluée par le rapport bénéfice—risque. Les linéaires substitués et les macrocycles ne sont PAS contre-indiqués
297 Finalement, l’embolie est confirmée et le patient mis sous anticoagulants. Comme il se plaint d’une claudication des membres inférieurs, un doppler artériel est réalisé, qui montre une thrombose des artères fémorales superficielles et d’un axe sur trois à droite et à gauche en distalité. Le médecin souhaite faire un bilan vasculaire angiographique de l’aorte et des axes de jambe. 3. Que peut-on proposer ? On décide de faire une angio-IRM injectée. 4. Quelle précaution prendre ? Quel produit injecter ? À quelle dose ?
Réponses 1. Le DFG estimé par la formule MDRD (disponible facilement sur Internet) est à 40 ml/min. Le patient est donc en insuffisance rénale modérée et doit être préparé avant une injection de produit iodé. 2. Dans le cas de l’embolie pulmonaire, l’écho-Doppler veineux des membres inférieurs peut faire le diagnostic de maladie thromboembolique. Si l’écho-Doppler est négatif, le traitement anticoagulant peut être instauré en urgence en attendant que le patient soit préparé par une hydratation intraveineuse. Une alternative à l’angioscanner est la scintigraphie de ventilation/perfusion, mais elle est moins facilement disponible. 3. Les deux examens possibles sont un angioscanner avec injection de produit iodé ou une angio-IRM avec injection de chélate de gadolinium. Le patient est greffé rénal, avec une fonction rénale altérée. Injecter un produit iodé l’expose à une aggravation de sa fonction rénale, ce d’autant qu’il vient déjà d’avoir une injection pour l’angioscanner thoracique. L’angio-IRM avec une injection d’une dose (0,1 mmol/kg) de chélate de Gd des groupes linéaires substitués ou macrocyclique apparaît une meilleure option. 4. Il faut vérifier la fonction rénale (refaire un dosage de créatinine plasmatique) car il faut vérifier que la fonction rénale ne s’est pas aggravée depuis l’angioscanner. Il faut injecter un linéaire substitué ou un macrocycle. La dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg.
Déclaration d’intérêts de New York en avion il y a deux jours. Les D-dimères sont très élevés. L’urgentiste suspecte une embolie pulmonaire. La créatininémie est à 150 mol/l. Le patient pèse 75 kg. La clearance selon MDRD est à 40 ml/mn.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références Questions 1. Pouvez vous faire un angioscanner thoracique immédiatement en urgence ? 2. Sinon que proposer ?
[1] http://www.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/quality safety/contrast manual. [2] http://www.sfrnet.org/portal/site/societe/5-groupes-detravail/1-S%C3 %A9curit%C3 %A9 %20du%20patient%20 %20%20Vigilances/agents-de-contraste-cirtaci/index.phtml.
298 [3] Morcos SK, Thomsen HS, Webb JA. Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Contrast Media Safety Committee, European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Eur Radiol 1999;9(8):1602—13. [4] Grobner T. Gadolinium — a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;21(4):1104—8. [5] Solomon RJ, Mehran R, Natarajan MK, Doucet S, Katholi RE, Staniloae CS, et al. Contrast-induced nephropathy and longterm adverse events: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(7):1162—9. [6] Waikar SS, Bonventre JV. Creatinine kinetics and the definition of acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):672—9. [7] Toprak O. Risk markers for contrast-induced nephropathy. Am J Med Sci 2007;334(4):283—90. [8] Thomsen HS, Morcos SK. In which patients should serum creatinine be measured before iodinated contrast medium administration? Eur Radiol 2005;15(4):749—54. [9] Barrett BJ, Carlisle EJ. Meta-analysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media. Radiology 1993;188(1):171—8. [10] Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003;348(6):491—9. [11] Heinrich MC, Haberle L, Muller V, Bautz W, Uder M. Nephrotoxicity of iso- osmolar iodixanol compared with nonionic low-osmolar contrast media: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2009;250(1):68—86. [12] Nyman U, Bjork J, Aspelin P, Marenzi G. Contrast medium dose-to-GFR ratio: a measure of systemic exposure to predict contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention. Acta Radiol 2008;49(6):658—67. [13] Katzberg RW, Newhouse JH. Intravenous contrast mediuminduced nephrotoxicity: is the medical risk really as great as we have come to believe? Radiology 2010;256(1):21—8. [14] Abutaleb N. Why we should sub-divide CKD stage 3 into early (3a) and late (3b) components. Nephrol Dial Transplant 2007;22(9):2728—9. [15] Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Establishing pragmatic estimated GFR thresholds to guide metformin prescribing. Diabet Med 2007;24(10):1160—3. [16] Kelly AM, Dwamena B, Cronin P, Bernstein SJ, Carlos RC. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing
O. Clément et al.
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008;148(4): 284—94. Ellis JH, Cohan RH. Prevention of contrast-induced nephropathy: an overview. Radiol Clin North Am 2009;47(5):801—11 [v]. Barrett BJ, Parfrey PS. Clinical practice. Preventing nephropathy induced by contrast medium. N Engl J Med 2006;354(4):379—86. Cowper SE, Su LD, Bhawan J, Robin HS, LeBoit PE. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Dermatopathol 2001;23(5): 383—93. Cowper SE, Rabach M, Girardi M. Clinical and histological findings in nephrogenic systemic fibrosis. Eur J Radiol 2008;66(2):191—9. Swaminathan S, High WA, Ranville J, Horn TD, Hiatt K, Thomas M, et al. Cardiac and vascular metal deposition with high mortality in nephrogenic systemic fibrosis. Kidney Int 2008;73(12):1413—8. Thakral C, Abraham JL. Nephrogenic systemic fibrosis: histology and gadolinium detection. Radiol Clin North Am 2009;47(5):841—53 [vi-vii]. Agarwal R, Brunelli SM, Williams K, Mitchell MD, Feldman HI, Umscheid CA. Gadolinium-based contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):856—63. Ersoy H, Rybicki FJ. Biochemical safety profiles of gadoliniumbased extracellular contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. J Magn Reson Imaging 2007;26(5):1190—7. Idee JM, Port M, Dencausse A, Lancelot E, Corot C. Involvement of gadolinium chelates in the mechanism of nephrogenic systemic fibrosis: an update. Radiol Clin North Am 2009;47(5):855—69. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hutter J, Weinmann HJ. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 ◦ C. Invest Radiol 2008;43(12):817—28. http://www.ema.europa.eu. EMEA/727399/2009 rev. EMEA/H/A-31/1097 Questions et réponses relatives à l’examen des agents de contraste contenant du gadolinium. Pietsch H, Lengsfeld P, Jost G, Frenzel T, Hutter J, Sieber MA. Long-term retention of gadolinium in the skin of rodents following the administration of gadolinium-based contrast agents. Eur Radiol 2009;19(6):1417—24.