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Riesgo infeccioso transfusional
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Riesgo infeccioso transfusional G. Ruggiu, J.-F. Quaranta El riesgo de infección transfusional ha provocado la adopción de un gran número de medidas que permiten considerar que actualmente se encuentra bien controlado. El riesgo vírico resulta excepcional gracias a los progresos alcanzados desde los inquietantes años del contagio de pacientes transfundidos con el virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, aunque el riesgo residual vinculado a los agentes víricos es hoy día extremadamente bajo, existen grandes diferencias al respecto entre los países industrializados y los países pobres. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Riesgo infeccioso transfusional; Seguridad transfusional; Donación de sangre; Productos sanguíneos lábiles; Técnicas de inactivación de los patógenos
■ Infección
Plan ¶ Infección
1
¶ Clasificación de los riesgos transfusionales
2
¶ Complicaciones infecciosas postransfusionales Duración de la presencia del agente patógeno en la sangre Infecciosidad del agente patógeno Pruebas Utilización de técnicas de inactivación eficaces sobre los agentes patógenos
2
¶ Riesgo bacteriano Mecanismo Consecuencias clínicas y/o biológicas Medidas de prevención Límites actuales y perspectivas Riesgos residuales
2 2 3 3 3 3
¶ Riesgo vírico Mecanismo Consecuencias clínicas y/o biológicas Medidas de prevención Plasma terapéutico (plasma fresco congelado) Límites actuales Virus de la gripe A (H1N1)
4 4 4 4 4 5 5
¶ Riesgo parasitario Principales parásitos Medidas de prevención Riesgo residual
6 6 6 6
¶ Otros riesgos Agentes transmisibles no convencionales (ATNC) Reducción del riesgo potencial de transmisión de los ATNC
6 6
¶ Seguimiento postransfusional
6
¶ Conclusión
6
Anestesia-Reanimación
2 2 2 2
6
Hace mucho tiempo que se reconoce la capacidad de la terapéutica transfusional para salvar pacientes, lo cual ha permitido progresos considerables en medicina. Cabe referirse en este sentido al soporte transfusional que permite tratar a los pacientes que presentan una hemopatía maligna, sobre todo en los trasplantes de médula, o al salvamento de los pacientes que han sufrido graves accidentes traumáticos. Sin embargo, la tragedia de la sangre contaminada ha empañado la imagen de las transfusiones; por ello, las etapas del circuito transfusional, que van desde la selección del donante hasta el producto sanguíneo final, han sido objeto de una reglamentación muy estricta. Se han definido los principios de las prácticas recomendables con relación a las actividades de recogida, preparación y calificación biológica de la donación y de suministro y distribución de los productos sanguíneos lábiles (PSL) [1]. También se encuentran disponibles recomendaciones relativas a la práctica transfusional respecto a diferentes situaciones clínicas, destinadas a los prescriptores de PSL [2]. En Francia, el Établissement Français du Sang (EFS) atiende cada año a más de un millón de pacientes: 500.000 transfundidos y 500.000 personas tratadas con medicamentos derivados del plasma, con 3.053.010 donaciones de sangre. La demanda de productos sanguíneos lábiles no deja de aumentar: en el año 2008, se utilizaron más de un 2,8% de concentrados de eritrocitos (CE) y un 13,3% de plasmas terapéuticos [3]. Si bien el riesgo transfusional vinculado a la contaminación por un agente patógeno ha disminuido considerablemente, la terapéutica transfusional implica siempre otros riesgos, entre los cuales predomina el riesgo inmunológico. En 2009, en Francia, en las declaraciones de incidente transfusional de imputabilidad 2 a 4, se
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contabilizaron 1,06 incidentes del tipo de incompatibilidad inmunológica por cada 10.000 PSL, mientras que los incidentes de tipo infección bacteriana o vírica representaron respectivamente 0,03 y 0,01 por cada 10.000 PSL [3]. Este artículo se centra en los riesgos intrínsecos de los PSL, lo que lleva a valorar el contexto actual de las complicaciones infecciosas postransfusionales de origen bacteriano, vírico o parasitario.
■ Clasificación de los riesgos transfusionales Los distintos riesgos que implica la terapéutica transfusional se clasifican a menudo de modo pragmático en función de su origen. Riesgo intrínseco de los PSL: se trata de un riesgo específico de los PSL, independientemente de sus condiciones de utilización; este riesgo está vinculado a la presencia de un microorganismo no detectado o no detectable en el producto. Este riesgo debe tenerse en cuenta en la indicación del procedimiento transfusional, que debe estar precedida sistemáticamente del análisis de la relación beneficio/riesgo; son poco frecuentes, incluso excepcionales. Riesgo extrínseco de los PSL: se trata de un riesgo que depende de las condiciones de utilización de los PSL; está relacionado con la utilización incorrecta del producto (error de prescripción, de suministro o de transfusión) o con una elección del producto no adaptada (o no adaptable) a las características del receptor (sobre todo en el caso de un receptor inmunizado). Debe tenerse en cuenta en la evaluación de la práctica profesional y requiere disponer previamente de información y formación respecto a las prácticas recomendables; este tipo de riesgo es corriente y se presenta incluso de modo frecuente.
■ Complicaciones infecciosas postransfusionales Todos los agentes patógenos presentes en la sangre del donante son potencialmente transmisibles al receptor. Sin embargo, cabe distinguir algunas características.
Duración de la presencia del agente patógeno en la sangre Presencia en la sangre durante una período corto (viremia inferior a la duración de los signos clínicos, infección inaparente y de corta duración): el riesgo de transmisión es excepcional; es el caso del virus de la hepatitis A (VHA) o del parvovirus B19. Presencia en la sangre de forma prolongada o crónica (viremia prolongada o crónica, sin sintomatología): el riesgo de transmisión es elevado; implica al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el VHC y el VHB. Presencia persistente en la sangre en estado latente (virus intraleucocítico): el riesgo de transmisión es muy elevado para el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB) y el virus linfótropo de células T humanas (HTLV-1 y HTLV-2).
Pruebas Para cada donación de sangre se realizan sistemáticamente: • pruebas de detección serológica de enfermedades transmisibles: infección por VIH, hepatitis C y B, infección por HTLV, sífilis, paludismo, infección por CMV; • detección genómica vírica (DGV): se realiza para la investigación del VIH y del VHC; en algunas zonas, el VHB se investiga también mediante DGV.
Utilización de técnicas de inactivación eficaces sobre los agentes patógenos Se aplican actualmente a determinados PSL [4]: • plasma terapéutico: viroatenuación mediante disolvente-detergentes (DD), azul de metileno (AM) o amotosaleno (derivado de los psoralenos que se intercala de modo reversible a nivel de las bases pirimídicas de las moléculas de ácido desoxirribonucleico [ADN] o de ácido ribonucleico [ARN], monocatenario o bicatenario); • concentrado plaquetario: atenuación de agentes patógenos mediante amotosaleno.
■ Riesgo bacteriano
[5, 6]
Mecanismo La contaminación de los PSL (tanto homólogos como autólogos) puede provenir: • del donante: debido a una bacteriemia asintomática no descubierta o a la introducción de gérmenes cutáneos por asepsia incorrecta en la punción venosa; • de la preparación del producto: las transformaciones en circuito abierto pueden causar la introducción de bacterias en los PSL; son excepcionales. Estas modalidades de contaminación permiten la siguiente clasificación de los gérmenes identificados: • bacterias del flujo circulatorio del donante en un contexto bacteriémico o sistémico (como Yersinia enterolitica); • bacterias comensales de la piel humana: cocos grampositivos (Micrococcus, Staphylococcus, sobre todo S. aureus y S. epidermidis), bacilos gramnegativos (Corynebacterium) y anaerobios; • bacterias del medio aéreo y de las superficies (principalmente Serratia, Enterobacter, Pseudomonas). Los gérmenes más frecuentemente hallados con los CE son gérmenes gramnegativos (enterobacterias, klebsielas, etc.), mientras que la variabilidad de las cepas bacterianas es mayor con los concentrados plaquetarios, aunque predominan los cocos grampositivos (Cuadro I).
Cuadro I. Gérmenes aislados desde 2003 en las 22 infecciones bacterianas transmitidas por transfusión [7]. 5
Staphylococcus aureus
4
Staphylococcus epidermidis
2
Klebsiella pneumoniae
Infecciosidad del agente patógeno
2
Bacillus cereus
Se ha confirmado la transmisibilidad de algunos agentes a través de la transfusión, sin conocimiento de una enfermedad asociada conocida hasta el momento; es el caso del virus trasmitido por transfusiones (VTT) o el VHG. Algunos agentes como el parvovirus B19 y el CMV sólo son patógenos en determinados receptores, por ejemplo, inmunodeprimidos.
2
Serratia marcescens
2
Escherichia coli
1
Yersinia enterocolitica
1
Streptococcus dysgalactiae
1
Proteus mirabilis
1
Enterococcus faecalis
1
Enterobacter cloacae
2
Anestesia-Reanimación
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Cuadro II. Niveles de gravedad de los efectos indeseables receptores (EIR). Grado
Efectos indeseables
0
Transfusión inapropiada de un producto sanguíneo lábil sin manifestación clínica o biológica
1
Ausencia de amenaza vital inmediata o a largo plazo (efecto indeseable de sintomatología menor. Se trata pues de todos los EIR transfusionales que no son de grado 2, 3 o 4)
2
Morbilidad a largo plazo (ejemplos: serología postransfusional positiva con serología pretransfusional negativa o desconocida; aparición de anticuerpos antieritrocíticos irregulares; aparición de anticuerpos anti-HLA)
3
Amenaza vital inmediata (manifestaciones clínicas o biológicas presentadas por el receptor en el curso de la transfusión o tras ella que han puesto en juego su pronóstico vital inmediato y que han podido requerir reanimación)
4
Fallecimiento del receptor
HLA: antígeno leucocítico humano.
Consecuencias clínicas y/o biológicas La contaminación de los PSL puede llevar a incidentes transfusionales debidos a la contaminación bacteriana (ITCB) de gravedad variable (Cuadro II) en función de factores desencadenantes propios del PSL, la bacteria o el receptor y de otros factores no dilucidados. Por tanto, la expresión clínica se caracteriza por su gran variabilidad, que va desde el simple síndrome escalofríos-hipertermia hasta el cuadro de shock infeccioso endotoxínico, que aparece a partir de los primeros mililitros de producto transfundido con una sintomatología de predominio digestivo, diarrea profusa, dolor abdominal, vómitos y, a veces, shock séptico; el pronóstico es muy reservado (fallecimiento en el 15-30% de los casos). Resulta obligada la interrupción inmediata de la transfusión con tratamiento del shock.
Medidas de prevención La prevención de la introducción en el producto sanguíneo de bacterias de la flora cutánea en el momento de la punción se basa en un procedimiento riguroso de desinfección de la zona de punción y en el control del riesgo bacteriano a nivel del entorno ambiental próximo a la actuación (antisepsia de las manos, normas de higiene, limpieza del material). Así, se aplican actualmente varias medidas. Selección médica de los donantes: incluye una entrevista médica exhaustiva en busca de la posible existencia de atención odontológica o de infecciones recientes, incluso banales, así como la solicitud a los donantes de que comuniquen la aparición, posterior a la donación, de cualquier signo que pueda hacer pensar en la existencia de una infección bacteriana asintomática el día de la donación. Desinfección cutánea en el momento de la extracción: la contaminación de los productos por gérmenes saprofitos de la piel se previene mediante la aplicación estricta de procedimientos validados de desinfección del brazo del donante. Descartar los primeros 35 mililitros de sangre de la extracción: todos los dispositivos de extracción disponen de un circuito de derivación de los primeros 35 mililitros de sangre hacia una bolsa destinada a la extracción de muestras para la calificación biológica de la donación, que permite prevenir la contaminación bacteriana debida a la penetración cutánea de la aguja en la flebotomía [6]. Anestesia-Reanimación
Utilización de procedimientos de preparación en circuito cerrado: la utilización de circuito cerrado y de dispositivo de conexión estéril reduce de forma importante el riesgo de contaminación bacteriana en las etapas de preparación y transformación de los PSL. Efecto bactericida de la sangre total: la sangre total se conserva, antes de la preparación, a temperatura ambiente (de +18 °C a +24 °C) durante algunas horas con el fin de permitir a los leucocitos efectuar su fagocitosis. Este efecto se completa mediante la desleucocitación precoz de los productos sanguíneos, por la que se eliminan los leucocitos y las bacterias fagocitadas. Control de la temperatura de conservación de los PSL: este control es una necesidad de primer orden para prevenir la multiplicación de las bacterias en caso de contaminación (respeto de la cadena del frío y transfusión de los PSL dentro del período de seis horas). Esta medida tiene sus límites con los concentrados plaquetarios (productos mayoritariamente implicados en las contaminaciones bacterianas) que se conservan a temperatura ambiente (de +20 °C a +24 °C) y con los CE en el caso de las bacterias que poseen poder de multiplicación a temperatura baja. La inactivación de los concentrados plaquetarios permite: • la reducción del riesgo bacteriano mediante la inactivación de los ácidos nucleicos bacterianos (atenuación de agentes patógenos mediante amotosaleno); • la reducción del riesgo vírico y parasitario; • la inactivación de los leucocitos, que constituye una forma de prevención de la reacción injerto contra huésped.
Límites actuales y perspectivas Las técnicas de inactivación de los concentrados plaquetarios no se pueden aplicar actualmente a los CE. Sin embargo, estos procedimientos experimentarán una generalización ineluctable, más teniendo en cuenta que sus ventajas sobrepasan el ámbito estricto del riesgo de contaminación vírica y constituyen una respuesta al riesgo de transmisión de agentes emergentes. Permiten también reducir el riesgo de reacción injerto contra huésped postransfusional.
Riesgos residuales En 2009, en Francia, el riesgo de contaminación bacteriana se estimó en 1/200.000 PSL transfundidos [8]. Este riesgo es motivo de preocupación en todos aquellos que intervienen en las transfusiones. Así, en ese país, el informe anual de la Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) comunicaba: 437 sospechas de infección bacteriana transmitida por transfusión, 375 con imputabilidad excluida, 53 con imputabilidad 1 o 2 y nueve casos confirmados (imputabilidad 3 o 4). De estos nueve casos confirmados, ocho se presentaron tras una transfusión de concentrados de plaquetas (seis concentrados de plaquetas de aféresis y dos mezclas de concentrados de plaquetas estándares) y uno en la transfusión de un CE. El Cuadro III define los niveles de imputabilidad. Obsérvese que para la sífilis, el riesgo es prácticamente nulo (el treponema sólo resiste unos pocos días a +4 °C y, por otra parte, su detección es obligatoria). Sólo los productos sanguíneos «frescos» (concentrados plaquetarios y CE) son potencialmente peligrosos; el riesgo es mínimo con el plasma fresco congelado y los PSL congelados.
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Cuadro III. Niveles de imputabilidad de los efectos indeseables receptores (EIR). Imputabilidad Criterios considerados 0
Excluida Se ha probado que el producto sanguíneo lábil no está implicado en la aparición del efecto indeseable
1
Dudosa El efecto indeseable no parece poder explicarse por completo por la administración del producto sanguíneo lábil, sin que se pueda excluirse totalmente
2
Posible El efecto indeseable podría explicarse por un origen transfusional o por una causa intercurrente sin que sea posible determinarlo en el momento de la investigación
3
Verosímil El efecto indeseable no parece poder explicarse por una causa intercurrente y existen elementos que orientan hacia el origen transfusional del incidente
4
Cierta Los estudios prueban el origen transfusional del efecto indeseable
Imputabilidad de los EIR: para cada declaración de efecto indeseable, un análisis caso por caso debe permitir establecer el vínculo de causalidad entre la transfusión de PSL y la aparición del efecto indeseable.
■ Riesgo vírico Mecanismo Principales virus implicados En terapéutica transfusional se trata de: • retrovirus: VIH, HTLV [9]; • los virus de las hepatitis: VHA, VHB, VHC; • el CMV, el VEB y el parvovirus B19, que provocan síntomas benignos en los pacientes inmunocompetentes y no requieren medidas preventivas particulares en sujetos no seleccionados [10]. En los virus que son objeto de detección serológica, la explicación de una posible transmisión al receptor proviene de individuos portadores de algún riesgo, que no se descartaron en la entrevista médica y en los que el virus era indetectable o no se pudo detectar mediante las técnicas de búsqueda de anticuerpos o de DGV. Sucede así durante la ventana serológica, fase durante la cual el donante está infectado y es potencialmente contaminante, pero en la que el virus no es detectable en sangre.
Virus emergentes Un patógeno emergente es un patógeno que se descubre por su capacidad para desencadenar una epidemia o una antropozoonosis; fue el caso, por ejemplo, del VIH en la década de 1980 y es actualmente el caso del virus del Nilo occidental (VNO), una arbovirosis transmitida por pájaros. Los principales virus son: • virus del dengue, que causa la arbovirosis más difundida mundialmente y ha multiplicado por 30 su incidencia durante los últimos 50 años [11]; es siempre de diagnóstico muy difícil en los donantes virémicos [12]; • chikungunya, que es también un agente potencialmente transmisible en las zonas endémicas [13, 14]; • VNO, que causó contagios en transfusiones o después de trasplante en 2002 y comienzos de 2003 en Estados Unidos y Canadá [11, 15] . La probabilidad de
4
infección por el VNO en Europa es sin embargo extremadamente baja, a pesar de la emergencia recurrente de focos en los équidos de la Camarga (Francia).
Consecuencias clínicas y/o biológicas Van desde la detección de la presencia de un marcador vírico en la sangre del receptor (detección postransfusional positiva) hasta la expresión clínica y/o biológica de la presencia de este virus (hepatitis aguda o crónica, cirrosis, cáncer de hígado, linfoma). Las consecuencias de estos virus pueden ser mucho más graves si el receptor se somete a un trasplante de órgano o está inmunodeprimido [16].
Medidas de prevención Son numerosas y se complementan. Los principios éticos que rigen la donación de sangre en los distintos países (en Francia, por ejemplo, altruismo, anonimato, voluntariado e inexistencia de retribución económica) constituyen la primera etapa de la selección de los donantes de sangre. La selección médica tiene como objetivo descartar la donación de cualquier persona que pueda presentar riesgo vírico, sobre todo los donantes masculinos que han tenido relaciones sexuales con otros varones en los últimos 5 años; en cambio, descartar a estas personas de modo permanente es ante todo tributario de un debate social que sobrepasa el ámbito estricto de la transfusión [17]. El temor a agentes patógenos emergentes o reemergentes transmisibles y el deseo de eliminar cualquier riesgo llevan a aplicar cada vez más a menudo el principio de precaución. Donantes considerados como de «riesgo potencial» se excluyen definitivamente (estancia en Gran Bretaña, antecedentes de transfusión) o temporalmente (estancia en zonas de endemia o epidemia). La entrevista también investiga situaciones de exposición a la sangre en los cuatro últimos meses, como un piercing, un tatuaje, una exposición nosocomial o un accidente de exposición a la sangre (profesional o no). La mayor parte de pruebas de detección serológica de las enfermedades transmisibles se basa en la detección de anticuerpos dirigidos contra los principales agentes transmisibles por transfusión. Una mejora regular del rendimiento de las pruebas, en particular en materia de sensibilidad, incrementa la eficacia de la detección serológica. La DGV permite no tener que efectuar la detección de las enfermedades transmisibles mediante el marcador indirecto constituido por la respuesta inmunitaria (producción de anticuerpos) y detecta directamente el virus mediante la amplificación y detección de los ácidos nucleicos víricos. La inactivación vírica de los PSL es efectiva para el plasma terapéutico [18] y los concentrados plaquetarios.
Plasma terapéutico (plasma fresco congelado) Actualmente, la autorización para utilizar plasmas difiere según los países. En Francia, por ejemplo, se administran: plasma viroinactivado (PVA) mediante DD, PVA-AM y PVA mediante amotosaleno, este último en estudio piloto. El PVA-DD se prepara en Francia a partir de un conjunto de 100 plasmas de aféresis. Este método requiere varias filtraciones que eliminan las células y los patógenos intracelulares, los restos celulares y las bacterias. La inactivación vírica se considera muy eficaz sobre los virus encapsulados potencialmente presentes en el plasma, como los virus VIH-1/2, HTLV-1/2, los virus de Anestesia-Reanimación
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Límites actuales
Puntos fundamentales
Pruebas serológicas y análisis que se realizan en cada donación de sangre: • DGV: DGV VIH, DGV VHC, • antígeno HBs, • Ac anti-HBc, • Ac anti-HTLV, • sífilis, • Ac antipalúdicos (en caso de riesgo respecto al paludismo: individuos originarios o con estancia en zona de endemia), • Ac anti-Trypanosoma cruzi (en caso de riesgo respecto a la enfermedad de Chagas: individuos originarios o con estancia en zona de endemia).
las hepatitis B y C y el CMV. Sin embargo, está desprovista de acción sobre los virus no encapsulados. La mezcla de plasma asegura la presencia en el producto de anticuerpos que neutralizan virus como el VHA. La norma de la farmacopea europea con relación al título de anti-VHA se respeta rigurosamente con los plasmas producidos por los centros de transfusión sanguínea (CTS) [19]. Además de la acción neutralizante de los anticuerpos, el riesgo de transmisión del parvovirus B19 se previene mediante la búsqueda de los ácidos nucleicos de cada plasma que entran en la composición de un conjunto y en cada conjunto [20]. El tratamiento mediante azul de metileno es eficaz sobre los virus encapsulados potencialmente presentes en el plasma, como el VIH-1/2, el HTLV-1/2, el VHB y el VHC, virus del herpes como el CMV y el VNO [21]. Sobre los virus no encapsulados, la acción es variable: ineficacia sobre el VHA o reducción vírica sobre el parvovirus B19 (>4 log10) [22]. Este disolvente presenta, no obstante, el inconveniente de ser alergizante, en particular en caso de déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa. El tratamiento con amotosaleno es eficaz sobre los virus potencialmente presentes en el plasma como el VIH-1/2, el HTLV-1/2, el VHB y el VHC, virus del herpes como el CMV y el VNO [23]. Su acción es variable sobre los virus no encapsulados: ineficacia sobre el VHA o reducción vírica en el parvovirus B19 (1,8 log 10 o total) [7].
Se deben a los límites de la selección médica de los donantes y de la detección de las enfermedades transmisibles mediante la calificación de la donación (por ejemplo, en caso de una práctica de riesgo reciente y no declarada durante la entrevista médica). Además, las técnicas de inactivación no son aplicables actualmente a los CE. Así, si bien es importante reforzar la seguridad de los productos biológicos frente a los agentes transmisibles conocidos y detectables, también es obligatoria la vigilancia sanitaria de agentes infecciosos que, episódicamente, se han informado como susceptibles de presentar riesgo transfusional. El riesgo residual, muy bajo, de transmisión de una infección vírica a través de una transfusión está principalmente causado por el período durante el que no se pueden detectar los marcadores víricos (ventana serológica). El conocimiento de la duración de la ventana serológica (10 días para el VHC, 12 días para el VIH y 45 días para el VHB) y de la incidencia de la infección en la población de donantes permite calcular el riesgo residual de los tres virus principales: • VHC: 1 donación de cada 8.200.000 (1 donación infecciosa cada 2,5 años); • VIH: 1 donación de cada 2.400.000 (1 donación infecciosa al año); • VHB: 1 donación de cada 1.000.000 (2 donaciones infecciosas al año). Según el informe AFSSAPS 2009 sobre hemovigilancia [3], se han notificado 52 infecciones víricas y parasitarias de imputabilidad de 2 a 4 con una fecha de transfusión posterior a 2000 (18 VHC, 15 CMV, 11 VHB, 2 VIH, 2 VHA, 2 casos de paludismo, 1 parvovirus B19 y 1 VHE). El número anual de estos contagios es bajo desde 2000 (10 en 2000 y 1 en 2008) (Fig. 1). Ello debe relacionarse esencialmente con la evolución de las técnicas de calificación biológica de las donaciones, con umbrales de detección cada vez más bajos.
Virus de la gripe A (H1N1) El riesgo vírico transfusional sigue siendo posible con la emergencia de nuevos virus. Así, la reciente aparición de una infección debida a un nuevo virus de la gripe, el H1N1, ha hecho plantear de nuevo la cuestión de la posible transmisión de este virus a través de la transfusión sanguínea. La vigilancia instaurada en Estados Unidos [24] y después en los demás países afectados por
25 VHE
20
Número EIR
Otra infección Parvovirus B19 15
VHA VIH Plasmodium falciparum
10
VHB CMV 5
VHC
0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Figura 1. Evolución del número de infecciones víricas, parasitarias u otras de grado de 1 a 4 y de imputabilidad de 2 a 4, investigación terminada, por fecha de transfusión (Informe anual de hemovigilancia 2009). 2002: instauración de la detección genómica vírica. EIR: efectos indeseables receptores; VHE: virus de la hepatitis E; VHA: virus de la hepatitis A; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHB: virus de la hepatitis B; CMV: citomegalovirus; VHC: virus de la hepatitis C. Anestesia-Reanimación
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la epidemia no ha identificado hasta el momento la transmisión del H1N1 mediante transfusión. Es importante precisar las formas de contagio habitual del virus H1N1: inhalación de gotitas infectadas, ya sea por vía respiratoria o por contacto con una persona infectada. Por ello, las medidas de seguridad instauradas para la selección de los donantes no se han modificado.
■ Riesgo parasitario Principales parásitos Algunos parásitos pueden ser transmisibles a través de una transfusión: • Plasmodium, particularmente falciparum: el paludismo se reconoce como la infección transmisible más frecuente a escala mundial [25]; • Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) [26]; Toxoplasma gondii (toxoplasmosis), filarias (filariasis), Leishmania [27].
Medidas de prevención •
•
•
•
•
•
Las principales medidas son las siguientes: exclusión de donantes procedentes de una zona endémica (paludismo) menos de 4 meses antes, salvo donación de plasma para fraccionamiento; exclusión de donantes que hayan pasado un tiempo de su vida en América del Sur y Central (enfermedad de Chagas), salvo donación de plasma para fraccionamiento; interrupción de las donaciones de sangre en determinados territorios (por ejemplo, en la Guayana francesa: paludismo o enfermedad de Chagas); investigación sistemática de los anticuerpos antipalúdicos en pacientes de riesgo: más de 4 meses y menos de 3 años después de una estancia en zona endémica, así como toda estancia superior a 3 meses o cualquier persona originaria de un país afectado por el paludismo en su primera donación; investigación sistemática de los anticuerpos antitrepanosoma en pacientes de riesgo: más de 4 meses después de una estancia en América del Sur y Central; utilización de técnicas de atenuación de agentes patógenos aplicadas a determinados PSL (concentrados plaquetarios).
Riesgo residual No está cuantificado. En la Francia metropolitana, por ejemplo, resulta excepcional: hasta el momento se conocen dos fallecimientos por paludismo postransfusional: uno en 2002 y el otro en 2007 [3]. Sin embargo, es necesario mantener una actitud vigilante. Por una parte, el aumento considerable de los viajes internacionales, en particular en regiones con endemia intensa respecto a los hemoparásitos, y, por otra parte, las migraciones de población hacen que los sistemas transfusionales deban reactualizar sus prácticas y controles frente al riesgo de transmisión de hemoparásitos a través de las transfusiones [28].
■ Otros riesgos El riesgo de transmisión de agentes emergentes ha reavivado estos últimos años el temor a una epidemia cuya aparición se asociaría al contagio por vía sanguínea. Este temor se encuentra justificado por la gravedad de ciertas enfermedades infecciosas emergentes o temidas, así como por el hecho de que la actualización de técnicas de detección de los agentes incriminados puede ser larga y difícil.
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Agentes transmisibles no convencionales (ATNC) La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es la más frecuente (90%) de las encefalopatías subagudas espongiformes transmisibles (ESET) humanas. El riesgo teórico de transmisión de las ESET a través de los productos sanguíneos ha sido objeto de una vigilancia sanitaria constante y parece altamente improbable la transmisión a través de la sangre de las formas clásicas de ESET (ECJ esporádica, familiar o iatrogénica). Aunque se han descrito casos de transmisión en la literatura [29, 30], el riesgo relativo de transmisión del virus es mal conocido. Respecto a la nueva variante de la ECJ (NvECJ), las características propias de este nuevo agente no permiten descartar su potencial transmisión a través de la sangre; por ello, actualmente se informa a los receptores de PSL procedentes de un donante fallecido por NvECJ.
Reducción del riesgo potencial de transmisión de los ATNC Se consigue gracias a: • la exclusión de los donantes de riesgo (antecedentes familiares de ESET humanas, contaminación iatrogénica potencial por neurocirugía, antecedentes de tratamiento mediante hormonas hipofisarias humanas); • la desleucocitación sistemática de los PSL; • la exclusión de los donantes que han tenido una estancia superior a los 12 meses acumulados en Gran Bretaña entre 1980 y 1996; • la instauración de procedimientos de reducción de patógenos (cf supra). Lo esencial de los productos sanguíneos lábiles atribuidos y transfundidos está representado por los CE; parece pues lógico querer asegurar con prioridad este tipo de productos frente a la presencia de patógenos residuales. Los procedimientos de reducción de patógenos permiten actuar sobre los agentes microbianos «clásicos» (virus y bacterias), así como sobre los hemoparásitos y leucocitos residuales, huéspedes de virus como el CMV o productores de citocinas indeseables o de agentes de agresión inmunológica. La instauración de estas técnicas parece una necesidad si quiere reducirse el riesgo de transmisión de agentes emergentes.
■ Seguimiento postransfusional La única prueba de laboratorio postransfusional actualmente obligatoria en Francia es la búsqueda de aglutininas irregulares (BAI) 3 semanas después de realizar la transfusión. Desde enero de 2006, las pruebas de laboratorio relativas a los marcadores de infección son opcionales para los centros asistenciales, que pueden optar por establecer un acuerdo con una bioteca para almacenar muestras biológicas de los pacientes antes y después de la transfusión [31]. Con el retroceso del riesgo vírico, con un riesgo parasitario excepcional en los países con sistema de salud desarrollado y con un riesgo hipotético relacionado con los ATNC, el riesgo bacteriano es, en 2010, el riesgo transfusional de infección más importante. No obstante, el riesgo transfusional de origen inmunológico resulta claramente superior.
■ Conclusión En el último siglo, el mayor riesgo transfusional ha estado representado por la contaminación vírica, en Anestesia-Reanimación
Riesgo infeccioso transfusional ¶ E – 36-735-C-10
particular por el VIH y los virus de las hepatitis C y B. La sistemática del control de calidad y del control del riesgo desarrollada en los centros de transfusión sanguínea se ha concentrado, por tanto, en el producto. Actualmente, se considera que el riesgo residual es infinitesimal: una donación infecciosa cada 2,5 años para el VHC, una cada año para el VIH y dos cada año para el VHB. Este control del riesgo se ha obtenido gracias a la introducción de múltiples medidas que van desde la selección de los donantes hasta las pruebas de detección virológica eficientes, la instauración de técnicas de inactivación vírica de los medicamentos derivados de la sangre y una vigilancia epidemiológica adecuada. El temor a los agentes patógenos emergentes o reemergentes transmisibles y el deseo de eliminar cualquier riesgo llevan a aplicar cada vez más a menudo el principio de precaución. Se excluye a donantes considerados «de riesgo potencial», definitivamente (estancia en Gran Bretaña, antecedentes de transfusión) o temporalmente (estancia en zonas de endemia). Está en marcha una nueva etapa con la comercialización de tecnologías de reducción de los patógenos en el producto. Debería contribuir aún más a reforzar la seguridad de un sistema ya sobradamente calificado, a nivel del producto, como muy seguro.
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G. Ruggiu, Interne. Hôpital Pasteur, CHU Nice, 30, voie Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France. J.-F. Quaranta, Correspondant d’hémovigilance ([email protected]). Pôle vigilances sanitaires hygiène information santé publique, Hôpital de Cimiez, CHU Nice, 4 avenue Reine-Victoria, BP 1179, 06003 Nice cedex 1, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Ruggiu G., Quaranta J.-F. Risque infectieux transfusionnel. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-735-C-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Anestesia-Reanimación
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Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
Caso clínico
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Riesgo infeccioso transfusional G. Ruggiu, J.-F. Quaranta El riesgo de infección transfusional ha provocado la adopción de un gran número de medidas que permiten considerar que actualmente se encuentra bien controlado. El riesgo vírico resulta excepcional gracias a los progresos alcanzados desde los inquietantes años del contagio de pacientes transfundidos con el virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, aunque el riesgo residual vinculado a los agentes víricos es hoy día extremadamente bajo, existen grandes diferencias al respecto entre los países industrializados y los países pobres. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Riesgo infeccioso transfusional; Seguridad transfusional; Donación de sangre; Productos sanguíneos lábiles; Técnicas de inactivación de los patógenos
■ Infección
Plan ¶ Infección
1
¶ Clasificación de los riesgos transfusionales
2
¶ Complicaciones infecciosas postransfusionales Duración de la presencia del agente patógeno en la sangre Infecciosidad del agente patógeno Pruebas Utilización de técnicas de inactivación eficaces sobre los agentes patógenos
2
¶ Riesgo bacteriano Mecanismo Consecuencias clínicas y/o biológicas Medidas de prevención Límites actuales y perspectivas Riesgos residuales
2 2 3 3 3 3
¶ Riesgo vírico Mecanismo Consecuencias clínicas y/o biológicas Medidas de prevención Plasma terapéutico (plasma fresco congelado) Límites actuales Virus de la gripe A (H1N1)
4 4 4 4 4 5 5
¶ Riesgo parasitario Principales parásitos Medidas de prevención Riesgo residual
6 6 6 6
¶ Otros riesgos Agentes transmisibles no convencionales (ATNC) Reducción del riesgo potencial de transmisión de los ATNC
6 6
¶ Seguimiento postransfusional
6
¶ Conclusión
6
Anestesia-Reanimación
2 2 2 2
6
Hace mucho tiempo que se reconoce la capacidad de la terapéutica transfusional para salvar pacientes, lo cual ha permitido progresos considerables en medicina. Cabe referirse en este sentido al soporte transfusional que permite tratar a los pacientes que presentan una hemopatía maligna, sobre todo en los trasplantes de médula, o al salvamento de los pacientes que han sufrido graves accidentes traumáticos. Sin embargo, la tragedia de la sangre contaminada ha empañado la imagen de las transfusiones; por ello, las etapas del circuito transfusional, que van desde la selección del donante hasta el producto sanguíneo final, han sido objeto de una reglamentación muy estricta. Se han definido los principios de las prácticas recomendables con relación a las actividades de recogida, preparación y calificación biológica de la donación y de suministro y distribución de los productos sanguíneos lábiles (PSL) [1]. También se encuentran disponibles recomendaciones relativas a la práctica transfusional respecto a diferentes situaciones clínicas, destinadas a los prescriptores de PSL [2]. En Francia, el Établissement Français du Sang (EFS) atiende cada año a más de un millón de pacientes: 500.000 transfundidos y 500.000 personas tratadas con medicamentos derivados del plasma, con 3.053.010 donaciones de sangre. La demanda de productos sanguíneos lábiles no deja de aumentar: en el año 2008, se utilizaron más de un 2,8% de concentrados de eritrocitos (CE) y un 13,3% de plasmas terapéuticos [3]. Si bien el riesgo transfusional vinculado a la contaminación por un agente patógeno ha disminuido considerablemente, la terapéutica transfusional implica siempre otros riesgos, entre los cuales predomina el riesgo inmunológico. En 2009, en Francia, en las declaraciones de incidente transfusional de imputabilidad 2 a 4, se
1
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contabilizaron 1,06 incidentes del tipo de incompatibilidad inmunológica por cada 10.000 PSL, mientras que los incidentes de tipo infección bacteriana o vírica representaron respectivamente 0,03 y 0,01 por cada 10.000 PSL [3]. Este artículo se centra en los riesgos intrínsecos de los PSL, lo que lleva a valorar el contexto actual de las complicaciones infecciosas postransfusionales de origen bacteriano, vírico o parasitario.
■ Clasificación de los riesgos transfusionales Los distintos riesgos que implica la terapéutica transfusional se clasifican a menudo de modo pragmático en función de su origen. Riesgo intrínseco de los PSL: se trata de un riesgo específico de los PSL, independientemente de sus condiciones de utilización; este riesgo está vinculado a la presencia de un microorganismo no detectado o no detectable en el producto. Este riesgo debe tenerse en cuenta en la indicación del procedimiento transfusional, que debe estar precedida sistemáticamente del análisis de la relación beneficio/riesgo; son poco frecuentes, incluso excepcionales. Riesgo extrínseco de los PSL: se trata de un riesgo que depende de las condiciones de utilización de los PSL; está relacionado con la utilización incorrecta del producto (error de prescripción, de suministro o de transfusión) o con una elección del producto no adaptada (o no adaptable) a las características del receptor (sobre todo en el caso de un receptor inmunizado). Debe tenerse en cuenta en la evaluación de la práctica profesional y requiere disponer previamente de información y formación respecto a las prácticas recomendables; este tipo de riesgo es corriente y se presenta incluso de modo frecuente.
■ Complicaciones infecciosas postransfusionales Todos los agentes patógenos presentes en la sangre del donante son potencialmente transmisibles al receptor. Sin embargo, cabe distinguir algunas características.
Duración de la presencia del agente patógeno en la sangre Presencia en la sangre durante una período corto (viremia inferior a la duración de los signos clínicos, infección inaparente y de corta duración): el riesgo de transmisión es excepcional; es el caso del virus de la hepatitis A (VHA) o del parvovirus B19. Presencia en la sangre de forma prolongada o crónica (viremia prolongada o crónica, sin sintomatología): el riesgo de transmisión es elevado; implica al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el VHC y el VHB. Presencia persistente en la sangre en estado latente (virus intraleucocítico): el riesgo de transmisión es muy elevado para el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB) y el virus linfótropo de células T humanas (HTLV-1 y HTLV-2).
Pruebas Para cada donación de sangre se realizan sistemáticamente: • pruebas de detección serológica de enfermedades transmisibles: infección por VIH, hepatitis C y B, infección por HTLV, sífilis, paludismo, infección por CMV; • detección genómica vírica (DGV): se realiza para la investigación del VIH y del VHC; en algunas zonas, el VHB se investiga también mediante DGV.
Utilización de técnicas de inactivación eficaces sobre los agentes patógenos Se aplican actualmente a determinados PSL [4]: • plasma terapéutico: viroatenuación mediante disolvente-detergentes (DD), azul de metileno (AM) o amotosaleno (derivado de los psoralenos que se intercala de modo reversible a nivel de las bases pirimídicas de las moléculas de ácido desoxirribonucleico [ADN] o de ácido ribonucleico [ARN], monocatenario o bicatenario); • concentrado plaquetario: atenuación de agentes patógenos mediante amotosaleno.
■ Riesgo bacteriano
[5, 6]
Mecanismo La contaminación de los PSL (tanto homólogos como autólogos) puede provenir: • del donante: debido a una bacteriemia asintomática no descubierta o a la introducción de gérmenes cutáneos por asepsia incorrecta en la punción venosa; • de la preparación del producto: las transformaciones en circuito abierto pueden causar la introducción de bacterias en los PSL; son excepcionales. Estas modalidades de contaminación permiten la siguiente clasificación de los gérmenes identificados: • bacterias del flujo circulatorio del donante en un contexto bacteriémico o sistémico (como Yersinia enterolitica); • bacterias comensales de la piel humana: cocos grampositivos (Micrococcus, Staphylococcus, sobre todo S. aureus y S. epidermidis), bacilos gramnegativos (Corynebacterium) y anaerobios; • bacterias del medio aéreo y de las superficies (principalmente Serratia, Enterobacter, Pseudomonas). Los gérmenes más frecuentemente hallados con los CE son gérmenes gramnegativos (enterobacterias, klebsielas, etc.), mientras que la variabilidad de las cepas bacterianas es mayor con los concentrados plaquetarios, aunque predominan los cocos grampositivos (Cuadro I).
Cuadro I. Gérmenes aislados desde 2003 en las 22 infecciones bacterianas transmitidas por transfusión [7]. 5
Staphylococcus aureus
4
Staphylococcus epidermidis
2
Klebsiella pneumoniae
Infecciosidad del agente patógeno
2
Bacillus cereus
Se ha confirmado la transmisibilidad de algunos agentes a través de la transfusión, sin conocimiento de una enfermedad asociada conocida hasta el momento; es el caso del virus trasmitido por transfusiones (VTT) o el VHG. Algunos agentes como el parvovirus B19 y el CMV sólo son patógenos en determinados receptores, por ejemplo, inmunodeprimidos.
2
Serratia marcescens
2
Escherichia coli
1
Yersinia enterocolitica
1
Streptococcus dysgalactiae
1
Proteus mirabilis
1
Enterococcus faecalis
1
Enterobacter cloacae
2
Anestesia-Reanimación
Riesgo infeccioso transfusional ¶ E – 36-735-C-10
Cuadro II. Niveles de gravedad de los efectos indeseables receptores (EIR). Grado
Efectos indeseables
0
Transfusión inapropiada de un producto sanguíneo lábil sin manifestación clínica o biológica
1
Ausencia de amenaza vital inmediata o a largo plazo (efecto indeseable de sintomatología menor. Se trata pues de todos los EIR transfusionales que no son de grado 2, 3 o 4)
2
Morbilidad a largo plazo (ejemplos: serología postransfusional positiva con serología pretransfusional negativa o desconocida; aparición de anticuerpos antieritrocíticos irregulares; aparición de anticuerpos anti-HLA)
3
Amenaza vital inmediata (manifestaciones clínicas o biológicas presentadas por el receptor en el curso de la transfusión o tras ella que han puesto en juego su pronóstico vital inmediato y que han podido requerir reanimación)
4
Fallecimiento del receptor
HLA: antígeno leucocítico humano.
Consecuencias clínicas y/o biológicas La contaminación de los PSL puede llevar a incidentes transfusionales debidos a la contaminación bacteriana (ITCB) de gravedad variable (Cuadro II) en función de factores desencadenantes propios del PSL, la bacteria o el receptor y de otros factores no dilucidados. Por tanto, la expresión clínica se caracteriza por su gran variabilidad, que va desde el simple síndrome escalofríos-hipertermia hasta el cuadro de shock infeccioso endotoxínico, que aparece a partir de los primeros mililitros de producto transfundido con una sintomatología de predominio digestivo, diarrea profusa, dolor abdominal, vómitos y, a veces, shock séptico; el pronóstico es muy reservado (fallecimiento en el 15-30% de los casos). Resulta obligada la interrupción inmediata de la transfusión con tratamiento del shock.
Medidas de prevención La prevención de la introducción en el producto sanguíneo de bacterias de la flora cutánea en el momento de la punción se basa en un procedimiento riguroso de desinfección de la zona de punción y en el control del riesgo bacteriano a nivel del entorno ambiental próximo a la actuación (antisepsia de las manos, normas de higiene, limpieza del material). Así, se aplican actualmente varias medidas. Selección médica de los donantes: incluye una entrevista médica exhaustiva en busca de la posible existencia de atención odontológica o de infecciones recientes, incluso banales, así como la solicitud a los donantes de que comuniquen la aparición, posterior a la donación, de cualquier signo que pueda hacer pensar en la existencia de una infección bacteriana asintomática el día de la donación. Desinfección cutánea en el momento de la extracción: la contaminación de los productos por gérmenes saprofitos de la piel se previene mediante la aplicación estricta de procedimientos validados de desinfección del brazo del donante. Descartar los primeros 35 mililitros de sangre de la extracción: todos los dispositivos de extracción disponen de un circuito de derivación de los primeros 35 mililitros de sangre hacia una bolsa destinada a la extracción de muestras para la calificación biológica de la donación, que permite prevenir la contaminación bacteriana debida a la penetración cutánea de la aguja en la flebotomía [6]. Anestesia-Reanimación
Utilización de procedimientos de preparación en circuito cerrado: la utilización de circuito cerrado y de dispositivo de conexión estéril reduce de forma importante el riesgo de contaminación bacteriana en las etapas de preparación y transformación de los PSL. Efecto bactericida de la sangre total: la sangre total se conserva, antes de la preparación, a temperatura ambiente (de +18 °C a +24 °C) durante algunas horas con el fin de permitir a los leucocitos efectuar su fagocitosis. Este efecto se completa mediante la desleucocitación precoz de los productos sanguíneos, por la que se eliminan los leucocitos y las bacterias fagocitadas. Control de la temperatura de conservación de los PSL: este control es una necesidad de primer orden para prevenir la multiplicación de las bacterias en caso de contaminación (respeto de la cadena del frío y transfusión de los PSL dentro del período de seis horas). Esta medida tiene sus límites con los concentrados plaquetarios (productos mayoritariamente implicados en las contaminaciones bacterianas) que se conservan a temperatura ambiente (de +20 °C a +24 °C) y con los CE en el caso de las bacterias que poseen poder de multiplicación a temperatura baja. La inactivación de los concentrados plaquetarios permite: • la reducción del riesgo bacteriano mediante la inactivación de los ácidos nucleicos bacterianos (atenuación de agentes patógenos mediante amotosaleno); • la reducción del riesgo vírico y parasitario; • la inactivación de los leucocitos, que constituye una forma de prevención de la reacción injerto contra huésped.
Límites actuales y perspectivas Las técnicas de inactivación de los concentrados plaquetarios no se pueden aplicar actualmente a los CE. Sin embargo, estos procedimientos experimentarán una generalización ineluctable, más teniendo en cuenta que sus ventajas sobrepasan el ámbito estricto del riesgo de contaminación vírica y constituyen una respuesta al riesgo de transmisión de agentes emergentes. Permiten también reducir el riesgo de reacción injerto contra huésped postransfusional.
Riesgos residuales En 2009, en Francia, el riesgo de contaminación bacteriana se estimó en 1/200.000 PSL transfundidos [8]. Este riesgo es motivo de preocupación en todos aquellos que intervienen en las transfusiones. Así, en ese país, el informe anual de la Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) comunicaba: 437 sospechas de infección bacteriana transmitida por transfusión, 375 con imputabilidad excluida, 53 con imputabilidad 1 o 2 y nueve casos confirmados (imputabilidad 3 o 4). De estos nueve casos confirmados, ocho se presentaron tras una transfusión de concentrados de plaquetas (seis concentrados de plaquetas de aféresis y dos mezclas de concentrados de plaquetas estándares) y uno en la transfusión de un CE. El Cuadro III define los niveles de imputabilidad. Obsérvese que para la sífilis, el riesgo es prácticamente nulo (el treponema sólo resiste unos pocos días a +4 °C y, por otra parte, su detección es obligatoria). Sólo los productos sanguíneos «frescos» (concentrados plaquetarios y CE) son potencialmente peligrosos; el riesgo es mínimo con el plasma fresco congelado y los PSL congelados.
3
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Cuadro III. Niveles de imputabilidad de los efectos indeseables receptores (EIR). Imputabilidad Criterios considerados 0
Excluida Se ha probado que el producto sanguíneo lábil no está implicado en la aparición del efecto indeseable
1
Dudosa El efecto indeseable no parece poder explicarse por completo por la administración del producto sanguíneo lábil, sin que se pueda excluirse totalmente
2
Posible El efecto indeseable podría explicarse por un origen transfusional o por una causa intercurrente sin que sea posible determinarlo en el momento de la investigación
3
Verosímil El efecto indeseable no parece poder explicarse por una causa intercurrente y existen elementos que orientan hacia el origen transfusional del incidente
4
Cierta Los estudios prueban el origen transfusional del efecto indeseable
Imputabilidad de los EIR: para cada declaración de efecto indeseable, un análisis caso por caso debe permitir establecer el vínculo de causalidad entre la transfusión de PSL y la aparición del efecto indeseable.
■ Riesgo vírico Mecanismo Principales virus implicados En terapéutica transfusional se trata de: • retrovirus: VIH, HTLV [9]; • los virus de las hepatitis: VHA, VHB, VHC; • el CMV, el VEB y el parvovirus B19, que provocan síntomas benignos en los pacientes inmunocompetentes y no requieren medidas preventivas particulares en sujetos no seleccionados [10]. En los virus que son objeto de detección serológica, la explicación de una posible transmisión al receptor proviene de individuos portadores de algún riesgo, que no se descartaron en la entrevista médica y en los que el virus era indetectable o no se pudo detectar mediante las técnicas de búsqueda de anticuerpos o de DGV. Sucede así durante la ventana serológica, fase durante la cual el donante está infectado y es potencialmente contaminante, pero en la que el virus no es detectable en sangre.
Virus emergentes Un patógeno emergente es un patógeno que se descubre por su capacidad para desencadenar una epidemia o una antropozoonosis; fue el caso, por ejemplo, del VIH en la década de 1980 y es actualmente el caso del virus del Nilo occidental (VNO), una arbovirosis transmitida por pájaros. Los principales virus son: • virus del dengue, que causa la arbovirosis más difundida mundialmente y ha multiplicado por 30 su incidencia durante los últimos 50 años [11]; es siempre de diagnóstico muy difícil en los donantes virémicos [12]; • chikungunya, que es también un agente potencialmente transmisible en las zonas endémicas [13, 14]; • VNO, que causó contagios en transfusiones o después de trasplante en 2002 y comienzos de 2003 en Estados Unidos y Canadá [11, 15] . La probabilidad de
4
infección por el VNO en Europa es sin embargo extremadamente baja, a pesar de la emergencia recurrente de focos en los équidos de la Camarga (Francia).
Consecuencias clínicas y/o biológicas Van desde la detección de la presencia de un marcador vírico en la sangre del receptor (detección postransfusional positiva) hasta la expresión clínica y/o biológica de la presencia de este virus (hepatitis aguda o crónica, cirrosis, cáncer de hígado, linfoma). Las consecuencias de estos virus pueden ser mucho más graves si el receptor se somete a un trasplante de órgano o está inmunodeprimido [16].
Medidas de prevención Son numerosas y se complementan. Los principios éticos que rigen la donación de sangre en los distintos países (en Francia, por ejemplo, altruismo, anonimato, voluntariado e inexistencia de retribución económica) constituyen la primera etapa de la selección de los donantes de sangre. La selección médica tiene como objetivo descartar la donación de cualquier persona que pueda presentar riesgo vírico, sobre todo los donantes masculinos que han tenido relaciones sexuales con otros varones en los últimos 5 años; en cambio, descartar a estas personas de modo permanente es ante todo tributario de un debate social que sobrepasa el ámbito estricto de la transfusión [17]. El temor a agentes patógenos emergentes o reemergentes transmisibles y el deseo de eliminar cualquier riesgo llevan a aplicar cada vez más a menudo el principio de precaución. Donantes considerados como de «riesgo potencial» se excluyen definitivamente (estancia en Gran Bretaña, antecedentes de transfusión) o temporalmente (estancia en zonas de endemia o epidemia). La entrevista también investiga situaciones de exposición a la sangre en los cuatro últimos meses, como un piercing, un tatuaje, una exposición nosocomial o un accidente de exposición a la sangre (profesional o no). La mayor parte de pruebas de detección serológica de las enfermedades transmisibles se basa en la detección de anticuerpos dirigidos contra los principales agentes transmisibles por transfusión. Una mejora regular del rendimiento de las pruebas, en particular en materia de sensibilidad, incrementa la eficacia de la detección serológica. La DGV permite no tener que efectuar la detección de las enfermedades transmisibles mediante el marcador indirecto constituido por la respuesta inmunitaria (producción de anticuerpos) y detecta directamente el virus mediante la amplificación y detección de los ácidos nucleicos víricos. La inactivación vírica de los PSL es efectiva para el plasma terapéutico [18] y los concentrados plaquetarios.
Plasma terapéutico (plasma fresco congelado) Actualmente, la autorización para utilizar plasmas difiere según los países. En Francia, por ejemplo, se administran: plasma viroinactivado (PVA) mediante DD, PVA-AM y PVA mediante amotosaleno, este último en estudio piloto. El PVA-DD se prepara en Francia a partir de un conjunto de 100 plasmas de aféresis. Este método requiere varias filtraciones que eliminan las células y los patógenos intracelulares, los restos celulares y las bacterias. La inactivación vírica se considera muy eficaz sobre los virus encapsulados potencialmente presentes en el plasma, como los virus VIH-1/2, HTLV-1/2, los virus de Anestesia-Reanimación
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Límites actuales
Puntos fundamentales
Pruebas serológicas y análisis que se realizan en cada donación de sangre: • DGV: DGV VIH, DGV VHC, • antígeno HBs, • Ac anti-HBc, • Ac anti-HTLV, • sífilis, • Ac antipalúdicos (en caso de riesgo respecto al paludismo: individuos originarios o con estancia en zona de endemia), • Ac anti-Trypanosoma cruzi (en caso de riesgo respecto a la enfermedad de Chagas: individuos originarios o con estancia en zona de endemia).
las hepatitis B y C y el CMV. Sin embargo, está desprovista de acción sobre los virus no encapsulados. La mezcla de plasma asegura la presencia en el producto de anticuerpos que neutralizan virus como el VHA. La norma de la farmacopea europea con relación al título de anti-VHA se respeta rigurosamente con los plasmas producidos por los centros de transfusión sanguínea (CTS) [19]. Además de la acción neutralizante de los anticuerpos, el riesgo de transmisión del parvovirus B19 se previene mediante la búsqueda de los ácidos nucleicos de cada plasma que entran en la composición de un conjunto y en cada conjunto [20]. El tratamiento mediante azul de metileno es eficaz sobre los virus encapsulados potencialmente presentes en el plasma, como el VIH-1/2, el HTLV-1/2, el VHB y el VHC, virus del herpes como el CMV y el VNO [21]. Sobre los virus no encapsulados, la acción es variable: ineficacia sobre el VHA o reducción vírica sobre el parvovirus B19 (>4 log10) [22]. Este disolvente presenta, no obstante, el inconveniente de ser alergizante, en particular en caso de déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa. El tratamiento con amotosaleno es eficaz sobre los virus potencialmente presentes en el plasma como el VIH-1/2, el HTLV-1/2, el VHB y el VHC, virus del herpes como el CMV y el VNO [23]. Su acción es variable sobre los virus no encapsulados: ineficacia sobre el VHA o reducción vírica en el parvovirus B19 (1,8 log 10 o total) [7].
Se deben a los límites de la selección médica de los donantes y de la detección de las enfermedades transmisibles mediante la calificación de la donación (por ejemplo, en caso de una práctica de riesgo reciente y no declarada durante la entrevista médica). Además, las técnicas de inactivación no son aplicables actualmente a los CE. Así, si bien es importante reforzar la seguridad de los productos biológicos frente a los agentes transmisibles conocidos y detectables, también es obligatoria la vigilancia sanitaria de agentes infecciosos que, episódicamente, se han informado como susceptibles de presentar riesgo transfusional. El riesgo residual, muy bajo, de transmisión de una infección vírica a través de una transfusión está principalmente causado por el período durante el que no se pueden detectar los marcadores víricos (ventana serológica). El conocimiento de la duración de la ventana serológica (10 días para el VHC, 12 días para el VIH y 45 días para el VHB) y de la incidencia de la infección en la población de donantes permite calcular el riesgo residual de los tres virus principales: • VHC: 1 donación de cada 8.200.000 (1 donación infecciosa cada 2,5 años); • VIH: 1 donación de cada 2.400.000 (1 donación infecciosa al año); • VHB: 1 donación de cada 1.000.000 (2 donaciones infecciosas al año). Según el informe AFSSAPS 2009 sobre hemovigilancia [3], se han notificado 52 infecciones víricas y parasitarias de imputabilidad de 2 a 4 con una fecha de transfusión posterior a 2000 (18 VHC, 15 CMV, 11 VHB, 2 VIH, 2 VHA, 2 casos de paludismo, 1 parvovirus B19 y 1 VHE). El número anual de estos contagios es bajo desde 2000 (10 en 2000 y 1 en 2008) (Fig. 1). Ello debe relacionarse esencialmente con la evolución de las técnicas de calificación biológica de las donaciones, con umbrales de detección cada vez más bajos.
Virus de la gripe A (H1N1) El riesgo vírico transfusional sigue siendo posible con la emergencia de nuevos virus. Así, la reciente aparición de una infección debida a un nuevo virus de la gripe, el H1N1, ha hecho plantear de nuevo la cuestión de la posible transmisión de este virus a través de la transfusión sanguínea. La vigilancia instaurada en Estados Unidos [24] y después en los demás países afectados por
25 VHE
20
Número EIR
Otra infección Parvovirus B19 15
VHA VIH Plasmodium falciparum
10
VHB CMV 5
VHC
0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Figura 1. Evolución del número de infecciones víricas, parasitarias u otras de grado de 1 a 4 y de imputabilidad de 2 a 4, investigación terminada, por fecha de transfusión (Informe anual de hemovigilancia 2009). 2002: instauración de la detección genómica vírica. EIR: efectos indeseables receptores; VHE: virus de la hepatitis E; VHA: virus de la hepatitis A; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHB: virus de la hepatitis B; CMV: citomegalovirus; VHC: virus de la hepatitis C. Anestesia-Reanimación
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la epidemia no ha identificado hasta el momento la transmisión del H1N1 mediante transfusión. Es importante precisar las formas de contagio habitual del virus H1N1: inhalación de gotitas infectadas, ya sea por vía respiratoria o por contacto con una persona infectada. Por ello, las medidas de seguridad instauradas para la selección de los donantes no se han modificado.
■ Riesgo parasitario Principales parásitos Algunos parásitos pueden ser transmisibles a través de una transfusión: • Plasmodium, particularmente falciparum: el paludismo se reconoce como la infección transmisible más frecuente a escala mundial [25]; • Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) [26]; Toxoplasma gondii (toxoplasmosis), filarias (filariasis), Leishmania [27].
Medidas de prevención •
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Las principales medidas son las siguientes: exclusión de donantes procedentes de una zona endémica (paludismo) menos de 4 meses antes, salvo donación de plasma para fraccionamiento; exclusión de donantes que hayan pasado un tiempo de su vida en América del Sur y Central (enfermedad de Chagas), salvo donación de plasma para fraccionamiento; interrupción de las donaciones de sangre en determinados territorios (por ejemplo, en la Guayana francesa: paludismo o enfermedad de Chagas); investigación sistemática de los anticuerpos antipalúdicos en pacientes de riesgo: más de 4 meses y menos de 3 años después de una estancia en zona endémica, así como toda estancia superior a 3 meses o cualquier persona originaria de un país afectado por el paludismo en su primera donación; investigación sistemática de los anticuerpos antitrepanosoma en pacientes de riesgo: más de 4 meses después de una estancia en América del Sur y Central; utilización de técnicas de atenuación de agentes patógenos aplicadas a determinados PSL (concentrados plaquetarios).
Riesgo residual No está cuantificado. En la Francia metropolitana, por ejemplo, resulta excepcional: hasta el momento se conocen dos fallecimientos por paludismo postransfusional: uno en 2002 y el otro en 2007 [3]. Sin embargo, es necesario mantener una actitud vigilante. Por una parte, el aumento considerable de los viajes internacionales, en particular en regiones con endemia intensa respecto a los hemoparásitos, y, por otra parte, las migraciones de población hacen que los sistemas transfusionales deban reactualizar sus prácticas y controles frente al riesgo de transmisión de hemoparásitos a través de las transfusiones [28].
■ Otros riesgos El riesgo de transmisión de agentes emergentes ha reavivado estos últimos años el temor a una epidemia cuya aparición se asociaría al contagio por vía sanguínea. Este temor se encuentra justificado por la gravedad de ciertas enfermedades infecciosas emergentes o temidas, así como por el hecho de que la actualización de técnicas de detección de los agentes incriminados puede ser larga y difícil.
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Agentes transmisibles no convencionales (ATNC) La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es la más frecuente (90%) de las encefalopatías subagudas espongiformes transmisibles (ESET) humanas. El riesgo teórico de transmisión de las ESET a través de los productos sanguíneos ha sido objeto de una vigilancia sanitaria constante y parece altamente improbable la transmisión a través de la sangre de las formas clásicas de ESET (ECJ esporádica, familiar o iatrogénica). Aunque se han descrito casos de transmisión en la literatura [29, 30], el riesgo relativo de transmisión del virus es mal conocido. Respecto a la nueva variante de la ECJ (NvECJ), las características propias de este nuevo agente no permiten descartar su potencial transmisión a través de la sangre; por ello, actualmente se informa a los receptores de PSL procedentes de un donante fallecido por NvECJ.
Reducción del riesgo potencial de transmisión de los ATNC Se consigue gracias a: • la exclusión de los donantes de riesgo (antecedentes familiares de ESET humanas, contaminación iatrogénica potencial por neurocirugía, antecedentes de tratamiento mediante hormonas hipofisarias humanas); • la desleucocitación sistemática de los PSL; • la exclusión de los donantes que han tenido una estancia superior a los 12 meses acumulados en Gran Bretaña entre 1980 y 1996; • la instauración de procedimientos de reducción de patógenos (cf supra). Lo esencial de los productos sanguíneos lábiles atribuidos y transfundidos está representado por los CE; parece pues lógico querer asegurar con prioridad este tipo de productos frente a la presencia de patógenos residuales. Los procedimientos de reducción de patógenos permiten actuar sobre los agentes microbianos «clásicos» (virus y bacterias), así como sobre los hemoparásitos y leucocitos residuales, huéspedes de virus como el CMV o productores de citocinas indeseables o de agentes de agresión inmunológica. La instauración de estas técnicas parece una necesidad si quiere reducirse el riesgo de transmisión de agentes emergentes.
■ Seguimiento postransfusional La única prueba de laboratorio postransfusional actualmente obligatoria en Francia es la búsqueda de aglutininas irregulares (BAI) 3 semanas después de realizar la transfusión. Desde enero de 2006, las pruebas de laboratorio relativas a los marcadores de infección son opcionales para los centros asistenciales, que pueden optar por establecer un acuerdo con una bioteca para almacenar muestras biológicas de los pacientes antes y después de la transfusión [31]. Con el retroceso del riesgo vírico, con un riesgo parasitario excepcional en los países con sistema de salud desarrollado y con un riesgo hipotético relacionado con los ATNC, el riesgo bacteriano es, en 2010, el riesgo transfusional de infección más importante. No obstante, el riesgo transfusional de origen inmunológico resulta claramente superior.
■ Conclusión En el último siglo, el mayor riesgo transfusional ha estado representado por la contaminación vírica, en Anestesia-Reanimación
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particular por el VIH y los virus de las hepatitis C y B. La sistemática del control de calidad y del control del riesgo desarrollada en los centros de transfusión sanguínea se ha concentrado, por tanto, en el producto. Actualmente, se considera que el riesgo residual es infinitesimal: una donación infecciosa cada 2,5 años para el VHC, una cada año para el VIH y dos cada año para el VHB. Este control del riesgo se ha obtenido gracias a la introducción de múltiples medidas que van desde la selección de los donantes hasta las pruebas de detección virológica eficientes, la instauración de técnicas de inactivación vírica de los medicamentos derivados de la sangre y una vigilancia epidemiológica adecuada. El temor a los agentes patógenos emergentes o reemergentes transmisibles y el deseo de eliminar cualquier riesgo llevan a aplicar cada vez más a menudo el principio de precaución. Se excluye a donantes considerados «de riesgo potencial», definitivamente (estancia en Gran Bretaña, antecedentes de transfusión) o temporalmente (estancia en zonas de endemia). Está en marcha una nueva etapa con la comercialización de tecnologías de reducción de los patógenos en el producto. Debería contribuir aún más a reforzar la seguridad de un sistema ya sobradamente calificado, a nivel del producto, como muy seguro.
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G. Ruggiu, Interne. Hôpital Pasteur, CHU Nice, 30, voie Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France. J.-F. Quaranta, Correspondant d’hémovigilance ([email protected]). Pôle vigilances sanitaires hygiène information santé publique, Hôpital de Cimiez, CHU Nice, 4 avenue Reine-Victoria, BP 1179, 06003 Nice cedex 1, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Ruggiu G., Quaranta J.-F. Risque infectieux transfusionnel. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-735-C-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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