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Resultados preliminares de supervivencia global y libre de progresión a tres años en una cohorte de pacientes diagnosticados de cáncer de próstata (grupo GESCAP)
Actas Urol Esp. 2019;43(1):4---11
Actas Urol´ ogicas Espa˜ nolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Resultados preliminares de supervivencia global y libre nos en una cohorte de pacientes de progresión a tres a˜ diagnosticados de cáncer de próstata (grupo GESCAP) J.M. Cózar a,∗ , B. Mi˜ nana b , F. Gómez-Veiga c , A. Rodríguez-Antolín d y Grupo Gescape a
Servicio de Urología, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na Servicio de Urología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, Espa˜ na c Servicio de Urología, Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL-GITUR, Salamanca, Espa˜ na d Servicio de Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espa˜ na e Grupo Espa˜ nol de Cáncer de Próstata, Madrid, Espa˜ na b
Recibido el 19 de febrero de 2018; aceptado el 13 de marzo de 2018 Disponible en Internet el 8 de junio de 2018
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Metástasis; Supervivencia; Progresión; Resistencia a la castración
∗
Resumen Objetivos: Describir la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la mortalidad específica en la cohorte prospectiva GESCAP de cáncer de próstata de 3 a˜ nos de seguimiento, así como la aparición de resistencia a la castración en aquellos pacientes en hormonoterapia. Material y métodos: Estudio epidemiológico, observacional, multicéntrico y prospectivo. De los 4.087 pacientes reclutados, 3.843 fueron evaluables. Las variables analizadas fueron el grupo de riesgo (localizado, localmente avanzado, afectación linfática, metastásico), edad, niveles de PSA, puntuación Gleason y tratamiento inicial. Se utilizaron el método de Kaplan-Meier, la comparación log-rank y el modelo de Cox para evaluar los datos de supervivencia. Resultados: La SLP a 3 a˜ nos fue del 81,4% y la SG del 92,4%. Durante los 3 a˜ nos de seguimiento, murieron 303 (7,9%) pacientes, 110 de ellos (36,3%) por causas relacionadas con la enfermedad. La probabilidad de resistencia a la castración para el global de pacientes en hormonoterapia (n = 715) fue del 14,2%: el 5, el 9,9, el 26,1 y el 44,4% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001). Los pacientes con metástasis tuvieron peores resultados respecto a SLP, SG, mortalidad específica y resistencia a la castración. En el análisis multivariante, la puntuación Gleason, el PSA y la presencia de metástasis estuvieron asociados a menores SG y SLP. Conclusiones: Se demuestra una estratificación del riesgo, con un pronóstico más desfavorable para pacientes metastásicos. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada se diferencian respecto a los de enfermedad localizada por su mayor riesgo en cuanto a mortalidad específica. (Controlled-trials.com ISRCTN19893319). © 2018 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.M. Cózar).
https://doi.org/10.1016/j.acuro.2018.03.004 0210-4806/© 2018 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata
KEYWORDS Prostate cancer; Metastasis; Survival; Progression; Castration resistance
5
Three-year interim results of overall and progression-free survival in a cohort of patients with prostate cancer (GESCAP group) Abstract Aims: To describe the 3-year progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and diseasespecific mortality in the prospective prostate cancer GESCAP cohort, as well as the progression to castration resistance in patients on hormone therapy. Material and methods: Prospective, observational, epidemiological, multicentre study. Of the 4087 patients recruited, 3843 were evaluable. The variables analysed were the risk group (localized, locally advanced, lymph involvement, metastatic), age, prostate-specific antigen (PSA) levels, Gleason score and initial treatment. Kaplan Meier survival analysis, the log-rank test and the Cox model were used to evaluate the survival data. Results: Three-year PFS was 81.4% and OS was 92.4%. During the 3 years of follow-up, 303 patients died (7.9%), 110 of them (36.3%) due to disease-related causes. The probability of castration resistance for all patients on hormone therapy (n=715) was 14.2%: 5%, 9.9%, 26.1% and 44.4% in localized, locally advanced, lymph involvement and metastatic cancer, respectively (log-rank P<.0001). Patients with metastases had poorer outcomes with respect to PFS, OS, disease-specific mortality and castration resistance. In the multivariate analysis, the Gleason score, PSA and presence of metastases were associated with shorter OS and PFS. Conclusions: Our study showed stratification of risk, with a more unfavourable prognosis for patients with metastases. Patients with locally advanced disease differed with respect to those with localized disease due to their higher risk as regards disease-specific mortality. (Controlledtrials.com ISRCTN19893319). © 2018 AEU. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción En los Estados Unidos, el cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más prevalente entre la población masculina, según el registro SEER, con más de 3,3 millones de pacientes y 180.890 nuevos casos diagnosticados en 20161,2 . Más del 90% de los casos se diagnosticaron en estadio localizado y la mediana de edad fue de 66 a˜ nos1 . En Espa˜ na, por su parte, el Registro Nacional de Cáncer de Próstata estima una incidencia de 70,8 casos por cada 100.000 varones3,4 . Este registro hospitalario nacional fue realizado por el Grupo Espa˜ nol de Cáncer de Próstata (grupo GESCAP)3 en 2010 sobre una población de referencia que abarca al 21,8% de la población masculina espa˜ nola. En el momento del diagnóstico, el 89,8% tenía un tumor localizado, el 6,4% localmente avanzado y un 3,8% enfermedad metastásica, siendo la mediana de edad al diagnóstico de 69 a˜ nos. El CaP representa la tercera causa de muerte por cáncer en hombres en Europa5 . Según datos del Instituto Nacional de Estadística (www.ine.es) en Espa˜ na murieron 5.877 personas por CaP en el a˜ no 2014. El manejo de la enfermedad en sus diferentes estadios está aceptablemente bien definido y homogeneizado en las diferentes guías de práctica clínica. No obstante, asistimos frecuentemente a tratamientos que no se alinean con las recomendaciones estándar en algunos grupos de riesgo. No es infrecuente encontrar sobretratamientos en grupos de muy bajo riesgo6-8 y sobre todo que pacientes de bajo riesgo sean inadecuadamente manejados con terapia hormonal permanente. Como es conocido, la recurrencia tumoral es la evolución habitual tras un periodo variable de deprivación hormonal, con medianas de tiempo de supervivencia en aumento en pacientes con enfermedad avanzada, alcanzando los 40
meses en pacientes metastásicos9,10 . Con algunas mejoras en el escenario del paradigma terapéutico en la fase de resistencia a castración con los nuevos fármacos disponibles desde 201211 , se han mejorado las cifras de supervivencia global (SG)y la calidad de vida de los pacientes7,12,13 . En una neoplasia como el CaP, donde la SG a 10 y 15 a˜ nos supera el 95%, la estratificación en categorías de riesgo y por estadios muestra una disparidad de cifras que oscila entre un 100% de supervivencia a 5 a˜ nos en tumores localizados frente a un 30% en tumores metastásicos de inicio1 . La búsqueda de modelos predictivos que ayuden al clínico en la predicción de supervivencia es complicada10,14,15 . Los avances en los tratamientos disponibles (fundamentalmente en la fase avanzada), la extracción de datos procedentes de ensayos clínicos16 y sobre todo la ausencia de registros oncológicos de práctica habitual complican esta tarea. En este sentido, nuestro estudio sobre la cohorte prospectiva GESCAP pretende aportar información de utilidad tomando como base los datos obtenidos, tanto globales como en función del grupo de riesgo, en el Registro nacional hospitalario de pacientes tratados según práctica clínica habitual, en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), la SG, la mortalidad específica del cáncer y la resistencia a la castración en caso de pacientes con terapia hormonal.
Pacientes y métodos Estudio epidemiológico, observacional, prospectivo y multicéntrico realizado dentro del sistema nacional de salud espa˜ nol para observar la evolución de la enfermedad de los pacientes con CaP (Estudio GESCAP). El protocolo del estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital Virgen
6
J.M. Cózar et al.
de las Nieves (Granada) y sigue los principios éticos de la declaración de Helsinki. Todos los pacientes fueron informados verbalmente y por escrito del estudio, y consintieron por escrito a participar. Esta investigación se realiza como parte del Registro Nacional de Cáncer de Próstata que recoge la incidencia de CaP en Espa˜ na durante el 2010, en 24 centros de referencia de Espa˜ na que conforman el grupo GESCAP. Los pacientes de la cohorte GESCAP, que suponen una muestra representativa de la población espa˜ nola, fueron seguidos durante 3 a˜ nos, hasta el 31 de diciembre del 2013. Los criterios de selección de los pacientes fueron: varones que son diagnosticados de novo de CaP en las Unidades de Urología, cuya confirmación histológica tuvo lugar en el periodo del 1 de enero al 31 de diciembre del 2010. Se creó una aplicación en una plataforma web para registrar toda la información disponible, revisada por una persona externa y validada con garantía de calidad. Para cada nuevo caso, se recogieron datos sociodemográficos y clínicos al diagnóstico (edad, índice de masa corporal, nivel de antígeno prostático específico [PSA] en sangre, síntomas, comorbilidades, tacto rectal, estadio TNM, número de cilindros positivos, puntuación Gleason, invasión perineural, estudios radiológicos, y la información de cada tratamiento recibido, el cual se realizó según la práctica clínica de sus centros y el criterio del médico que los atendía, sin interferencia). Las características de estos pacientes han sido descritas previamente17 . Las variables clínicas bioquímicas y radiológicas fueron recogidas cada 6 meses en caso de progresión y aparición de resistencia al tratamiento hormonal. Los pacientes se estratificaron por grupo de riesgo según el estadio clínico TNM y la clasificación d’Amico18 . Para el análisis estadístico de las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias absolutas y relativas, y las Tabla 1 riesgo
diferencias entre ellas se analizaron con la prueba de la ji al cuadrado. Para las variables cuantitativas se utilizaron la mediana y el rango intercuartílico, o la media y la desviación estándar. El tiempo desde el diagnóstico de CaP hasta la progresión, o hasta la muerte por cualquier causa, o hasta la muerte por causas específicas y la incidencia de resistencia a la castración fueron analizados y representados por medio de la función Kaplan-Meier. Se tomó como primera fecha la de confirmación histopatológica y como última fecha de seguimiento o bien la fecha de la última visita o la fecha del ultimo PSA (aquella posterior), con un máximo de 39 meses (36 + 3 meses). Para medir la probabilidad de aparición de resistencia a la castración se tomó como origen de tiempos la fecha de inicio de hormonoterapia. La asociación de las características del paciente y de la enfermedad con el tiempo desde el diagnóstico hasta la progresión, mortalidad o aparición de resistencia fue evaluada por medio de un análisis multivariante de Cox ajustado por grupo de riesgo. Las variables incluidas fueron la edad, la puntuación Gleason y los niveles de PSA al diagnóstico. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SSPS 12.1. Una p < 0,05 fue considerada indicativa de significación estadística.
Resultados En la tabla 1 se muestra un descriptivo de la población global y de los diferentes grupos de riesgo. De los 4.087 pacientes, 3.807 fueron evaluables (véase anexo 1 Material suplementario). De estos, según los criterios de d’Amico, el 37,7% de los pacientes eran de bajo riesgo, el 30,1% de riesgo intermedio y el 21,6% de alto riesgo. Las
Descripción de las características clínicas y bioquímicas al inicio y los detalles de tratamiento en función del grupo de
Edad al diagnóstico (media ± DT) Primer tratamiento, n (%) Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Prostatectomía Braquiterapia Crioterapia Radioterapia + braquiterapia Otro tratamiento Número de muertes Número de muertes relacionadas con la enfermedad Resistencia a la castración (en pacientes tratados con hormonoterapia, n = 715)
Total n = 3.843
Localizado n = 3.407
Localmente avanzado n = 195
Afectación linfática n = 40
Metástasis n = 165
68,5 ± 8,2
68,5 ± 7,0
71,7 ±8,3
65,6 ±9,1
71,1 ± 9,0
59 (1,6) 148 (4) 993 (26,8) 719 (19,4) 1.309 (35,3) 352 (9,5) 26 (0,7) 84 (2,3) 19 (0,5)
55 (1,6) 140 (3,7) 895 (29,3) 458 (16,2) 1.272 (36,8) 337 (9) 26 (0,8) 62 (2,2) 14 (0,4)
1 (0,5) 0 (0) 71 (38,4) 74 (40) 18 (9,7) 1 (0,5) 0 (0) 20 (10,8) 0 (0)
0 (0) 2 (5) 12 (30) 22 (55) 4 (10) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
0 (0) 0 (0) 7 (4,4) 149 (93,1) 1 (0,6) 2 (1,2) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)
303 (7,9%) 110 (2,9%)
186 (5,5%) 33 (1,0%)
27 (13,8%) 10 (5,1%)
9 (22,5%) 5 (12,5%)
80 (48,5%) 61 (37,0%)
88 (12,3%)
20 (23,5%)
7 (8,2%)
6 (7,1%)
52 (61,2%)
PSA: antígeno prostático específico.
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata 1
B 1,0
0,9
0,8
Supervivencia
Supervivencia
A
0,8 0,7 0,6
0,6 0,4 0,2
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,0 0,5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
0
3
6
Meses desde inicio del tratamiento
Figura 1 0,0001).
7
9
12 15
18
21 24 27 30 33
36 39
Meses desde inicio del tratamiento
Supervivencia libre de progresión. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p <
A
B 1
1,0
Supervivencia
Supervivencia
0,98 0,96 0,94
0,8 0,6 0,4 0,2
0,92
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,0 0,9
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
0
3
Meses desde el diagnóstico
Figura 2
9
12
15
18 21
24
27 30 33
36
39
Supervivencia global. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
estos 303 pacientes murieron por causas relacionadas con la enfermedad. El 17,7% de ellos correspondieron a pacientes con enfermedad localizada, el 37% localmente avanzada, el 55,6% afectación linfática y el 76,3% a pacientes con enfermedad metastásica (tabla 1). nos fue del 92,4% En la población general, la SG a los 3 a˜ (IC del 95%: 92,0-93,3; fig. 2A). Por grupos de riesgo, la SG fue del 94,9, el 85,4, el 82,5 y el 50,5% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001). La mediana de supervivencia para los pacientes metastásicos fue de 35 meses (fig. 2 B). El análisis de Cox mostró un pronóstico desfavorable asociado a la edad, el logPSA, la puntuación Gleason, la afectación linfática y el cáncer metastásico (tabla 2). Tras el seguimiento a 3 a˜ nos, la probabilidad de morir por CaP en comparación con otras causas fue del 2,8% (IC del 95%: 2,3-3,3%) frente al 4,1% (IC del 95%: 3,5-4,8; fig. 3A).
características demográficas y clínicas de esta cohorte ya han sido descritas en detalle previamente3,4 . La SLP a los 3 a˜ nos fue del 81,4% (IC del 95%: 80,0-82,7), si bien el tiempo de seguimiento hace que sean todavía datos inmaduros, y no se alcanza la mediana (fig. 1A). Por grupos de riesgo, la SLP fue del 84,3, el 77,3, el 62,5 y el 30% para el cáncer localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001) (fig. 1 B). Se observó una asociación significativa de la edad, PSA, la puntuación de Gleason y el cáncer metastásico con la SLP (tabla 2). Un total de 303 hombres (7,9%) murieron a lo largo de los 36 meses de seguimiento. Corresponden al 5,5%de los pacientes con enfermedad localizada, al 13,8% de pacientes con enfermedad localmente avanzada, al 22,5% de aquellos con afectación linfática y al 48,5% de los que tenían enfermedad metastásica. Específicamente, 110 (36,3%) de
A
B 1,0 Probabilidad de fallecer
Probabilidad de fallecer por CP
0,04
0,03
0,02
0,01
0
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 3 6 9 12 1518 21 24 27 30 33 36 39
Meses desde inicio del tratamiento
Figura 3
6
Meses desde el inicio del tratamiento
0
3
6
9
12 15
18 21 24 27 30 33 36
39
Meses desde el inicio del tratamiento
Mortalidad específica. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
8
J.M. Cózar et al. Tabla 2 Análisis de regresión de Cox multivariante de la resistencia a la castración, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la mortalidad en función de distintos factores (grupos de riesgo, variables clínicas y demográficas, y tratamientos) Supervivencia libre de progresión (n = 3.585) Edad al diagnóstico LogPSA Puntuación Gleason Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
Hazard ratio 0,987 1,28 1,28 --0,88 1,58 2,90
IC del 95% 0,977-0,996 1,19-1,38 1,19-1,38 --0,62-1,25 0,95-2,64 2,14-3,94
p valor 0,0049 < 0,0001 < 0,0001 --0,481 0,0775 < 0,0001
Supervivencia libre de progresión en función del primer tratamiento (n = 3.602)a
Hazard ratio
IC de 95%
p valor
Edad al diagnóstico Prostatectomía Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Braquiterapia Crioterapia Radioterapia + braquiterapia
0,983 --1,24 0,74 0,314 2,18 0,28 0,63 0,16
0,972-0,994 --0,70-2,21 0,48-1,16 0,2424-0,41 1,76-2,71 0,18-0,43 0,20-1,97 0,05-0,51
0,0018 --0,450 0,198 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,426 0,0018
Supervivencia global (n = 3.767)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico LogPSA Puntuación Gleason Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
1,05 1,19 1,47 --1,20 2,33 4,01
1,03-1,06 1,08-1,32 1,32-1,64 --0,77-1,86 1,16-4,68 2,70-5,94
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 --0,413 0,018 <0,0001
Supervivencia global en función del primer tratamiento (n = 3.585)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico Prostatectomía Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Braquiterapia Radioterapia + braquiterapia
0,98 --9,87 4,76 2,07 16,78 1,49 1,31
0,97-1,00 --4,49-21,69 2,37-9,56 1,24-3,45 10,67-26,4 0,71-3,10 0,31-5,539
0,16 --< 0,0001 < 0,0001 0,005 < 0,0001 0,282 0,712
Mortalidad específica (n = 3.806)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
1,036 --4,98 14,48 48,5
1,012-1,06 --2,44-10,16 0,069-5,64 31,5-74,61
0,003 --< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
Resistencia a la castración (n = 682)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
--2,03 6,57 12,30
--0,81-5,09 2,6-16,4 7,26-20,84
--0,13 < 0,0001 < 0,0001
a
Datos preliminares con periodo de seguimiento limitado para esta medida.
A
B
0,2
1,0
Probabilidad de aparición de RC
Probabilidad de aparición de RC
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata
0,15
0,1 0,05
0 0 3
9
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Meses desde inicio de hormonoterapia
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27 30 33
36
39
Meses desde el inicio del tratamiento pia
Figura 4 Probabilidad de resistencia a la castración. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
Por grupos de riesgo, la mortalidad específica fue del 0,9, el 5,5, el 12,9 y el 40,6% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001) (fig. 3 B). La probabilidad de fallecer a causa del CaP fue del 13,6% (IC del 95%: 10,8-16,2) para aquellos pacientes que siguieron un primer tratamiento de hormonoterapia frente al 1,2% (IC del 95%: 0-3,5) del combinado de radioterapia y braquiterapia, el 0,8% (IC del 95%: 0-2,3) de la vigilancia activa, el 0,6% (IC del 95%: 0,1-1,1) de la radioterapia, el 0,3% de la braquiterapia (IC del 95%: 0-0,9), el 0,2% (IC del 95%: 0-0,4) de la prostatectomía y el 0% de la crioterapia o la observación. Un total de 715 pacientes recibieron hormonoterapia como primer tratamiento. Después de 3 a˜ nos, la probabilidad de resistencia a la castración fue del 14,2% (IC del 95%: 11,3-17; fig. 4A). Por grupos de riesgo, la resistencia a la castración fue del 5, el 9,9, el 26,1 y el 44,4% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001; fig. 4 B), con peor pronóstico para los grupos de afectación linfática y metastásico (tabla 2).
Discusión Este estudio analiza los resultados de una cohorte de pacientes representativa de la práctica clínica habitual que forman parte del estudio GESCAP. No se conocen estudios similares prospectivos de ámbito nacional. Los datos aquí presentados pueden, por tanto, ayudar a conocer el perfil clínico de los pacientes con CaP, y a evaluar con más precisión su pronóstico y el impacto de la terapia escogida, teniendo en cuenta la evolución de los tratamientos producida con posterioridad a 2010. Además, este estudio aporta información sobre la probabilidad de ingresar en diferentes estados de transición para llevar a cabo análisis coste-efectividad de los diferentes tratamientos. Nuestro trabajo confirma que la edad, los niveles de PSA y la puntuación Gleason, así como los grupos de riesgo, son factores pronósticos del CaP, en línea con lo ya publicado19,20 . Recientemente, se ha documentado la práctica clínica del tratamiento de los pacientes con CaP localizado de la cohorte GESCAP y su concordancia con las guías EAU 201021,22 . Los datos de nuestro estudio, que abarcan a pacientes de todos los grupos de riesgo, se apartan un poco
de las recomendaciones EAU en cuanto al escaso número de pacientes de bajo riesgo en vigilancia activa al mayoritario porcentaje de pacientes no metastásicos con hormonoterapia. La prostatectomía es una opción que siguieron más de un tercio de los pacientes de nuestra serie. Algunos estudios registran una supervivencia a 10 a˜ nos del 86-90% para pacientes con CaP localizado23,24 . En nuestro estudio, que incluye también a los pacientes de enfermedad avanzada y metastásica, la cifra de supervivencia obtenida a los 3 a˜ nos fue del 97,8%. Un registro nacional sueco mostró, en coincidencia con nuestros resultados, que la presencia de metástasis, el grado tumoral y el nivel de PSA tienen un impacto en la mortalidad específica de CaP23 , obteniendo el grupo de pacientes con buen factor de riesgo (T1-T2, grado 1 o 2, N0 y M0 PSA máximo 20 ng/ml) una tasa de supervivencia a 10 a˜ nos del 93%23 . En nuestro estudio, los pacientes con enfermedad localizada obtuvieron una supervivencia a 3 a˜ nos del 94,9%. Datos derivados de SWOG muestran que, independientemente del tratamiento, los pacientes con enfermedad metastásica a los 5 a˜ nos tienen cifras de SG del 43%25 , mientras que los datos a 3 a˜ nos de nuestro estudio están en el 50,5%. Asimismo otros estudios han registrado una SLP a 5 a˜ nos para pacientes metastásicos del 23,8%26,27 y en nuestro nos del 30%. estudio se han obtenido unas cifras a 3 a˜ Existe un diferente impacto en supervivencia y progresión del CaP en diferentes estadios, tal y como reflejan nuestros datos, y ha sido recogido por la literatura28 , siendo los pacientes metastásicos los que tienen un pronóstico más desfavorable. Tomando como referencia a los pacientes con cáncer localizado, los resultados del análisis estadístico muestran que los pacientes localmente avanzados tienen significativamente mayor mortalidad específica; aquellos con afectación linfática mayor mortalidad específica y peor SG, y los pacientes metastásicos mayor mortalidad específica, peor SG y peor SLP. Esto pone de relieve la importancia de estratificar a los pacientes en función del riesgo de muerte, identificando los tumores agresivos potencialmente subsidiarios de terapias multimodales29 . En la interpretación de los datos de este estudio hay que tener en cuenta que se trata de datos preliminares cuyo tiempo de seguimiento es de 3 a˜ nos, e insuficiente para estimar con solidez la SG. Sin embargo, esto puede ser un reflejo de la progresión bioquímica o radiológica en el contexto de los tratamientos que realizamos en Espa˜ na. También hay que tener en cuenta que los pacientes incluidos proceden
10 de centros seleccionados de toda Espa˜ na por comunidades autónomas y puede haber cierto sesgo de selección. En conclusión, este estudio epidemiológico evolutivo, pionero en nuestro país, pone de manifiesto el abordaje por estadios que se realiza en la práctica clínica habitual en nuestro medio, no siempre coincidente con las recomendaciones vigentes. Edad, PSA, Gleason y estadificación se erigen como factores pronósticos oncológicos significativos de progresión y supervivencia. Datos de seguimiento intermedio aportan información pronóstica trascendental que, en términos de supervivencia libre de progresión, de evolución a la fase de resistencia a castración o de expectativa vital deben ayudar al clínico en la toma de decisiones terapéuticas y a las administraciones en la gestión de los recursos a adscribir.
Financiación Este estudio fue financiado por Astellas Pharma.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos Los autores agradecen la labor editorial de Blanca Piedrafita, de Medical Statistics Consulting, en la preparación de este manuscrito.
Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/ j.acuro.2018.03.004.
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Actas Urol´ ogicas Espa˜ nolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Resultados preliminares de supervivencia global y libre nos en una cohorte de pacientes de progresión a tres a˜ diagnosticados de cáncer de próstata (grupo GESCAP) J.M. Cózar a,∗ , B. Mi˜ nana b , F. Gómez-Veiga c , A. Rodríguez-Antolín d y Grupo Gescape a
Servicio de Urología, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, Espa˜ na Servicio de Urología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, Espa˜ na c Servicio de Urología, Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL-GITUR, Salamanca, Espa˜ na d Servicio de Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espa˜ na e Grupo Espa˜ nol de Cáncer de Próstata, Madrid, Espa˜ na b
Recibido el 19 de febrero de 2018; aceptado el 13 de marzo de 2018 Disponible en Internet el 8 de junio de 2018
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Metástasis; Supervivencia; Progresión; Resistencia a la castración
∗
Resumen Objetivos: Describir la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la mortalidad específica en la cohorte prospectiva GESCAP de cáncer de próstata de 3 a˜ nos de seguimiento, así como la aparición de resistencia a la castración en aquellos pacientes en hormonoterapia. Material y métodos: Estudio epidemiológico, observacional, multicéntrico y prospectivo. De los 4.087 pacientes reclutados, 3.843 fueron evaluables. Las variables analizadas fueron el grupo de riesgo (localizado, localmente avanzado, afectación linfática, metastásico), edad, niveles de PSA, puntuación Gleason y tratamiento inicial. Se utilizaron el método de Kaplan-Meier, la comparación log-rank y el modelo de Cox para evaluar los datos de supervivencia. Resultados: La SLP a 3 a˜ nos fue del 81,4% y la SG del 92,4%. Durante los 3 a˜ nos de seguimiento, murieron 303 (7,9%) pacientes, 110 de ellos (36,3%) por causas relacionadas con la enfermedad. La probabilidad de resistencia a la castración para el global de pacientes en hormonoterapia (n = 715) fue del 14,2%: el 5, el 9,9, el 26,1 y el 44,4% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001). Los pacientes con metástasis tuvieron peores resultados respecto a SLP, SG, mortalidad específica y resistencia a la castración. En el análisis multivariante, la puntuación Gleason, el PSA y la presencia de metástasis estuvieron asociados a menores SG y SLP. Conclusiones: Se demuestra una estratificación del riesgo, con un pronóstico más desfavorable para pacientes metastásicos. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada se diferencian respecto a los de enfermedad localizada por su mayor riesgo en cuanto a mortalidad específica. (Controlled-trials.com ISRCTN19893319). © 2018 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.M. Cózar).
https://doi.org/10.1016/j.acuro.2018.03.004 0210-4806/© 2018 AEU. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata
KEYWORDS Prostate cancer; Metastasis; Survival; Progression; Castration resistance
5
Three-year interim results of overall and progression-free survival in a cohort of patients with prostate cancer (GESCAP group) Abstract Aims: To describe the 3-year progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and diseasespecific mortality in the prospective prostate cancer GESCAP cohort, as well as the progression to castration resistance in patients on hormone therapy. Material and methods: Prospective, observational, epidemiological, multicentre study. Of the 4087 patients recruited, 3843 were evaluable. The variables analysed were the risk group (localized, locally advanced, lymph involvement, metastatic), age, prostate-specific antigen (PSA) levels, Gleason score and initial treatment. Kaplan Meier survival analysis, the log-rank test and the Cox model were used to evaluate the survival data. Results: Three-year PFS was 81.4% and OS was 92.4%. During the 3 years of follow-up, 303 patients died (7.9%), 110 of them (36.3%) due to disease-related causes. The probability of castration resistance for all patients on hormone therapy (n=715) was 14.2%: 5%, 9.9%, 26.1% and 44.4% in localized, locally advanced, lymph involvement and metastatic cancer, respectively (log-rank P<.0001). Patients with metastases had poorer outcomes with respect to PFS, OS, disease-specific mortality and castration resistance. In the multivariate analysis, the Gleason score, PSA and presence of metastases were associated with shorter OS and PFS. Conclusions: Our study showed stratification of risk, with a more unfavourable prognosis for patients with metastases. Patients with locally advanced disease differed with respect to those with localized disease due to their higher risk as regards disease-specific mortality. (Controlledtrials.com ISRCTN19893319). © 2018 AEU. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción En los Estados Unidos, el cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más prevalente entre la población masculina, según el registro SEER, con más de 3,3 millones de pacientes y 180.890 nuevos casos diagnosticados en 20161,2 . Más del 90% de los casos se diagnosticaron en estadio localizado y la mediana de edad fue de 66 a˜ nos1 . En Espa˜ na, por su parte, el Registro Nacional de Cáncer de Próstata estima una incidencia de 70,8 casos por cada 100.000 varones3,4 . Este registro hospitalario nacional fue realizado por el Grupo Espa˜ nol de Cáncer de Próstata (grupo GESCAP)3 en 2010 sobre una población de referencia que abarca al 21,8% de la población masculina espa˜ nola. En el momento del diagnóstico, el 89,8% tenía un tumor localizado, el 6,4% localmente avanzado y un 3,8% enfermedad metastásica, siendo la mediana de edad al diagnóstico de 69 a˜ nos. El CaP representa la tercera causa de muerte por cáncer en hombres en Europa5 . Según datos del Instituto Nacional de Estadística (www.ine.es) en Espa˜ na murieron 5.877 personas por CaP en el a˜ no 2014. El manejo de la enfermedad en sus diferentes estadios está aceptablemente bien definido y homogeneizado en las diferentes guías de práctica clínica. No obstante, asistimos frecuentemente a tratamientos que no se alinean con las recomendaciones estándar en algunos grupos de riesgo. No es infrecuente encontrar sobretratamientos en grupos de muy bajo riesgo6-8 y sobre todo que pacientes de bajo riesgo sean inadecuadamente manejados con terapia hormonal permanente. Como es conocido, la recurrencia tumoral es la evolución habitual tras un periodo variable de deprivación hormonal, con medianas de tiempo de supervivencia en aumento en pacientes con enfermedad avanzada, alcanzando los 40
meses en pacientes metastásicos9,10 . Con algunas mejoras en el escenario del paradigma terapéutico en la fase de resistencia a castración con los nuevos fármacos disponibles desde 201211 , se han mejorado las cifras de supervivencia global (SG)y la calidad de vida de los pacientes7,12,13 . En una neoplasia como el CaP, donde la SG a 10 y 15 a˜ nos supera el 95%, la estratificación en categorías de riesgo y por estadios muestra una disparidad de cifras que oscila entre un 100% de supervivencia a 5 a˜ nos en tumores localizados frente a un 30% en tumores metastásicos de inicio1 . La búsqueda de modelos predictivos que ayuden al clínico en la predicción de supervivencia es complicada10,14,15 . Los avances en los tratamientos disponibles (fundamentalmente en la fase avanzada), la extracción de datos procedentes de ensayos clínicos16 y sobre todo la ausencia de registros oncológicos de práctica habitual complican esta tarea. En este sentido, nuestro estudio sobre la cohorte prospectiva GESCAP pretende aportar información de utilidad tomando como base los datos obtenidos, tanto globales como en función del grupo de riesgo, en el Registro nacional hospitalario de pacientes tratados según práctica clínica habitual, en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), la SG, la mortalidad específica del cáncer y la resistencia a la castración en caso de pacientes con terapia hormonal.
Pacientes y métodos Estudio epidemiológico, observacional, prospectivo y multicéntrico realizado dentro del sistema nacional de salud espa˜ nol para observar la evolución de la enfermedad de los pacientes con CaP (Estudio GESCAP). El protocolo del estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital Virgen
6
J.M. Cózar et al.
de las Nieves (Granada) y sigue los principios éticos de la declaración de Helsinki. Todos los pacientes fueron informados verbalmente y por escrito del estudio, y consintieron por escrito a participar. Esta investigación se realiza como parte del Registro Nacional de Cáncer de Próstata que recoge la incidencia de CaP en Espa˜ na durante el 2010, en 24 centros de referencia de Espa˜ na que conforman el grupo GESCAP. Los pacientes de la cohorte GESCAP, que suponen una muestra representativa de la población espa˜ nola, fueron seguidos durante 3 a˜ nos, hasta el 31 de diciembre del 2013. Los criterios de selección de los pacientes fueron: varones que son diagnosticados de novo de CaP en las Unidades de Urología, cuya confirmación histológica tuvo lugar en el periodo del 1 de enero al 31 de diciembre del 2010. Se creó una aplicación en una plataforma web para registrar toda la información disponible, revisada por una persona externa y validada con garantía de calidad. Para cada nuevo caso, se recogieron datos sociodemográficos y clínicos al diagnóstico (edad, índice de masa corporal, nivel de antígeno prostático específico [PSA] en sangre, síntomas, comorbilidades, tacto rectal, estadio TNM, número de cilindros positivos, puntuación Gleason, invasión perineural, estudios radiológicos, y la información de cada tratamiento recibido, el cual se realizó según la práctica clínica de sus centros y el criterio del médico que los atendía, sin interferencia). Las características de estos pacientes han sido descritas previamente17 . Las variables clínicas bioquímicas y radiológicas fueron recogidas cada 6 meses en caso de progresión y aparición de resistencia al tratamiento hormonal. Los pacientes se estratificaron por grupo de riesgo según el estadio clínico TNM y la clasificación d’Amico18 . Para el análisis estadístico de las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias absolutas y relativas, y las Tabla 1 riesgo
diferencias entre ellas se analizaron con la prueba de la ji al cuadrado. Para las variables cuantitativas se utilizaron la mediana y el rango intercuartílico, o la media y la desviación estándar. El tiempo desde el diagnóstico de CaP hasta la progresión, o hasta la muerte por cualquier causa, o hasta la muerte por causas específicas y la incidencia de resistencia a la castración fueron analizados y representados por medio de la función Kaplan-Meier. Se tomó como primera fecha la de confirmación histopatológica y como última fecha de seguimiento o bien la fecha de la última visita o la fecha del ultimo PSA (aquella posterior), con un máximo de 39 meses (36 + 3 meses). Para medir la probabilidad de aparición de resistencia a la castración se tomó como origen de tiempos la fecha de inicio de hormonoterapia. La asociación de las características del paciente y de la enfermedad con el tiempo desde el diagnóstico hasta la progresión, mortalidad o aparición de resistencia fue evaluada por medio de un análisis multivariante de Cox ajustado por grupo de riesgo. Las variables incluidas fueron la edad, la puntuación Gleason y los niveles de PSA al diagnóstico. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SSPS 12.1. Una p < 0,05 fue considerada indicativa de significación estadística.
Resultados En la tabla 1 se muestra un descriptivo de la población global y de los diferentes grupos de riesgo. De los 4.087 pacientes, 3.807 fueron evaluables (véase anexo 1 Material suplementario). De estos, según los criterios de d’Amico, el 37,7% de los pacientes eran de bajo riesgo, el 30,1% de riesgo intermedio y el 21,6% de alto riesgo. Las
Descripción de las características clínicas y bioquímicas al inicio y los detalles de tratamiento en función del grupo de
Edad al diagnóstico (media ± DT) Primer tratamiento, n (%) Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Prostatectomía Braquiterapia Crioterapia Radioterapia + braquiterapia Otro tratamiento Número de muertes Número de muertes relacionadas con la enfermedad Resistencia a la castración (en pacientes tratados con hormonoterapia, n = 715)
Total n = 3.843
Localizado n = 3.407
Localmente avanzado n = 195
Afectación linfática n = 40
Metástasis n = 165
68,5 ± 8,2
68,5 ± 7,0
71,7 ±8,3
65,6 ±9,1
71,1 ± 9,0
59 (1,6) 148 (4) 993 (26,8) 719 (19,4) 1.309 (35,3) 352 (9,5) 26 (0,7) 84 (2,3) 19 (0,5)
55 (1,6) 140 (3,7) 895 (29,3) 458 (16,2) 1.272 (36,8) 337 (9) 26 (0,8) 62 (2,2) 14 (0,4)
1 (0,5) 0 (0) 71 (38,4) 74 (40) 18 (9,7) 1 (0,5) 0 (0) 20 (10,8) 0 (0)
0 (0) 2 (5) 12 (30) 22 (55) 4 (10) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
0 (0) 0 (0) 7 (4,4) 149 (93,1) 1 (0,6) 2 (1,2) 0 (0) 0 (0) 1 (0,6)
303 (7,9%) 110 (2,9%)
186 (5,5%) 33 (1,0%)
27 (13,8%) 10 (5,1%)
9 (22,5%) 5 (12,5%)
80 (48,5%) 61 (37,0%)
88 (12,3%)
20 (23,5%)
7 (8,2%)
6 (7,1%)
52 (61,2%)
PSA: antígeno prostático específico.
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata 1
B 1,0
0,9
0,8
Supervivencia
Supervivencia
A
0,8 0,7 0,6
0,6 0,4 0,2
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,0 0,5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
0
3
6
Meses desde inicio del tratamiento
Figura 1 0,0001).
7
9
12 15
18
21 24 27 30 33
36 39
Meses desde inicio del tratamiento
Supervivencia libre de progresión. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p <
A
B 1
1,0
Supervivencia
Supervivencia
0,98 0,96 0,94
0,8 0,6 0,4 0,2
0,92
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,0 0,9
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
0
3
Meses desde el diagnóstico
Figura 2
9
12
15
18 21
24
27 30 33
36
39
Supervivencia global. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
estos 303 pacientes murieron por causas relacionadas con la enfermedad. El 17,7% de ellos correspondieron a pacientes con enfermedad localizada, el 37% localmente avanzada, el 55,6% afectación linfática y el 76,3% a pacientes con enfermedad metastásica (tabla 1). nos fue del 92,4% En la población general, la SG a los 3 a˜ (IC del 95%: 92,0-93,3; fig. 2A). Por grupos de riesgo, la SG fue del 94,9, el 85,4, el 82,5 y el 50,5% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001). La mediana de supervivencia para los pacientes metastásicos fue de 35 meses (fig. 2 B). El análisis de Cox mostró un pronóstico desfavorable asociado a la edad, el logPSA, la puntuación Gleason, la afectación linfática y el cáncer metastásico (tabla 2). Tras el seguimiento a 3 a˜ nos, la probabilidad de morir por CaP en comparación con otras causas fue del 2,8% (IC del 95%: 2,3-3,3%) frente al 4,1% (IC del 95%: 3,5-4,8; fig. 3A).
características demográficas y clínicas de esta cohorte ya han sido descritas en detalle previamente3,4 . La SLP a los 3 a˜ nos fue del 81,4% (IC del 95%: 80,0-82,7), si bien el tiempo de seguimiento hace que sean todavía datos inmaduros, y no se alcanza la mediana (fig. 1A). Por grupos de riesgo, la SLP fue del 84,3, el 77,3, el 62,5 y el 30% para el cáncer localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001) (fig. 1 B). Se observó una asociación significativa de la edad, PSA, la puntuación de Gleason y el cáncer metastásico con la SLP (tabla 2). Un total de 303 hombres (7,9%) murieron a lo largo de los 36 meses de seguimiento. Corresponden al 5,5%de los pacientes con enfermedad localizada, al 13,8% de pacientes con enfermedad localmente avanzada, al 22,5% de aquellos con afectación linfática y al 48,5% de los que tenían enfermedad metastásica. Específicamente, 110 (36,3%) de
A
B 1,0 Probabilidad de fallecer
Probabilidad de fallecer por CP
0,04
0,03
0,02
0,01
0
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 3 6 9 12 1518 21 24 27 30 33 36 39
Meses desde inicio del tratamiento
Figura 3
6
Meses desde el inicio del tratamiento
0
3
6
9
12 15
18 21 24 27 30 33 36
39
Meses desde el inicio del tratamiento
Mortalidad específica. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
8
J.M. Cózar et al. Tabla 2 Análisis de regresión de Cox multivariante de la resistencia a la castración, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la mortalidad en función de distintos factores (grupos de riesgo, variables clínicas y demográficas, y tratamientos) Supervivencia libre de progresión (n = 3.585) Edad al diagnóstico LogPSA Puntuación Gleason Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
Hazard ratio 0,987 1,28 1,28 --0,88 1,58 2,90
IC del 95% 0,977-0,996 1,19-1,38 1,19-1,38 --0,62-1,25 0,95-2,64 2,14-3,94
p valor 0,0049 < 0,0001 < 0,0001 --0,481 0,0775 < 0,0001
Supervivencia libre de progresión en función del primer tratamiento (n = 3.602)a
Hazard ratio
IC de 95%
p valor
Edad al diagnóstico Prostatectomía Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Braquiterapia Crioterapia Radioterapia + braquiterapia
0,983 --1,24 0,74 0,314 2,18 0,28 0,63 0,16
0,972-0,994 --0,70-2,21 0,48-1,16 0,2424-0,41 1,76-2,71 0,18-0,43 0,20-1,97 0,05-0,51
0,0018 --0,450 0,198 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,426 0,0018
Supervivencia global (n = 3.767)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico LogPSA Puntuación Gleason Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
1,05 1,19 1,47 --1,20 2,33 4,01
1,03-1,06 1,08-1,32 1,32-1,64 --0,77-1,86 1,16-4,68 2,70-5,94
< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 --0,413 0,018 <0,0001
Supervivencia global en función del primer tratamiento (n = 3.585)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico Prostatectomía Observación Vigilancia activa Radioterapia Hormonoterapia Braquiterapia Radioterapia + braquiterapia
0,98 --9,87 4,76 2,07 16,78 1,49 1,31
0,97-1,00 --4,49-21,69 2,37-9,56 1,24-3,45 10,67-26,4 0,71-3,10 0,31-5,539
0,16 --< 0,0001 < 0,0001 0,005 < 0,0001 0,282 0,712
Mortalidad específica (n = 3.806)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Edad al diagnóstico Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
1,036 --4,98 14,48 48,5
1,012-1,06 --2,44-10,16 0,069-5,64 31,5-74,61
0,003 --< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
Resistencia a la castración (n = 682)
Hazard ratio
IC del 95%
p valor
Localizado Localmente avanzado Afectación linfática Metastásico
--2,03 6,57 12,30
--0,81-5,09 2,6-16,4 7,26-20,84
--0,13 < 0,0001 < 0,0001
a
Datos preliminares con periodo de seguimiento limitado para esta medida.
A
B
0,2
1,0
Probabilidad de aparición de RC
Probabilidad de aparición de RC
Supervivencia global y libre de progresión a 3 a˜ nos en cáncer de próstata
0,15
0,1 0,05
0 0 3
9
Lacalizado Localmente avanzado Afect.linfática sin metástasis Metastásico
0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Meses desde inicio de hormonoterapia
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27 30 33
36
39
Meses desde el inicio del tratamiento pia
Figura 4 Probabilidad de resistencia a la castración. A) Población global. B) Estratificado por estadio de la enfermedad (log-rank p < 0,0001).
Por grupos de riesgo, la mortalidad específica fue del 0,9, el 5,5, el 12,9 y el 40,6% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001) (fig. 3 B). La probabilidad de fallecer a causa del CaP fue del 13,6% (IC del 95%: 10,8-16,2) para aquellos pacientes que siguieron un primer tratamiento de hormonoterapia frente al 1,2% (IC del 95%: 0-3,5) del combinado de radioterapia y braquiterapia, el 0,8% (IC del 95%: 0-2,3) de la vigilancia activa, el 0,6% (IC del 95%: 0,1-1,1) de la radioterapia, el 0,3% de la braquiterapia (IC del 95%: 0-0,9), el 0,2% (IC del 95%: 0-0,4) de la prostatectomía y el 0% de la crioterapia o la observación. Un total de 715 pacientes recibieron hormonoterapia como primer tratamiento. Después de 3 a˜ nos, la probabilidad de resistencia a la castración fue del 14,2% (IC del 95%: 11,3-17; fig. 4A). Por grupos de riesgo, la resistencia a la castración fue del 5, el 9,9, el 26,1 y el 44,4% en localizado, localmente avanzado, afectación linfática y metastásico, respectivamente (log-rank p < 0,0001; fig. 4 B), con peor pronóstico para los grupos de afectación linfática y metastásico (tabla 2).
Discusión Este estudio analiza los resultados de una cohorte de pacientes representativa de la práctica clínica habitual que forman parte del estudio GESCAP. No se conocen estudios similares prospectivos de ámbito nacional. Los datos aquí presentados pueden, por tanto, ayudar a conocer el perfil clínico de los pacientes con CaP, y a evaluar con más precisión su pronóstico y el impacto de la terapia escogida, teniendo en cuenta la evolución de los tratamientos producida con posterioridad a 2010. Además, este estudio aporta información sobre la probabilidad de ingresar en diferentes estados de transición para llevar a cabo análisis coste-efectividad de los diferentes tratamientos. Nuestro trabajo confirma que la edad, los niveles de PSA y la puntuación Gleason, así como los grupos de riesgo, son factores pronósticos del CaP, en línea con lo ya publicado19,20 . Recientemente, se ha documentado la práctica clínica del tratamiento de los pacientes con CaP localizado de la cohorte GESCAP y su concordancia con las guías EAU 201021,22 . Los datos de nuestro estudio, que abarcan a pacientes de todos los grupos de riesgo, se apartan un poco
de las recomendaciones EAU en cuanto al escaso número de pacientes de bajo riesgo en vigilancia activa al mayoritario porcentaje de pacientes no metastásicos con hormonoterapia. La prostatectomía es una opción que siguieron más de un tercio de los pacientes de nuestra serie. Algunos estudios registran una supervivencia a 10 a˜ nos del 86-90% para pacientes con CaP localizado23,24 . En nuestro estudio, que incluye también a los pacientes de enfermedad avanzada y metastásica, la cifra de supervivencia obtenida a los 3 a˜ nos fue del 97,8%. Un registro nacional sueco mostró, en coincidencia con nuestros resultados, que la presencia de metástasis, el grado tumoral y el nivel de PSA tienen un impacto en la mortalidad específica de CaP23 , obteniendo el grupo de pacientes con buen factor de riesgo (T1-T2, grado 1 o 2, N0 y M0 PSA máximo 20 ng/ml) una tasa de supervivencia a 10 a˜ nos del 93%23 . En nuestro estudio, los pacientes con enfermedad localizada obtuvieron una supervivencia a 3 a˜ nos del 94,9%. Datos derivados de SWOG muestran que, independientemente del tratamiento, los pacientes con enfermedad metastásica a los 5 a˜ nos tienen cifras de SG del 43%25 , mientras que los datos a 3 a˜ nos de nuestro estudio están en el 50,5%. Asimismo otros estudios han registrado una SLP a 5 a˜ nos para pacientes metastásicos del 23,8%26,27 y en nuestro nos del 30%. estudio se han obtenido unas cifras a 3 a˜ Existe un diferente impacto en supervivencia y progresión del CaP en diferentes estadios, tal y como reflejan nuestros datos, y ha sido recogido por la literatura28 , siendo los pacientes metastásicos los que tienen un pronóstico más desfavorable. Tomando como referencia a los pacientes con cáncer localizado, los resultados del análisis estadístico muestran que los pacientes localmente avanzados tienen significativamente mayor mortalidad específica; aquellos con afectación linfática mayor mortalidad específica y peor SG, y los pacientes metastásicos mayor mortalidad específica, peor SG y peor SLP. Esto pone de relieve la importancia de estratificar a los pacientes en función del riesgo de muerte, identificando los tumores agresivos potencialmente subsidiarios de terapias multimodales29 . En la interpretación de los datos de este estudio hay que tener en cuenta que se trata de datos preliminares cuyo tiempo de seguimiento es de 3 a˜ nos, e insuficiente para estimar con solidez la SG. Sin embargo, esto puede ser un reflejo de la progresión bioquímica o radiológica en el contexto de los tratamientos que realizamos en Espa˜ na. También hay que tener en cuenta que los pacientes incluidos proceden
10 de centros seleccionados de toda Espa˜ na por comunidades autónomas y puede haber cierto sesgo de selección. En conclusión, este estudio epidemiológico evolutivo, pionero en nuestro país, pone de manifiesto el abordaje por estadios que se realiza en la práctica clínica habitual en nuestro medio, no siempre coincidente con las recomendaciones vigentes. Edad, PSA, Gleason y estadificación se erigen como factores pronósticos oncológicos significativos de progresión y supervivencia. Datos de seguimiento intermedio aportan información pronóstica trascendental que, en términos de supervivencia libre de progresión, de evolución a la fase de resistencia a castración o de expectativa vital deben ayudar al clínico en la toma de decisiones terapéuticas y a las administraciones en la gestión de los recursos a adscribir.
Financiación Este estudio fue financiado por Astellas Pharma.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos Los autores agradecen la labor editorial de Blanca Piedrafita, de Medical Statistics Consulting, en la preparación de este manuscrito.
Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/ j.acuro.2018.03.004.
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