Ruolo attuale dell’ecocardiografia nella terapia di resincronizzazione cardiaca

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Journal of Cardiovascular Echography 21 (2011) 166–178 www.elsevier.com/locate/jcecho

Rassegna

Ruolo attuale dell’ecocardiografia nella terapia di resincronizzazione cardiaca Donato Mele a,*, Luigi Ascione b, Pio Caso c, Vincenzo Manuppelli d, Alfonso R. Martiniello c, Carmelo Nipote e a

UO Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ferrara b UO Cardiologia, Ospedale S. Maria di Loreto, Napoli c UO Cardiologia, Azienda Ospedaliera Monaldi, Napoli d Cardiologia Universitaria, Ospedali Riuniti, Foggia e UO Cardiologia, Policlinico Universitario G. Martino, Messina Ricevuto il 13 settembre 2011; accettato il 20 settembre 2011; disponibile online il 3 novembre 2011

Riassunto Obiettivi: Gli studi PROSPECT e SMART-AV hanno messo in discussione l’utilita` dell’ecocardiografia nella terapia di risincronizzazione cardiaca (Cardiac Resynchronization Therapy, CRT). Obiettivo di questo lavoro e` verificare se studi successivi hanno fornito evidenze per un rilancio dell’ecocardiografia nei processi decisionali della CRT. Conclusioni: Recenti studi monocentrici e multicentrici (STAR, MUSIC, TARGET) mostrano che l’ecocardiografia speckle tracking fornisce indici di dissincronia meccanica capaci di predire la risposta alla CRT e consente di guidare il posizionamento dell’elettrodo ventricolare sinistro. Inoltre l’ecocardiografia tridimensionale permette una valutazione accurata e riproducibile dell’inversione del rimodellamento ventricolare sinistro indotto dalla CRT. Pertanto, l’ecocardiografia e` utile prima e dopo l’impianto di un pacemaker biventricolare. # 2011 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Pubblicato da Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. Parole chiave: Ecocardiografia; Ecocardiografia speckle tracking; Cardiac resynchronization therapy; Scompenso cardiaco; Dissincronia cardiaca.

Abstract: Current role of echocardiography for cardiac resynchronization therapy Objectives: The PROSPECT and SMART-AV trials have questioned the usefulness of echocardiography in cardiac resynchronization therapy. The objective of this review is to verify whether subsequent studies provided new evidence for use of echocardiography in the decision-making processes of CRT. Conclusions: The most recent monocentric and multicentric studies (STAR, MUSIC, TARGET) show that speckle tracking echocardiography provides indices of mechanical dyssynchrony which can predict response to CRT and also allows optimal placement of the left ventricular lead. In addition, three-dimensional echocardiography is accurate and reproducible for evaluation of left ventricular reverse remodeling induced by CRT. Thus, echocardiography is useful before and after implantation of a biventricular pacemaker. # 2011 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Published by Elsevier Srl. All rights reserved. Key words: Echocardiography; Speckle tracking echocardiography; Cardiac resynchronization therapy; Heart failure; Cardiac dyssynchrony.

1. Introduzione Le recenti linee guida europee1 sulle indicazioni alla terapia di risincronizzazione cardiaca (Cardiac Resynchronization Therapy, CRT) pongono oggi questo trattamento in classe IA per due categorie di pazienti: quelli con scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV) e durata del QRS > 120 ms e

* Corrispondenza. E-mail: [email protected] (D. Mele).

quelli con scompenso cardiaco lieve (classe NYHA II) e durata del QRS > 150 ms. In entrambi i casi i pazienti, per essere eleggibili alla CRT, devono essere in ritmo sinusale, avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra  35% e persistenza dei sintomi (dispnea da sforzo intenso o lieve) nonostante la terapia medica ottimizzata. L’ecocardiografia non e` direttamente menzionata nelle linee guida europee come metodica essenziale nell’ambito della CRT, ma essa puo` essere utile sotto molti aspetti, anche se i risultati di alcuni studi, come il PROSPECT2 e lo SMART-AV3, sembrano apparentemente ridimensionarne il ruolo.

2211-4122/$ – see front matter # 2011 Societa` Italiana di Ecografia Cardiovascolare. Pubblicato da Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.jcecho.2011.09.006

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Lo scopo di questa rassegna e` chiarire, allo stato attuale, l’utilita` dell’ecocardiografia nella CRT, tentando una sintesi che tenga conto sia delle esigenze della pratica clinica sia delle indicazioni fornite dalle societa` scientifiche nei documenti di indirizzo. Al momento tali documenti sono: a livello internazionale, le raccomandazioni dell’American Society of Echocardiography (ASE)4 e, nel nostro Paese, le linee guida della Societa` Italiana di Ecocardiografia (SIEC)5 e il position paper dell’Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione (AIAC) sul ruolo delle tecniche di imaging nella CRT6. Al fine di evitare inutili sovrapposizioni con tali documenti non saranno trattati, in questa sede, aspetti strettamente tecnici (cioe` come effettuare acquisizioni e misure per il calcolo dei vari parametri di funzione e dissincronia ventricolare), mentre si cerchera` di chiarire in che modo l’ecocardiografia possa essere inserita nell’intero percorso gestionale della CRT, dalle indicazioni per l’impianto al follow-up. 2. Valutazione delle indicazioni all’impianto Le attuali indicazioni alla CRT per un paziente con scompenso cardiaco in terapia medica ottimizzata prevedono, oltre alla valutazione clinica (classe NYHA) ed elettrocardiografica (durata del QRS), anche il calcolo della frazione di eiezione1. Cio` puo` essere effettuato impiegando varie tecniche di imaging, ma certamente l’ecocardiografia e` la metodica piu` utilizzata a questo scopo. In genere si applicano la tecnica bidimensionale (2D) e l’approccio basato sulla regola di Simpson biplanare, anche se oggi in molti centri si sta diffondendo sempre piu` l’ecocardiografia tridimensionale (3D). Le attuali linee guida europee1, a differenza delle precedenti7, non richiedono, come criterio per l’impianto, la presenza di dilatazione ventricolare sinistra, per cui la valutazione del volume ventricolare non e` necessaria a questo scopo. Cio` non toglie, tuttavia, che tale valutazione debba essere effettuata nella maniera piu` accurata possibile, poiche´ la riduzione del volume ventricolare costituisce uno dei modi per valutare la risposta alla CRT, come sara` chiarito piu` avanti. L’ecocardiografia 3D e`, al momento, la metodica ultrasonora piu` accurata per il calcolo del volume ventricolare sinistro8, pertanto il suo uso a questo scopo va incoraggiato. Nel contesto dell’esame ecocardiografico iniziale il riscontro di un’eventuale insufficienza mitralica richiede la precisa caratterizzazione del rigurgito. Innanzi tutto, va chiarito il meccanismo dell’insufficienza, funzionale e/o organica, in quanto solo un’insufficienza funzionale potra` rispondere positivamente alla CRT9,10; inoltre l’entita` del rigurgito va quantificata, anche per effettuare confronti affidabili durante il follow-up. E` evidente che un’insufficienza mitralica severa a genesi mista o prevalentemente organica difficilmente sara` corretta dalla CRT e continuera` a condizionare la prognosi del paziente indipendentemente dalla risincronizzazione ventricolare. Anche per quanto riguarda la dissincronia meccanica le attuali linee guida europee non prevedono l’uso delle tecniche di imaging cardiaco per indicare la CRT1. Riteniamo, tuttavia,

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che vi siano alcune situazioni nelle quali la dissincronia meccanica valutata mediante ecocardiografia puo` essere utilizzata, come supporto alla dissincronia elettrica, per indicare l’impianto di un pacemaker biventricolare:  quando la durata del QRS e` intermedia (120-150 ms);  quando la morfologia del QRS non e` a blocco di branca sinistra. In questi casi, infatti, le evidenze di efficacia della CRT, sulla base dei risultati dei grandi trial clinici, sono minori, se non addirittura contrastanti11,12. Un caso particolare e` quello dei pazienti con scompenso avanzato (classe NYHA III-IV) eleggibili alla CRT secondo i criteri delle linee guida internazionali a eccezione della durata del QRS (< 120 ms). Come riportato in una recente survey europea sulla CRT13, circa il 9% dei pazienti con scompenso cardiaco viene sottoposto a questa terapia in presenza di QRS ‘‘stretto’’. In tali pazienti, gia` in terapia farmacologica massimale, l’evidenza di dissincronia meccanica nel ventricolo sinistro, potenzialmente correggibile mediante stimolazione biventricolare, potrebbe giustificare l’uso della CRT, in accordo con il paziente, come ulteriore chance terapeutica per il controllo della sintomatologia. Uno studio randomizzato in corso, denominato Echo-CRT (http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00683696), aiutera` a capire il reale ruolo dell’ecocardiografia nei pazienti con durata del QRS < 130 ms. Infine, riteniamo che, allo stato attuale, la mancanza di dissincronia meccanica non debba essere utilizzata per negare la CRT quando vi e` indicazione a questa terapia sulla base dei criteri delle linee guida internazionali, poiche´ non vi sono trial randomizzati che possano giustificare un approccio diverso rispetto alle linee guida. Cio` e` sostenuto anche dalle raccomandazioni dell’ASE4, dalle linee guida della SIEC5 e dal position paper dell’AIAC6. Tuttavia, occorre anche considerare che il recente studio STAR14, discusso piu` in dettaglio successivamente, ha mostrato come la mancanza di dissincronia meccanica, in presenza delle indicazioni standard alla CRT, sia un indicatore di cattiva prognosi dopo l’impianto del device. 3. Quale indice di dissincronia meccanica? Com’e` noto, fino a oggi sono stati proposti numerosi indici di dissincronia meccanica caratterizzati da un diverso significato fisiopatologico (dissincronia atrio-ventricolare, interventricolare, intraventricolare), da un diverso livello tecnologico necessario per la loro valutazione (ecocardiografia M-mode, 2D, 3D, Doppler tissutale, ecocardiografia speckle tracking ecc.) e da una diversa riproducibilita` 4,5. Tutto cio` ha portato a quella che e` stata definita la ‘‘torre di Babele’’ della dissincronia15, cioe` una situazione di grande difficolta` nella scelta, fra i tanti disponibili, di un indice di dissincronia meccanica effettivamente applicabile nella pratica clinica. Lo studio PROSPECT2 ha cercato di risolvere questo problema confrontando 12 indici di dissincronia ottenibili con l’ecocardiografia convenzionale e il Doppler tissutale (Doppler Tissue Imaging, DTI) per stabilire quale fosse il migliore, ma i risultati sono stati negativi: infatti nessun indice, fra quelli

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valutati, e` risultato in grado di predire il successo della CRT meglio dell’elettrocardiogramma (ECG). Inoltre, la fattibilita` e la riproducibilita` di alcuni indici sono risultate molto limitate. Per esempio, per quanto riguarda l’indice M-mode Septal-toPosterior Wall Motion Delay (SPWMD) la fattibilita` e` risultata pari al 72% e la variabilita` interosservatore pari al 72,1%2. Anche gli indici basati sul DTI sono risultati deludenti: per l’indice di Yu (noto anche come Ts-SD o Tv-SD) sono state osservate una fattibilita` del 50% e una variabilita` interosservatore del 33,7%, mentre per il cosiddetto ‘‘ritardo setto-laterale’’ la fattibilita` e` stata 67% e la variabilita` interosservatore del 31,9%2. Questi risultati hanno avuto, com’era prevedibile, un impatto forte sulla comunita` cardiologica internazionale, determinando un netto ridimensionamento del ruolo degli indici di dissincronia meccanica per la selezione dei pazienti da candidare a CRT, soprattutto per quanto riguarda i parametri basati sull’analisi delle velocita` miocardiche mediante DTI. Tuttavia occorre considerare che lo studio PROSPECT e` stato ampiamente criticato in relazione a numerosi aspetti metodologici16–18. Riteniamo utile, pertanto, riassumere di seguito le caratteristiche e i limiti principali di questo studio. 4. Limiti dello studio PROSPECT Lo studio PROSPECT e` un trial prospettico, multicentrico, non randomizzato che ha coinvolto 53 centri in Europa, Stati Uniti e Hong Kong ed e` stato condotto su un campione di 426 pazienti sottoposti a impianto di pacemaker biventricolare sulla base delle indicazioni standard alla CRT. La risposta e` stata valutata dopo 6 mesi di trattamento. Dei due end-point prefissati, uno era la riduzione del volume telesistolico (VTS) del ventricolo sinistro  15% e l’altro il raggiungimento di uno score clinico composito. Lo studio prevedeva la raccolta delle immagini ecocardiografiche e color-TDI in ogni centro e la successiva analisi in 3 diversi core-lab. Una prima critica allo studio riguarda la selezione dei pazienti, una parte dei quali, sulla base dei valori di frazione di eiezione ricalcolati dai core-lab, non avrebbe dovuto essere arruolata. In effetti, il valore medio di frazione di eiezione riportato dai vari centri era 23,6  7%, mentre quello dei corelab era 29,3  10%. In altri termini, il 20,2% dei pazienti aveva, in base alle valutazioni dei core-lab, una frazione di eiezione > 35%, non rispettava, cioe`, i criteri di inclusione nello studio. Inoltre, il 37,8% dei pazienti aveva un diametro telediastolico del ventricolo sinistro < 65 mm, cioe` solo una lieve dilatazione ventricolare. Ovviamente, com’e` stato notato17, non ci si aspetta che ventricoli non dilatati o solo lievemente dilatati vadano incontro a inversione del rimodellamento ventricolare, cioe` a significativa riduzione del VTS, durante CRT. Un secondo aspetto critico si riferisce alla selezione dei centri partecipanti allo studio. Questi erano tutti centri con elevato volume di impianti di pacemaker e, pertanto, selezionati sulla base della loro esperienza in CRT16. I centri, invece, avrebbero dovuto essere selezionati anche tenendo conto dell’esperienza ecocardiografica degli operatori (soprattutto nell’uso del DTI e nella valutazione della dissincronia

meccanica) per assicurare l’invio di immagini acquisite appropriatamente, oltre che in base alla disponibilita` di adeguate apparecchiature ecocardiografiche. Purtroppo questi fattori non sono stati considerati, anzi, come sara` detto piu` avanti, la tecnologia utilizzata e` risultata, in una parte consistente dei casi, inadatta alle valutazioni previste dallo studio e il training degli operatori insufficiente. Un terzo limite riguarda la qualita` delle immagini raccolte, sia color-TDI sia ecocardiografiche, risultata inadeguata in un’elevata percentuale di pazienti, anche per il calcolo del VTS, effettuato solo in 286 pazienti su 426 e gravato da un’alta variabilita` interosservatore, pari al 14,5%, cioe` sostanzialmente simile al cut-off utilizzato per definire come positiva la risposta alla CRT (variazione  15%). Le ragioni di tutto cio` possono essere ricondotte agli operatori e alle apparecchiature, come prima accennato. Per quanto concerne gli operatori, il protocollo dello studio prevedeva solo un minimo training ecocardiografico della durata di un giorno. E` nota, invece, la necessita` di una ‘‘learning curve’’ per la valutazione della dissincronia meccanica basata sia su conoscenze teoriche sia sulla pratica applicativa delle varie tecniche di imaging ultrasonoro e soprattutto del color-DTI. Inoltre, non era previsto un costante controllo di qualita` delle immagini ecocardiografiche durante il corso dello studio da parte dei core-lab e cio` ha certamente favorito, nonostante il minimo training iniziale degli operatori, la raccolta di immagini giudicate successivamente non utilizzabili. Relativamente alle apparecchiature, gli ecocardiografi utilizzati appartenevano ad aziende diverse: 37% General Electrics, 50% Philips, 12% Siemens e 1% Aloka. Nel 40% dei casi tali apparecchi sono stati giudicati obsoleti e incapaci di acquisire immagini color-TDI ed ecocardiografiche di buona qualita`16. Inoltre, tutti i dati DTI relativi agli ecocardiografi Siemens sono stati esclusi dall’analisi a causa di immagini subottimali. Anche i software utilizzati per l’analisi off-line delle immagini e il calcolo degli indici di dissincronia appartenevano ad aziende diverse. Occorre considerare che, quando lo studio PROSPECT e` incominciato, lo sviluppo tecnologico di tali software era in una fase relativamente iniziale, soprattutto per quanto riguarda la valutazione DTI della dissincronia, e che tutte le aziende hanno successivamente introdotto miglioramenti per ridurre la variabilita` dell’analisi. Infine, bisogna considerare alcuni aspetti metodologici relativi al DTI. Innanzi tutto, non risulta che il frame rate delle immagini color-DTI sia stato standardizzato in fase di acquisizione, e cio` costituisce un limite importante trattandosi di un fattore cruciale per l’accuratezza delle curve di velocita` estratte off-line. In secondo luogo non e` descritto, ne´ nel protocollo dello studio19 ne´ nello studio finale2, com’e` stata standardizzata l’analisi del color-DTI. Anche questo e` un fattore rilevante, considerando che i pattern DTI sono variabili e possono essere difficili da interpretare. Per esempio, rivestono grande importanza la grandezza e il posizionamento della regione di interesse nel miocardio ventricolare, cosı` come i criteri utilizzati per scegliere la velocita` di picco quando vi sono piu` picchi (di ampiezza uguale o diversa) oppure picchi che si verificano prima e dopo l’apertura della valvola aortica oppure,

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ancora, velocita` sistoliche molto basse durante la fase eiettiva. Talvolta l’analisi aggiuntiva dello strain miocardico consente di identificare il picco corretto di velocita` o di spostamento, come dimostra l’esperienza di alcuni autori20. Indicazioni sul modo in cui effettuare acquisizioni e misure utilizzando il DTI sono state riportate in dettaglio nelle recenti linee guida SIEC, a cui si rimanda5. Qui va sottolineato che la complessita` del color-DTI rende necessaria un’analisi preventiva della variabilita` nel calcolo degli indici di dissincronia in ogni core-lab: nello studio PROSPECT, invece, tale variabilita` non e` stata validata prima dello studio, cosı` che essa e` stata interpretata, dopo la pubblicazione, come un fallimento della tecnica ecocardiografica. Quali sono le conseguenze dei limiti sopra descritti? La prima considerazione e` che i core-lab di studi multicentrici basati su tecnologie diagnostiche devono risiedere in centri che abbiano preventivamente testato la loro riproducibilita` nell’uso non solo di quelle specifiche tecnologie ma anche degli specifici parametri applicati nello studio. Puo` essere interessante citare, a questo proposito, una recente esperienza italiana nell’ambito dell’ecocardiografia che si e` sviluppata proprio a causa dei limiti dello studio PROSPECT21. La seconda considerazione e` che lo studio PROSPECT, contrariamente a quanto alcuni affermano18, non sancisce affatto la fine dell’ecocardiografia per la valutazione della dissincronia meccanica in funzione della CRT, ma evidenzia piuttosto l’importanza di un diverso approccio al problema per quanto riguarda sia la metodologia da seguire in uno studio multicentrico sia la scelta degli indici di dissincronia da utilizzare. In questo senso lo studio PROSPECT e` stato considerato ‘‘a study of laboratory error rather than a test of a hypothesis’’16 e ha aperto la strada a nuovi studi nel settore. 5. Quali indici di dissincronia dopo lo studio PROSPECT? Dopo la pubblicazione dello studio PROSPECT la ricerca ecocardiografica e` continuata, soprattutto grazie a due diversi approcci allo studio della dissincronia ventricolare: lo strain imaging e l’ecocardiografia 3D. Anche se a tutt’oggi mancano ampi studi prospettici, randomizzati e controllati basati sull’uso di tali tecniche, riteniamo che dal complesso degli studi osservazionali finora pubblicati, prevalentemente monocentrici ma anche multicentrici, si possano estrarre linee di indirizzo sul modo in cui affrontare attualmente lo studio della dissincronia meccanica. 5.1. Strain imaging Alcuni studi iniziali hanno valutato la deformazione miocardica utilizzando lo strain rate imaging, una tecnica di post-processing del color-DTI22–24. In questi studi sono stati esaminati vari parametri di dissincronia radiale e longitudinale del ventricolo sinistro che hanno mostrato una capacita` predittiva di tali parametri nei confronti della risposta alla CRT22–24. In genere i parametri basati sullo strain miocardico sono risultati piu` accurati rispetto a quelli basati sulle velocita`

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miocardiche24–28 poiche´, essenzialmente, non sono influenzati ne´ dai movimenti passivi di segmenti o pareti ventricolari ne´ dai movimenti traslazionali del cuore in toto. Altri autori, tuttavia, hanno riportato risultati diversi29. In ogni caso, i parametri ottenuti mediante strain Doppler risentono inevitabilmente dei limiti generali del DTI e in particolare di quelli legati all’angolo di insonicazione. Cio` li rende poco adatti all’applicazione clinica, pur mantenendo la loro validita` in un setting di ricerca. Per tale ragione questi parametri non sono entrati nella pratica ecocardiografica per la valutazione della dissincronia cardiaca. Allo stato attuale lo studio della deformazione miocardica viene effettuato utilizzando l’ecocardiografia speckle tracking, che si basa sull’analisi delle immagini ecocardiografiche in scala di grigio. Con l’impiego di questa tecnica sono stati proposti vari indici di dissincronia, alcuni dei quali simili a quelli valutati mediante strain Doppler e altri del tutto nuovi30. Un indice che merita interesse soprattutto per la sua relativa semplicita` e` l’indice di dissincronia radiale medio-ventricolare proposto inizialmente da Suffoletto et al.31 e successivamente validato da Delgado et al.32. Questo indice viene calcolato nella sezione asse corto del ventricolo sinistro a livello dei muscoli papillari e definito come la differenza fra il picco di strain radiale piu` precoce e piu` tardivo relativamente ai sei segmenti standard di tale sezione (ovvero come la differenza fra il picco dello strain del setto anteriore e della parete posteriore). Un cutoff  130 ms e` risultato in grado di predire il successo della CRT nei pazienti con QRS sia largo, cioe` > 120-130 ms14,31,32, sia ‘‘borderline’’, cioe` compreso fra 100 e 130 ms33. Fra i vari studi che hanno utilizzato l’indice di dissincronia radiale medio-ventricolare va citato soprattutto lo studio STAR, trial prospettico e multicentrico (ma non randomizzato), condotto su 132 pazienti consecutivi seguiti per un followup medio di 2,1  1,5 anni14. Questo trial fornisce alcune importanti informazioni su tale indice:  la fattibilita` e` pari all’87%, dunque buona;  le variabilita` intra e interosservatore sono pari, rispettivamente, al 17  14% e al 10  6%, inferiori a quelle degli indici basati sul DTI e sull’ecocardiografia M-mode valutati nello studio PROSPECT;  l’indice mantiene la sua capacita` predittiva anche quando questa e` corretta per l’eziologia ischemica dello scompenso e per la durata del QRS;  l’indice aumenta la sua capacita` predittiva se associato alla valutazione della dissincronia radiale valutata nel piano trasverso della sezione apicale 4 camere;  infine, tale indice sembra avere migliore capacita` predittiva rispetto alla dissincronia circonferenziale e longitudinale. Poiche´ quest’ultima osservazione e` stata riportata anche in un altro studio che ha utilizzato un diverso tipo di software e di ecocardiografo32, l’indice di strain radiale medio-ventricolare sembra essere indipendente dai sistemi impiegati per il calcolo dello strain miocardico e dunque, sotto questo aspetto, affidabile. In definitiva, l’indice di strain radiale medio-ventricolare possiede, a nostro avviso, le caratteristiche per poter essere suggerito, al momento attuale, per la valutazione quantitativa della dissincronia ventricolare sinistra nella pratica clinica, ma

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a condizione di poter ottenere un corretto taglio asse corto e un’adeguata qualita` delle immagini. Un altro indice basato sull’ecocardiografia speckle tracking e` il cosiddetto Strain Delay Index (SDI)34, definito come la somma delle differenze fra lo strain longitudinale massimo e quello telesistolico a livello di 16 segmenti ventricolari. Questo indice ha un livello di complessita` superiore rispetto ai precedenti, ma ha mostrato, in uno studio prospettico e multicentrico recentemente pubblicato (lo studio MUSIC)35, di predire il successo della CRT dopo 6 mesi di trattamento in pazienti con durata del QRS superiore e inferiore a 130 ms. Il valore di cut-off predittivo di inversione del rimodellamento ventricolare sinistro e` risultato > 25% e la variabilita` interosservatore pari al 6%. 5.2. Ecocardiografia 3D Un altro indice ecocardiografico non valutato nello studio PROSPECT e` il cosiddetto Systolic Dyssynchrony Index (SDI), ottenibile mediante ecocardiografia 3D36 (questo indice ha la stessa abbreviazione dello SDI speckle tracking, con il quale non va confuso). In uno studio retrospettivo recentemente pubblicato37, l’indice SDI 3D e` risultato sia predittivo della risposta clinica ed ecocardiografica alla CRT con un cut-off ottimale del 10,4% sia riproducibile in due diversi laboratori di ecocardiografia con una variabilita` del 7,6%. Anche questo indice appare oggi di grande interesse ma necessita, a nostro avviso, di ulteriore validazione in studi prospettici e multicentrici. 6. Esiste ancora un ruolo per l’ecocardiografia convenzionale? Utilizzando l’ecocardiografia convenzionale e` possibile, in presenza di blocco di branca sinistra, riconoscere visivamente il tipico movimento anomalo del setto (definito ‘‘septal flash’’ o ‘‘bounce’’ settale) che consiste in un’oscillazione settale rapida sinistra-destra durante la fase iniziale della sistole38–40. Questo fenomeno meccanico puo` essere osservato o sulle immagini bidimensionali nella sezione apicale 4 camere (setto inferiore) o sulle tracce M-mode ottenute nella sezione parasternale asse corto (setto anteriore). La presenza di tale fenomeno in presenza di blocco di branca sinistra conferma la dissincronia meccanica ma, ovviamente, non aggiunge nulla alle indicazioni alla CRT. Al contrario, sono possibili casi in cui, nonostante la presenza di un blocco di branca sinistra, il ‘‘bounce’’ settale non si osserva. In questi casi, a nostro parere, appare giustificato utilizzare un indice quantitativo di dissincronia meccanica come supporto al dato elettrocardiografico per l’indicazione alla CRT. 7. Dissincronia o discoordinazione? Alcuni studi suggeriscono che la presenza di discoordinazione meccanica del ventricolo sinistro prima dell’impianto di un pacemaker biventricolare sia un predittore migliore di inversione del rimodellamento ventricolare dopo CRT rispetto

alla dissincronia meccanica41,42. Il razionale di questo approccio si basa sul concetto che un’efficiente meccanica cardiaca dipende dalla coordinazione della contrazione dei segmenti del ventricolo sinistro, piuttosto che dalle differenze regionali nel tempo di inizio o di picco della contrazione. Il ruolo della discoordinazione meccanica del ventricolo sinistro e` stato valutato, utilizzando l’ecocardiografia speckle tracking, in uno studio condotto su 62 pazienti candidati a CRT43: e` stato osservato che la presenza, sul piano trasverso della sezione apicale 4 camere, di una contrazione discoordinata del setto e della parete laterale per il 50% circa dell’intero ciclo cardiaco e` un predittore indipendente di rimodellamento ventricolare dopo CRT43. La valutazione della discoordinazione meccanica del ventricolo sinistro come alternativa alla dissincronia riveste certamente interesse soprattutto per le possibilita` di studio offerte dall’ecocardiografia speckle tracking, ma e` necessario disporre, a questo riguardo, di maggiori informazioni. 8. Identificazione dei potenziali ‘‘responder’’ E` noto che il 30-40% dei pazienti sottoposti a CRT sulla base dei criteri delle linee guida non risponde a questa terapia (la percentuale varia a seconda di come viene definita la risposta). Tale percentuale di mancata risposta vale sia per i pazienti in classe NYHA III-IV44 sia per quelli in classe NYHA II45. La CRT, inoltre, non e` priva di complicanze. La survey europea sulla CRT gia` citata ha stimato che le complicanze periprocedurali (legate, cioe`, all’impianto) siano circa l’11% e quelle legate al device circa il 4%13. Infine, occorre considerare che le risorse sanitarie oggi disponibili sono limitate e vanno utilizzate in modo attento. Sulla base di tali considerazioni e` evidente l’importanza di identificare in modo preciso i pazienti che, oltre ad avere l’indicazione all’impianto di un pacemaker biventricolare, hanno anche un’elevata probabilita` di risposta. A questo scopo l’ecocardiografia puo` svolgere un ruolo rilevante, potendo fornire una serie di informazioni utili per prevedere se la CRT sara` o non sara` efficace. I fattori che, oltre alla dissincronia ventricolare, esercitano un ruolo significativo nel condizionare la risposta alla CRT sono essenzialmente riconducibili al substrato miocardico della cardiopatia. Tale substrato e` valutabile, nel ventricolo sinistro, sostanzialmente in base ai seguenti criteri: estensione del tessuto cicatriziale transmurale (‘‘scar burden’’), soprattutto nelle forme postinfartuali; riserva contrattile globale; caratteristiche della zona di pacing. 8.1. Scar burden miocardico Anche se il tessuto cicatriziale e` valutato nel modo migliore mediante risonanza magnetica con contrasto utilizzando la tecnica del delayed enhancement46, questo approccio non e` proponibile per un’applicazione estensiva a tutti i pazienti candidati alla CRT, soprattutto nella realta` italiana in cui sono ancora limitati sia i centri dotati di cardiorisonanza sia gli accessi a tale esame. L’ecocardiografia puo` valutare lo scar burden miocardico in modo affidabile se la qualita` delle

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immagini e` adeguata. La valutazione si basa sulla misura dello spessore telediastolico dei segmenti miocardici cicatriziali, che appaiono assottigliati, iperifrangenti e acinetici o discinetici. Questo tipo di analisi ecocardiografica e` stato impiegato con successo nella cardiopatia ischemica47–50 e recentemente anche per predire la risposta alla CRT51,52. Trattandosi di una valutazione a riposo, essa puo` essere effettuata nell’ambito dell’esame ecocardiografico di routine. I pazienti con immagini ecocardiografiche di qualita` insufficiente possono essere sottoposti a ecocardiografia tridimensionale con contrasto53 oppure inviati allo studio di cardiorisonanza. Ulteriori studi, tuttavia, sono necessari per chiarire se la presenza di un ampio scar burden possa costituire una controindicazione alla CRT54. Un parametro di funzione globale del ventricolo sinistro che ha mostrato una correlazione con lo scar burden totale valutato mediante cardiorisonanza in pazienti sottoposti a CRT e` il cosiddetto Global Longitudinal Strain (GLS), il cui calcolo viene effettuato utilizzando l’ecocardiografia speckle tracking 2D55,56. Questo parametro ha mostrato di essere in grado di predire il successo della CRT57–59. In particolare, un valore di GLS < –12% e` risultato associato, in modo indipendente rispetto alla dissincronia ventricolare, a una mancata risposta alla CRT57. 8.2. Riserva contrattile globale Molti lavori pubblicati negli ultimi anni suggeriscono l’importanza di questa valutazione, effettuata in condizioni di stress, per caratterizzare il paziente con maggiori probabilita` di risposta alla CRT60–72. In effetti, la CRT non ha un effetto inotropo diretto ma determina indirettamente, attraverso la risincronizzazione, un aumento della forza di contrazione: pertanto, il presupposto per il suo successo e` che il miocardio ventricolare sinistro abbia una riserva contrattile che consenta una risposta positiva una volta attivato il processo di risincronizzazione. La ricerca della riserva contrattile puo` essere effettuata con l’esame eco-dobutamina a basse dosi e anche con l’esercizio66.

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8.3. Caratteristiche della zona di pacing Il primo aspetto da considerare riguarda l’identificazione del segmento miocardico con il maggiore ritardo elettromeccanico. Tale segmento e` in genere localizzato a livello della parete postero-laterale del ventricolo sinistro (Tab. 1) ma, in una quota non trascurabile di pazienti, la localizzazione varia notevolmente e pertanto va ricercata nel singolo paziente. La concordanza fra sito con maggiore ritardo elettromeccanico e sito di pacing determina una migliore risposta alla CRT in termini di variazione immediata73,74, a medio75 e a lungo termine31,76,77, dei volumi e della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e un’inversione del rimodellamento ventricolare dopo 6-10 mesi di trattamento76,78. Il riconoscimento del segmento miocardico con il maggiore ritardo elettromeccanico puo` essere effettuato con varie tecniche ma, analogamente a quanto suggerito per lo studio della dissincronia, l’ecocardiografia speckle tracking e` al momento la metodica da preferire31,76,79. Il secondo aspetto riguarda le caratteristiche strutturali e funzionali del segmento miocardico da stimolare. Vari studi hanno infatti documentato che la stimolazione di una cicatrice transmurale, o comunque di un segmento con scarsa capacita` contrattile residua, condiziona negativamente la risposta alla CRT. Il riconoscimento dei segmenti cicatriziali non vitali puo` essere effettuato mediante ecocardiografia convenzionale (misurando lo spessore telediastolico della parete miocardica acinetica e iperifrangente)80 o utilizzando l’ecocardiografia speckle tracking63,81–85 (Tab. 2). Anche l’ecocardiografia da stress con dobutamina a bassa dose puo` essere impiegata a questo scopo, accoppiata63 o meno86 all’ecocardiografia speckle tracking. Fra i vari studi sull’argomento merita un approfondimento il recente studio TARGET85. Si tratta di un trial prospettico, randomizzato e controllato, che ha coinvolto due centri e ha valutato l’ipotesi che il posizionamento dell’elettrodo ventricolare sinistro guidato dall’ecocardiografia comporti un migliore outcome rispetto al posizionamento non guidato. La zona ottimale di pacing nel ventricolo sinistro e` stata valutata

Tabella 1 Sito ventricolare sinistro con il maggior ritardo contrattile all’ecocardiografia speckle tracking. Autore

Tipo di studio 31

Tipo di strain

Sito con maggiore ritardo

Tipo di valutazione

Non randomizzato

Radiale

Laterale 31% Posteriore 31% Postero-laterale 28% Antero-laterale 11%

Riposo

van Bommel et al., 201179

Non randomizzato

Radiale

Laterale 27% Posteriore 26% Inferiore 20% Altri siti 27%

Riposo

Khan et al., dati presentati85

Randomizzato

Radiale

Posteriore 38% Laterale 30% Inferiore 13% Altri siti 29%

Riposo

Becker et al., 200776

Non randomizzato

Circonferenziale

Laterale 45% Posteriore 15% Inferiore 6% Altri siti 34%

Riposo

Suffoletto et al., 2006

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Tabella 2 Valutazione di vitalita` nel sito di pacing ventricolare sinistro mediante ecocardiografia speckle tracking. Autore

Tipo di studio 63

Tipo di strain

Valore di cut-off

Tipo di valutazione

Non randomizzato

Radiale

" 6  5% (responder) vs # 1  4% (non responder)

Dobutamina

Khan et al., 201082

Non randomizzato

Radiale

10%

Riposo

Delgado et al., 201181

Non randomizzato

Radiale

16,5%

Riposo

Khan et al., dati presentati85

Randomizzato

Radiale

10%

Riposo

Non randomizzato

Circonferenziale

–11,1%

Riposo

Non randomizzato

Longitudinale

–7,8%

Riposo

Ypenburg et al., 2007

Becker et al., 2011

83

Norisada et al., 201084

mediante ecocardiografia speckle tracking in 220 pazienti da sottoporre a CRT e definita come quella piu` ritardata e con strain radiale > 10%85. Lo studio ha evidenziato una maggiore riduzione del VTS ventricolare sinistro, un maggior effetto sui parametri clinici e un migliore outcome dopo 6 mesi di terapia nel gruppo di pazienti con posizionamento guidato dell’elettrodo85. Vi sono numerosi aspetti da sottolineare riguardo a questo studio. Innanzi tutto, si tratta del primo trial randomizzato e controllato sul posizionamento dei cateteri stimolatori per il ventricolo sinistro guidato da una tecnica di imaging e in particolare dall’ecocardiografia speckle tracking. In secondo luogo, lo studio dimostra che tale approccio e` ampiamente fattibile. Dei 247 pazienti inizialmente considerati, infatti, 27 (10,9%) sono stati esclusi a causa di immagini ecocardiografiche inadeguate per applicare la tecnica speckle tracking, che quindi e` stata utilizzata nell’89,1% dei pazienti. Questa percentuale e` simile, peraltro, all’87% di fattibilita` dell’ecocardiografia speckle tracking riscontrata nello studio STAR ed e` ben superiore a quella della tecnica M-mode e degli indici basati sul DTI riportata nel PROSPECT14. In terzo luogo, il protocollo dello studio ha il merito di definire il sito ottimale di pacing combinando due criteri, il maggiore ritardo contrattile regionale e la presenza di conservata vitalita`, che la letteratura precedente ha valutato separatamente. Infine, va riportato che all’analisi multivariata anche la dissincronia miocardica preimpianto, valutata con l’indice di dissincronia radiale medio-ventricolare, era un predittore indipendente di successo della CRT. Riteniamo che i risultati di questo studio siano di grande rilevanza e confermino che l’ecocardiografia puo` attualmente svolgere un ruolo importante nella caratterizzazione dei pazienti da sottoporre a CRT.

9. Identificazione dei potenziali ‘‘super-responder’’ Alcuni pazienti trattati con CRT recuperano uno stato funzionale pressoche´ normale (classe NYHA I-II) e una normale frazione di eiezione ( 50%). Tali pazienti sono definiti ‘‘hyper-responders’’ o ‘‘super-responders’’87,88. Alcuni autori hanno osservato che lo strain globale longitudinale valutato mediante ecocardiografia speckle tracking puo` identificare tali pazienti utilizzando un cut-off  –12%88.

Si tratta, ovviamente, di osservazioni preliminari che necessitano di ulteriori conferme. 10. Ottimizzazione del pacing L’ottimizzazione del pacing riguarda sia l’intervallo AV (ritardo di attivazione atrio-ventricolare) sia l’intervallo VV (ritardo di attivazione dei due ventricoli) con lo scopo di realizzare il migliore riempimento e quindi la massima gittata sistolica del ventricolo sinistro. 10.1. Ottimizzazione dell’intervallo AV Sono stati proposti numerosi metodi Doppler per l’ottimizzazione dell’intervallo AV. In genere si utilizza il Doppler pulsed wave (PW) transmitralico, basandosi sul concetto che le alterazioni dell’intervallo AV determinano una variazione diretta del tempo di riempimento ventricolare. La descrizione dei vari metodi esula dagli scopi del presente lavoro e si rimanda, pertanto, alla letteratura di riferimento4,89. In questa sede riteniamo sufficiente ricordare i metodi suggeriti dall’ASE, e cioe`: il cosiddetto metodo ‘‘iterativo’’, che consiste nel ripetere la misura del tempo di riempimento ventricolare sulla traccia Doppler PW a intervalli AV progressivamente decrescenti di 20 ms a partire da un intervallo AV lungo (per esempio di 200 ms); il metodo di Ritter, che utilizza invece una formula4,89. L’ottimizzazione dell’intervallo AV andrebbe eseguita sia durante il pacing atrio-ventricolare (stimolazione DDD: attivita` atriale stimolata) sia durante il pacing ventricolare guidato dal sensing atriale (stimolazione atrio-guidata o VDD: attivita` atriale spontanea). La necessita` della doppia ottimizzazione discende dal fatto che nel singolo paziente l’intervallo AV ottimale stabilito in modalita` DDD potrebbe non coincidere con quello ottimale in modalita` VDD: infatti, la conduzione AV spontanea (modalita` VDD) puo` risultare diversa, a seconda del tempo di conduzione dello stimolo nativo negli atri, da quella artificiale (modalita` DDD). Recentemente lo studio SMART-AV3 ha messo in discussione l’utilita` dell’ottimizzazione dell’intervallo AV nella CRT, sostenendo la programmazione di un intervallo AV fisso di 120 ms. Questo studio e i suoi limiti sono stati discussi in dettaglio in una recente revisione, a cui si rimanda90. In attesa di ulteriori studi, riteniamo che al momento, anche nel caso di

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utilizzazione di un intervallo AV fisso, cioe` non ottimizzato, sia utile comunque verificare mediante Doppler transmitralico la meccanica atrio-ventricolare dopo l’impostazione di tale intervallo: infatti, com’e` noto, si hanno effetti emodinamici sfavorevoli quando l’intervallo AV e` troppo lungo o troppo corto ed e` stato osservato che l’intervallo ottimale e` in media compreso fra 97  27 ms e 148  17 ms, con ampio range nei singoli studi della letteratura, il che sottolinea la necessita` di una programmazione individualizzata e non uguale per tutti i pazienti89. Riteniamo, inoltre, che l’ottimizzazione dell’intervallo AV vada sempre effettuata in caso di mancata risposta alla CRT. 10.2. Ottimizzazione dell’intervallo VV L’ottimizzazione dell’intervallo VV consiste nel determinare sia la sequenza sia il ritardo di contrazione dei due ventricoli. La sequenza ottimale di contrazione ventricolare varia notevolmente da paziente a paziente: la scelta della sequenza di attivazione, pertanto, va individualizzata. La durata ottimale del ritardo VV puo` essere stabilita utilizzando tecniche ultrasonore di diversa complessita`: in genere i metodi basati sul Doppler convenzionale (transaortico e transmitralico) sono di piu` facile impiego e andrebbero favoriti (in particolare il metodo transaortico), mentre quelli che impiegano gli indici di dissincronia non sono consigliabili perche´ possono portare a risultati diversi a seconda dell’indice di dissincronia scelto. Anche se la superiorita` del pacing biventricolare sequenziale nei confronti di quello simultaneo non e` ancora stata chiaramente dimostrata in cronico, riteniamo che l’ottimizzazione dell’intervallo VV vada effettuata soprattutto in alcune situazioni critiche (come, per esempio, l’evidenza di stimolazione di una cicatrice nel ventricolo sinistro, la riduzione dell’insufficienza mitralica funzionale ottenuta mediante risincronizzazione dei muscoli papillari, l’evidenza di discordanza tra sito stimolato e sito con maggiore ritardo contrattile). Come nel caso dell’intervallo AV, riteniamo inoltre che l’ottimizzazione dell’intervallo VV vada sempre effettuata in caso di mancata risposta alla CRT. 11. Valutazione della risposta alla CRT La risposta alla CRT puo` essere valutata nella pratica clinica utilizzando end-point clinici come la classe funzionale NYHA, il punteggio di qualita` di vita e la capacita` di esercizio espressa dal 6-minute walking test. Questo tipo di valutazione, tuttavia, e` soggettiva e puo` essere inaffidabile a causa dell’effetto placebo indotto dalla CRT. Non va dimenticato, infatti, che il 40% circa dei pazienti randomizzati a placebo in vari studi riferisce una riduzione dei sintomi91,92. L’ecocardiografia puo` certamente aiutare nella valutazione degli effetti della CRT impiegando parametri oggettivi. Una prima possibilita` e` valutare il miglioramento della frazione di eiezione. Nella maggior parte degli studi che hanno applicato questo parametro, tuttavia, i cambiamenti di frazione di eiezione sono risultati modesti, in genere nell’ordine di un miglioramento medio del 4-5%.

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Un altro modo per valutare la risposta alla CRT e` lo studio del rimodellamento ventricolare attraverso il calcolo del VTS del ventricolo sinistro: una diminuzione del 10-15% del VTS, infatti, sembra essere rappresentativa di un efficace effetto biologico della CRT e predittivo di outcome a lungo termine93. Va tenuto presente che la soglia del 10-15% di riduzione del VTS ventricolare sinistro e` arbitraria, scelta per non cadere nei limiti di errore dell’ecocardiografia 2D. A questo proposito va ricordato che lo studio PROSPECT ha riportato una variabilita` interosservatore nella stima del VTS del 14,5%2. L’uso dell’ecocardiografia 3D per il calcolo dei volumi ventricolari potrebbe consentire di utilizzare una soglia piu` bassa (5-10% di variazione), ma al momento non vi sono studi che abbiano usato questo approccio. Alcuni clinici non ritengono necessario dimostrare una riduzione del VTS ventricolare sinistro per definire la risposta alla CRT, ma considerano gia` sufficiente, per dimostrare il successo di tale terapia, la mancata progressione del rimodellamento ventricolare, vedendo in cio` un arresto del processo biologico che sostiene la dilatazione e disfunzione del ventricolo sinistro. Anche in questo caso, pero`, appare necessario disporre di tecniche che siano in grado di valutare il volume ventricolare in modo molto preciso e riproducibile, cosı` da garantire che l’assenza di variazioni volumetriche significative sia reale. Occorre precisare che, se si utilizza l’inversione del rimodellamento ventricolare per definire la risposta alla CRT, e` necessario adottare alcune cautele. Va considerato, innanzi tutto, che non vi sono evidenze sufficienti per sostenere che l’inversione del rimodellamento determini necessariamente un aumento della sopravvivenza a lungo termine. Infatti, anche se l’inversione del rimodellamento e` un mediatore importante di miglioramento della sopravvivenza nello scompenso cardiaco e sembra essere associata con la risposta alla CRT93,94, una riduzione del 9,5% del VTS ventricolare sinistro ha una sensibilita` e specificita` solo del 70% nel predire la mortalita`; inoltre, com’e` noto, e` possibile un beneficio sulla sopravvivenza dovuto alla rivascolarizzazione miocardica anche in assenza di inversione del rimodellamento95. Infine, alcuni ricercatori hanno proposto di utilizzare la dissincronia meccanica del ventricolo sinistro per definire la risposta alla CRT. Tuttavia, anche se i cambiamenti di dissincronia sono stati proposti come conditio sine qua non della risposta alla CRT96, l’effetto di tale terapia potrebbe verificarsi attraverso altri meccanismi97–99. Inoltre, la riduzione della dissincronia ventricolare, al contrario dell’inversione del rimodellamento, e` un effetto legato direttamente al pacing piu` che alla risposta biologica innescata dalla CRT. 12. Conclusioni e prospettive future Negli ultimi anni il ruolo dell’ecocardiografia nei processi decisionali della CRT e` stato affrontato in numerosi studi clinici con risultati talvolta contrastanti. Per esempio, considerando, i cinque trial multicentrici piu` rilevanti finora pubblicati (alcuni randomizzati, altri no), emerge un ruolo negativo dell’ecocardiografia nel PROSPECT e nello SMART-AV e un

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ruolo chiaramente positivo nello STAR, nel TARGET e nel MUSIC. In effetti, se e` vero che lo studio PROSPECT ha ridimensionato il ruolo della dissincronia meccanica valutata mediante ecocardiografia convenzionale e DTI nel predire il successo della CRT, e` altrettanto vero che gli studi STAR, TARGET e MUSIC hanno mostrato come l’ecocardiografia speckle tracking non solo sia efficace nella quantificazione della dissincronia meccanica in ambito clinico, ma fornisca indici dotati di capacita` predittiva della risposta alla CRT e consenta anche di guidare il posizionamento dell’elettrodo ventricolare sinistro. Pertanto riteniamo che, sulla base del complesso degli studi scientifici attualmente disponibili, il problema non sia se l’ecocardiografia possa essere utile nella CRT, bensı` come e quando applicarla, cioe` quale tecnica ultrasonora scegliere, con quale finalita` e per la valutazione di quale parametro prima e dopo l’impianto del risincronizzatore. Il problema puo` essere risolto, secondo noi, sulla scorta delle seguenti considerazioni riassuntive.  Il paziente candidato a CRT sulla base dei criteri classici delle linee guida internazionali deve innanzi tutto essere sottoposto a un esame ecocardiografico completo. La valutazione del volume e della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e` essenziale e andrebbe effettuata utilizzando l’ecocardiografia 3D, se disponibile; in mancanza di tale tecnica il metodo da usare e` quello di Simpson biplanare, mentre l’uso dell’approccio monoplanare andrebbe scoraggiato. L’esame dovrebbe anche prevedere lo studio della funzione diastolica, del ventricolo destro, la stima della pressione sistolica arteriosa polmonare, se possibile, e la valutazione di un’eventuale insufficienza mitralica. Quest’ultima andrebbe inquadrata dal punto di vista fisiopatologico (come funzionale e/o organica), per stabilire la possibilita` di risposta alla CRT, e adeguatamente quantificata. Inoltre, soprattutto nelle forme ischemiche andrebbe tentata, se la qualita` delle immagini lo consente, una valutazione dello scar burden totale con la misura degli spessori parietali dei segmenti infartuati acinetici e iperifrangenti oppure una valutazione del GLS mediante ecocardiografia speckle tracking. Infine, soprattutto nei casi dubbi, in quelli con scar burden totale o GLS borderline e anche in quelli con funzione sistolica ventricolare sinistra particolarmente depressa, andrebbe considerata la possibilita` di valutare la riserva contrattile globale del ventricolo sinistro mediante eco-stress con dobutamina a bassa dose. Questo test consente anche di valutare il comportamento di un’eventuale insufficienza mitralica coesistente. Il complesso di tali informazioni e` in grado di caratterizzare in modo adeguato, a nostro avviso, il paziente candidato a CRT dal punto di vista della funzione ventricolare sinistra e del sottostante substrato miocardico.  Le informazioni ottenute con l’ecocardiografia devono essere integrate con i dati elettrocardiografici, e cioe` con la morfologia e la durata del QRS. Riteniamo che, in caso di QRS di durata intermedia (120-150 ms) e/o di morfologia diversa dal blocco di branca sinistra, la presenza di dissincronia meccanica costituisca un fattore in grado di rinforzare l’indicazione alla CRT. Se il septal flash e` ben

evidente, non c’e` necessariamente bisogno di quantificare ulteriormente la dissincronia ventricolare; invece, in assenza di septal flash (situazione peraltro probabile proprio in assenza di blocco di branca sinistra o in presenza di QRS ‘‘intermedio’’), lo studio della dissincronia richiede un approccio diverso. In questo caso l’indice di dissincronia radiale medio-ventricolare, ottenibile mediante ecocardiografia speckle tracking, sembra, al momento, un approccio suggeribile sulla base della relativa semplicita` dell’indice, della sua fattibilita` e dei dati di predittivita` della risposta pubblicati a suo favore.  Nei pazienti con indicazione stabilita va identificato il sito ottimale di stimolazione nel ventricolo sinistro, definibile come la zona con il maggiore ritardo meccanico che presenta preservata vitalita`. Anche in questo caso l’ecocardiografia speckle tracking sembra essere la tecnica con il maggior numero di dati a favore, in particolare per quanto riguarda l’uso dello strain radiale. Questa valutazione andrebbe anche accompagnata, a nostro avviso, dallo studio del sistema venoso coronarico per verificare la raggiungibilita` per via transvenosa della sede ottimale di pacing. A questo scopo l’esame di riferimento e` la coronaro-TC. In effetti, studi recenti mostrano che lo studio TC delle vene coronariche eseguito prima dell’impianto non solo e` in grado di guidare la scelta della modalita` di impianto del pacemaker biventricolare (convenzionale o epicardica)100, ma consente anche una riduzione del tempo complessivo di impianto nonche´ una riduzione nell’uso del contrasto e della fluoroscopia101. Riteniamo che queste considerazioni siano molto rilevanti soprattutto per quei clinici che non accettano di prescrivere la coronaro-TC per evitare l’eccessiva esposizione a radiazioni ionizzanti a pazienti destinati a riceverne una dose significativa durante la procedura di impianto.  Dopo l’impianto va effettuata la programmazione degli intervalli AV e VV. Riteniamo che l’ecocardiografia costituisca un’opportunita` da sfruttare per ottimizzare, dopo l’impianto o comunque in predimissione, la stimolazione atrio-biventricolare mediante l’uso del Doppler pulsato convenzionale. Nel caso in cui si scelga, invece, di utilizzare un intervallo AV fisso, riteniamo comunque opportuno che venga verificata, subito dopo la programmazione, la meccanica AV attraverso il Doppler pulsato transmitralico. L’ottimizzazione dell’intervallo AV e VV e` indispensabile in caso di mancata risposta alla CRT. Infine, per quanto riguarda le prospettive future, riteniamo che esse siano in relazione soprattutto allo sviluppo dell’ecocardiografia 3D real-time, applicata in particolare alla tecnica speckle tracking102,103. In effetti, gia` oggi l’ecocardiografia 3D consente di quantificare in modo accurato parametri come il volume, la frazione di eiezione, la funzione regionale, la vitalita` e la dissincronia del ventricolo sinistro e di ottenere tutte queste informazioni in relazione allo stesso battito cardiaco; in futuro, tuttavia, cio` potra` essere possibile anche con una maggiore risoluzione temporale e spaziale. L’uso del contrasto, inoltre, potrebbe consentire l’applicazione della tecnica anche a pazienti giudicati poco adatti a causa di una qualita` subottimale delle immagini.

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L’approccio offerto dall’ecocardiografia 3D real-time e` di tipo ‘‘one stop-shop’’, un approccio che ha i presupposti, a nostro avviso, per facilitare e semplificare la valutazione del paziente con scompenso cardiaco e quindi per consolidare il ruolo dell’ecocardiografia nell’ambito della CRT. Tale approccio, ovviamente, necessita di validazione in studi specifici, ma crediamo che cio` costituisca una nuova opportunita` per un rilancio in generale della metodica ecocardiografica nei processi decisionali della cardiologia clinica. Conflitto di interesse Gli autori dichiarano di non aver nessun conflitto di interessi. Bibliografia 1. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMurray J, et al. Committee for Practice Guidelines of the European Society of Cardiology 2010 focused update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Eur J Heart Fail 2010;12(11):1143–53. 2. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, Sun JP, Nihoyannopoulos P, Merlino J, et al. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008;117(20):2608–16. 3. Ellenbogen KA, Gold MR, Meyer TE, Fernndez Lozano I, Mittal S, Waggoner AD, et al. Primary results from the SmartDelay determined AV optimization: a comparison to other AV delay methods used in cardiac resynchronization therapy (SMART-AV) trial: a randomized trial comparing empirical, echocardiography-guided, and algorithmic atrioventricular delay programming in cardiac resynchronization therapy. Circulation 2010;122(25):2660–8. 4. Gorcsan 3rd J, Abraham T, Agler DA, Bax JJ, Derumeaux G, Grimm RA, et al., American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group. Echocardiography for cardiac resynchronization therapy: recommendations for performance and reporting–A report from the American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group endorsed by the Heart Rhythm Society. J Am Soc Echocardiogr 2008;21(3):191–213. 5. Mele D, Martiniello AR, Ghio S. L’ecocardiografia nella terapia di resincronizzazione cardiaca. Linee guida SIEC 2011; in stampa. 6. Mele D, Sassone B, Bisignani G, Caso P, Casolo G, Galderisi M, et al. Ruolo delle metodiche di imaging cardiologico nella terapia di resincronizzazione cardiaca. G Ital Aritmol Cardiostim 2011;14(4):193–244. 7. Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ, Daubert JC, Drexler H, Ector H, et al. Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: The Task Force for Cardiac Pacing and Cardiac Resynchronization Therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2007;28(18):2256–95. 8. Mele D, Agricola E, Galderisi M, Sciomer S, Nistri S, Ballo P, et al., Gruppo di Studio di Ecocardiografia della Societa` Italiana di Cardiologia. Real-time three-dimensional echocardiography: current applications, advantages and limits for the evaluation of the left ventricle. G Ital Cardiol (Rome) 2009;10(8):516–32. 9. Di Biase L, Auricchio A, Mohanty P, Bai R, Kautzner J, Pieragnoli P, et al. Impact of cardiac resynchronization therapy on the severity of mitral regurgitation. Europace 2011;13(6):829–38. 10. van Bommel RJ, Marsan NA, Delgado V, Borleffs CJ, van Rijnsoever EP, Schalij MJ, et al. Cardiac resynchronization therapy as a therapeutic option in patients with moderate-severe functional mitral regurgitation and high operative risk. Circulation 2011;124(8):912–9. 11. Sipahi I, Carrigan TP, Rowland DY, Stambler BS, Fang JC. Impact of QRS duration on clinical event reduction with cardiac resynchronization

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