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Résultats à long terme des carcinomes neuroendocriniens (tumeurs neuroendocriniennes de haut grade) du côlon, du rectum et du canal anal
Journal de Chirurgie Viscérale (2014) 151, 3—8
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Résultats à long terme des carcinomes neuroendocriniens (tumeurs neuroendocriniennes de haut grade) du côlon, du rectum et du canal anal夽 Long-term outcomes of neuroendocrine carcinomas (high-grade neuroendocrine tumors) of the colon, rectum, and anal canal E. Aytac , Y. Ozdemir , G. Ozuner ∗ Département de chirurgie colorectale, Institut des maladies digestives, Cleveland Clinic, Main Campus, Mail Code A30, 9500, Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, Ohio, États-Unis Disponible sur Internet le 24 janvier 2014
MOTS CLÉS Carcinome neuroendocrinien ; Côlon ; Rectum ; Canal anal ; Tumeur neuroendocrinienne de haut grade
Résumé Introduction et but de l’étude. — Les carcinomes neuroendocriniens (NEC) du côlon et du rectum sont des néoplasmes rares mais agressifs. Cet article présente l’analyse d’une expérience monocentrique avec l’objectif d’avancer nos connaissances de ces tumeurs. Méthodes. — Les auteurs ont colligé les patients présentant un NEC (tumeur neuroendocrinienne de haut grade) du côlon, du rectum ou du canal anal traités dans un seul centre entre les mois de juin 1993 et d’avril 2011. Ont été notés les caractéristiques cliniques et démographiques, la localisation tumorale, le stade tumoral, les modalités de traitement et la durée du suivi. Résultats. — Il s’agit d’une série de 25 patients ayant des tumeurs de stade I (n = 5), II (n = 1), III (n = 10) et IV (n = 9). Les localisations tumorales étaient le côlon (36 %), le rectum (28 %) et le canal anal (36 %). Les signes d’appel les plus fréquents étaient le saignement rectal (36 %) et la douleur (32 %) ; 16 % des patients étaient asymptomatiques. Parmi les patients présentant une invasion locorégionale isolée, seuls 5 avaient un traitement uniquement chirurgical. Les autres patients avaient une chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie. Le suivi moyen était de 33,7 ± 8,4 mois post-diagnostic. Les caractéristiques anatomopathologiques des NEC du côlon, du rectum et du canal anal sont très distinctives ; le pronostic est très mauvais. Au stade avancé, aucune modalité de traitement n’a d’impact sur la survie. Conclusion. — Cette étude montre le mauvais pronostic des tumeurs relativement rares. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2013.12.007. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Ozuner). 夽
1878-786X/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2013.09.008
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E. Aytac et al.
KEYWORDS Neuroendocrine carcinomas; Colon; Rectum; Anal canal; High-grade neuroendocrine tumors
Summary Introduction and aim. — Neuroendocrine carcinomas (NEC) of the large intestine are rare and aggressive neoplasms. This study was designed to review the experience at a single institution and analyze the outcomes to improve our understanding of these tumors. Methods. — The patients with NEC (high-grade neuroendocrine tumor) of the colon, rectum, and anal canal were identified from June 1993 to April 2011. Clinical features studied were patients’ demographics, presenting symptoms, tumor location, tumor stage, treatment status and length of follow-up. Results. — Twenty-five patients were identified. Stages of the diseases were I (n = 5), II (n = 1), III (n = 10) and IV (n = 9). Locations of the tumors were: colon (36%), rectum (28%) and anal canal (36%). Rectal bleeding (36%) and pain (32%) were the most common symptoms but 16% of patients were asymptomatic. Among the patients with local or locally advanced disease, only five patients had surgery alone. The remainder of the patients underwent chemotherapy with or without radiation. Mean follow-up was 33.7 ± 8.4 months after diagnosis. NEC of the large bowel and anal canal have very distinctive pathologic features and a very poor prognosis. More than one third of the patients with NEC had metastatic disease at time of diagnosis. When these tumors are in an advanced stage none of the treatment modalities impact on survival. Conclusion. — The present study showed the poor prognosis of these rare tumors. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction Les carcinomes neuroendocriniens (NEC) du côlon et du rectum sont rares. Ces tumeurs malignes sont très invasives. Elles sont associées à un taux de mortalité élevé [1]. Le terme de carcinome neuroendocrinien, c’est-à-dire de tumeur neuroendocrinienne de haut grade, décrit des tumeurs épithéliales ayant une différenciation neuroendocrinienne mise en évidence par l’évaluation microscopique, ultrastructurale ou immunohistochimique [1—12]. Ces tumeurs présentent des aspects morphologiques et biologiques similaires aux carcinomes bronchopulmonaires à petites cellules [3,11]. Les NEC représentent 0,1 à 3,9 % de l’ensemble des tumeurs malignes colorectales [2,3]. Il est important de reconnaître les caractéristiques cliniques des NEC ainsi que leur évolution car le traitement optimal de ces tumeurs reste à définir. L’objectif de cette étude monocentrique était d’analyser l’évolution des NEC tumeurs du côlon, du rectum et du canal anal et ainsi de mieux appréhender leur prise en charge.
carcinoïdes et atypiques ne faisaient pas partie de cette étude. L’évaluation histologique correspondait à la classification WHO des tumeurs neuroendocriniennes de haut grade (grade III) [11,17]. L’évaluation des tumeurs des patients de notre population montrait plus de 20 mitoses/10 hpf. La classification TNM était celle de la classification WHO 2000 [15]. Les données cliniques et du suivi étaient colligées à partir des dossiers médicaux et des enregistrements informatiques. Ont été notés les données démographiques, la symptomatologie, la localisation tumorale, le stage tumoral, le traitement et la durée du suivi. Chez les patients non opérés, le stade clinique a été déterminé sur la base de l’iconographie. La survie était calculée à partir de la date du diagnostic. La méthode de Kaplan-Meier était utilisée pour calculer la survie et le test Log-Rank pour comparer les patients avec ou sans métastases à distance (stade I, II, III).
Résultats Patients et méthodes
Caractéristiques des patients
Pour cette étude, nous avons interrogé la base de données du cancer colorectal du département de chirurgie colorectale de l’Institut des maladies digestives de la Cleveland Clinic. Approuvée par le comité éthique de notre institution, cette base de données prospective nous a permis d’étudier l’ensemble des patients traités dans notre centre pour un NEC diagnostiqué entre les mois de juin 1993 et d’avril 2011. Notre objectif était d’établir une définition fiable et inclusive du NEC colorectal. L’étude portant sur une période assez longue, nous n’avons pas pu faire une réévaluation de chaque cas selon les critères diagnostiques les plus récents. Ainsi, plusieurs définitions ont été utilisées au cours de l’étude pour définir les tumeurs neuroendocriniennes [11,13—16]. La définition de Capella et al. [13] était utilisée pour les tumeurs colorectales neuroendocriniennes malignes. Les tumeurs neuroendocriniennes bien différenciées (de bas grade ou intermédiaires) et les tumeurs
Nous avons identifié 25 patients présentant un NEC. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 56,4 ± 2,7 ans. La série comportait 8 hommes (32 %) et 17 femmes (68 %). Les localisations tumorales étaient le côlon droit (n = 4), le côlon transverse (n = 3), le côlon sigmoïde (n= 2), le rectum (n = 7) et le canal anal (n = 9). Un composant adénocarcinome (tumeur de type « combiné ») était retrouvé dans 2 cas au niveau du côlon, dans 3 cas au niveau du rectum et dans 1 cas au niveau du canal anal. Un cas de NEC du côlon présentait un composant adénoépithélial. Tous les patients avaient une tomodensitométrie, une colonoscopie et une biopsie. D’autres examens diagnostiques en plus de l’endoscopie étaient l’échographie endorectale (n = 7), l’imagerie par résonance magnétique (n = 6) et la tomographie par émission de positons (n = 3). On notait cinq tumeurs de stade I (20 %), 1 de stade II (4 %), 10 de stade III (40 %) et 9 de stade IV (36 %). Au moment du diagnostic, 4 patients
Carcinome neuroendocrinien colorectal Tableau 1
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Stratégies thérapeutiques.
Patients présentant un carcinome neuroendocrinien (n = 25) Avec métastase à distancea n = 9 (36 %)
Sans métastase à distanceb n = 16 (64 %)
Chirurgie + CT (n = 4), 16 % CT ± RT (n = 4), 16 % Sans traitement oncologique (n = 1), 4 %
Chirurgiec (n = 4), 16 % Chirurgie + CT (n = 5), 20 % Chirurgie + RT + CT (n = 5), 20 %
CT : chimiothérapie ; RT : radiothérapie. a Patients sans traitement curatif. b Parmi les patients avec une tumeur localisée, seuls deux patients n’avaient pas une chirurgie curative pour tumeur primaire. Un patient perdu de vue au cours d’un protocole de radiochimiothérapie néoadjuvante. Une réponse complète à la radiochimiothérapie est observée chez un autre patient. c Chirurgie à visée curative.
étaient asymptomatiques. Chez ces 4 patients, le diagnostic était porté lors d’une endoscopie de dépistage au niveau du côlon ascendant (n = 2) et du rectum (n = 2). Une diarrhée était notée chez un patient avec un NEC cæcal. Les symptômes les plus fréquents étaient le saignement rectal observé dans 9 cas (36 %) et la douleur notée dans 8 cas (32 %). Trois patients souffrant de douleurs abdominales avaient des tumeurs du côlon ascendant et transverse. Les stratégies de traitement utilisées initialement sont présentées dans le Tableau 1.
Prise en charge en cas de métastase synchrones Une ou des métastase(s) à distance étai(en)t constatée(s) au moment du diagnostic chez 9 patients. La localisation hépatique était la plus fréquente. Dans ce groupe, un patient avait des métastases dans deux organes différents et un autre dans trois organes différents. Les localisations métastatiques étaient : hépatique (n = 5), pulmonaire (n = 2), pulmonaire et cérébrale (n = 1), hépatique et cérébrale (n = 1). Chez un patient qui est décédé à 10 mois du diagnostic, le mauvais état général ne permettait pas de traitement oncologique. Tous les autres patients présentant une métastase à distance au moment du diagnostic bénéficiaient d’un traitement palliatif chirurgical ou oncologique. Cinq patients ayant une tumeur de stade IV et des symptômes d’obstruction bénéficiaient d’une intervention palliative pour colectomie totale (n = 2), résection abdominopérinéale (n = 1), colectomie gauche (n = 1) ou colostomie de dérivation (n = 1). Aucune intervention n’était réalisée au niveau des organes métastatiques. Aucun traitement à visée curative n’était réalisé chez les patients ayant une tumeur de stade IV.
Prise en charge en absence de métastase à distance au moment du diagnostic Une radiochimiothérapie néoadjuvante était réalisée chez 7 patients ayant des tumeurs rectales (n = 3) et anales (n = 4). Ces patients bénéficiaient du protocole standard de 5 semaines (5-fluoro-uracile ± cisplatine et 4500—5040 cGy). Quatre de ces patients avaient une tumeur de type « combiné ». Un patient ayant une tumeur de stade III située à 1 cm proximal de la ligne dentate a refusé la chirurgie post-radiochimiothérapie et était perdu de vue. Une réponse complète était notée chez une autre patiente ayant une tumeur rectale basse de stade III. Six mois plus
tard, cette patiente présentait une récidive ganglionnaire inguinale traitée par curetage. Elle restait sans récidive à 24 mois post-chirurgie. L’intervention chirurgicale était réalisée 6—8 semaines après la fin de la radiochimiothérapie néoadjuvante. Des 16 patients présentant une tumeur à extension exclusivement locorégionale, 14 ont eu une chirurgie à visée curative (Tableau 2). Une résection locale était réalisée chez 3 patients avec une T1 rectale (n = 2) et une T1 anale (n = 1). Chez les autres patients, l’intervention était une résection radicale. Le traitement était uniquement chirurgical chez 4 patients. Cinq patients avaient une chirurgie plus une chimiothérapie adjuvante et 5 autres une association de chirurgie et de radiochimiothérapie post-chirurgicale. Aucun décès n’est à déplorer dans la période périopératoire. La taille de la tumeur au sein de la pièce de résection était de 3,5 ± 3,6 cm ; ont été examinés 14,4 ± 15,9 ganglions. La marge de résection était contaminée dans 3 cas de chirurgie à visée curative.
Traitement adjuvant La chimiothérapie de première ligne était basée sur la cisplatine + étopside (n = 9) ou la topotécane (n = 2). Un protocole FOLFOX (n = 3) et adriamycine + vincristine (n = 2) étaient administrés chez 2 patients en raison d’une intolérance de la première ligne de chimiothérapie. La carboplatine et l’étoposide avaient notre préférence pour les cas de récidive et de stade IV. Les durées de suivi, moyenne et médiane, étaient respectivement de 33,7 ± 8,4 mois et de 17,2 mois (extrêmes de 4,2 à 153,3) après le diagnostic.
Suivi après résection à visée curative Une récidive était constatée après la chirurgie à visée curative chez 6 patients : cérébrale (n = 2), pulmonaire (n = 1), hépatique (n = 1), locale (n = 1), sacrale et hépatique (n = 1). Chez un seul patient, une résection de la récidive
Tableau 2
Chirurgie à visée curative.
Intervention
n
%
Résection antérieure basse Amputation abdominopérinéale Proctocolectomie totale Résection locale
3 2 1 3
12 8 4 12
6
Figure 1. Survie totale : comparaison entre patients présentant ou non des métastases à distance (stade IV versus stades I, II, III).
locale était réalisée. Après cette intervention, le patient présentait une métastase vertébrale. Une résection chirurgicale de cette seconde récidive était également réalisée. Deux patients étaient perdus de vue après la chirurgie. À la dernière visite de suivi, sept patients restent sans récidive. La survie globale était de 75 % (stade I), 100 % (stade II), 43 % (stade III) et 17 % (stade IV), cette survie à long terme était plus faible chez les patients avec métastase (stade IV) comparés aux patients sans métastase à distance (Fig. 1).
Discussion Les NEC du côlon et du rectum sont rares [3]. La première série de carcinomes du côlon non différenciés à petites cellules et à composants neuroendocriniens était rapportée par Gould et Chejfec en 1978. Depuis, on note quelques publications sporadiques, en général des cas cliniques ou de petites séries [3—12]. Dans notre étude, les NEC correspondent à 0,33 % de l’ensemble des tumeurs colorectales malignes de notre base de données prospective. Pour le gros intestin, le site le plus fréquent est rectal, suivi par la localisation cæcale et sigmoïdienne [8—10]. Les NEC sont rares dans la région anale, la plupart des tumeurs du rectum étant localisées au tiers moyen ou supérieur du rectum [1—12,18—21]. Dans notre étude, 16 tumeurs (64 %) étaient localisées au niveau du rectum et du canal anal. Dans les séries antérieures, les tumeurs du canal anal sont classées parmi les tumeurs rectales. Nous avons analysé séparément les tumeurs du canal anal en raison des différences anatomiques et embryonnaires. Les nomenclatures et les classifications de NEC utilisées par les anatomopathologistes sont sujettes à controverse. Les tumeurs neuroendocriniennes colorectales sont classées soit comme des tumeurs carcinoïdes de bas grade soit comme des carcinomes neuroendocriniens de haut grade [3,9,11]. La différenciation neuroendocrinienne de ces tumeurs est basée sur des études ultrastructurales et/ou immunohistochimiques [22,23]. Sous microscope optique, les caractéristiques des NEC colorectaux ne se distinguent pas de ceux des NEC pulmonaires [9—11]. La tumeur est composée de plages et de nids de cellules rondes ou fusiformes avec un minimum de cytoplasme, une chromatine
E. Aytac et al. granulaire nucléaire et des nucléoles inconséquents. En général, l’architecture organelle typique des néoplasmes neuroendocriniens de bas grade (e.g., carcinoïdes) est absente. Dans les tumeurs à haut grade, on observe une nécrose abondante confluente ou ponctuelle au sein de nids de cellules tumorales [23]. Environ la moitié de ces tumeurs présentent des éléments non NEC, avec des variations selon les localisations. Certains NEC colorectaux contiennent des éléments d’adénocarcinomes ou parfois des zones de différenciation épithéliale [9—12,23]. Dans notre série, 6 sur les 25 patients avaient un adénocarcinome associé et un présentait un composant adénoépithélial. À ce jour, aucun facteur de risque spécifique des NEC n’est identifié avec une certitude raisonnable. Il existe des descriptions de cas de NEC colorectaux associés aux adénomes et aux rectocolites ulcéro-hémorragiques ainsi qu’un cas décrit chez un patient immunodéficient [5,23,24]. Si la pathogenèse de ces tumeurs reste inconnue, l’hypothèse d’une origine au niveau des cellules souches pluripotentes est discutée [6]. Une coloscopie est indiquée en cas de diagnostic de NEC rectal. De même, il faut éliminer une tumeur pulmonaire primitive en cas de diagnostic histologique d’un NEC. Il faut également une radiographie du poumon et une tomodensitométrie abdominale et pelvienne [9,25]. Actuellement, il n’y a pas de données en faveur de l’IRM ou de la tomographie par émission de positons lors du bilan initial d’un NEC colorectal. Néanmoins, une IRM préopératoire et une échographie endorectale pourraient s’avérer utiles pour l’évaluation de l’extension locale. La séméiologie des NEC est non spécifique, souvent dominée par le stade avancé au moment du diagnostic. Le diagnostic fortuit au stade précoce est rare, constaté quatre fois dans notre série. Les signes d’appel les plus fréquents sont le saignement rectal et la douleur. Dans notre série, 36 % des patients avaient des métastases, en général hépatiques, au moment du diagnostic de leur NEC. Typiquement, ces tumeurs sont caractérisées par une histologie peu différenciée, une dissémination précoce et une détérioration clinique rapide. Au niveau du côlon, le pronostic de ces tumeurs est très sombre [2,3,21]. Dans notre série, les meilleurs résultats sont observés pour les tumeurs de stade I et II. Actuellement, il n’existe pas de consensus concernant le traitement du NEC colorectal. Pour les tumeurs localisées, la chirurgie associée ou non à un traitement adjuvant est proposée tandis qu’une chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie est proposée en première ligne pour les tumeurs de stade IV [14]. En cas de métastases disséminées, le rôle de la chirurgie et de la radiothérapie est palliatif. Les évaluations d’efficacité des différentes modalités de traitement sont limitées aux cas cliniques et à quelques petites séries rétrospectives [2—7,14,21]. Le mauvais pronostic et le risque important de récidive sont à l’origine des chimiothérapies lourdes associées ou non à la radiothérapie. Notre équipe multidisciplinaire formée d’anatomopathologistes, de radiologues, de généticiens et de chirurgiens propose une stratégie de traitement adjuvant. Dans cette série, une radiothérapie adjuvante était proposée en cas de contamination de la marge de résection et en l’absence de radiochimiothérapie néoadjuvante chez les patients ayant une tumeur de stade III. Un protocole similaire est proposé dans d’autres centres [2,12,14,23]. Si les analogues radiomarqués de la somatostatine seraient théoriquement indiqués en raison des caractéristiques neuroendocriniennes de ces carcinomes digestifs
Carcinome neuroendocrinien colorectal à petites cellules, aucune évaluation de cette approche n’est actuellement disponible. Plus d’informations sur l’expression des récepteurs de la somatostatine appropriés lors de l’utilisation des analogues radiomarqués de la somatostatine seraient utiles [23]. Pour l’instant, il n’existe pas de données montrant un effet bénéfique de l’octréotide dans le traitement des NEC pulmonaires à haut grade [14]. Dans cette série, nous n’avions pas de cas de traitement par somatostatine. En raison des similarités génétiques, anatomopathologiques et cliniques entre les tumeurs neuroendocriniennes extrapulmonaires peu différenciées et le cancer du poumon à petites cellules, la chimiothérapie proposée pour le NEC colorectal s’inspire en général des protocoles utilisés pour les NEC pulmonaires [11,21]. Les associations de cisplatine, d’étopside, de cyclophosphamide et de doxorubicine sont souvent proposées [2,9,12,23]. Néanmoins, certains NEC présentent des éléments non NEC. Dans ce cas, on pourrait proposer des agents systémiques adaptés au type cellulaire prédominant ou alternativement un protocole efficace contre les deux types cellulaires. Actuellement, l’efficacité d’une radiochimiothérapie néoadjuvante est inconnue [14]. En général, la stratégie de notre groupe est de proposer une radiochimiothérapie néoadjuvante chez les patients ayant une tumeur extrapéritonéale de stade cT3 à T4 ou pour tout adénocarcinome rectal cN1. Néanmoins, la décision de proposer une radiochimiothérapie néoadjuvante est à la discrétion de chaque chirurgien, en fonction du stade et de la localisation de la tumeur [26]. La majorité des patients ayant eu une radiochimiothérapie néoadjuvante avaient une composante adénocarcinomateuse. La stratégie thérapeutique était similaire chez les patients ayant un NEC du rectum et du canal anal. Nous n’avons pas eu assez de cas pour analyser l’impact de la radiochimiothérapie néoadjuvante sur la survie. Considérant le mauvais pronostic des NEC, la radiochimiothérapie néoadjuvante pourrait jouer un rôle de contrôle local du NEC avancé du rectum et du canal anal. Cette étude est rétrospective et les effectifs assez faibles, de telle sorte qu’une analyse statistique par sousgroupe ne permet pas d’évaluer les facteurs associés à la survie comme la stratégie thérapeutique, la localisation de la tumeur ou l’utilisation ou non de la radiochimiothérapie néoadjuvante. En conclusion, le pronostic des patients présentant un NEC colorectal est en général très sombre. La majorité des cas sont diagnostiqués à un stade avancé. La résection à visée curative (si possible) peut améliorer la survie. Une meilleure connaissance de ce type de cancer rare contribuera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Cette étude était soutenue par la Chaire de chirurgie colorectale d’Ed et Joey Story.
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Résultats à long terme des carcinomes neuroendocriniens (tumeurs neuroendocriniennes de haut grade) du côlon, du rectum et du canal anal夽 Long-term outcomes of neuroendocrine carcinomas (high-grade neuroendocrine tumors) of the colon, rectum, and anal canal E. Aytac , Y. Ozdemir , G. Ozuner ∗ Département de chirurgie colorectale, Institut des maladies digestives, Cleveland Clinic, Main Campus, Mail Code A30, 9500, Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, Ohio, États-Unis Disponible sur Internet le 24 janvier 2014
MOTS CLÉS Carcinome neuroendocrinien ; Côlon ; Rectum ; Canal anal ; Tumeur neuroendocrinienne de haut grade
Résumé Introduction et but de l’étude. — Les carcinomes neuroendocriniens (NEC) du côlon et du rectum sont des néoplasmes rares mais agressifs. Cet article présente l’analyse d’une expérience monocentrique avec l’objectif d’avancer nos connaissances de ces tumeurs. Méthodes. — Les auteurs ont colligé les patients présentant un NEC (tumeur neuroendocrinienne de haut grade) du côlon, du rectum ou du canal anal traités dans un seul centre entre les mois de juin 1993 et d’avril 2011. Ont été notés les caractéristiques cliniques et démographiques, la localisation tumorale, le stade tumoral, les modalités de traitement et la durée du suivi. Résultats. — Il s’agit d’une série de 25 patients ayant des tumeurs de stade I (n = 5), II (n = 1), III (n = 10) et IV (n = 9). Les localisations tumorales étaient le côlon (36 %), le rectum (28 %) et le canal anal (36 %). Les signes d’appel les plus fréquents étaient le saignement rectal (36 %) et la douleur (32 %) ; 16 % des patients étaient asymptomatiques. Parmi les patients présentant une invasion locorégionale isolée, seuls 5 avaient un traitement uniquement chirurgical. Les autres patients avaient une chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie. Le suivi moyen était de 33,7 ± 8,4 mois post-diagnostic. Les caractéristiques anatomopathologiques des NEC du côlon, du rectum et du canal anal sont très distinctives ; le pronostic est très mauvais. Au stade avancé, aucune modalité de traitement n’a d’impact sur la survie. Conclusion. — Cette étude montre le mauvais pronostic des tumeurs relativement rares. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2013.12.007. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Ozuner). 夽
1878-786X/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2013.09.008
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E. Aytac et al.
KEYWORDS Neuroendocrine carcinomas; Colon; Rectum; Anal canal; High-grade neuroendocrine tumors
Summary Introduction and aim. — Neuroendocrine carcinomas (NEC) of the large intestine are rare and aggressive neoplasms. This study was designed to review the experience at a single institution and analyze the outcomes to improve our understanding of these tumors. Methods. — The patients with NEC (high-grade neuroendocrine tumor) of the colon, rectum, and anal canal were identified from June 1993 to April 2011. Clinical features studied were patients’ demographics, presenting symptoms, tumor location, tumor stage, treatment status and length of follow-up. Results. — Twenty-five patients were identified. Stages of the diseases were I (n = 5), II (n = 1), III (n = 10) and IV (n = 9). Locations of the tumors were: colon (36%), rectum (28%) and anal canal (36%). Rectal bleeding (36%) and pain (32%) were the most common symptoms but 16% of patients were asymptomatic. Among the patients with local or locally advanced disease, only five patients had surgery alone. The remainder of the patients underwent chemotherapy with or without radiation. Mean follow-up was 33.7 ± 8.4 months after diagnosis. NEC of the large bowel and anal canal have very distinctive pathologic features and a very poor prognosis. More than one third of the patients with NEC had metastatic disease at time of diagnosis. When these tumors are in an advanced stage none of the treatment modalities impact on survival. Conclusion. — The present study showed the poor prognosis of these rare tumors. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction Les carcinomes neuroendocriniens (NEC) du côlon et du rectum sont rares. Ces tumeurs malignes sont très invasives. Elles sont associées à un taux de mortalité élevé [1]. Le terme de carcinome neuroendocrinien, c’est-à-dire de tumeur neuroendocrinienne de haut grade, décrit des tumeurs épithéliales ayant une différenciation neuroendocrinienne mise en évidence par l’évaluation microscopique, ultrastructurale ou immunohistochimique [1—12]. Ces tumeurs présentent des aspects morphologiques et biologiques similaires aux carcinomes bronchopulmonaires à petites cellules [3,11]. Les NEC représentent 0,1 à 3,9 % de l’ensemble des tumeurs malignes colorectales [2,3]. Il est important de reconnaître les caractéristiques cliniques des NEC ainsi que leur évolution car le traitement optimal de ces tumeurs reste à définir. L’objectif de cette étude monocentrique était d’analyser l’évolution des NEC tumeurs du côlon, du rectum et du canal anal et ainsi de mieux appréhender leur prise en charge.
carcinoïdes et atypiques ne faisaient pas partie de cette étude. L’évaluation histologique correspondait à la classification WHO des tumeurs neuroendocriniennes de haut grade (grade III) [11,17]. L’évaluation des tumeurs des patients de notre population montrait plus de 20 mitoses/10 hpf. La classification TNM était celle de la classification WHO 2000 [15]. Les données cliniques et du suivi étaient colligées à partir des dossiers médicaux et des enregistrements informatiques. Ont été notés les données démographiques, la symptomatologie, la localisation tumorale, le stage tumoral, le traitement et la durée du suivi. Chez les patients non opérés, le stade clinique a été déterminé sur la base de l’iconographie. La survie était calculée à partir de la date du diagnostic. La méthode de Kaplan-Meier était utilisée pour calculer la survie et le test Log-Rank pour comparer les patients avec ou sans métastases à distance (stade I, II, III).
Résultats Patients et méthodes
Caractéristiques des patients
Pour cette étude, nous avons interrogé la base de données du cancer colorectal du département de chirurgie colorectale de l’Institut des maladies digestives de la Cleveland Clinic. Approuvée par le comité éthique de notre institution, cette base de données prospective nous a permis d’étudier l’ensemble des patients traités dans notre centre pour un NEC diagnostiqué entre les mois de juin 1993 et d’avril 2011. Notre objectif était d’établir une définition fiable et inclusive du NEC colorectal. L’étude portant sur une période assez longue, nous n’avons pas pu faire une réévaluation de chaque cas selon les critères diagnostiques les plus récents. Ainsi, plusieurs définitions ont été utilisées au cours de l’étude pour définir les tumeurs neuroendocriniennes [11,13—16]. La définition de Capella et al. [13] était utilisée pour les tumeurs colorectales neuroendocriniennes malignes. Les tumeurs neuroendocriniennes bien différenciées (de bas grade ou intermédiaires) et les tumeurs
Nous avons identifié 25 patients présentant un NEC. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 56,4 ± 2,7 ans. La série comportait 8 hommes (32 %) et 17 femmes (68 %). Les localisations tumorales étaient le côlon droit (n = 4), le côlon transverse (n = 3), le côlon sigmoïde (n= 2), le rectum (n = 7) et le canal anal (n = 9). Un composant adénocarcinome (tumeur de type « combiné ») était retrouvé dans 2 cas au niveau du côlon, dans 3 cas au niveau du rectum et dans 1 cas au niveau du canal anal. Un cas de NEC du côlon présentait un composant adénoépithélial. Tous les patients avaient une tomodensitométrie, une colonoscopie et une biopsie. D’autres examens diagnostiques en plus de l’endoscopie étaient l’échographie endorectale (n = 7), l’imagerie par résonance magnétique (n = 6) et la tomographie par émission de positons (n = 3). On notait cinq tumeurs de stade I (20 %), 1 de stade II (4 %), 10 de stade III (40 %) et 9 de stade IV (36 %). Au moment du diagnostic, 4 patients
Carcinome neuroendocrinien colorectal Tableau 1
5
Stratégies thérapeutiques.
Patients présentant un carcinome neuroendocrinien (n = 25) Avec métastase à distancea n = 9 (36 %)
Sans métastase à distanceb n = 16 (64 %)
Chirurgie + CT (n = 4), 16 % CT ± RT (n = 4), 16 % Sans traitement oncologique (n = 1), 4 %
Chirurgiec (n = 4), 16 % Chirurgie + CT (n = 5), 20 % Chirurgie + RT + CT (n = 5), 20 %
CT : chimiothérapie ; RT : radiothérapie. a Patients sans traitement curatif. b Parmi les patients avec une tumeur localisée, seuls deux patients n’avaient pas une chirurgie curative pour tumeur primaire. Un patient perdu de vue au cours d’un protocole de radiochimiothérapie néoadjuvante. Une réponse complète à la radiochimiothérapie est observée chez un autre patient. c Chirurgie à visée curative.
étaient asymptomatiques. Chez ces 4 patients, le diagnostic était porté lors d’une endoscopie de dépistage au niveau du côlon ascendant (n = 2) et du rectum (n = 2). Une diarrhée était notée chez un patient avec un NEC cæcal. Les symptômes les plus fréquents étaient le saignement rectal observé dans 9 cas (36 %) et la douleur notée dans 8 cas (32 %). Trois patients souffrant de douleurs abdominales avaient des tumeurs du côlon ascendant et transverse. Les stratégies de traitement utilisées initialement sont présentées dans le Tableau 1.
Prise en charge en cas de métastase synchrones Une ou des métastase(s) à distance étai(en)t constatée(s) au moment du diagnostic chez 9 patients. La localisation hépatique était la plus fréquente. Dans ce groupe, un patient avait des métastases dans deux organes différents et un autre dans trois organes différents. Les localisations métastatiques étaient : hépatique (n = 5), pulmonaire (n = 2), pulmonaire et cérébrale (n = 1), hépatique et cérébrale (n = 1). Chez un patient qui est décédé à 10 mois du diagnostic, le mauvais état général ne permettait pas de traitement oncologique. Tous les autres patients présentant une métastase à distance au moment du diagnostic bénéficiaient d’un traitement palliatif chirurgical ou oncologique. Cinq patients ayant une tumeur de stade IV et des symptômes d’obstruction bénéficiaient d’une intervention palliative pour colectomie totale (n = 2), résection abdominopérinéale (n = 1), colectomie gauche (n = 1) ou colostomie de dérivation (n = 1). Aucune intervention n’était réalisée au niveau des organes métastatiques. Aucun traitement à visée curative n’était réalisé chez les patients ayant une tumeur de stade IV.
Prise en charge en absence de métastase à distance au moment du diagnostic Une radiochimiothérapie néoadjuvante était réalisée chez 7 patients ayant des tumeurs rectales (n = 3) et anales (n = 4). Ces patients bénéficiaient du protocole standard de 5 semaines (5-fluoro-uracile ± cisplatine et 4500—5040 cGy). Quatre de ces patients avaient une tumeur de type « combiné ». Un patient ayant une tumeur de stade III située à 1 cm proximal de la ligne dentate a refusé la chirurgie post-radiochimiothérapie et était perdu de vue. Une réponse complète était notée chez une autre patiente ayant une tumeur rectale basse de stade III. Six mois plus
tard, cette patiente présentait une récidive ganglionnaire inguinale traitée par curetage. Elle restait sans récidive à 24 mois post-chirurgie. L’intervention chirurgicale était réalisée 6—8 semaines après la fin de la radiochimiothérapie néoadjuvante. Des 16 patients présentant une tumeur à extension exclusivement locorégionale, 14 ont eu une chirurgie à visée curative (Tableau 2). Une résection locale était réalisée chez 3 patients avec une T1 rectale (n = 2) et une T1 anale (n = 1). Chez les autres patients, l’intervention était une résection radicale. Le traitement était uniquement chirurgical chez 4 patients. Cinq patients avaient une chirurgie plus une chimiothérapie adjuvante et 5 autres une association de chirurgie et de radiochimiothérapie post-chirurgicale. Aucun décès n’est à déplorer dans la période périopératoire. La taille de la tumeur au sein de la pièce de résection était de 3,5 ± 3,6 cm ; ont été examinés 14,4 ± 15,9 ganglions. La marge de résection était contaminée dans 3 cas de chirurgie à visée curative.
Traitement adjuvant La chimiothérapie de première ligne était basée sur la cisplatine + étopside (n = 9) ou la topotécane (n = 2). Un protocole FOLFOX (n = 3) et adriamycine + vincristine (n = 2) étaient administrés chez 2 patients en raison d’une intolérance de la première ligne de chimiothérapie. La carboplatine et l’étoposide avaient notre préférence pour les cas de récidive et de stade IV. Les durées de suivi, moyenne et médiane, étaient respectivement de 33,7 ± 8,4 mois et de 17,2 mois (extrêmes de 4,2 à 153,3) après le diagnostic.
Suivi après résection à visée curative Une récidive était constatée après la chirurgie à visée curative chez 6 patients : cérébrale (n = 2), pulmonaire (n = 1), hépatique (n = 1), locale (n = 1), sacrale et hépatique (n = 1). Chez un seul patient, une résection de la récidive
Tableau 2
Chirurgie à visée curative.
Intervention
n
%
Résection antérieure basse Amputation abdominopérinéale Proctocolectomie totale Résection locale
3 2 1 3
12 8 4 12
6
Figure 1. Survie totale : comparaison entre patients présentant ou non des métastases à distance (stade IV versus stades I, II, III).
locale était réalisée. Après cette intervention, le patient présentait une métastase vertébrale. Une résection chirurgicale de cette seconde récidive était également réalisée. Deux patients étaient perdus de vue après la chirurgie. À la dernière visite de suivi, sept patients restent sans récidive. La survie globale était de 75 % (stade I), 100 % (stade II), 43 % (stade III) et 17 % (stade IV), cette survie à long terme était plus faible chez les patients avec métastase (stade IV) comparés aux patients sans métastase à distance (Fig. 1).
Discussion Les NEC du côlon et du rectum sont rares [3]. La première série de carcinomes du côlon non différenciés à petites cellules et à composants neuroendocriniens était rapportée par Gould et Chejfec en 1978. Depuis, on note quelques publications sporadiques, en général des cas cliniques ou de petites séries [3—12]. Dans notre étude, les NEC correspondent à 0,33 % de l’ensemble des tumeurs colorectales malignes de notre base de données prospective. Pour le gros intestin, le site le plus fréquent est rectal, suivi par la localisation cæcale et sigmoïdienne [8—10]. Les NEC sont rares dans la région anale, la plupart des tumeurs du rectum étant localisées au tiers moyen ou supérieur du rectum [1—12,18—21]. Dans notre étude, 16 tumeurs (64 %) étaient localisées au niveau du rectum et du canal anal. Dans les séries antérieures, les tumeurs du canal anal sont classées parmi les tumeurs rectales. Nous avons analysé séparément les tumeurs du canal anal en raison des différences anatomiques et embryonnaires. Les nomenclatures et les classifications de NEC utilisées par les anatomopathologistes sont sujettes à controverse. Les tumeurs neuroendocriniennes colorectales sont classées soit comme des tumeurs carcinoïdes de bas grade soit comme des carcinomes neuroendocriniens de haut grade [3,9,11]. La différenciation neuroendocrinienne de ces tumeurs est basée sur des études ultrastructurales et/ou immunohistochimiques [22,23]. Sous microscope optique, les caractéristiques des NEC colorectaux ne se distinguent pas de ceux des NEC pulmonaires [9—11]. La tumeur est composée de plages et de nids de cellules rondes ou fusiformes avec un minimum de cytoplasme, une chromatine
E. Aytac et al. granulaire nucléaire et des nucléoles inconséquents. En général, l’architecture organelle typique des néoplasmes neuroendocriniens de bas grade (e.g., carcinoïdes) est absente. Dans les tumeurs à haut grade, on observe une nécrose abondante confluente ou ponctuelle au sein de nids de cellules tumorales [23]. Environ la moitié de ces tumeurs présentent des éléments non NEC, avec des variations selon les localisations. Certains NEC colorectaux contiennent des éléments d’adénocarcinomes ou parfois des zones de différenciation épithéliale [9—12,23]. Dans notre série, 6 sur les 25 patients avaient un adénocarcinome associé et un présentait un composant adénoépithélial. À ce jour, aucun facteur de risque spécifique des NEC n’est identifié avec une certitude raisonnable. Il existe des descriptions de cas de NEC colorectaux associés aux adénomes et aux rectocolites ulcéro-hémorragiques ainsi qu’un cas décrit chez un patient immunodéficient [5,23,24]. Si la pathogenèse de ces tumeurs reste inconnue, l’hypothèse d’une origine au niveau des cellules souches pluripotentes est discutée [6]. Une coloscopie est indiquée en cas de diagnostic de NEC rectal. De même, il faut éliminer une tumeur pulmonaire primitive en cas de diagnostic histologique d’un NEC. Il faut également une radiographie du poumon et une tomodensitométrie abdominale et pelvienne [9,25]. Actuellement, il n’y a pas de données en faveur de l’IRM ou de la tomographie par émission de positons lors du bilan initial d’un NEC colorectal. Néanmoins, une IRM préopératoire et une échographie endorectale pourraient s’avérer utiles pour l’évaluation de l’extension locale. La séméiologie des NEC est non spécifique, souvent dominée par le stade avancé au moment du diagnostic. Le diagnostic fortuit au stade précoce est rare, constaté quatre fois dans notre série. Les signes d’appel les plus fréquents sont le saignement rectal et la douleur. Dans notre série, 36 % des patients avaient des métastases, en général hépatiques, au moment du diagnostic de leur NEC. Typiquement, ces tumeurs sont caractérisées par une histologie peu différenciée, une dissémination précoce et une détérioration clinique rapide. Au niveau du côlon, le pronostic de ces tumeurs est très sombre [2,3,21]. Dans notre série, les meilleurs résultats sont observés pour les tumeurs de stade I et II. Actuellement, il n’existe pas de consensus concernant le traitement du NEC colorectal. Pour les tumeurs localisées, la chirurgie associée ou non à un traitement adjuvant est proposée tandis qu’une chimiothérapie associée ou non à une radiothérapie est proposée en première ligne pour les tumeurs de stade IV [14]. En cas de métastases disséminées, le rôle de la chirurgie et de la radiothérapie est palliatif. Les évaluations d’efficacité des différentes modalités de traitement sont limitées aux cas cliniques et à quelques petites séries rétrospectives [2—7,14,21]. Le mauvais pronostic et le risque important de récidive sont à l’origine des chimiothérapies lourdes associées ou non à la radiothérapie. Notre équipe multidisciplinaire formée d’anatomopathologistes, de radiologues, de généticiens et de chirurgiens propose une stratégie de traitement adjuvant. Dans cette série, une radiothérapie adjuvante était proposée en cas de contamination de la marge de résection et en l’absence de radiochimiothérapie néoadjuvante chez les patients ayant une tumeur de stade III. Un protocole similaire est proposé dans d’autres centres [2,12,14,23]. Si les analogues radiomarqués de la somatostatine seraient théoriquement indiqués en raison des caractéristiques neuroendocriniennes de ces carcinomes digestifs
Carcinome neuroendocrinien colorectal à petites cellules, aucune évaluation de cette approche n’est actuellement disponible. Plus d’informations sur l’expression des récepteurs de la somatostatine appropriés lors de l’utilisation des analogues radiomarqués de la somatostatine seraient utiles [23]. Pour l’instant, il n’existe pas de données montrant un effet bénéfique de l’octréotide dans le traitement des NEC pulmonaires à haut grade [14]. Dans cette série, nous n’avions pas de cas de traitement par somatostatine. En raison des similarités génétiques, anatomopathologiques et cliniques entre les tumeurs neuroendocriniennes extrapulmonaires peu différenciées et le cancer du poumon à petites cellules, la chimiothérapie proposée pour le NEC colorectal s’inspire en général des protocoles utilisés pour les NEC pulmonaires [11,21]. Les associations de cisplatine, d’étopside, de cyclophosphamide et de doxorubicine sont souvent proposées [2,9,12,23]. Néanmoins, certains NEC présentent des éléments non NEC. Dans ce cas, on pourrait proposer des agents systémiques adaptés au type cellulaire prédominant ou alternativement un protocole efficace contre les deux types cellulaires. Actuellement, l’efficacité d’une radiochimiothérapie néoadjuvante est inconnue [14]. En général, la stratégie de notre groupe est de proposer une radiochimiothérapie néoadjuvante chez les patients ayant une tumeur extrapéritonéale de stade cT3 à T4 ou pour tout adénocarcinome rectal cN1. Néanmoins, la décision de proposer une radiochimiothérapie néoadjuvante est à la discrétion de chaque chirurgien, en fonction du stade et de la localisation de la tumeur [26]. La majorité des patients ayant eu une radiochimiothérapie néoadjuvante avaient une composante adénocarcinomateuse. La stratégie thérapeutique était similaire chez les patients ayant un NEC du rectum et du canal anal. Nous n’avons pas eu assez de cas pour analyser l’impact de la radiochimiothérapie néoadjuvante sur la survie. Considérant le mauvais pronostic des NEC, la radiochimiothérapie néoadjuvante pourrait jouer un rôle de contrôle local du NEC avancé du rectum et du canal anal. Cette étude est rétrospective et les effectifs assez faibles, de telle sorte qu’une analyse statistique par sousgroupe ne permet pas d’évaluer les facteurs associés à la survie comme la stratégie thérapeutique, la localisation de la tumeur ou l’utilisation ou non de la radiochimiothérapie néoadjuvante. En conclusion, le pronostic des patients présentant un NEC colorectal est en général très sombre. La majorité des cas sont diagnostiqués à un stade avancé. La résection à visée curative (si possible) peut améliorer la survie. Une meilleure connaissance de ce type de cancer rare contribuera au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Cette étude était soutenue par la Chaire de chirurgie colorectale d’Ed et Joey Story.
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