Rôle de l’homocystéine en pathologie

Médecine & Longévité (2010) 2, 73—86

REVUE GÉNÉRALE

Rôle de l’homocystéine en pathologie Role of homocysteine in pathology C. de jaeger a,∗, N. Fraoucene a, E. Voronska a, P. Cherin b a

Institut européen de médecine et physiologie de la longévité, 7, rue de l’Yvette, 75016 Paris, France b Service de médecine interne, CHU Pitié-Salpétrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

MOTS CLÉS Homocystéine ; Hyperhomocystéinémie ; Supplémentation vitaminique ; Athérosclérose

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Résumé L’homocystéine est un acide aminé intermédiaire dans le métabolisme de la méthionine. Sa teneur dans le plasma dépend de nombreux facteurs, parmi lesquels le statut en folates et vitamines B12 et B6 et le polymorphisme génétique de la méthylène tétrahydrofolate réductase jouent un rôle crucial. Depuis plus de 30 ans, l’homocystéine est considérée comme une cause d’athérosclérose. Il est désormais démontré qu’il existe une relation indiscutable entre hyperhomocystéinémie et infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, démence ou maladie thromboembolique veineuse. Sa causalité directe reste cependant controversée. En effet, si la supplémentation vitaminique a largement prouvé son efficacité sur la réduction des taux plasmatiques d’homocystéine, la majorité des études réalisées n’ont pas mis en évidence d’effet positif de cette supplémentation en termes de réduction du risque cardiovasculaire. Plusieurs hypothèse pour expliquer cette absence d’efficacité ont été avancées : études de puissance et/ou de durée insuffisantes pour mettre en évidence un effet clinique de la supplémentation vitaminique, ou autres voies métaboliques reliant le niveau d’homocystéinémie et l’athérosclérose. L’homocystéine a également été impliquée dans diverses autres pathologies : dégénérescence maculaire, ostéoporose, certains troubles cognitifs, dépression, schizophrénie, défauts de fermeture du tube neural, maladies inflammatoires chroniques du tube digestif et cancer colorectal. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. de jaeger).

1875-7170/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mlong.2010.03.002

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C. de jaeger et al.

KEYWORDS Homocysteine; Hyperhomocysteinemia; Vitamin supplementation; Atherosclerosis

Summary Homocysteine is an intermediate byproduct derived from the metabolism of an essential amino acid called methionine. For the past 30 years, homocysteine has been considered a potential cause of atherosclerosis. Mild hyperhomocysteinemia, which is sometimes associated with a low plasma level of vitamin B6 , B12 and folic acid, is now a proven cardiovascular risk factor. Its level is closely related to experimental and clinical events as diverse as acute myocardial infarction, stroke, dementia, and venous thrombo-embolic disease. Its direct incrimination in causing these events remains uncertain and controversial. Indeed, even if vitamin supplementation has clearly proven its efficiency on lowering plasma levels of homocysteine, recent studies do not show any positive effect of vitamin therapy on cardiovascular events. Some hypotheses have been evocated to explain this lack of efficacy. A potential role of hyperhomocysteinemia has been proposed in some diseases: age-related macular degeneration, cognitive abnormalities, osteoporosis, neural tube defects, depression, schizophrenia, inflammatory bowel disease and colon tumors. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les maladies cardiovasculaires constituent une cause majeure de décès dans les sociétés occidentales et sont en progression constante dans les pays en émergence économique. En France, près de 30 % des décès sont d’origine cardiovasculaire. Dans 50 % des cas il n’existe pas de facteur de risque connu (HTA, diabète, cholestérol, tabagisme, obésité. . .). Un certain nombre de décès d’origine coronarienne pourraient être lié à d’autres facteurs de risque méconnus ou sous-estimés, notamment à un taux élevé d’homocystéine. De nombreux facteurs de risque sont en effet désormais établis comme directement causals dans les pathologies cardiovasculaires : l’hérédité, le sexe (masculin ou en cas de ménopause précoce chez la femme), l’âge avancé, le tabagisme, l’hypertension artérielle, le diabète, l’obésité, la sédentarité et les dyslipidémies. Plus un individu possède de facteurs, plus le risque de morbimortalité cardiovasculaire est élevé. L’hérédité, l’âge et le sexe ne peuvent pas être modifiés, mais les autres peuvent être influencés par le comportement de l’individu : ainsi modifier ces éléments peut diminuer le risque. Plus récemment, d’autres facteurs de risque cardiovasculaires ont été identifiés : notamment C-réactive protéine [1], facteurs de la coagulation, brain natriuretic peptide (BNP), chémokine monocyte chemotactic protein (MCP)-1, interleukine 6 (IL-6) ou homocystéinémie [2]. L’homocystéine est une substance pro-inflammatoire dont le rôle dans l’athérosclérose a été suspecté en 1969 par McCully [3]. Celui-ci avait mis en évidence des lésions athéromateuses avancées lors d’autopsie de sujets atteints d’homocystinurie. McCully émit l’hypothèse que l’homocystéine était une cause d’athérosclérose [3]. En 1976, Wilcken et Wilcken [4] montraient l’existence d’une association entre l’accumulation d’homocystéine plasmatique et la présence d’une atteinte coronaire. Depuis, de nombreuses études, expérimentales et observationnelles, ont établi que l’homocystéine augmente le stress oxydatif, la dysfonction endothéliale et l’activité procoagulante favorisant l’athérogénèse. Ainsi, des taux anormaux d’homocystéine semblent contribuer à l’athérosclérose au moins de trois fac ¸ons :

par un effet toxique endommageant direct sur les cellules de la paroi interne des artères (dysfonction endothéliale) réduisant la production de NO, une prolifération des cellules musculaires lisses, une altération prothrombotique de l’hémostase ; et par l’oxydation des lipoprotéines de densité basse (LDL). Il n’est pas encore prouvé si la relation entre des niveaux élevés d’homocystéine dans le sérum est causale pour l’athérosclérose ou si une homocystéinémie élevée n’est qu’un indicateur. L’homocystéine a été également incriminée dans les thromboses veineuses, dans le mécanisme de certaines affections neuropsychiatriques. Ainsi, elle serait un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer, le défaut de fermeture du tube neural [5], les troubles dépressifs [6] ainsi que pour la schizophrénie [7]. Son taux semble également être corrélé avec le risque de survenue d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge [8].

L’ homocystéine sanguine L’homocystéine est un acide aminé soufré dérivé de la déméthylation de la méthionine apportée par une alimentation riche en protéines animales. Cet acide aminé circule dans le plasma sous forme libre (20 à 30 %) et liée aux protéines, principalement l’albumine (70 à 80 %). L’homocystéine libre existe elle-même sous deux formes : une forme libre oxydée (disulfide homocystéinecystéine, homocystine et homocystéine thiolactone), majoritaire, et une forme libre réduite, minoritaire (1 %). Le terme d’homocystéine totale (Hct) plasmatique se réfère à l’ensemble de quatre formes d’homocystéines circulantes (libre 1—2 % ; 20—30 % dimère d’homocystéine ; disulfide cystéine — homocystéine). La définition de l’hyperhomocystéinémie s’établit selon un seuil arbitraire correspondant au 95e percentile de la distribution de la concentration d’homocystéine dans une population considérée comme normale. À jeun, l’Hct est normalement comprise entre 5 et 15 ␮mol/L. L’hyperhomocystéinémie à jeun est classée en trois catégories : modérée (16—30 ␮mol/L), intermédiaire (31—100 ␮mol/L) et sévère (> 100 ␮mol/L).

Rôle de l’homocystéine en pathologie

Figure 1.

Schéma du métabolisme de l’homocystéine.

On peut mesurer l’homocystéine soit à jeun et à distance d’un accident vasculaire thrombotique, soit après une charge orale en méthionine (notamment pour détecter les déficits hétérogygotes en enzyme cystathionine bêta synthase — CBS), en général six heures après le premier prélèvement et après un repas standardisé.

Métabolisme de l’homocystéine L’homocystéine est un acide aminé soufré dont la synthèse est issue du métabolisme d’un autre acide aminé essentiel, la méthionine (cette dernière joue un rôle particulier dans la biosynthèse des protéines, puisque toutes les chaînes protéiques démarrent par l’incorporation d’une méthionine en position n-terminale). Le métabolisme de l’homocystéine est complexe (Fig. 1). L’homocystéine occupe une position clé entre deux voies métaboliques [9]. L’homocystéine est initialement formée par déméthylation de la méthionine et éliminée à travers l’une des deux voies vitamine-dépendantes, en plus d’une troisième, non vitamine-dépendante, exclusivement hépatique. Ce rôle de donneur de groupe méthyl est essentiel pour la synthèse de nombreuses réactions biochimiques (synthèse d’ADN, de protéines, de neurotransmetteurs, d’hormones, de phospholipides. . .). Mais, il existe une voie de reméthylation de l’homocystéine en méthionine, qui nécessite des cofacteurs, la vitamine B12 et les folates. Cet acide aminé soufré peut être soit reméthylé en méthionine, acide aminé essentiel : par la voie de reméthylation, folates et vitamine B12 dépendantes, la méthionine synthase catalyse la conversion de l’homocystéine en méthionine en présence du donneur de groupement méthyl : le n-5-méthyltétrahydrofolate (MTHFR). L’homocystéine peut également être métabolisée en cystéine : l’homocystéine emprunte alors la voie de transsulfuration, pour former, avec la sérine, la cystathionine par l’action de l’enzyme vitamine B6 -dépendante : la cystathionine bêta synthase (CBS) [10]. La cystéine est à l’origine d’un

75 acide aminé soufré antioxydant majeur, le glutathion, et d’autres acides aminés tels que la taurine, neurotransmetteur intervenant également dans les fonctions cardiaques et musculaires. Ainsi, toute perturbation au niveau des enzymes ou des cofacteurs impliqués dans le métabolisme de l’homocystéine aboutit à une augmentation de son taux sérique. Il existe donc des relations étroites entre homocystéine et vitamines B6 , B12 et acide folique. Au niveau plasmatique, les taux d’homocystéine varient de manière inverse aux concentrations en vitamines B6 , acide folique et B12 . Cette particularité a suscité beaucoup d’intérêt en termes de prévention cardiovasculaire. En effet, il est actuellement démontré que la supplémentation en acide folique et autres vitamines du groupe B permet d’abaisser significativement le niveau d’homocystéine de plus de 25 % [11]. Chez le sujet âgé, la supplémentation en acide folique doit systématiquement être associée à de la vitamine B12 , car de fortes doses d’acide folique peuvent entraîner une détérioration des fonctions cognitives, en masquant une carence en vitamine B12 .

Homocystinurie L’homocystinurie, maladie génétique liée au déficit en cystathionine bêta synthase, est la pathologie ayant permis de suspecter l’association homocystéine-maladies vasculaires. En effet, les sujets homocystinuriques décédaient précocement, porteurs d’une athérosclérose avancée, tout en ayant des taux plasmatiques d’homocystéine à plus de dix fois la limite supérieure de la normale (> 100 ␮mol/L pour une normale entre 5 et 15 ␮mol/L). En effet, dès 1969, après la mise en évidence de lésions athéromateuses avancées lors d’autopsie de sujets atteints d’homocystinurie, McCully a été le premier à suggérer que l’homocystéine était une cause d’athérosclérose et qu’une élévation même modérée des taux plasmatiques d’homocystéine puisse augmenter le risque cardiovasculaire [3].

Prévalence de l’hyper-homocystéinémie La prévalence de l’hyperhomocystéinémie est estimée à 5 % dans la population générale et entre 15 et 50 % chez les sujets ayant une pathologie vasculaire symptomatique [12]. Il ne semble pas y avoir de seuil précis d’homocystinémie défini pour un risque vasculaire majoré. Le risque vasculaire paraît cependant linéaire comme ce qui est observé pour la pression artérielle ou le cholestérol.

Principaux facteurs favorisant l’hyper-homocystéinémie L’hyperhomocystéinémie modérée est bien différente du cas de l’homocystinurie. Elle est fréquente, multifactorielle et d’origine mal élucidée. Il s’agit principalement de défauts génétiques du métabolisme de l’homocystéine et de déficits

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nutritionnels [13—16]. Les principales causes d’élévation de l’homocystéine plasmatique sont :

Autres causes d’hyperhomocystéinémie modérée

Origine génétique

Médicaments

Il s’agit d’une altération génétique des enzymes impliquées dans le métabolisme de l’homocystéine. Dans les hyper-homocystéinémies sévères avec hyperhomocystinurie, le déficit habituel concerne l’enzyme CBS (cystathionine-bêta-synthase) et se traduit par des élévations importantes de l’homocystéine totale à jeun. Il s’agit d’une anomalie autosomale récessive. Les symptômes sont : luxation du cristallin, handicaps intellectuels dans 50 % des cas, déformations du squelette et athéromatose précoce. Les accidents vasculaires surviennent avant l’âge de 30 ans chez plus de 50 % des sujets homozygotes non traités. Plus de 60 mutations du gène de la CBS ont été décrites. Des formes sévères d’hyperhomocystéinémie sont rarement associées à des formes homozygotes en MTHFR, des déficits en méthionine synthase ou des désordres du métabolisme de la vitamine B12 . Le déficit enzymatique le plus commun associé à une élévation modérée de l’homocystéine totale correspond à une mutation du gène de la MTHFR avec un variant thermolabile entraînant une diminution de 50 % de son activité. Un polymorphisme du gène codant pour le domaine catalytique de l’enzyme MTHFR, substitue, en position 677, un T à un C (« substitution 677TT »). Au niveau moléculaire, cela entraîne une substitution d’alanine par de la valine, entraînant un défaut de « liaison folate » et une diminution de l’activité de l’enzyme MTHFR. Entre 10 et 12 % de la population caucasienne d’origine nord-européenne est porteuse de ce génotype 677TT, et présente des niveaux d’homocystéine supérieurs en moyenne de 25 % à la population porteuse du génotype 677CC [15]. Il semblerait que la mutation en MTHFR ne s’accompagne d’une hyperhomocystéinémie qu’en cas de faible taux sérique associé d’acide folique [17].

Déficit nutritionnel Le taux des folates sériques, de la vitamine B12 et, à un moindre degré, de la vitamine B6 sont inversement corrélés à l’homocystéine totale. Des déficits vitaminiques entraînent une hyper-homocystinémie modérée. Environ deux tiers des hyper-homocystéinémies modérées sont dues à des déficits vitaminiques, principalement chez les sujets âgés [18] : • carence en folates (vitamine B9 ) : elle est fréquente (16 à 22 % de la population générale aux États-Unis avant 1998, ayant justifié la mise en place d’une supplémentation systématique des farines alimentaires en acide folique). La carence en B9 entraîne une élévation des taux d’homocystéine plasmatique [19] ; • carence en vitamine B12 : elle concerne essentiellement le sujet âgé (5 % des personnes âgées de 65 ans, 20 % des plus de 80 ans), et devient de fait plus déterminante du niveau d’homocystéine plasmatique que l’acide folique chez le sujet âgé [20]. • déficit en vitamine B6 .

Certains médicaments : antagonistes des folates (méthotrexate, phénytoïne, carbamazépine), des antagonistes de la vitamine B6 (niacine, isoniazide, théophilline, procarbazine, penicillamine, contraceptifs oraux), fibrates [21], hypocholestérolémiants, metformine, ciclosporine, levodopa, protoxyde d’azote.

Substances Certaines substances : acide nicotinique (tabac), café, alcool.

Conditions médicales Certaines conditions médicales : insuffisance rénale chronique [22], diabète, hypothyroïdie [23], et certaines affections plus rares, associées à des déficits vitaminiques : anémie de Biermer, atrophie gastrique, leucémie aiguë lymphoblastique, cancers du sein, de l’ovaire, du pancréas, psoriasis sévère. Il existe, par ailleurs, une augmentation modérée de l’homocystéine totale, avec l’âge et chez l’homme (cette différence s’équilibrant à la ménopause).

Effets vasculaires de l’hyperhomocystéinémie Mécanismes de la pathogénicité vasculaire de l’homocystéine Une hyperhomocystéinémie a des effets délétères vasculaires démontrés [24]. L’hyperhomocystéinémie favorise l’athérogenèse en intervenant à divers sites de la promotion de la maladie athérothrombotique. De nombreuses études expérimentales et observationnelles ont établi que l’homocystéine induit une prolifération de cellules musculaires lisses, une dysfonction endothéliale avec diminution de la production de NO, une synthèse de collagène avec destruction du composant élastique du mur artériel, une production de stress oxydant avec péroxydation lipidique, une inflammation vasculaire et enfin une élévation de l’activité procoagulante [10]. Ainsi, des taux élevés d’homocystéine transforment les propriétés naturelles anticoagulantes de l’endothélium en phénotype pro-coagulant [25] par divers mécanismes : blocage de l’activation de la protéine C [26] ; blocage de l’expression de la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales [27], activation du cofacteur V pro-coagulant et du facteur tissulaire [28]. In vitro, l’homocystéine stimule à doses croissantes la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires impliquées dans l’athérogenèse [29], inhibe la croissance des cellules endothéliales [30], module l’expression et le relargage de cytokines : MCP-1/CCL2 ou monocyte chemotactic protein 1 (un puissant « chimio-attractant » des monocytes et des lymphocytes T) et IL-8 ou neutrophil activating peptide, médiateur important de l’inflammation, qui

Rôle de l’homocystéine en pathologie stimule la libération par les neutrophiles de molécules proinflammatoires) [31]. Globalement, il existe une altération de la vasodilation endothélium dépendante au cours de l’hyperhomocystéinémie provoquée chez des sujets normaux [32,33] et une dysfonction endothéliale aiguë chez des sujets avec hyper-homocystéinémie modérée lors d’un test de charge en méthionine [34]. La diminution de production de NO induite par l’hyper-homocystéinémie est responsable d’une altération endothéliale, réduisant le relâchement de la tunique musculaire lisse, la vasodilatation et l’accroissement du débit sanguin normalement induit par le NO ainsi que de l’augmentation de l’agrégation plaquettaire. Une partie de ces effets délétères vasculaires est également liée au stress oxydant induit par l’hyperhomocystéinémie [35]. Les radicaux libres oxygénés (H2 O2 , péroxinitrite) provenant de l’oxydation de l’homocystéine peuvent entraîner des lésions entraînant la dépolymérisation de protéines comme le collagène ou l’élastine. Les radicaux libres peuvent encore altérer la fluidité membranaire en agissant au niveau des acides gras poly-insaturés et des phospholipides membranaires et participent aussi à la péroxydation lipidique des lipoprotéines athérogènes présentes dans l’intima artérielle. Ainsi, une hyper-homocystéinémie, même modérée, est corrélée à l’existence de lésions anatomiques d’athérosclérose et à leur importance (et leur diffusion dans plusieurs territoires vasculaires), au niveau carotidien [36], coronaire [37] ou des membres inférieurs [38]. Cependant, la majorité des études expérimentales sont réalisées dans des conditions de concentrations élevées d’homocystéine. Cependant, il n’est pas certain que les conséquences vasculaires seraient les mêmes en cas d’hyper-homocystéinémie chronique modérée.

Homocystéine et risque vasculaire en clinique Depuis la publication en 1969 de McCully, de très nombreuses études cliniques tant rétrospectives que prospectives ont mis en évidence une relation entre l’homocystéine et les maladies cardiovasculaires. L’hyper-homocystéinémie pourrait être un facteur de risque quantitatif et indépendant pour la survenue d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral [39], de démence [40] et de maladie thromboembolique veineuse [41]. En 1995, une première méta-analyse réalisée par Boushey et al., à partir des résultats de 27 études, a montré qu’une augmentation de l’homocystéinémie de 5 ␮mol/L, accroît autant le risque coronaire qu’une élévation de la cholestérolémie de 0,2 g/L [42]. Ainsi, chaque élévation supplémentaire de 5 ␮mol/L d’homocystéine se traduit par une augmentation du risque relatif de maladie coronaire de 1,6 pour les hommes et 1,8 pour les femmes et est associée à un risque relatif de 1,5 pour les pathologies cérébrovasculaires et de 6,8 pour les pathologies vasculaires périphériques. Une méta-analyse publiée en 2002 [43] issue d’études d’observation, a montré qu’une réduction de 25 % de l’homocystéine plasmatique est associée à une réduction du risque cardiovasculaire de 11 % et du risque cérébrovasculaire de 19 % [43].

77 Cependant, le rôle de l’homocystéine en tant que facteur de risque cardiovasculaire causal reste controversé. En effet, l’existence de facteurs confondants reste possible : l’homocystéine pourrait n’être que le marqueur d’une athérosclérose infraclinique ou la conséquence d’autres facteurs associés. En effet, la relation positive entre homocystéine plasmatique et niveau de risque cardiovasculaire apparaît surtout dans les populations à risque cardiovasculaire élevé. De plus, l’ajustement sur les facteurs potentiellement confondants met en évidence des niveaux plus faibles de risque cardiovasculaire liés aux taux élevés d’homocystéine [44]. Un certain nombre d’études interventionnelles ont été réalisées, basées sur l’hypothèse que si l’homocystéine était un facteur de risque cardiovasculaire causal, la supplémentation en acide folique et/ou vitamines B6 et B12 réduirait le risque cardiovasculaire [45]. Plusieurs études ont rapporté un effet de la supplémentation sur la progression de l’athérosclérose, voire sur les événements cardiovasculaires dans le cadre d’une prévention secondaire sans toutefois prouver un tel bénéfice significatif. Mais les résultats de ces études sont controversés. En 2002, Schnyder et al. ont rapporté les résultats d’un essai randomisé comparant une association de vitamines B9 , B6 et B12 versus placebo chez 553 patients coronariens ayant bénéficié d’une angioplastie. Les auteurs ont observé une différence significative (réduction relative du risque de 32 %) en faveur du traitement actif concernant le critère principal de jugement (critère composite associant décès, infarctus du myocarde non fatal, nouvelle revascularisation coronaire) [46]. À partir de l’étude l’Éssai d’intervention vitamine B en Norvège occidentale (Western Norway B Vitamin Intervention Trial [WENBIT]), certains auteurs ont étudié l’effet de différentes supplémentations de vitamine B6 , acide folique et vitamine B12 , versus placebo, sur les taux plasmatiques d’homocystéine chez 90 patients ayant une maladie coronarienne [47]. L’acide folique et la vitamine B12 entraînent une réduction significative des taux d’homocystéine, tandis que la vitamine B6 réduisait les taux de cystathionine plasmatique, suggérant des effets biochimiques différents de ces diverses supplémentations. L’étude randomisée canadienne Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-2 [48] comparant une association de vitamines du groupe B6 -B9 -B12 versus placebo durant cinq ans, chez 5522 patients de plus de 55 ans présentant un antécédent personnel de maladie vasculaire et/ou un diabète, a montré que le traitement vitaminique permettait de faire baisser l’homocystéinémie dans le groupe traitement actif, mais sans aucune différence significative en termes de réduction d’un événement cardiovasculaire clinique (p = 0,41) [48]. Il existait cependant une différence concernant les accidents vasculaires cérébraux avec une réduction de 25 % dans le groupe traitement actif par rapport au groupe placebo. Certains biais dans les facteurs d’inclusion ne permettent cependant pas de conclusion définitive. L’étude multicentrique norvégienne Norwegian Vitamin Trial (NORVIT) a évalué l’intérêt, versus placebo, d’une supplémentation en vitamine B6 ou acide folique et vitamine B12 ou acide folique plus vitamines B12 et B6 chez

78 3749 patients en post-infarctus du myocarde immédiat [49]. Les patients ont été suivis 36 mois en moyenne. Le critère principal de jugement était un critère composite associant récidive d’infarctus du myocarde, infarctus cérébral et mort subite d’origine coronarienne. Le niveau d’homocystéine initial était prédicteur de la survenue des événements cardiovasculaires inclus dans le critère principal de jugement (une augmentation de 3 mmol/L du niveau initial d’homocystéine entraînant un risque relatif de 1,05 (p = 0,01). Cependant, les différentes supplémentations n’étaient pas associées à une réduction du risque dans les différents groupes. Dans le groupe supplémentation triple, il existait même une tendance à un risque cardiovasculaire accru (RR = 1,22 ; p = 0,05). Les résultats de cette étude n’ont pas permis d’étayer l’hypothèse d’un bénéfice éventuel d’une supplémentation vitaminique sur le risque athérogène de l’hyper-homocystéinémie dans le post-infarctus. Un effet inverse, délétère, de ce traitement pourrait même être possible [49]. Une hypothèse avancée par les auteurs pouvant expliquer cette absence de bénéfice de la baisse du niveau d’homocystéine par supplémentation vitaminique sur les événements cardiovasculaires précités serait un effet potentiellement athérogène selon les doses, de la supplémentation vitaminique. En effet, l’acide folique pourrait être un facteur de dysfonction endothéliale et de prolifération cellulaire, indépendamment de l’homocystéine [49]. De même, la vitamine B6 est impliquée dans de nombreuses réactions enzymatiques et fonctions biologiques (dont la croissance cellulaire et le métabolisme du cholestérol) et pourrait inhiber l’angiogenèse à fortes doses. L’étude Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (WAFACS) a étudié l’intérêt d’une supplémentation triple (acide folique plus vitamine B6 plus vitamine B12 ) versus placebo dans la survenue de décès cardiovasculaire, AVC, infarctus et revascularisation, chez 5442 femmes d’au moins 40 ans présentant un antécédent cardiovasculaire ou au moins trois facteurs de risque (dont 1190 femmes diabétiques) [50,51]. Le suivi moyen était de 7,3 ans. Aucun bénéfice de la supplémentation n’a été mis en évidence en termes de prévention d’événements cardiovasculaires ou de développement d’une pathologie diabétique chez des femmes prédisposées [50,51]. Cependant, une méta-analyse a montré qu’une supplémentation vitaminique par acide folique réduirait de fac ¸on significative le risque cérébrovasculaire de 18 % (RR 0,82 [IC95 % : 0,68—1,00] ; p = 0,045) [52]. Cette méta-analyse, reprenant des résultats d’essais négatifs qui, pris isolément, n’avaient pas une puissance suffisante, a permis de retrouver un effet statistiquement significatif par ajout des tendances. Les conclusions des auteurs sont les suivantes [52] : • l’existence d’un effet de l’acide folique d’autant plus marqué que le traitement est prolongé ; • il existe une relation positive, statistiquement significative, entre l’importance de la réduction des taux plasmatiques d’homocystéine et l’importance de la réduction de risque cérébrovasculaire ; • les résultats sont plus probants dans les pays où la farine n’est pas enrichie en acide folique.

C. de jaeger et al. Cependant, les résultats positifs de cette méta-analyse ne concernent que le risque cérébrovasculaire, en prévention primaire (et pas les sujets aux antécédents d’accident vasculaire cérébral), sans explication physiopathologique satisfaisante. De plus, ces résultats sont statistiquement significatifs avec un risque de première espèce de 4,5 %, proche de la limite de la significativité, représentant donc une faiblesse de cette méta-analyse. Enfin, la maladie cérébrovasculaire n’était pas, le plus souvent, le critère principal de jugement dans les huit essais inclus dans la méta-analyse. Par la suite, les différentes études randomisées (SEARCH, WENBIT, WAFACS) [45] ou autres méta-analyses [53] n’ont pas permis de confirmer l’effet bénéfique d’une supplémentation vitaminique, notamment en acide folique, sur la prévention d’évènements cardiovasculaires. Ainsi, Mei W. et al. sur leur méta-analyse regroupant 17 études randomisées et 39 107 patients à risque cardiovasculaire ayant rec ¸u une supplémentation vitaminique, ont montré que l’intérêt de la supplémentation était comparable au placebo en termes de mortalité globale, de réduction d’évènements cardiovasculaires ou d’insuffisance coronarienne [53]. Il existe donc une apparente contradiction entre les abondantes évidences qui démontrent, in vitro et in vivo, les effets athérogènes de l’hyper-homocystéinémie, et l’absence de preuve de l’intérêt de la supplémentation vitaminique en termes de réduction d’évènements cardiovasculaires. Cela fait évoquer deux hypothèses : soit l’homocystéine n’est pas un déterminant d’athérogénicité et cette substance, « simple marqueur de risque », en cache une autre, véritable coupable (« facteur de risque ») d’un effet délétère cardiovasculaire. Soit l’homocystéine est un réel déterminant d’athérogénicité, mais le traitement vitaminé combiné constitue alors une mauvaise réponse qui apporte son lot d’effets indésirables masquant le bénéfice apporté par la diminution réelle du taux d’homocystéine.

Insuffisance cardiaque congestive En expérimentation animale, l’hyper-homocystéinémie est associée à une dysfonction systolique et diastolique, ainsi qu’une augmentation de l’expression de la BNP [54]. Chez l’animal, l’hyper-homocystéinémie s’accompagne d’un remodelage de la masse cardiaque, avec accumulation intracardiaque de collagène interstitiel et périvasculaire [54]. L’induction de stress oxydant par l’hyper-homocystéinémie favoriserait une fibrose myocardique et une dysfonction diastolique [55]. L’homocystéinurie est associée à une augmentation de la prévalence des cardiomyopathies chez l’enfant, possiblement par altération de l’ADN par anomalies de méthylation de l’histone durant l’embryogenèse [56]. Compte tenu de la morbidité, de la mortalité et du poids économique engendrés par l’insuffisance cardiaque congestive, l’identification des facteurs de risque de cette pathologie est un objectif prioritaire de santé publique. Les principaux facteurs de risque qui ont été identifiés à ce jour sont l’âge avancé, l’infarctus du myocarde, l’hypertension artérielle, les valvulopathies, le diabète sucré et l’obésité. Le taux d’homocystéine plasmatique a été identifié comme étant un facteur de risque majeur de complication de l’athérosclérose. Pour de nombreux auteurs,

Rôle de l’homocystéine en pathologie l’augmentation du taux d’homocystéine plasmatique constitue également un facteur de risque indépendant de développement de l’insuffisance cardiaque congestive [57]. La première étude prospective ayant mis en évidence ce lien de causalité a été publié par Sundström et al. [58,59]. Deux mille six cent quatre-vingt-dix-sept patients (âge moyen : 58 ans, dont 58 % de femmes) de la cohorte de Framingham, ne présentant pas d’insuffisance cardiaque congestive au moment de l’inclusion et sans antécédents d’infarctus du myocarde, ont été inclus et suivis durant huit ans, période durant laquelle l’équipe a évalué l’incidence de survenue d’un premier épisode d’insuffisance cardiaque congestive évalué par échocardiographie. Un dosage de l’homocystéine plasmatique était réalisé deux fois par an. Les résultats ont montré que les patients présentant un taux plasmatique d’homocystéine supérieur à la valeur moyenne en fonction du sexe présentaient un risque relatif accru de développer une insuffisance cardiaque congestive. Le lien entre homocystéinémie et insuffisance cardiaque congestive était plus important chez les sujets de sexe féminin (p = 0,0004) [58,59]. Naruszewicz et al. ont évalué les taux plasmatiques d’homocystéine chez 108 patients atteints d’insuffisance cardiaque (dont 81 hommes, âge moyen : 66 ± 11 ans) [60]. Le taux moyen d’homocystéinémie pour l’ensemble des 108 patients était de 12,5 ± 5,5 ␮mol/L (extrêmes de 2,3 à 28,3 ␮mol/L). Il existait une hyper-homocystéinémie chez 38 (35 %) des patients. En analyse multivariée, une insuffisance cardiaque sévère (classification de la New York Heart Association [NYHA] de l’insuffisance cardiaque élevée) (p < 0,0001), un taux plasmatique élevé de NT-proBNP (p < 0,001), une filtration glomérulaire réduite (p < 0,0001) et une uricémie élevée (p < 0,05) étaient prédictifs d’une hyper-homocystéinémie. L’hyper-homocystéinémie était associée à une mortalité cardiaque accrue (RR = 3,26 ; 95 % IC : 1,78—5,98 ; p = 0,0001), même après ajustement sur les facteurs pronostiques conventionnels. Chez les patients avec hyper-homocystéinémie, la survie à trois ans était de 37 % (95 % CI : 22—52 %) versus 73 % de survie (95 % CI : 63—83 %) chez les patients ayant une homocystéinémie normale (p < 0,0001). L’hyper-homocystéinémie semble donc corrélée à l’insuffisance cardiaque et à son pronostic. Cependant, de futures études interventionnelles randomisées sont nécessaires afin de savoir si la modification des taux d’homocystéinémie par une supplémentation vitaminique et/ou des anti-oxydants permet d’améliorer la fonction myocardique chez ces patients [57].

Hyper-homocystéinémie et dégénérescence maculaire L’hyper-homocystéinémie pourrait également constituer un facteur de risque indépendant de dégénérescence maculaire liée à l’âge, notamment chez les diabétiques [61—64]. Plusieurs études observationnelles contrôlées ont montré que l’hyper-homocystéinémie était significativement associée à la dégénérescence maculaire liée à l’âge, notamment dans sa forme exsudative [61—63,65,66].

79 Cependant, peu d’études interventionnelles sur le rôle potentiellement préventif ou curatif de la vitaminothérapie dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge ont été rapportées. Christen WG et al. ont évalué l’intérêt d’une supplémentation en vitamine B6 , acide folique et vitamine B12 chez 5205 femmes de 40 ans d’âge en moyenne, ayant au moins trois facteurs de risque cardiovasculaires, au cours d’une étude randomisée, cas-témoin versus placebo [67]. Après un suivi de 7,3 ans en moyenne, 55 cas de dégénérescence maculaire liée à l’âge ont été rapportés dans le groupe supplémenté versus 82 dans le groupe placebo (RR de 0,66, intervalle de confiance de 0,47 à 0,93 ; p < 0,02). Pour les auteurs, une supplémentation vitaminique pourrait réduire le risque de dégénérescence maculaire liée à l’âge [67]. Cependant, d’autres études randomisées sont nécessaires pour confirmer l’intérêt d’une supplémentation vitaminique dans cette indication.

Hyper-homocystéinémie et pathologies neurodégénératives Des concentrations élevées d’homocystéine pourraient être neurotoxiques et favoriser l’émergence de troubles cognitifs chez les personnes âgées par des mécanismes neurotoxiques et vasculaires. Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre homocystéinémie et déclin cognitif. Seshadri et al. ont étudié les fonctions cognitives de 1092 patients de la population de Framingham sans altération intellectuelle, suivis pendant huit ans [68]. Les résultats ont montré qu’un niveau élevé d’homocystéine (> 14 mmol/L) multipliait par deux le risque de survenue d’une démence par rapport à un niveau normal d’homocystéine [68]. Par ailleurs, les personnes atteintes de maladie d’Alzheimer présenteraient des taux d’homocystéine en moyenne plus élevés que les personnes issues d’une population de référence du même âge [69]. McMahon JA et al. ont évalué l’intérêt de la prévention du déclin cognitif par une polyvitaminothérapie chez 276 patients âgés d’au moins 65 ans, sans pathologie particulière, ayant un niveau d’homocystéine plasmatique supérieur ou égal à 13 mmol/L [70]. Les patients ont été randomisés polyvitaminothérapie associés acide folique (1 mg par jour), vitamine B12 (0,5 mg par jour) et vitamine B6 (10 mg par jour), ou placebo, durant deux ans. Des tests cognitifs ont été réalisés initialement, à un an et à la fin de l’étude. Les deux groupes ont été ajustés sur les valeurs de base, le sexe et le niveau d’éducation. Malgré une baisse moyenne de 4,36 mmol/L du niveau d’homocystéine plasmatique dans le groupe supplémentation, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes concernant les scores des tests cognitifs. Cependant, le faible effectif et les limites de cette étude (nombre limité de patients, durée d’étude courte, absence d’altération des fonctions cognitives dans le groupe contrôle à l’issue de l’étude) ne permettent pas d’apporter des résultats définitifs. L’équipe de Kang JH a étudié l’intérêt de la supplémentation vitaminique dans les troubles cognitifs (étude WAFACS) [71]. Au total, 5442 femmes de plus de 40 ans ayant au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire ont été randomisés supplémentation vitaminique (acide folique [25 mg par jour]

80 plus vitamine B6 [50 mg par jour] plus vitamine B12 [1 mg par jour]) versus placebo avec un suivi moyen de plus de cinq ans. Les résultats à cinq ans ne montrent pas de différence significative en termes de scores aux bilans cognitifs entre les deux groupes. Cependant, la supplémentation semble préserver les fonctions cognitives chez les femmes ayant une alimentation pauvre en vitamines du groupe B [71]. Dans la maladie d’Alzheimer, Aisen et al. ont réalisé une étude multicentrique randomisée versus placebo évaluant l’intérêt de la supplémentation vitaminique (acide folique [5 mg par jour] plus vitamine B6 [25 mg par jour] plus vitamine B12 [1 mg par jour]) chez 409 patients ayant une maladie d’Alzheimer minime ou modérée (MMS entre 14 et 26) traités durant 18 mois seulement [72]. Sur les 340 patients évalués au final, et malgré une réduction moyenne de 2,42 ␮mol/L chez les patients supplémentés, aucune différence significative au score Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS)-cog n’a été mise en évidence à 18 mois entre les deux groupes [72]. Même si la plupart des auteurs sont d’accord sur l’association hyper-homocystéinémie et troubles cognitifs, ces différentes études n’ont pas permis de confirmer l’intérêt thérapeutique d’une supplémentation vitaminique dans la prévention ou le traitement des troubles cognitifs. L’homocystéinémie est, par ailleurs, neurotoxique par différents mécanismes : diminution de la S-adénosyl méthionine (SAM), donneuse de méthyl et augmentation de la S-adénosylhomocystéine à l’origine d’un déficit de la voie de méthylation neuroprotectrice ; effet cytotoxique par activation excessive (effet agoniste) des récepteurs au Nméthyl-D-aspartate (NMDA) en présence de glycine ; rôle stimulant sur le stress oxydant ; lésions endothéliales favorisant l’hypoxie du système nerveux central. Pour ces différentes raisons, l’homocystéinémie pourrait jouer un rôle dans la survenue de diverses pathologies neuropsychiatriques et notamment dans la dépression, suggérant l’intérêt de la vitaminothérapie dans les troubles de l’humeur [73—78]. L’hyper-homocystéinémie a également été impliquée dans la schizophrénie et les problèmes de fermeture du tube neural [7,79].

Hyper-homocystéinémie et insuffisance rénale chronique Il existe une hyper-homocystéinémie chez 85 % des patients insuffisants rénaux chroniques, à la fois par diminution de l’excrétion rénale d’homocystéine et par altération de son métabolisme. Ces patients présentent également un risque cardiovasculaire significativement accru, d’origine multifactorielle, avec un taux de mortalité d’origine cardiovasculaire dix à 20 fois supérieur à la population générale. Dans l’étude randomisée Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST), Zoungas S et al. ont évalué l’intérêt d’une supplémentation par de fortes doses d’acide folique (15 mg par jour) versus placebo, sur la progression de l’athérosclérose et les événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, infarctus cérébral et décès de cause cardiovasculaire) dans une population de 315 patients insuffisants rénaux chroniques (clairance de la

C. de jaeger et al. créatinine < 25 mL/min, dialysés ou en attente de dialyse [80]. La progression de l’athérosclérose était quantifiée par la mesure de l’épaisseur intima média (EIM) carotidienne. La durée du suivi était de cinq ans. La supplémentation vitaminique a permis de réduire les taux plasmatiques d’homocystéine de 19 % en moyenne. Seuls 10,9 % des patients avaient une homocystéinémie normalisée après traitement. Cependant, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre le groupe traitement actif et le groupe placebo en termes d’évènements cardiovasculaires [80]. Il n’a pas non plus été observé de corrélation entre l’EIM initiale et le niveau basal d’homocystéinémie. La puissance insuffisante de l’étude (nombre élevé de patients exclus secondairement de l’étude liée à une transplantation, supplémentation folique indépendante) ne permet pas de conclure formellement avec cette étude, sur l’absence de relation entre homocystéine et progression de l’atteinte cardiovasculaire chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Jamison RL et al. ont réalisé une étude randomisée multicentrique entre 2001 et 2006 dans 36 centres américains de néphrologie des « Veterans Affairs medical centers ». Deux mille cinquante-six patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 30 mL/min) avec hyper-homocystéinémie (> 15 ␮mol/L), âgés de 21 ans ou plus ont été inclus [81]. Les patients ont été randomisés supplémentation vitaminique (acide folique [40 mg par jour] plus vitamine B6 [100 mg par jour] plus vitamine B12 [2 mg par jour]) versus placebo avec un suivi moyen de 3,2 ans. Le critère principal était la mortalité toutes causes confondues. Les critères secondaires retenus étaient la survenue d’évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, infarctus cérébral et artériopathie sévère des membres inférieurs). À trois mois, l’homocystéinémie a été significativement réduite dans le groupe supplémenté (réduction de 6,3 ␮mol/L, p < 0,001) mais il n’a pas été noté de différence significative entre les deux groupes en termes de mortalité globale ou d’évènements cardiovasculaires. Cependant Heinz J et al. ont réalisé une méta-analyse [82] des différentes études rétrospectives (11 études totalisant 1056 patients) et des études prospectives observationnelles (12 études incluant 1975 patients) et interventionnelles (supplémentation vitaminique) (cinq études regroupant 1642 patients) évaluant l’homocystéinémie en tant que facteur de risque cardiovasculaire chez des patients dialysés. Les résultats montrent que dans les études prospectives, il existe une corrélation significative entre hyper-homocystéinémie et évènements cardiovasculaires (RR de 1,09 ; 95 % CI de 1,03 à 1,14 ; p = 0,001), mais pas avec la mortalité globale (RR de 1,02 ; 95 % CI de 0,93 à 1,12 ; p = 0,7). Dans les sous-groupes des patients dialysés ne recevant pas de supplémentation vitaminique, une augmentation de l’homocystéinémie était corrélée à une augmentation de la mortalité globale (RR de 1,07 ; 95 % CI de 1,02 à 1,13 ; p = 0,01). Dans les études interventionnelles, la supplémentation vitaminique B réduisait les évènements cardiovasculaires (RR de 0,73 ; 95 % CI de 0,56 à 0,94 ; p = 0,02), mais pas la mortalité globale (RR de 1,01 ; 95 % CI de 0,88 à 1,15 ; p = 0,9). Cette méta-analyse confirme que l’hyper-homocystéinémie constitue un facteur de risque d’évènements cardiovasculaires chez les patients dialysés

Rôle de l’homocystéine en pathologie et que la supplémentation vitaminique B pourrait réduire le risque cardiovasculaire dans cette population [82].

Hyper-homocystéinémie et risque thromboembolique veineux Plusieurs études ont montré que l’hyper-homocystéinémie constituait un facteur de risque de thromboses artérielles (accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, artériopathie périphérique). Mais l’hyper-homocystéinémie semble également constituer un facteur de risque de thrombose veineuse. De nombreuses études rétrospectives ou prospectives ont montré que l’homocystéine représentait un facteur causal de maladie thromboembolique veineuse. L’élévation de l’homocystéinémie peut favoriser la survenue de thromboses en raison d’un dysfonctionnement plaquettaire, d’une activation de facteurs de la coagulation et d’une atteinte de l’endothélium vasculaire [83,84]. En 2005, une méta-analyse a retrouvé, à partir de 24 études rétrospectives et trois études prospectives, une élévation du risque de thrombose veineuse de 60 % (études rétrospectives) et de 27 % (études prospectives) pour une augmentation du taux plasmatique d’homocystéine de 5 mmol/L [41]. Cette méta-analyse a également évalué la relation génotype MTHFR677TT-thrombose veineuse. Les auteurs ont mis en évidence une élévation du risque de thrombose veineuse de 20 % chez les patients porteurs de ce génotype, par rapport aux patients porteurs du génotype MTHFR677CC. Ces résultats argumentent en faveur de l’homocystéine, comme facteur causal de maladie thromboembolique veineuse. Le traitement par surcharge vitaminique a montré son efficacité dans la correction de l’hyper-homocystéinémie chez des sujets ayant des thromboses veineuses récurrentes [85]. Mais la surcharge vitaminique empêche-t-elle la récidive thrombo-embolique ? Den Heijer M et al. ont évalué l’intérêt de la supplémentation vitaminique B dans la prévention secondaire de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients porteurs d’une hyper-homocystéinémie au cours d’une étude randomisée, l’étude B vitamins and prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism (VITRO) [86]. Cette étude a inclus 701 patients entre 20 et 80 ans ayant eu un épisode de thrombose veineuse ou embolie pulmonaire sans étiologie retrouvée : 360 avaient une hyperhomocystéinémie (homocystéine plasmatique > 75e percentile d’une population de référence) et 341 avaient une homocystéinémie considérée comme normale (homocystéine plasmatique < 75e percentile de la même population de référence). Ces 701 patients ont été randomisés en deux groupes : groupe traitement actif (supplémentation par acide folique [5 mg par jour] plus vitamine B6 [50 mg par jour] plus vitamine B12 [0,4 mg par jour]) versus placebo. La durée du suivi était de 2,5 ans. Le critère principal de jugement était la récidive thromboembolique veineuse (thrombose veineuse ou embolie pulmonaire). À la fin de l’étude, il n’y avait pas de différence significative quel que soit le sous-groupe étudié : le nombre de récurrences était de 54/1000 années dans le groupe traitement actif et de

81 64/1000 années dans le groupe placebo (p > 0,05). Cependant, une réduction du taux d’homocystéine de plus de 50 % grâce au traitement actif montrait une tendance à un bénéfice sur la survenue d’une récidive thromboembolique (RR = 0,43, IC 95 % = 0,15—1,24). Compte tenu de cette relation dose-réponse, l’étude VITRO ne permet pas d’exclure un effet de la supplémentation vitaminique sur la récidive thromboembolique. D’autres études devront être réalisées afin de permettre de renforcer ou infirmer cette hypothèse [86].

Hyper-homocystéinemie et autres pathologies Homocystéine et ostéoporose Parmi les nombreux facteurs de risques d’ostéoporose (inactivité physique, tabagisme, carence calcique ou en vitamine D, abus d’alcool, ménopause. . ., l’homocystéine semble constituer un nouveau facteur de risque de la maladie osseuse [87]. Dans l’homocystinurie, maladie héréditaire avec hyperhomocystéinémie associée ; il existe une ostéoporose généralisée. Mais l’homocystéine peut constituer un simple marqueur de la maladie osseuse. Deux premières études publiées en 2004 ont permis de mettre en évidence un lien formel entre hyperhomocystéinémie, ostéoporose et risque de fracture ostéoporotique [88,89]. Van Meurs et al. ont réalisé une analyse de données issue de deux vastes études menées aux Pays-Bas — L’étude de Rotterdam et l’étude longitudinale d’Amsterdam sur le vieillissement [88,90]. Deux mille quatre cent six personnes âgées de 55 ans ou plus, y ont participé et suivi pendant une durée de deux ans et demi à huit ans. Les patients inclus ont été répartis en quatre groupes égaux, des quartiles, sur la base de leur taux d’homocystéine dans le sang. Après appariement sur les facteurs de confusion (âge, sexe, prise de complètements alimentaires, densité minérale osseuse, indice de masse corporelle (IMC), tabagisme, chutes récentes, diabète et démence), le nombre de fractures touchant des os autres que le rachis était deux fois plus important parmi les sujets ayant un taux d’homocystéine plus élevé dans le sang, par rapport à ceux des trois autres quartiles. Il s’agissait de la première étude importante argumentant en faveur du rôle causal de l’hyper-homocystéinémie dans l’ostéoporose. Parallèlement, McLean et al. ont évalué le risque osseux et l’homocystéine chez 1999 sujets âgés de 59 à 91 ans, suivis pendant 16 à 19 ans, issus de l’enquête Framingham [89]. Les quartiles de niveau d’homocystéine avaient été formés de sujets des deux sexes, de fac ¸on identique à la première analyse, avec le même type d’appariement afin de contrôler les facteurs de confusion potentiels. Dans cette étude, la fréquence des fractures était quadruplée chez les hommes et doublée chez les femmes ayant les taux plasmatiques d’homocystéine les plus élevés (du quartile le plus élevé), par rapport aux trois quartiles à taux inférieur pour chaque sexe.

82 Ces résultats ont été récemment confortés par l’étude de Leboff MS et al., qui, à partir d’une population de 93 676 femmes ménopausées de la « Women’s Health Initiative Observational Study », ont comparé 400 femmes avec fracture du col du fémur à 400 femmes appariées sur les différents facteurs de risque osseux [91]. Les résultats montrent que le risque de fracture fémorale chez les femmes ménopausées était proportionnel aux taux plasmatiques d’homocystéine (odds ratio de 2,8 ; 95 % IC : 1,61—4,87) et à la fonction rénale ; mais pas aux apports alimentaires en vitamines du groupe B [91]. Cependant, une carence en acide folique ou en vitamine B12 s’accompagne d’une augmentation de risque d’ostéoporose post-ménopausique, voire de fracture osseuse chez le sujet âgé [92] et notamment chez le sujet Parkinsonien, liée à l’hyper-homocystéinémie favorisée par le traitement par levodopa [93]. L’absence de contrôle de ces facteurs lors des précédentes études ne permet pas d’affirmer définitivement le rôle causal direct de l’homocystéinémie dans la survenue de l’ostéoporose. Depuis, plusieurs auteurs ont tenté de mieux comprendre le lien existant entre homocystéinémie et ostéoporose [94—97]. Vaes BL et al. ont ainsi étudié le rôle de la vitamine B12 , de l’homocystéine et de l’acide méthylmalonique (MMA) sur l’ostéoformation [97]. Les auteurs ont ainsi montré que la vitamine B12 n’avait pas de rôle direct sur l’ostéoclastogenèse, alors que l’homocystéine et l’acide MMA induisait de fac ¸on dose-dépendante, l’ostéoclastogenèse et la résorption osseuse. Cependant, les différentes tentatives thérapeutiques de réduction du risque ostéoporotique par vitaminothérapie n’ont pas apporté à ce jour de résultats concluants [95].

Homocystéine, maladies inflammatoires digestives et cancer colorectal Une hyper-homocystéinémie est significativement associée au risque de survenue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) : maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique [98,99]. Le risque est d’autant plus marqué qu’il s’y associe une carence en vitamine B12 [98]. Cette hyper-homocystéinémie pourrait favoriser la survenue de manifestations cardiovasculaires observées dans ces pathologies, mais également d’autres complications. Le cancer colorectal constitue une cause majeure de morbidité et de mortalité des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin : le risque de survenue d’un cancer colorectal est multiplié par deux chez un patient ayant une rectocolite hémorragique par rapport à la population générale [100,101]. Un cancer colorectal est observé chez 5,5 à 13,5 % des sujets avec rectocolite hémorragique et 0,4 à 0,8 % des patients ayant une maladie de Crohn [100]. L’hyper-homocystéinémie associée aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin semble jouer un rôle dans la survenue d’un cancer colorectal, possiblement par l’intermédiaire d’une carence en folate associée [99,102]. Phelip et al. ont étudié différents facteurs prooncogéniques coliques, incluant les taux de vitamine B12 , folate et l’homocystéinémie chez 114 patients ayant une MICI (73 avec maladie de Crohn et 41 avec rectocolite hémorragique) [102]. Vingt-six tumeurs coliques ont été

C. de jaeger et al. observées dans cette population. En analyse univariée, les facteurs associés au risque de développement d’une tumeur colique étaient : le tabagisme actif (p = 0,03), un taux de folates sérique inférieur à 145 pmol/L (p = 0,02), une hyperhomocystéinémie supérieure à 15 ␮mol/L (p = 0,003), une durée de la maladie supérieure à dix ans (p = 0,06) et la rectocolite hémorragique (p = 0,02). En analyse multivariée, une hyper-homocystéinémie associée à une carence en folate multiplié par 17 le risque de survenue d’un cancer colorectal ; et une hyper-homocystéinémie sans carence associée en folate multiplie par 2,5 le risque de survenue d’un cancer colorectal par rapport à des patients sans hyper-homocystéinémie [102]. Ces résultats montrent l’importance de l’hyper-homocystéinémie dans le risque de survenue d’un cancer colorectal chez des patients ayant une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. L’hyper-homocystéinémie pourrait également jouer un rôle dans certains cancers hormono-dépendants (sein, utérus) chez la femme [103].

Thérapeutiques de l’hyper-homocystéinémie Plus de 90 % des patients ayant une hyper-homocystéinémie sont répondeurs à un traitement multivitaminique en deux à six semaines. L’acide folique est le traitement le plus efficace. Sa biodisponibilité est deux fois plus importante que les folates d’origine alimentaire (céréales, pain, fruits et légumes). L’acide folique associé à la vitamine B6 et à la vitamine B12 diminue l’homocystéinémie même en l’absence de déficit vitaminique patent. Les résultats de la supplémentation vitaminique sont d’autant plus importants en valeur absolue que l’homocystéine totale initiale est plus élevée et les taux de folates sériques bas. Les posologies efficaces d’acide folique varient entre 0,5 et 5 mg par jour. Cela se traduit par une diminution moyenne de 25 % de l’homocystéine basale. L’adjonction de vitamine B12 (en moyenne 0,5 mg par jour orale) entraîne une réduction supplémentaire de l’homocystéine de 7 %. La vitamine B6 (en moyenne 15 mg par jour) ne semble pas entraîner d’effets additionnels significatifs et peut être responsable à forte dose prolongée, de neuropathies périphériques sensitives. La réponse thérapeutique n’est pas uniforme et dépend probablement de facteurs génétiques, notamment le génotype thermolabile de la MTHFR. Aucune étude n’a cependant pu évaluer formellement une corrélation entre des marqueurs génétiques et l’élévation de l’homocystéine. Les risques thérapeutiques liés à la prescription d’acide folique sont exceptionnels, survenant en règle seulement en cas de déficit en vitamine B12 méconnu. En Europe, une alimentation équilibrée et diversifiée sans supplémentation, devrait être suffisante pour prévenir les déficits vitaminiques dans la population générale. Ce type d’alimentation pourrait prévenir utilement des élévations modérées de l’homocystinémie dont les effets délétères sur l’évolution de l’athérothrombose sont bien établis. Si dans la population générale, une supplémentation vitaminique B n’est pas recommandée ; pour les

Rôle de l’homocystéine en pathologie patients à risque (personnes âgées, insuffisants rénaux, déficients en facteur intrinsèque, sous anticonvulsivants ou méthotrexate. . .), une supplémentation individuelle et préventive peut être proposée [104]. L’enrichissement des produits céréaliers en acide folique peut constituer une autre mesure préventive. Celle-ci est rendue obligatoire aux États-Unis et au Canada depuis 1998, en raison de preuves d’efficacité, notamment sur les anomalies du tube neural [105]. Un programme est en cours en France [106].

83 accidents vasculaires n’est pas recommandée dans la population générale, et cela quels que soient le niveau de base d’homocystéinémie et le contexte clinique. Cette attitude changera probablement avec de nouveaux résultats et surtout une nouvelle approche physiologicoclinique du patient.

Conflit d’intérêt Je n’ai, ainsi que les autres auteurs, aucun conflit d’intérêt sur notre article.

Homocystéine : faut-il traiter ? Si la relation homocystéine-événements cardiovasculaires est clairement démontrée, la prise en charge thérapeutique est plus discutée. En dehors du cas de l’homocystinurie, où l’intérêt du traitement par supplémentation vitaminique est clairement démontré et doit être prescrit de fac ¸on indiscutable, aucune étude n’a prouvé de manière fiable à ce jour, que la supplémentation vitaminique avait un effet bénéfique en termes de risque cardiovasculaire. En conséquence, il n’y a pas de recommandations formelles concernant la supplémentation vitaminique B à l’heure actuelle dans l’hyper-homocystéinémie. En effet, malgré la baisse effective de l’homocystéine plasmatique par la supplémentation vitaminique, aucun effet positif n’a été retrouvé en termes d’événements cardiovasculaires. Cependant, comme pour le cholestérol, les données scientifiques nécessaires pour prouver un lien épidémiologique entre ce facteur de risque et les maladies cardiovasculaires demandent une durée d’observation importante. Il est cependant difficile de délaisser complètement le rôle de l’homocystéine. En effet, la relation acide foliquehomocystéine-athérosclérose est vraisemblablement plus complexe sur le plan métabolique qu’initialement pensée, expliquant l’absence d’efficacité probable de la vitaminothérapie dans l’hyper-homocystéinémie. Une réduction de l’homocystéinémie par d’autres voies (métabolisation hépatique ou excrétion urinaire) permettra peut-être d’obtenir les résultats escomptés en termes de prévention cardiovasculaire.

Conclusion À l’heure actuelle, il n’y a pas de preuve suffisante pour recommander le dosage d’homocystéine dans la population générale, dont les taux varient en fonction de nombreux critères (tabac, alcool, fonction rénale. . .) sans définition claire d’un seuil de risque. En revanche, les taux d’homocystéine devraient être mesurés chez les patients ayant une maladie coronarienne précoce et/ou un infarctus, et n’ayant pas de facteurs de risque classiques, ainsi que pour ceux souhaitant bénéficier d’une prise en charge de médecine préventive. Ils devraient également être mesurés chez les sujets ayant des antécédents de thrombo-embolies veineuses et d’athérosclérose. Cependant, si la relation hyper-homocystéinémie-événements cardiovasculaires est démontrée, en l’état de nos connaissances, l’administration de compléments vitaminiques dans le but de prévenir les

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