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Cancer du canal anal : personnalisation de la dose, du volume et du fractionnement
Cancer/Radiothérapie 23 (2019) 773–777
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Cancer du canal anal : personnalisation de la dose, du volume et du fractionnement Anal channel cancer: customization of dose, volume and breaching D. Peiffert Département de radiothérapie, institut de cancérologie de Lorraine Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne, 54511 Vandoeuvre-les-Nancy, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 4 juillet 2019 Accepté le 16 juillet 2019 Mots clés : RCMI Curiethérapie étalement Dose Volumes
r é s u m é Le traitement conservateur des cancers épidermoïdes du canal anal par irradiation est un standard en première intention. Malgré sa rareté, des progrès significatifs ont été accomplis au travers d’études cliniques historiques ou prospectives ces deux dernières décennies, par l’utilisation de la chimiothérapie concomitante et des techniques d’irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité du faisceau (RCMI). Cependant la personnalisation du traitement, au-delà de la répartition de la distribution de la dose, s’appuie sur peu de certitudes. Le fractionnement reste classique (1,8 à 2 Gy/Fr), le niveau de dose optimal toujours discuté. Les facteurs pronostiques validés sont le volume tumoral et l’envahissement ganglionnaire. Seules les tumeurs de stade T1N0M0 peuvent bénéficier d’un traitement local. Tous les autres stades nécessitent une irradiation pelvienne ganglionnaire selon des règles établies et l’usage de la chimiothérapie concomitante est recommandé. La stratégie concernant la détermination des volumes cibles et le niveau de doses prophylactiques et curatives reste discutée. Cet article expose les données issues des études publiées, des recommandations des groupes d’étude et les orientations stratégiques en cours. Au-delà de l’abandon aujourd’hui consensuel des schémas d’irradiation séquentiels, et la réduction de l’étalement améliorant les taux de contrôle local et de survie, les facteurs permettant de personnaliser le traitement restent en cours d’investigation. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2019 Societ ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: IMRT Brachytherapy Treatment duration Dose Volumes
The conservative treatment of squamous cell carcinoma of anal canal by irradiation is recommended as first indication. Despite its rarity, significant improvements were obtained by retrospective or prospective clinical studies these 20 past years, evaluating concomitant chemotherapy and IMRT. Nevertheless, the individualisation of the treatment, over dose distribution, has poor data available. Fractionation remains classic (1.8-2.0 Gy/Fr), but the optimal dose level remains under discussion. The strategy concerning the volumes and doses for the prophylactic volumes remains under discussion. This paper will describe the data published, and the recommendations of working Groups, and the main options under evaluation. To conclude, today only the absence of gap is recommended, the benefit of a one-step schedule reducing the treatment time, then increasing local control and survival, but personalised schedules remain under investigation. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2019 Societ rights reserved.
1. Introduction
Adresse e-mail : [email protected]
Les cancers épidermoïdes du canal anal sont rares, et souvent diagnostiqués tardivement. Leur incidence augmente dans les deux sexes liée à une infection par les papillomavirus humains (HPV), et l’âge de survenue diminue.
https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.138 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2019 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
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Traités historiquement par amputation ano-rectale, le traitement conservateur par irradiation s’est imposé délivrant une faible dose, potentialisée par la chimiothérapie en Amérique du Nord. Dans le même temps en France, de plus fortes doses d’irradiation sans chimiothérapie, permettent également une conservation sphinctérienne et une survie globale élevées. Une convergence a abouti à des doses moyennes ou élevées d’irradiation et l’utilisation de la chimiothérapie concomitante pour les tumeurs au-delà du stade T1N0M0. Les principaux essais ont porté sur l’intensification thérapeutique afin d’augmenter le contrôle local et la conservation sphinctérienne. Peu d’études ont eu pour objectif de réduire la toxicité aiguë ou tardive attendue au-delà de l’utilisation de la RCMI. La personnalisation des stratégies thérapeutiques n’est que depuis peu évaluée. Au-delà des résultats carcinologiques, l’évaluation fonctionnelle est inhomogène mais en cours de standardisation par le score CORMAC (Core outcome research measures in anal cancer) [1,2]. Nous développons les points contribuant à individualiser le traitement, dans le but d’augmenter le contrôle tumoral local et régional et de réduire la toxicité aiguë et tardive chez ces patients le plus souvent guéris pour lesquels la fonction sphinctérienne doit encore être améliorée.
la généralisation de la RCMI, conservant un fractionnement standard, épargne en partie les organes pelviens et la peau, réduit la toxicité hématologique, et ainsi limite la durée de l’interruption, et de l’étalement. Plusieurs études ont validé la tolérance d’une RCMI en une seule séquence sans arrêt programmé, conservant un fractionnement de 1,8 à 2 Gy par séance avec un bénéfice de survie pour certaines et conduit ainsi à recommander la suppression de tout arrêt programmé (Tableau 1) [4–8] [9]. 3. Les volumes prophylactiques ganglionnaires Si l’importance de l’étalement est établie pour le canal anal et les aires ganglionnaires envahies, les volumes d’irradiation prophylactiques pelviens sont encore l’objet d’études concernant leur définition, le fractionnement et la technique de boost intégré. Concernant les groupes ganglionnaires justifiant d’une irradiation prophylactique, tous les groupes s’accordent à inclure tous les volumes pelviens et inguinaux sauf pour les tumeurs de stade T1N0 (Tableau 2). Pour les volumineuses tumeurs avec envahissement ganglionnaire massif, les aires ganglionnaires iliaques primitives peuvent également être traitées [10]. 4. La technique de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
2. L’étalement C’est aujourd’hui le paramètre consensuel. En France, historiquement une radiothérapie hypofractionnée par faisceaux périnéal et pelvien postérieur, délivrait 30 Gy en dix fractions et 16 jours puis, après une interruption de 8 semaines, un complément local par faisceau externe ou curiethérapie, avec des taux de survie et conservation sphinctérienne de 70 à 80 % [3]. L’évolution vers la radiothérapie conformationnelle pelvienne délivrait 45-50 Gy en cinq semaines, et conservait l’intervalle de repos de deux mois avant le complément local. L’adjonction d’une chimiothérapie concomitante pour les tumeurs localement évoluées est devenue le standard, au prix d’une augmentation de la toxicité pelvienne, et a fait conserver, voire prolonger cette période de repos. Aujourd’hui,
L’optimisation de la répartition de la dose pour des volumes anatomiques et fonctionnels complexes, périnéaux, inguinaux et pelviens (vessie, intestin) était difficile en radiothérapie conformationnelle. L’utilisation de la RCMI, validée par la Haute Autorité de Santé est recommandée. La RCMI permet de conformer la répartition de la dose aux volumes cibles anatomocliniques et prévisionnels (CTV/PTV) et d’épargner les organes à risque, mais au risque d’une « geographic miss » impactant les résultats carcinologiques. Ce risque a été soulevé par l’étude princeps du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0529 [11–13], le contrôle rigoureux de la délinéation des volumes avant inclusion a conduit à réviser le plan de traitement pour 81 % des patients, et à deux reprises chez 46 % des patients,
Tableau 1 Études rétrospectives et propectives sur des cohortes de plus de 30 patients atteints d’un cancer de l’anus traité par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité. Retrospective and propective studies on cohorts of more than 30 patients with anus cancer treated by conformational irradiation with intensity modulation. Étude
Rétrospectives Yates et al. [24] Call et al. [15] Franco et al. [16]
Nombre de patients
Modalités
Suivi médian (mois)
42 152 43
RCMI/SIB RCMI/SIB RCMI/SIB
43 26,8 39,7
Franco et al. [17]
45
RCMI/SIB
39,7
Tomasoa et al. [23] Mitra et al. [12]
106 99
RCMI/SIB RCMI
47 49
17 29 27 24
3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 57,4 % 3DCRT 42,6 % IMRT
26 32 60 23 62 20 54,4 54,4
Comparatives Bazan et al., 2011 [4] Dewas et al., 2012 [5] Chuong et al., 2013 [6] Jhaveri et al., 2018 [7] Elson et al., 2018 [8]
37 52 4801 3307 6814
Dose médiane tumorale (Gy)
54 51,25 T2N0: 50,4 (28 fractions) T3/4 ou N + : 54 (30 fractions) 59,4 T1T2N0: 50,4 (28 fractions) T3/4 ou N + : 54 (30 fractions) 54 (27 fractions) 58,3 58,9 56 (28 fractions) 54 (45j)
Toxicité tardive de grade ≥ 3 % Cutanée
Contrôle local (%) Digestive
33 20 18
14 11 5
94 87 N.r
13
13
74,1
67 13
16 9
79 93
41 21 33 4 37 4 65 30 11 10
29 7
57 92 77 63 92 91 70,5 (survie globale 74,6 à 5 ans) 78,9 % (survie globale 80,8 % à 5 ans)
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Tableau 2 Délinéation des aires ganglionnaires pour la radiothérapie des cancers du canal anal de stade N0. Siriade : site internet de radioanatomie et d’autoenseignement à la délinéation ; RTOG : radiation Therapy Oncology Group ; AGITG : Australian Gastrointestinal Trials Group ; National UK : référence Muirhead : National Guidance for IMRT in canal anal. Delineation of lymph node areas for radiation therapy for stage N0 anal canal cancers. Siriade: radioanatomy and self-teaching website for delineation; RTOG: radiation Therapy Oncology Group; AGITG: Australian Gastrointestinal Trials Group; National UK: Muirhead reference: National Guidance for IMRT in anal canal.
Siriade V2 RTOG AGITG National UK
Volume cible anatomoclinique Ganglionnaire iliaque interne et externe, ilio-obturateur, mesorectum, fosses ischiorectales
Volume cible anatomoclinique ganglionnaire inguinal
Volume cible anatomoclinique ganglionnaire présacré
Oui Oui Oui Oui
Oui Oui Sauf T1N0 Sauf T1N0
T3-T4 Oui Oui Oui
illustrant l’hétérogénéité des pratiques malgré les recommandations. Cette crainte du « geographic miss » est réelle. Une étude bicentrique [10], dans deux services promoteurs de la RCMI du Canal Anal a montré a postériori un respect incomplet des règles de délinéation et de nombreuses délinéations « non conformes ». Ce non-respect apparaît, en analyse multivariée, comme un facteur pronostique d’échec local et régional. Les bénéfices de la RCMI sont en revanche documentés sur des études rétrospectives de grande ampleur [6,7,11,14–24]. La réduction de la toxicité aiguë permet de réduire l’étalement, et améliore la survie globale observée dans deux registres de 6000 et 8000 patients [7,8]. Une analyse du registre SEER-Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results) a montré également une réduction du taux et de la durée de l’hospitalisation des patients [22]. Ainsi, recommandée et généralisée, elle impose une parfaite connaissance et respect des recommandations de délinéation des volumes. Au-delà, l’utilisation de la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et des contrôles quotidiens du positionnement des patients et des volumes, conduisent à envisager de règles de repositionnement selon le stade de la maladie et l’anatomie liée au sexe doit être envisagée [25].
5. La curiethérapie, irradiation adaptative La RCMI ne permet pas d’épargner le périnée ni le canal anal sain. Seule la curiethérapie offre cette personnalisation de l’irradiation, qui peut être qualifiée d’adaptative, avec un bénéfice potentiel sur l’étalement, la conformité, et l’épargne sphinctérienne. Son utilisation reste recommandée pour les tumeurs de stade T1-T2 de moins de 4 cm et occupant moins de 50 % de la circonférence de l’anus. Des études de cohortes ont souligné son utilité [26], et dans l’étude ACCORD 03 sur les tumeurs de stade III, elle était utilisée chez 42 % des patients [27,28]. Aucune étude prospective randomisée n’a comparé un complément en curiethérapie à un complément en radiothérapie conformationnelle, afin d’évaluer les résultats tumoraux et fonctionnels. Outre le stade tumoral, sa prescription doit tenir compte d’autres facteurs associés au patient et à l’environnement.
6. La dose, le boost intégré (ou complément simultané) En dehors des tumeurs de stade T1N0, les volumes prophylactiques ganglionnaires recommandés comprennent la totalité des aires ganglionnaires pelviennes et inguinales bilatérales [29,30]. En revanche, les doses optimales à délivrer à la tumeur et aux adénopathies, ainsi que la dose prophylactique pelvienne restent des sujets controversés.
La radiothérapie pelvienne délivrant 45 Gy en 25 fractions associée à une chimiothérapie concomitante par 5 -fluoro-uracile et mitomycine-C est le standard thérapeutique (Recorad [Recommandations pour la pratique de la radiothérapie externe et de la curiethérapie], FFCD [Fédération Francophone de Cancérologie Digestive], ESTRO [European SocieTy for Radiotherapy and Oncology]), y compris en RCMI, complétée par une irradiation des sites initialement envahis sur 10 séances de 1,8 à 2 Gy. L’escalade de dose d’irradiation, évaluée prospectivement dans l’essai ACCORD 03 incluant des tumeurs localement avancées, délivrait après un premier temps pelvien de chimioradiothérapie de 45 Gy un complément de 15 Gy dans le bras de référence, et de 20 à 25 Gy dans le bras expérimental selon la réponse supérieure ou non à 80 %. Le bénéfice du bras 20-25 Gy était proche de la signification dans l’essai ACCORD (p = 0,067) (Logrank). L’étude poolée avec l’essai de phase II préalable, retrouve une survie sans colostomie optimale pour les patients recevant une dose d’irradiation entre 60 et 65 Gy [28]. L’étude de la cohorte rétrospective Anabase de la FFCD révèle des résultats optimaux pour des doses entre 50 et 60 Gy (tous stades confondus) [31]. Les référentiels anglais de RCMI du canal anal recommandent de leur côté une dose plus faible d’irradiation aussi bien aux volumes tumoraux que prophylactiques, délivrée en 28 fractions étalées sur 5,5 semaines [30]. Ainsi la dose pelvienne prophylactique est de 40 Gy en 28 fractions de 1,43 Gy, aussi bien pour les tumeurs de stade T1-T2 N0 que localement évoluées. La dose à la tumeur anale est adaptée à sa taille, délivrée selon un modèle de « boost concomitant » de 1,8 Gy par fraction pour les tumeurs de stade T1-T2 N0 et de 1,9 Gy pour les tumeurs localement évoluées de stade T3-T4 ou avec un envahissement ganglionnaire. Un complément est délivré dans les ganglions envahis selon leur dimensions initiales, de 1,8 Gy/Fr pour des ganglions de moins de 3 cm, et 1,9 Gy/Fr de plus de 3 cm. L’étude britannique PLATO (PersonaLising Anal cancer radioTherapy dOse) en cours compare une radiochimiothérapie délivrée en 28 fractions avec d’une part une désescalade de dose (41,4 contre 50,4) pour les tumeurs de risque intermédiaires ACT (Anal Cancer Trials) 4 (T2 ≤ 4 cm, N0) et d’autre part pour les tumeurs avec envahissement ganglionnaire oude stade T3T4 une escalade de dose atteignant 58,8 - 61,6 Gy contre 53,2 Gy. Enfin, l’étude franc¸aise en cours CANAL-IMRT-01 évalue un schéma étalé sur 7 semaines délivrant 36 fractions de 1,5 Gy, 1,6 Gy et 1,7 Gy par fraction respectivement dans les volumes prophylactiques, ganglionnaires envahis et anaux (Tableau 3). Ainsi, le bénéfice de la réduction de la dose par fractions délivrée dans les volumes prophylactiques ganglionnaires pelviens serait sa meilleure tolérance, en conservant son efficacité pour une tumeur reconnue radiochimiosensible. Elle pourrait également être proposée aux patients fragiles, y compris en l’absence de chimiothérapie concomitante mais reste à l’étude.
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Tableau 3 Doses de RCMI avec boostconcomitant : essais en cours. Doses IMRT SIB: trials in progress. Auteurs/Groupe
Nombre fractions
T Anus Dose/fr (Dose totale)
N+ Dose/fr (Dose totale)
N0 Dose/fr (Dose totale)
UK T1T2N0 UK T3T4N+ National Guidance
1,8 (50,4) 1,9 (53,2) 1,8 (50,4) vs 1,8 (41,4) 1,9 (50,4) vs 2,1 (58,8) vs 2,2 (61,6)
NA 1,8/1,9 NA
1,43 1,43
UK PLATO ACT 5
28 28 28 vs 23 28
CANAL-IMRT-01
36
1,7 (61,2)
1,6 (57,6)
UK PLATO ACT 4
7. Adapter le traitement à la réponse tumorale La radio et chimiosensibilité des tumeurs du canal anal est observée dès les premières semaines, avec une régression généralement de 80 % à 100 % avant réalisation du complément d’irradiation (réf Peiffert ACCORD 03). Elle constitue un facteur pronostic favorable mais aucune stratégie d’adaptation de la dose et des volumes traitées n’a été standardisée. L’évaluation par imagerie multimodale de la réponse associant l’imagerie, scanographie/IRM, et fonctionnelle, TEP-scanographie,sont disponibles et recommandées pour le bilan d’extension initial et le dépistage des poursuites évolutives et les récidives [32,33]. Leur utilisation en cours de traitement n’est ni recommandée ni informative pour adapter les volumes et les doses à chaque patient. Dans le même temps, l’utilisation de l’imagerie quotidienne en cours de traitement permet le repositionnement du patient sur les structures osseuses et tissus mous, évolution en cours d’évaluation également avec l’apparition d’IRM-Linacs en cours d’évaluation. Au-delà de la réduction des marges du PTV, le concept de radiothérapie adaptative serait envisageable avec la réduction des CTV [34]. L’évaluation biologique et du DNA circulant sont aujourd’hui étudiés. Le marqueur tumoral SCC (squamous celle carcinoma), rarement augmenté au diagnostic ne parait pas utile. En revanche, la majorité des cancers du canal anal étant liée à une infection par les HPV, les techniques émergeantes de détection des HPV circulant sou de cellules circulantes pourraient être un marqueur simple et reproductible pour adapter la dose totale délivrée à la tumeur [35]. La preuve du concept de cette détection et de suivi évolutif de ct DNA durant la radio chimiothérapie a été apportée [36]. Le ct DNA HPV 16 ou HPV 18 a été détecté sur 29 des 33 patients de stade II et III inclus. Les valeurs étaient plus élevées chez les patients N+. Après radio chimiothérapie, 17 % des patients avaient une persistance de ct DNA HPV, corrélée avec une survie sans récidive moindre (p < 0,0001). 8. Adapter le traitement médical sur de nouvelles cibles tumorales Les thérapies ciblées ou immunothérapies sont de nouvelles armes potentiellement. utilisables pour des tumeurs dont les caractéristiques biologiques seraient affinées. L’association de cetuximab à la chimioradiothérapie a augmenté son efficacité mais au prix d’une toxicité inacceptable au vu des essais ACCORD 16 et de l’ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] [37–40]. L’utilité du panitumumab a été évaluée dans un essai de phase I (FFCD 09-04) délivré les semaines 1, 3, 5, 8 et 10 a cours d’une une chimioradiothérapie délivrant 45 Gy/en cinq semaines sur le pelvis puis 20 Gy en deux semaines [25]. La tolérance des dix patients
NA
1,5 (54,0)
traités était bonne et à 4 mois un seul patient récidivait. L’étude poursuivie en phase II, ne serait poursuivie en phase III que si l’objectif de 80 % de réponse était atteint. Jusqu’à présent, aucun inhibiteur de PD-1 (Programmed cell death 1) n’a obtenu d’approbation pour le carcinome épidermoïde du canal anal. Les données préliminaires avec nivolumab et pembrolizumab, dans de petites cohortes, suggèrent 20 % de réponse objective seulement [41,42]. 9. Conclusion L’irradiation des cancers épidermoïdes du canal anal est une technique hautement spécifique avec un objectif ambitieux, à la fois curatif et fonctionnel. La toxicité de la radio chimiothérapie nécessite d’optimiser le traitement avec une individualisation raisonnée priorisant le contrôle local et la guérison sans risquer de sous-traiter les patients. Les outils d’individualisation sont la définition des territoires ganglionnaires prophylactiques, une adaptation à la réponse tumorale (bénéfice d’une escalade ou désescalade de dose), la réduction des volumes irradiés (radiothérapie guidée par l’image, curiethérapie), et des facteurs adaptés au statut du patient (âge, genre, comorbidités, soins de support). Le recueil des données (ANABASE avec plus de 1000 patients) et l’inclusion dans les essais thérapeutiques sont nécessaires pour progresser. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Fish R, Sanders C, Williamson PR, Renehan AG. Core outcome research measures in anal cancer (CORMAC): protocol for systematic review, qualitative interviews and Delphi survey to develop a core outcome set in anal cancer. BMJ Open 2017;7:e018726. [2] Sodergren SC, Johnson CD, Gilbert A, Tomaszewski KA, Chu W, Chung HT, et al. Phase I-III development of the EORTC QLQ-ANL27, a health-related quality of life questionnaire for anal cancer. Radiother Oncol 2018;126:222–8. [3] Papillon J, Montbarbon JF. Epidermoid carcinoma of the anal canal. A series of 276 cases. Diseases of the colon and rectum 1987;30:324–33. [4] Bazan JG, Hara W, Hsu A, Kunz PA, Ford J, Fisher GA, et al. Intensity-modulated radiation therapy versus conventional radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 2011;117:3342–51. [5] Dewas CV, Maingon P, Dalban C, Petitfils A, Peignaux K, Truc G, et al. Does gap-free intensity modulated chemoradiation therapy provide a greater clinical benefit than 3D conformal chemoradiation in patients with anal cancer? Radiation oncology 2012;7:201. [6] Chuong MD, Freilich JM, Hoffe SE, Fulp W, Weber JM, Almhanna K, et al. Intensity-Modulated Radiation Therapy vs. 3D Conformal Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal. Gastrointestinal cancer research: GCR 2013;6:39–45.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
Cancer du canal anal : personnalisation de la dose, du volume et du fractionnement Anal channel cancer: customization of dose, volume and breaching D. Peiffert Département de radiothérapie, institut de cancérologie de Lorraine Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne, 54511 Vandoeuvre-les-Nancy, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 4 juillet 2019 Accepté le 16 juillet 2019 Mots clés : RCMI Curiethérapie étalement Dose Volumes
r é s u m é Le traitement conservateur des cancers épidermoïdes du canal anal par irradiation est un standard en première intention. Malgré sa rareté, des progrès significatifs ont été accomplis au travers d’études cliniques historiques ou prospectives ces deux dernières décennies, par l’utilisation de la chimiothérapie concomitante et des techniques d’irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité du faisceau (RCMI). Cependant la personnalisation du traitement, au-delà de la répartition de la distribution de la dose, s’appuie sur peu de certitudes. Le fractionnement reste classique (1,8 à 2 Gy/Fr), le niveau de dose optimal toujours discuté. Les facteurs pronostiques validés sont le volume tumoral et l’envahissement ganglionnaire. Seules les tumeurs de stade T1N0M0 peuvent bénéficier d’un traitement local. Tous les autres stades nécessitent une irradiation pelvienne ganglionnaire selon des règles établies et l’usage de la chimiothérapie concomitante est recommandé. La stratégie concernant la détermination des volumes cibles et le niveau de doses prophylactiques et curatives reste discutée. Cet article expose les données issues des études publiées, des recommandations des groupes d’étude et les orientations stratégiques en cours. Au-delà de l’abandon aujourd’hui consensuel des schémas d’irradiation séquentiels, et la réduction de l’étalement améliorant les taux de contrôle local et de survie, les facteurs permettant de personnaliser le traitement restent en cours d’investigation. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2019 Societ ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: IMRT Brachytherapy Treatment duration Dose Volumes
The conservative treatment of squamous cell carcinoma of anal canal by irradiation is recommended as first indication. Despite its rarity, significant improvements were obtained by retrospective or prospective clinical studies these 20 past years, evaluating concomitant chemotherapy and IMRT. Nevertheless, the individualisation of the treatment, over dose distribution, has poor data available. Fractionation remains classic (1.8-2.0 Gy/Fr), but the optimal dose level remains under discussion. The strategy concerning the volumes and doses for the prophylactic volumes remains under discussion. This paper will describe the data published, and the recommendations of working Groups, and the main options under evaluation. To conclude, today only the absence of gap is recommended, the benefit of a one-step schedule reducing the treatment time, then increasing local control and survival, but personalised schedules remain under investigation. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2019 Societ rights reserved.
1. Introduction
Adresse e-mail : [email protected]
Les cancers épidermoïdes du canal anal sont rares, et souvent diagnostiqués tardivement. Leur incidence augmente dans les deux sexes liée à une infection par les papillomavirus humains (HPV), et l’âge de survenue diminue.
https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.138 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2019 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
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Traités historiquement par amputation ano-rectale, le traitement conservateur par irradiation s’est imposé délivrant une faible dose, potentialisée par la chimiothérapie en Amérique du Nord. Dans le même temps en France, de plus fortes doses d’irradiation sans chimiothérapie, permettent également une conservation sphinctérienne et une survie globale élevées. Une convergence a abouti à des doses moyennes ou élevées d’irradiation et l’utilisation de la chimiothérapie concomitante pour les tumeurs au-delà du stade T1N0M0. Les principaux essais ont porté sur l’intensification thérapeutique afin d’augmenter le contrôle local et la conservation sphinctérienne. Peu d’études ont eu pour objectif de réduire la toxicité aiguë ou tardive attendue au-delà de l’utilisation de la RCMI. La personnalisation des stratégies thérapeutiques n’est que depuis peu évaluée. Au-delà des résultats carcinologiques, l’évaluation fonctionnelle est inhomogène mais en cours de standardisation par le score CORMAC (Core outcome research measures in anal cancer) [1,2]. Nous développons les points contribuant à individualiser le traitement, dans le but d’augmenter le contrôle tumoral local et régional et de réduire la toxicité aiguë et tardive chez ces patients le plus souvent guéris pour lesquels la fonction sphinctérienne doit encore être améliorée.
la généralisation de la RCMI, conservant un fractionnement standard, épargne en partie les organes pelviens et la peau, réduit la toxicité hématologique, et ainsi limite la durée de l’interruption, et de l’étalement. Plusieurs études ont validé la tolérance d’une RCMI en une seule séquence sans arrêt programmé, conservant un fractionnement de 1,8 à 2 Gy par séance avec un bénéfice de survie pour certaines et conduit ainsi à recommander la suppression de tout arrêt programmé (Tableau 1) [4–8] [9]. 3. Les volumes prophylactiques ganglionnaires Si l’importance de l’étalement est établie pour le canal anal et les aires ganglionnaires envahies, les volumes d’irradiation prophylactiques pelviens sont encore l’objet d’études concernant leur définition, le fractionnement et la technique de boost intégré. Concernant les groupes ganglionnaires justifiant d’une irradiation prophylactique, tous les groupes s’accordent à inclure tous les volumes pelviens et inguinaux sauf pour les tumeurs de stade T1N0 (Tableau 2). Pour les volumineuses tumeurs avec envahissement ganglionnaire massif, les aires ganglionnaires iliaques primitives peuvent également être traitées [10]. 4. La technique de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
2. L’étalement C’est aujourd’hui le paramètre consensuel. En France, historiquement une radiothérapie hypofractionnée par faisceaux périnéal et pelvien postérieur, délivrait 30 Gy en dix fractions et 16 jours puis, après une interruption de 8 semaines, un complément local par faisceau externe ou curiethérapie, avec des taux de survie et conservation sphinctérienne de 70 à 80 % [3]. L’évolution vers la radiothérapie conformationnelle pelvienne délivrait 45-50 Gy en cinq semaines, et conservait l’intervalle de repos de deux mois avant le complément local. L’adjonction d’une chimiothérapie concomitante pour les tumeurs localement évoluées est devenue le standard, au prix d’une augmentation de la toxicité pelvienne, et a fait conserver, voire prolonger cette période de repos. Aujourd’hui,
L’optimisation de la répartition de la dose pour des volumes anatomiques et fonctionnels complexes, périnéaux, inguinaux et pelviens (vessie, intestin) était difficile en radiothérapie conformationnelle. L’utilisation de la RCMI, validée par la Haute Autorité de Santé est recommandée. La RCMI permet de conformer la répartition de la dose aux volumes cibles anatomocliniques et prévisionnels (CTV/PTV) et d’épargner les organes à risque, mais au risque d’une « geographic miss » impactant les résultats carcinologiques. Ce risque a été soulevé par l’étude princeps du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0529 [11–13], le contrôle rigoureux de la délinéation des volumes avant inclusion a conduit à réviser le plan de traitement pour 81 % des patients, et à deux reprises chez 46 % des patients,
Tableau 1 Études rétrospectives et propectives sur des cohortes de plus de 30 patients atteints d’un cancer de l’anus traité par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité. Retrospective and propective studies on cohorts of more than 30 patients with anus cancer treated by conformational irradiation with intensity modulation. Étude
Rétrospectives Yates et al. [24] Call et al. [15] Franco et al. [16]
Nombre de patients
Modalités
Suivi médian (mois)
42 152 43
RCMI/SIB RCMI/SIB RCMI/SIB
43 26,8 39,7
Franco et al. [17]
45
RCMI/SIB
39,7
Tomasoa et al. [23] Mitra et al. [12]
106 99
RCMI/SIB RCMI
47 49
17 29 27 24
3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 3DCRT RCMI 57,4 % 3DCRT 42,6 % IMRT
26 32 60 23 62 20 54,4 54,4
Comparatives Bazan et al., 2011 [4] Dewas et al., 2012 [5] Chuong et al., 2013 [6] Jhaveri et al., 2018 [7] Elson et al., 2018 [8]
37 52 4801 3307 6814
Dose médiane tumorale (Gy)
54 51,25 T2N0: 50,4 (28 fractions) T3/4 ou N + : 54 (30 fractions) 59,4 T1T2N0: 50,4 (28 fractions) T3/4 ou N + : 54 (30 fractions) 54 (27 fractions) 58,3 58,9 56 (28 fractions) 54 (45j)
Toxicité tardive de grade ≥ 3 % Cutanée
Contrôle local (%) Digestive
33 20 18
14 11 5
94 87 N.r
13
13
74,1
67 13
16 9
79 93
41 21 33 4 37 4 65 30 11 10
29 7
57 92 77 63 92 91 70,5 (survie globale 74,6 à 5 ans) 78,9 % (survie globale 80,8 % à 5 ans)
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Tableau 2 Délinéation des aires ganglionnaires pour la radiothérapie des cancers du canal anal de stade N0. Siriade : site internet de radioanatomie et d’autoenseignement à la délinéation ; RTOG : radiation Therapy Oncology Group ; AGITG : Australian Gastrointestinal Trials Group ; National UK : référence Muirhead : National Guidance for IMRT in canal anal. Delineation of lymph node areas for radiation therapy for stage N0 anal canal cancers. Siriade: radioanatomy and self-teaching website for delineation; RTOG: radiation Therapy Oncology Group; AGITG: Australian Gastrointestinal Trials Group; National UK: Muirhead reference: National Guidance for IMRT in anal canal.
Siriade V2 RTOG AGITG National UK
Volume cible anatomoclinique Ganglionnaire iliaque interne et externe, ilio-obturateur, mesorectum, fosses ischiorectales
Volume cible anatomoclinique ganglionnaire inguinal
Volume cible anatomoclinique ganglionnaire présacré
Oui Oui Oui Oui
Oui Oui Sauf T1N0 Sauf T1N0
T3-T4 Oui Oui Oui
illustrant l’hétérogénéité des pratiques malgré les recommandations. Cette crainte du « geographic miss » est réelle. Une étude bicentrique [10], dans deux services promoteurs de la RCMI du Canal Anal a montré a postériori un respect incomplet des règles de délinéation et de nombreuses délinéations « non conformes ». Ce non-respect apparaît, en analyse multivariée, comme un facteur pronostique d’échec local et régional. Les bénéfices de la RCMI sont en revanche documentés sur des études rétrospectives de grande ampleur [6,7,11,14–24]. La réduction de la toxicité aiguë permet de réduire l’étalement, et améliore la survie globale observée dans deux registres de 6000 et 8000 patients [7,8]. Une analyse du registre SEER-Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results) a montré également une réduction du taux et de la durée de l’hospitalisation des patients [22]. Ainsi, recommandée et généralisée, elle impose une parfaite connaissance et respect des recommandations de délinéation des volumes. Au-delà, l’utilisation de la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et des contrôles quotidiens du positionnement des patients et des volumes, conduisent à envisager de règles de repositionnement selon le stade de la maladie et l’anatomie liée au sexe doit être envisagée [25].
5. La curiethérapie, irradiation adaptative La RCMI ne permet pas d’épargner le périnée ni le canal anal sain. Seule la curiethérapie offre cette personnalisation de l’irradiation, qui peut être qualifiée d’adaptative, avec un bénéfice potentiel sur l’étalement, la conformité, et l’épargne sphinctérienne. Son utilisation reste recommandée pour les tumeurs de stade T1-T2 de moins de 4 cm et occupant moins de 50 % de la circonférence de l’anus. Des études de cohortes ont souligné son utilité [26], et dans l’étude ACCORD 03 sur les tumeurs de stade III, elle était utilisée chez 42 % des patients [27,28]. Aucune étude prospective randomisée n’a comparé un complément en curiethérapie à un complément en radiothérapie conformationnelle, afin d’évaluer les résultats tumoraux et fonctionnels. Outre le stade tumoral, sa prescription doit tenir compte d’autres facteurs associés au patient et à l’environnement.
6. La dose, le boost intégré (ou complément simultané) En dehors des tumeurs de stade T1N0, les volumes prophylactiques ganglionnaires recommandés comprennent la totalité des aires ganglionnaires pelviennes et inguinales bilatérales [29,30]. En revanche, les doses optimales à délivrer à la tumeur et aux adénopathies, ainsi que la dose prophylactique pelvienne restent des sujets controversés.
La radiothérapie pelvienne délivrant 45 Gy en 25 fractions associée à une chimiothérapie concomitante par 5 -fluoro-uracile et mitomycine-C est le standard thérapeutique (Recorad [Recommandations pour la pratique de la radiothérapie externe et de la curiethérapie], FFCD [Fédération Francophone de Cancérologie Digestive], ESTRO [European SocieTy for Radiotherapy and Oncology]), y compris en RCMI, complétée par une irradiation des sites initialement envahis sur 10 séances de 1,8 à 2 Gy. L’escalade de dose d’irradiation, évaluée prospectivement dans l’essai ACCORD 03 incluant des tumeurs localement avancées, délivrait après un premier temps pelvien de chimioradiothérapie de 45 Gy un complément de 15 Gy dans le bras de référence, et de 20 à 25 Gy dans le bras expérimental selon la réponse supérieure ou non à 80 %. Le bénéfice du bras 20-25 Gy était proche de la signification dans l’essai ACCORD (p = 0,067) (Logrank). L’étude poolée avec l’essai de phase II préalable, retrouve une survie sans colostomie optimale pour les patients recevant une dose d’irradiation entre 60 et 65 Gy [28]. L’étude de la cohorte rétrospective Anabase de la FFCD révèle des résultats optimaux pour des doses entre 50 et 60 Gy (tous stades confondus) [31]. Les référentiels anglais de RCMI du canal anal recommandent de leur côté une dose plus faible d’irradiation aussi bien aux volumes tumoraux que prophylactiques, délivrée en 28 fractions étalées sur 5,5 semaines [30]. Ainsi la dose pelvienne prophylactique est de 40 Gy en 28 fractions de 1,43 Gy, aussi bien pour les tumeurs de stade T1-T2 N0 que localement évoluées. La dose à la tumeur anale est adaptée à sa taille, délivrée selon un modèle de « boost concomitant » de 1,8 Gy par fraction pour les tumeurs de stade T1-T2 N0 et de 1,9 Gy pour les tumeurs localement évoluées de stade T3-T4 ou avec un envahissement ganglionnaire. Un complément est délivré dans les ganglions envahis selon leur dimensions initiales, de 1,8 Gy/Fr pour des ganglions de moins de 3 cm, et 1,9 Gy/Fr de plus de 3 cm. L’étude britannique PLATO (PersonaLising Anal cancer radioTherapy dOse) en cours compare une radiochimiothérapie délivrée en 28 fractions avec d’une part une désescalade de dose (41,4 contre 50,4) pour les tumeurs de risque intermédiaires ACT (Anal Cancer Trials) 4 (T2 ≤ 4 cm, N0) et d’autre part pour les tumeurs avec envahissement ganglionnaire oude stade T3T4 une escalade de dose atteignant 58,8 - 61,6 Gy contre 53,2 Gy. Enfin, l’étude franc¸aise en cours CANAL-IMRT-01 évalue un schéma étalé sur 7 semaines délivrant 36 fractions de 1,5 Gy, 1,6 Gy et 1,7 Gy par fraction respectivement dans les volumes prophylactiques, ganglionnaires envahis et anaux (Tableau 3). Ainsi, le bénéfice de la réduction de la dose par fractions délivrée dans les volumes prophylactiques ganglionnaires pelviens serait sa meilleure tolérance, en conservant son efficacité pour une tumeur reconnue radiochimiosensible. Elle pourrait également être proposée aux patients fragiles, y compris en l’absence de chimiothérapie concomitante mais reste à l’étude.
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Tableau 3 Doses de RCMI avec boostconcomitant : essais en cours. Doses IMRT SIB: trials in progress. Auteurs/Groupe
Nombre fractions
T Anus Dose/fr (Dose totale)
N+ Dose/fr (Dose totale)
N0 Dose/fr (Dose totale)
UK T1T2N0 UK T3T4N+ National Guidance
1,8 (50,4) 1,9 (53,2) 1,8 (50,4) vs 1,8 (41,4) 1,9 (50,4) vs 2,1 (58,8) vs 2,2 (61,6)
NA 1,8/1,9 NA
1,43 1,43
UK PLATO ACT 5
28 28 28 vs 23 28
CANAL-IMRT-01
36
1,7 (61,2)
1,6 (57,6)
UK PLATO ACT 4
7. Adapter le traitement à la réponse tumorale La radio et chimiosensibilité des tumeurs du canal anal est observée dès les premières semaines, avec une régression généralement de 80 % à 100 % avant réalisation du complément d’irradiation (réf Peiffert ACCORD 03). Elle constitue un facteur pronostic favorable mais aucune stratégie d’adaptation de la dose et des volumes traitées n’a été standardisée. L’évaluation par imagerie multimodale de la réponse associant l’imagerie, scanographie/IRM, et fonctionnelle, TEP-scanographie,sont disponibles et recommandées pour le bilan d’extension initial et le dépistage des poursuites évolutives et les récidives [32,33]. Leur utilisation en cours de traitement n’est ni recommandée ni informative pour adapter les volumes et les doses à chaque patient. Dans le même temps, l’utilisation de l’imagerie quotidienne en cours de traitement permet le repositionnement du patient sur les structures osseuses et tissus mous, évolution en cours d’évaluation également avec l’apparition d’IRM-Linacs en cours d’évaluation. Au-delà de la réduction des marges du PTV, le concept de radiothérapie adaptative serait envisageable avec la réduction des CTV [34]. L’évaluation biologique et du DNA circulant sont aujourd’hui étudiés. Le marqueur tumoral SCC (squamous celle carcinoma), rarement augmenté au diagnostic ne parait pas utile. En revanche, la majorité des cancers du canal anal étant liée à une infection par les HPV, les techniques émergeantes de détection des HPV circulant sou de cellules circulantes pourraient être un marqueur simple et reproductible pour adapter la dose totale délivrée à la tumeur [35]. La preuve du concept de cette détection et de suivi évolutif de ct DNA durant la radio chimiothérapie a été apportée [36]. Le ct DNA HPV 16 ou HPV 18 a été détecté sur 29 des 33 patients de stade II et III inclus. Les valeurs étaient plus élevées chez les patients N+. Après radio chimiothérapie, 17 % des patients avaient une persistance de ct DNA HPV, corrélée avec une survie sans récidive moindre (p < 0,0001). 8. Adapter le traitement médical sur de nouvelles cibles tumorales Les thérapies ciblées ou immunothérapies sont de nouvelles armes potentiellement. utilisables pour des tumeurs dont les caractéristiques biologiques seraient affinées. L’association de cetuximab à la chimioradiothérapie a augmenté son efficacité mais au prix d’une toxicité inacceptable au vu des essais ACCORD 16 et de l’ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] [37–40]. L’utilité du panitumumab a été évaluée dans un essai de phase I (FFCD 09-04) délivré les semaines 1, 3, 5, 8 et 10 a cours d’une une chimioradiothérapie délivrant 45 Gy/en cinq semaines sur le pelvis puis 20 Gy en deux semaines [25]. La tolérance des dix patients
NA
1,5 (54,0)
traités était bonne et à 4 mois un seul patient récidivait. L’étude poursuivie en phase II, ne serait poursuivie en phase III que si l’objectif de 80 % de réponse était atteint. Jusqu’à présent, aucun inhibiteur de PD-1 (Programmed cell death 1) n’a obtenu d’approbation pour le carcinome épidermoïde du canal anal. Les données préliminaires avec nivolumab et pembrolizumab, dans de petites cohortes, suggèrent 20 % de réponse objective seulement [41,42]. 9. Conclusion L’irradiation des cancers épidermoïdes du canal anal est une technique hautement spécifique avec un objectif ambitieux, à la fois curatif et fonctionnel. La toxicité de la radio chimiothérapie nécessite d’optimiser le traitement avec une individualisation raisonnée priorisant le contrôle local et la guérison sans risquer de sous-traiter les patients. Les outils d’individualisation sont la définition des territoires ganglionnaires prophylactiques, une adaptation à la réponse tumorale (bénéfice d’une escalade ou désescalade de dose), la réduction des volumes irradiés (radiothérapie guidée par l’image, curiethérapie), et des facteurs adaptés au statut du patient (âge, genre, comorbidités, soins de support). Le recueil des données (ANABASE avec plus de 1000 patients) et l’inclusion dans les essais thérapeutiques sont nécessaires pour progresser. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Fish R, Sanders C, Williamson PR, Renehan AG. Core outcome research measures in anal cancer (CORMAC): protocol for systematic review, qualitative interviews and Delphi survey to develop a core outcome set in anal cancer. BMJ Open 2017;7:e018726. [2] Sodergren SC, Johnson CD, Gilbert A, Tomaszewski KA, Chu W, Chung HT, et al. Phase I-III development of the EORTC QLQ-ANL27, a health-related quality of life questionnaire for anal cancer. Radiother Oncol 2018;126:222–8. [3] Papillon J, Montbarbon JF. Epidermoid carcinoma of the anal canal. A series of 276 cases. Diseases of the colon and rectum 1987;30:324–33. [4] Bazan JG, Hara W, Hsu A, Kunz PA, Ford J, Fisher GA, et al. Intensity-modulated radiation therapy versus conventional radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 2011;117:3342–51. [5] Dewas CV, Maingon P, Dalban C, Petitfils A, Peignaux K, Truc G, et al. Does gap-free intensity modulated chemoradiation therapy provide a greater clinical benefit than 3D conformal chemoradiation in patients with anal cancer? Radiation oncology 2012;7:201. [6] Chuong MD, Freilich JM, Hoffe SE, Fulp W, Weber JM, Almhanna K, et al. Intensity-Modulated Radiation Therapy vs. 3D Conformal Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal. Gastrointestinal cancer research: GCR 2013;6:39–45.
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