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Rôle des anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur ou non au cours de la dysfonction chronique du greffon rénal
Néphrologie & Thérapeutique (2008) 5, S200-S203
Rôle des anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur ou non au cours de la dysfonction chronique du greffon rénal Role of anti-HLA antibodies whether or not they are directed against the donor during chronic renal graft dysfunction M. Büchler Service de Néphrologie et Immunologie Clinique, CHU Bretonneau, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France
MOTS CLÉS Anticorps anti-HLA ; Rejet chronique médié par anticorps ; Transplantation rénale
KEYWORDS Anti-HLA antibodies; Antibody-mediated chronic rejection; Kidney transplantation
Résumé L’apparition ou la persistance d’anticorps anti-HLA post-transplantation, présents chez 25 % des transplantés rénaux, constitue un facteur de risque de rejet chronique médié par anticorps et donc de perte de greffon et/ou de dysfonction chronique de l’allogreffe. Des techniques sensibles sont aujourd’hui disponibles pour détecter les anticorps anti-HLA et suivre leur évolution. Ces anticorps ont des effets multiples, avec la production notamment de facteurs de croissance et de cytokines par l’endothélium et l’induction d’une vasculopathie du greffon cardiaque chez la souris. Le risque de développer un rejet chronique médié par anticorps dépend probablement de la spécificité antigénique des anticorps anti-HLA et leur capacité d’activer le complément. La prise en charge thérapeutique lors de l’apparition de ces anticorps reste à définir. Toutefois, il est éventuellement possible d’obtenir un effet bénéfique en modifiant le traitement immunosuppresseur et/ou en instaurant un traitement spécifique pour les supprimer : plasmaphérèse, immuno-absorption, immunoglobulines, rituximab ou stéroïdes. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés. Summary The appearance or the persistence of anti-HLA antibodies after transplantation, present in 25 % of kidney transplantation patients, is a risk factor for antibody-mediated chronic rejection and therefore loss of the graft and/or chronic dysfunction of the allograft. Sensitive techniques are now available to detect anti-HLA antibodies and follow their progression. These antibodies have multiple effects, notably with the production of growth factors and cytokines by the endothelium and the induction of vascular disorders of the heart transplant in mice. The risk of developing antibodymediated chronic rejection likely depends on the antigenic specificity of the anti-HLA antibodies and their capacity to activate the complement. Patient management when these antibodies appear remains to be defined. However, it may be possible to obtain a beneficial effect by modifying the immunosuppressor treatment and/or by starting specific treatment to remove them: plasmapheresis, immunoabsorption, immunoglobulins, rituximab, or steroids. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (M. Büchler).
© 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Rôle des anticorps anti-HLA
S201
Introduction
Classification histologique
La présence d’anticorps (ac) anti-HLA dirigés contre des antigènes du donneur avant la transplantation rénale constitue un facteur de risque majeur de rejet vasculaire précoce. Pour diminuer ce risque, un cross-match lymphocytaire, mettant en contact des cellules du donneur avec du sérum du receveur est effectué avant transplantation. Hormis quelques cas rares, la positivité d’un crossmatch contre-indique la transplantation rénale. La prise en charge des ac anti-HLA après transplantation est beaucoup moins étudiée. L’apparition ou la persistance de tels anticorps post-greffe constitue un facteur de risque de perte de greffon et/ou de dysfonction chronique de l’allogreffe [1,2]. Toutefois, en l’absence de marqueurs histologiques de la participation humorale, il a été longtemps difficile d’objectiver la part « humorale » dans le cadre du rejet chronique médié par des anticorps. La découverte d’un tel marqueur, le C4d, a modifié les habitudes de la plupart des équipes puisque sa présence est fortement associée avec une activation du complément au niveau du greffon [3].
La classification de BANFF qui permet une homogénéisation de la prise en charge des transplantés rénaux a été récemment modifiée. Elle inclut à présent la positivité de dépôts du C4d dans les capillaires péri-tubulaires en tenant compte de la technique utilisée (immunofluorescence vs immunohistochimie) et distingue 4 stades : absence de dépôts (C4d 0), dépôts faible (minimal < 10 % ; C4d 1), dépôts focalisés (focal <50 % ; C4d 2) et dépôts diffus (diffuse > 50 % ; C4d3). La recherche de dépôts de C4d doit donc être systématiquement effectuée sur les biopsies des transplantés rénaux. De plus, la notion du rejet chronique médié par des anticorps a été introduite [6]. D’autres ont insisté sur les lésions à prédominance glomérulaire au cours du rejet chronique médié par des anticorps [7,8]. Le terme de glomérulopathie du transplant est actuellement consacré à cette situation avec une classification de 4 paramètres ABCD : A : présence ac anti-HLA, B : aspect multi-lamellé de la membrane basale péritubulaire en microscopie électronique, C : dépôts de C4d, D : dédoublement de la membrane basale glomérulaire.
Anticorps anti-HLA et études cliniques Les ac anti-HLA sont présents chez environ 25 % des patients transplantés rénaux, mais ce pourcentage dépend des centres de transplantation (et donc de la population considérée) et de la technique de détection utilisée [4]. Il faut noter que ces anticorps peuvent apparaître, ou plutôt être mis en évidence, à tout moment de la période post-greffe y compris plusieurs années après. Le rôle péjoratif des anticorps anti-HLA post-greffe sur la survie des greffons est décrite dans une étude rétrospective et monocentrique auprès de 277 receveurs d’un transplant rénal [1]. La recherche d’ac anti-HLA a été effectuée par cytométrie en flux. Dans cette étude, la survie des greffons est significativement moins bonne pour les patients chez qui les ac anti-HLA apparaissent en post-greffe (ac neg/pos) (18 % des patients) par rapport à ceux qui n’en ont ni en pré- ni en post-greffe (neg/neg) (65 %) ou au contraire en ont avant et après (pos/pos) (12 %) ou encore, en ont avant, mais plus après (pos/neg) (5 %). De plus, selon les auteurs, les ac anti-HLA, qui apparaissent en post-greffe sont le plus souvent dirigés contre des antigènes HLA de classe II. Une autre étude portant sur 1 229 transplantés rénaux montre des résultats proches [5]. Dans cette cohorte, 16.8 % des patients ont développé des anticorps contre des antigènes du HLA : chez 5,5 % ces anticorps étaient dirigés contre les antigènes du donneur (donor specific antibody) et chez 11,3 % ils n’étaient pas donneur spécifiques. La présence des deux types d’anticorps, donneur spécifique et non spécifique, était associée à une moins bonne survie des greffons qu’en l’absence d’anticorps, même si l’effet semble plus délétère avec des anticorps donneur spécifiques. À noter que les ac anti-HLA non donneur spécifiques apparaissaient plus tôt que les anticorps donneur spécifiques.
Techniques utilisées pour la détermination des ac anti-HLA Des techniques plus sensibles ont permis d’affiner le monitoring des anticorps anti-HLA. Si le cross-match en lymphocytotoxicité reste l’examen de référence avant toute greffe rénale, d’autres techniques (cytométrie de flux, ELISA) permettent une approche plus spécifique, détectent les ac fixant ou ne fixant pas le complément et ne mettent en évidence que des anticorps de type IgG. Il existe actuellement encore quelques difficultés pour définir le seuil de positivité avec ces techniques sensibles, en particulier avec la technique Luminex.
Conséquences des ac anti-HLA Les effets des ac anti-HLA sur l’endothélium sont multiples [9]. La fixation d’ac anti-HLA sur l’endothélium induit une production de facteurs de croissance, une sécrétion de cytokines, une augmentation de l’expression de molécules d’adhésion et, ainsi, une plus forte adhésion lymphocytaire [10]. Les effets des ac anti-HLA pourraient dépendre de certaines caractéristiques, comme le type de sous-classe avec un effet « néfaste » des IgG3 et des IgG1 capables de fixer le complément, et un effet neutre, voire d’accommodation, pour d’autres sous-classes telles que les IgG4. L’effet des ac anti-HLA sur la vasculopathie du greffon cardiaque a été récemment décrit chez la souris [11]. Les auteurs montrent que la perfusion d’anticorps dirigés contre des épitopes spécifiques des antigènes du CMH du donneur induit une artériopathie chronique,
S202 avec une augmentation du risque en fonction de la durée d’exposition aux anticorps. Le suivi quantitatif des ac anti-HLA en post-greffe a été également étudié chez l’homme. Une forte immunisation, évaluée par l’intensité de fluorescence en Luminex, semble associée avec une moins bonne survie des greffons rénaux [12].
Facteurs favorisant la survenue d’ac anti-HLA Les mécanismes qui mènent à la production d’ac anti HLA ne sont pas encore clairement identifiés. Il est possible que leur formation soit favorisée par des facteurs qui induisent une inflammation au sein du greffon et qui favorisent ainsi l’expression de molécules des antigènes du système HLA sur les cellules endothéliales dans le greffon. La survenue d’un rejet cellulaire dans les antécédents et l’existence d’une obstruction sur les voies excrétrices constituent des facteurs de risque [13]. En effet, ces auteurs ont montré chez 25 transplantés rénaux qu’une obstruction des voies excrétrices était associée à une augmentation significative de la prévalence d’ac anti-HLA. Enfin, des pyélonéphrites du greffon pourraient aussi favoriser leur formation, ce qui expliquerait l’influence négative des pyélonéphrites aiguës sur la survie des greffons [14].
Ac anti-HLA et traitement immunosuppresseur L’influence du traitement immunosuppresseur sur la survenue d’ac anti-HLA n’a été que peu étudiée. Néanmoins, dans une étude sur une cohorte de 4763 patients, Terasaki et col ont montré que la présence d’ac anti-HLA était significativement plus fréquente chez des transplantés rénaux dont le traitement comprenait de l’azathioprine (Aza) comparé au mycophénolate Mofétil (MMF) (18,1 % vs 9,8 %) [15]. Cette observation pourrait témoigner d’une action spécifique du MMF sur les lymphocytes B, mais il s’agit d’une étude observationnelle avec de nombreux biais potentiels. Toutefois, une autre étude où la prévalence des ac anti-HLA était diminuée chez des transplantés traités par MMF après un épisode de rejet aigu semble conforter l’effet « protecteur » de ce traitement [13]. Une augmentation de la fréquence d’ac anti-HLA a été rapportée après utilisation d’ac polyclonaux en induction post-greffe, y compris chez des patients qui n’avaient pas d’ac anti-HLA en pré-greffe [16]. Même si cette étude a été menée sur un faible effectif (n = 54) l’hypothèse que les ac polyclonaux éliminent des lymphocytes Treg et permettent ainsi une expansion clonale de lymphocytes B est intéressante. À noter que dans une autre étude portant sur un plus grand nombre de transplantations rénales, l’utilisation d’ac polyclonaux était associée à un plus fort risque de développer des ac antiHLA [5].
M. Büchler et al.
Faut-il modifier le traitement immunosuppresseur en cas d’apparition d’ac anti-HLA ? Aucune étude randomisée et prospective n’a été rapportée sur ce sujet. Une expérience très limitée, portant sur 4 patients traités au long cours par ciclosporine (CsA), Aza et stéroïdes (n = 3) ou Aza et stéroïdes, a été décrite [17]. Entre 4 et 16 ans post-greffe, ces patients ont eu une dégradation de la fonction rénale avec apparition d’ac anti-HLA et, à la biopsie, des dépôts de C4d. Le traitement immunosuppresseur de fond a été modifié, avec remplacement de la CsA et de l’Aza par du tacrolimus et du MMF respectivement. La corticothérapie a été maintenue entre 10-15 mg/j. Chez 2 patients, la fonction rénale s’est améliorée, un patient a stabilisé sa fonction rénale et un patient a perdu son greffon. Mais le plus remarquable était la diminution, voire la disparition, des ac anti-HLA entre 2 et 12 mois après le changement du traitement. Même si la concentration des ac anti-HLA peut varier spontanément, ces observations apportent quelques renseignements intéressants.
Prise en charge thérapeutique Le traitement curatif de la néphropathie chronique du transplant à médiation humorale est loin d’être établi. Si les armes thérapeutiques ne manquent pas, il n’existe actuellement aucune étude prospective sur ce sujet. Ces armes sont les mêmes que celles qui sont utilisées dans le traitement du rejet hyperaigu humoral et incluent : i) la plasmaphérèse ou l’immunoabsorption ; ii) les d’immunoglobulines intra- intraveineuses ; iii) le rituximab ; iv) les stéroïdes. Les mécanismes d’action, les effets sur des anticorps anti-HLA et les effets secondaires des IVIg en transplantation rénale ont été décrits [18]. Un cas avec utilisation d’immunoglobulines intra-intraveineuse chez un patient ayant un rejet chronique à médiation humorale avec dépôts de C4d et présence d’ac anti-HLA dirigé contre le donneur a été rapporté avec, comme résultat, une amélioration de la fonction rénale et une disparition des anticorps [19]. Il n’y a pas de données dans la littérature sur l’utilisation d’un ac monoclonal anti CD 20. Néanmoins on peut citer une expérience monocentrique auprès de 8 transplantés rénaux chez qui le rituximab était prescrit pour un rejet aigu humoral [20]. Les patients ont été traités par trois bolus de methylprednisolone, des échanges plasmatiques et du rituximab (un patient a également reçu des IVIg et 4 patients ont reçu des anticorps polyclonaux). Chez deux patients les ac anti-HLA dirigés contre des antigènes du donneur ont disparu après le traitement. Il est difficile d’évaluer la part respective dans la disparition des anticorps de ces différentes prises en charge.
Conclusion La persistance et/ou l’apparition d’ac anti-HLA après transplantation rénale constituent un facteur de risque
Rôle des anticorps anti-HLA du rejet chronique médié par des ac, et donc de perte de greffons. Le risque de développer un tel rejet dépend probablement de la spécificité antigénique de ces ac et leur capacité d’activer le complément. La prise en charge thérapeutique lors de l’apparition de ces ac reste à définir.
S203 [9]
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Conflits d’intérêt : Matthias Büchler a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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Références
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Rôle des anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur ou non au cours de la dysfonction chronique du greffon rénal Role of anti-HLA antibodies whether or not they are directed against the donor during chronic renal graft dysfunction M. Büchler Service de Néphrologie et Immunologie Clinique, CHU Bretonneau, 2 boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France
MOTS CLÉS Anticorps anti-HLA ; Rejet chronique médié par anticorps ; Transplantation rénale
KEYWORDS Anti-HLA antibodies; Antibody-mediated chronic rejection; Kidney transplantation
Résumé L’apparition ou la persistance d’anticorps anti-HLA post-transplantation, présents chez 25 % des transplantés rénaux, constitue un facteur de risque de rejet chronique médié par anticorps et donc de perte de greffon et/ou de dysfonction chronique de l’allogreffe. Des techniques sensibles sont aujourd’hui disponibles pour détecter les anticorps anti-HLA et suivre leur évolution. Ces anticorps ont des effets multiples, avec la production notamment de facteurs de croissance et de cytokines par l’endothélium et l’induction d’une vasculopathie du greffon cardiaque chez la souris. Le risque de développer un rejet chronique médié par anticorps dépend probablement de la spécificité antigénique des anticorps anti-HLA et leur capacité d’activer le complément. La prise en charge thérapeutique lors de l’apparition de ces anticorps reste à définir. Toutefois, il est éventuellement possible d’obtenir un effet bénéfique en modifiant le traitement immunosuppresseur et/ou en instaurant un traitement spécifique pour les supprimer : plasmaphérèse, immuno-absorption, immunoglobulines, rituximab ou stéroïdes. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés. Summary The appearance or the persistence of anti-HLA antibodies after transplantation, present in 25 % of kidney transplantation patients, is a risk factor for antibody-mediated chronic rejection and therefore loss of the graft and/or chronic dysfunction of the allograft. Sensitive techniques are now available to detect anti-HLA antibodies and follow their progression. These antibodies have multiple effects, notably with the production of growth factors and cytokines by the endothelium and the induction of vascular disorders of the heart transplant in mice. The risk of developing antibodymediated chronic rejection likely depends on the antigenic specificity of the anti-HLA antibodies and their capacity to activate the complement. Patient management when these antibodies appear remains to be defined. However, it may be possible to obtain a beneficial effect by modifying the immunosuppressor treatment and/or by starting specific treatment to remove them: plasmapheresis, immunoabsorption, immunoglobulins, rituximab, or steroids. © 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (M. Büchler).
© 2008 Elsevier Masson SAS et Association Société de Néphrologie. Tous droits réservés.
Rôle des anticorps anti-HLA
S201
Introduction
Classification histologique
La présence d’anticorps (ac) anti-HLA dirigés contre des antigènes du donneur avant la transplantation rénale constitue un facteur de risque majeur de rejet vasculaire précoce. Pour diminuer ce risque, un cross-match lymphocytaire, mettant en contact des cellules du donneur avec du sérum du receveur est effectué avant transplantation. Hormis quelques cas rares, la positivité d’un crossmatch contre-indique la transplantation rénale. La prise en charge des ac anti-HLA après transplantation est beaucoup moins étudiée. L’apparition ou la persistance de tels anticorps post-greffe constitue un facteur de risque de perte de greffon et/ou de dysfonction chronique de l’allogreffe [1,2]. Toutefois, en l’absence de marqueurs histologiques de la participation humorale, il a été longtemps difficile d’objectiver la part « humorale » dans le cadre du rejet chronique médié par des anticorps. La découverte d’un tel marqueur, le C4d, a modifié les habitudes de la plupart des équipes puisque sa présence est fortement associée avec une activation du complément au niveau du greffon [3].
La classification de BANFF qui permet une homogénéisation de la prise en charge des transplantés rénaux a été récemment modifiée. Elle inclut à présent la positivité de dépôts du C4d dans les capillaires péri-tubulaires en tenant compte de la technique utilisée (immunofluorescence vs immunohistochimie) et distingue 4 stades : absence de dépôts (C4d 0), dépôts faible (minimal < 10 % ; C4d 1), dépôts focalisés (focal <50 % ; C4d 2) et dépôts diffus (diffuse > 50 % ; C4d3). La recherche de dépôts de C4d doit donc être systématiquement effectuée sur les biopsies des transplantés rénaux. De plus, la notion du rejet chronique médié par des anticorps a été introduite [6]. D’autres ont insisté sur les lésions à prédominance glomérulaire au cours du rejet chronique médié par des anticorps [7,8]. Le terme de glomérulopathie du transplant est actuellement consacré à cette situation avec une classification de 4 paramètres ABCD : A : présence ac anti-HLA, B : aspect multi-lamellé de la membrane basale péritubulaire en microscopie électronique, C : dépôts de C4d, D : dédoublement de la membrane basale glomérulaire.
Anticorps anti-HLA et études cliniques Les ac anti-HLA sont présents chez environ 25 % des patients transplantés rénaux, mais ce pourcentage dépend des centres de transplantation (et donc de la population considérée) et de la technique de détection utilisée [4]. Il faut noter que ces anticorps peuvent apparaître, ou plutôt être mis en évidence, à tout moment de la période post-greffe y compris plusieurs années après. Le rôle péjoratif des anticorps anti-HLA post-greffe sur la survie des greffons est décrite dans une étude rétrospective et monocentrique auprès de 277 receveurs d’un transplant rénal [1]. La recherche d’ac anti-HLA a été effectuée par cytométrie en flux. Dans cette étude, la survie des greffons est significativement moins bonne pour les patients chez qui les ac anti-HLA apparaissent en post-greffe (ac neg/pos) (18 % des patients) par rapport à ceux qui n’en ont ni en pré- ni en post-greffe (neg/neg) (65 %) ou au contraire en ont avant et après (pos/pos) (12 %) ou encore, en ont avant, mais plus après (pos/neg) (5 %). De plus, selon les auteurs, les ac anti-HLA, qui apparaissent en post-greffe sont le plus souvent dirigés contre des antigènes HLA de classe II. Une autre étude portant sur 1 229 transplantés rénaux montre des résultats proches [5]. Dans cette cohorte, 16.8 % des patients ont développé des anticorps contre des antigènes du HLA : chez 5,5 % ces anticorps étaient dirigés contre les antigènes du donneur (donor specific antibody) et chez 11,3 % ils n’étaient pas donneur spécifiques. La présence des deux types d’anticorps, donneur spécifique et non spécifique, était associée à une moins bonne survie des greffons qu’en l’absence d’anticorps, même si l’effet semble plus délétère avec des anticorps donneur spécifiques. À noter que les ac anti-HLA non donneur spécifiques apparaissaient plus tôt que les anticorps donneur spécifiques.
Techniques utilisées pour la détermination des ac anti-HLA Des techniques plus sensibles ont permis d’affiner le monitoring des anticorps anti-HLA. Si le cross-match en lymphocytotoxicité reste l’examen de référence avant toute greffe rénale, d’autres techniques (cytométrie de flux, ELISA) permettent une approche plus spécifique, détectent les ac fixant ou ne fixant pas le complément et ne mettent en évidence que des anticorps de type IgG. Il existe actuellement encore quelques difficultés pour définir le seuil de positivité avec ces techniques sensibles, en particulier avec la technique Luminex.
Conséquences des ac anti-HLA Les effets des ac anti-HLA sur l’endothélium sont multiples [9]. La fixation d’ac anti-HLA sur l’endothélium induit une production de facteurs de croissance, une sécrétion de cytokines, une augmentation de l’expression de molécules d’adhésion et, ainsi, une plus forte adhésion lymphocytaire [10]. Les effets des ac anti-HLA pourraient dépendre de certaines caractéristiques, comme le type de sous-classe avec un effet « néfaste » des IgG3 et des IgG1 capables de fixer le complément, et un effet neutre, voire d’accommodation, pour d’autres sous-classes telles que les IgG4. L’effet des ac anti-HLA sur la vasculopathie du greffon cardiaque a été récemment décrit chez la souris [11]. Les auteurs montrent que la perfusion d’anticorps dirigés contre des épitopes spécifiques des antigènes du CMH du donneur induit une artériopathie chronique,
S202 avec une augmentation du risque en fonction de la durée d’exposition aux anticorps. Le suivi quantitatif des ac anti-HLA en post-greffe a été également étudié chez l’homme. Une forte immunisation, évaluée par l’intensité de fluorescence en Luminex, semble associée avec une moins bonne survie des greffons rénaux [12].
Facteurs favorisant la survenue d’ac anti-HLA Les mécanismes qui mènent à la production d’ac anti HLA ne sont pas encore clairement identifiés. Il est possible que leur formation soit favorisée par des facteurs qui induisent une inflammation au sein du greffon et qui favorisent ainsi l’expression de molécules des antigènes du système HLA sur les cellules endothéliales dans le greffon. La survenue d’un rejet cellulaire dans les antécédents et l’existence d’une obstruction sur les voies excrétrices constituent des facteurs de risque [13]. En effet, ces auteurs ont montré chez 25 transplantés rénaux qu’une obstruction des voies excrétrices était associée à une augmentation significative de la prévalence d’ac anti-HLA. Enfin, des pyélonéphrites du greffon pourraient aussi favoriser leur formation, ce qui expliquerait l’influence négative des pyélonéphrites aiguës sur la survie des greffons [14].
Ac anti-HLA et traitement immunosuppresseur L’influence du traitement immunosuppresseur sur la survenue d’ac anti-HLA n’a été que peu étudiée. Néanmoins, dans une étude sur une cohorte de 4763 patients, Terasaki et col ont montré que la présence d’ac anti-HLA était significativement plus fréquente chez des transplantés rénaux dont le traitement comprenait de l’azathioprine (Aza) comparé au mycophénolate Mofétil (MMF) (18,1 % vs 9,8 %) [15]. Cette observation pourrait témoigner d’une action spécifique du MMF sur les lymphocytes B, mais il s’agit d’une étude observationnelle avec de nombreux biais potentiels. Toutefois, une autre étude où la prévalence des ac anti-HLA était diminuée chez des transplantés traités par MMF après un épisode de rejet aigu semble conforter l’effet « protecteur » de ce traitement [13]. Une augmentation de la fréquence d’ac anti-HLA a été rapportée après utilisation d’ac polyclonaux en induction post-greffe, y compris chez des patients qui n’avaient pas d’ac anti-HLA en pré-greffe [16]. Même si cette étude a été menée sur un faible effectif (n = 54) l’hypothèse que les ac polyclonaux éliminent des lymphocytes Treg et permettent ainsi une expansion clonale de lymphocytes B est intéressante. À noter que dans une autre étude portant sur un plus grand nombre de transplantations rénales, l’utilisation d’ac polyclonaux était associée à un plus fort risque de développer des ac antiHLA [5].
M. Büchler et al.
Faut-il modifier le traitement immunosuppresseur en cas d’apparition d’ac anti-HLA ? Aucune étude randomisée et prospective n’a été rapportée sur ce sujet. Une expérience très limitée, portant sur 4 patients traités au long cours par ciclosporine (CsA), Aza et stéroïdes (n = 3) ou Aza et stéroïdes, a été décrite [17]. Entre 4 et 16 ans post-greffe, ces patients ont eu une dégradation de la fonction rénale avec apparition d’ac anti-HLA et, à la biopsie, des dépôts de C4d. Le traitement immunosuppresseur de fond a été modifié, avec remplacement de la CsA et de l’Aza par du tacrolimus et du MMF respectivement. La corticothérapie a été maintenue entre 10-15 mg/j. Chez 2 patients, la fonction rénale s’est améliorée, un patient a stabilisé sa fonction rénale et un patient a perdu son greffon. Mais le plus remarquable était la diminution, voire la disparition, des ac anti-HLA entre 2 et 12 mois après le changement du traitement. Même si la concentration des ac anti-HLA peut varier spontanément, ces observations apportent quelques renseignements intéressants.
Prise en charge thérapeutique Le traitement curatif de la néphropathie chronique du transplant à médiation humorale est loin d’être établi. Si les armes thérapeutiques ne manquent pas, il n’existe actuellement aucune étude prospective sur ce sujet. Ces armes sont les mêmes que celles qui sont utilisées dans le traitement du rejet hyperaigu humoral et incluent : i) la plasmaphérèse ou l’immunoabsorption ; ii) les d’immunoglobulines intra- intraveineuses ; iii) le rituximab ; iv) les stéroïdes. Les mécanismes d’action, les effets sur des anticorps anti-HLA et les effets secondaires des IVIg en transplantation rénale ont été décrits [18]. Un cas avec utilisation d’immunoglobulines intra-intraveineuse chez un patient ayant un rejet chronique à médiation humorale avec dépôts de C4d et présence d’ac anti-HLA dirigé contre le donneur a été rapporté avec, comme résultat, une amélioration de la fonction rénale et une disparition des anticorps [19]. Il n’y a pas de données dans la littérature sur l’utilisation d’un ac monoclonal anti CD 20. Néanmoins on peut citer une expérience monocentrique auprès de 8 transplantés rénaux chez qui le rituximab était prescrit pour un rejet aigu humoral [20]. Les patients ont été traités par trois bolus de methylprednisolone, des échanges plasmatiques et du rituximab (un patient a également reçu des IVIg et 4 patients ont reçu des anticorps polyclonaux). Chez deux patients les ac anti-HLA dirigés contre des antigènes du donneur ont disparu après le traitement. Il est difficile d’évaluer la part respective dans la disparition des anticorps de ces différentes prises en charge.
Conclusion La persistance et/ou l’apparition d’ac anti-HLA après transplantation rénale constituent un facteur de risque
Rôle des anticorps anti-HLA du rejet chronique médié par des ac, et donc de perte de greffons. Le risque de développer un tel rejet dépend probablement de la spécificité antigénique de ces ac et leur capacité d’activer le complément. La prise en charge thérapeutique lors de l’apparition de ces ac reste à définir.
S203 [9]
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Conflits d’intérêt : Matthias Büchler a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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