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Sarcome du chorion cytogène de bas grade
J Gynecol Obstet Biol Reprod 2005 ; 34 (cahier 1) : 41-46.
Travail original Sarcome du chorion cytogène de bas grade Mise au point sur l’intérêt de l’hormonothérapie et de l’étoposide à partir de 4 cas N. Paillocher*, A. Lortholary**, S. Abadie-Lacourtoisie***, C. Morand***, V. Verriele***, L. Catala*, P. Descamps* * Service de Gynécologie-Obstétrique, CHU Hôtel-Dieu, 4, rue Larrey, 49033 Angers Cedex 01. ** Oncologie Médicale, Centre Catherine de Sienne, 2, rue Éric-Tabarly, 44202 Nantes. *** Oncologie Médicale et Anatomo-Pathologie, Centre Paul Papin, 2, rue Moll, 49033 Angers Cedex 01. RÉSUMÉ Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur utérine maligne rare. Nous rapportons 4 cas de sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité. À partir de ces cas, nous avons effectué une revue de la littérature et une mise au point sur l’intérêt potentiel d’une hormonothérapie et d’une chimiothérapie per os par étoposide. Le plus souvent diagnostiqués en pré-ménopause, les signes cliniques sont peu spécifiques et représentés majoritairement par des métrorragies et des douleurs pelviennes. Le diagnostic étiologique reste établi par l’analyse anatomo-pathologique. La prise en charge thérapeutique initiale repose sur la chirurgie, le geste le plus adapté étant l’hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale. Aucun traitement adjuvant n’a fait la preuve de son efficacité, le potentiel de récidive restant toujours de 50 % avec une médiane de 34 mois. Plusieurs options thérapeutiques sont alors envisageables mais à l’heure actuelle aucun standard n’est établi. Nous nous sommes principalement intéressés à trois options médicales, même si la chirurgie garde une place de choix. La chimiothérapie per os par étoposide offrant une voie d’administration facile, une bonne compliance et une toxicité acceptable avec comme résultat sur 3 cas une médiane avant progression de 20 mois. L’hormonothérapie par progestatif (les récepteurs hormonaux s’exprimant dans 71 % des cas pour les œstrogènes et dans 95 % des cas pour la progestérone dans ce type de tumeur) a été étudiée dans la littérature avec des résultats notant 46 % de réponse au traitement et 46 % de stabilisation des lésions. Enfin, l’hormonothérapie par anti-aromatase semble être un traitement prometteur. Le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité conserve un bon pronostic avec une survie à 5 ans de 100 %, son évolution lente nécessite donc une surveillance régulière et prolongée. Mots-clés : Sarcome du chorion cytogène • Bas grade • Hormonothérapie • Étoposide. SUMMARY: Low-grade endometrial stromal sarcoma: contribution of hormone therapy and etoposide. Endometrial stromal sarcoma is a rare malignant uterine tumor. We report 4 cases of low-grade endometrial stromal sarcoma, corresponding to the form with a mitotic index at less than 10 mitoses per 10 high power fields (HPF), from which we carried out a review of the literature and defined the potential interest of hormone therapy and chemotherapy by etoposide. Generally diagnosed in pre-menopause, the main clinical signs, which are not very specific, are metrorrhagia and pelvic pain. The etiologic diagnosis is established from the pathology analysis. Intravascular extension, which is observed in nearly 50% of patients, should evoke the disease. The initial treatment is mainly based open surgery, generally total hysterectomy with annexectomy. There is no effective adjuvant treatment. The potential of reccurences remains around 50% with a 34-month median. Several therapeutic options are possible after recurrence but no standard treatment has been established. We are mainly interested in three medical options but the surgery remains an alternative of choice. Chemotherapy by oral etoposide offers easy administration, good compliance and acceptable toxicity with median 20month remission in 3 patients before progression. Hormone therapy with progestogens (hormone receptor expression of the tumor is 71% for estrogens and 95% for progesterone) is widely studied in the literature with a 46% response rate and 46% rate of disease stabilization. Hormone therapy with an anti-aromatase appears to be a promising treatment according to the bibliographic references on this subject. Overall, prognosis of low-grade endometrial sarcoma is relatively good with 100% survival at 5 years. The progression pattern is slow, requiring regular and prolonged surveillance. Key words: Endometrial stromal sarcoma • Low-grade • Hormone therapy • Etoposide.
Tirés à part : N. Paillocher, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Reçu le 29 juin 2004. Avis du Comité de Lecture le 12 août 2004. Définitivement accepté le 14 septembre 2004.
© MASSON, Paris, 2005.
N. Paillocher et collaborateurs
INTRODUCTION
Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur maligne développée au dépend de l’utérus. La définition anatomo-pathologique de cette entité correspond à une prolifération tumorale endométriale sans caractère cytologique de malignité à propagation direct ou vasculaire (principalement veineuse). Il s’agit d’une tumeur rare représentant 0,2 à 0,4 % de l’ensemble des tumeurs malignes de l’utérus et environ 7 à 15 % des sarcomes utérins [1]. Les sarcomes utérins représentent eux, 3 à 5 % des tumeurs malignes de l’utérus [2]. La première description du sarcome du chorion cytogène a été faite par Norris et Taylor en 1965 à propos de 53 cas [3]. Ils ont différencié alors 2 soustypes répondant à des critères pronostiques différents [4] : le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité (ou myose stromale endolymphatique) et le sarcome du chorion cytogène de haut grade de malignité. La distinction se base sur l’activité mitotique avec une limite fixée à 10 mitoses pour 10 champs à fort grossissement. Pour certains auteurs, d’autres facteurs pronostiques peuvent aussi être impliqués comme la profondeur de l’invasion endométriale et le stade initial de la tumeur [5]. Les sarcomes du chorion cytogène de bas grade sont, parmi les sarcomes utérins, les sarcomes de meilleur pronostic, alors que les léïomyosarcomes ont le pronostic le moins bon [6]. Nous relatons 4 cas de sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité à partir desquels nous avons effectué une revue de la littérature et une mise au point sur l’intérêt thérapeutique potentiel de l’hormonothérapie et de la chimiothérapie per os par étoposide. CAS CLINIQUES Cas clinique n°° 1
Patiente âgée de 54 ans se plaignant d’une pesanteur pelvienne et d’une pollakiurie. Dans ses antécédents, nous retenions principalement un bilan négatif de métrorragies post-ménopausiques à l’âge de 48 ans. Le bilan para-clinique mettait en évidence un volumineux utérus évoquant en premier lieu un utérus fibromateux. Les constatations per-opératoires, avec notamment l’induration des paramètres, faisaient suspecter une étiologie néoplasique, une colpo-hystérectomie élargie avec annexectomie bilatérale et lymphadénectomie sous veineuse iliaque externe bilatérale était donc effectuée, extirpant notamment une tumeur de 4 kg. L’histologie était en faveur d’un sarcome du chorion
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cytogène de bas grade de malignité avec extension endo-lymphatique et engainement des vaisseaux. L’étude des récepteurs hormonaux était positive (RE+++, RP+) et l’étude immuno-histochimique retrouvait l’expression forte de la vimentine sans expression associée de la desmine et de l’actine. La patiente ne recevait aucun traitement complémentaire. Une récidive pelvienne survenait 2 ans plus tard avec présence d’un thrombus cave d’origine néoplasique. Une thrombectomie cave était alors réalisée sans geste pelvien du fait de l’extension intra-vasculaire. Une chimiothérapie était alors débutée, elle associait une anthracycline et un agent alkylant (épiadriamycine et dacarbazine). Cette association était interrompue après 2 cycles en raison de son inefficacité et d’une mauvaise tolérance (principalement asthénie grade 3), elle était remplacée par une hormonothérapie par tamoxifène 20 mg par jour. Un contrôle IRM effectué 3 mois après était en faveur d’une progression tumorale, le traitement était alors interrompu. Une chimiothérapie per os était alors instituée par de l’étoposide 50 mg/m2 par jour pendant 21 jours par mois. Ce nouveau traitement était rapidement efficace avec amélioration de l’état clinique et de l’imagerie. L’amélioration se poursuivit durablement. Cependant, sur les images IRM, il persistait après 1 an une masse rétro vésicale gauche et une adénopathie rétro crurale gauche d’où une nouvelle chirurgie d’autant que l’étoposide, de moins en moins bien toléré, était responsable d’une asthénie de grade 1, d’une anémie, d’aphtes et d’une alopécie complète malgré les diminutions de la posologie initiale. Le geste chirurgical réalisé ne permettait pas une résection complète des deux lésions. En post-opératoire, il était prescrit une nouvelle hormonothérapie par progestatif (médroxyprogésreone) 1 g par jour puis 500 mg par jour après 1 an de traitement, en raison d’une prise de poids importante sous progestatif, qui permettait une stabilisation du processus tumoral pendant 4 ans, où l’IRM mettait en évidence une nouvelle récidive locale. Le traitement était donc à nouveau modifié au profit d’une anti-aromatase toujours en vigueur actuellement avec une bonne tolérance et un état général conservé. Une imagerie réalisée après 3 mois de traitement était en faveur d’une stabilité des lésions. Cas clinique n°° 2
Patiente âgée de 45 ans, adressée dans un tableau d’urgence abdominale aigu évocateur d’une torsion d’un kyste de l’ovaire. Une laparotomie était donc
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réalisée mettant en évidence une tumeur d’origine utérine envahissant le sigmoïde avec présence de métastases épiploïques hémorragiques et d’une endométriose pelvienne diffuse. Une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale associée à une rectosigmoïdectomie et douglassectomie (avec rétablissement de continuité 1 an après) était effectuée. Le diagnostic histologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité avec, à l’analyse immuno-histochimique, une expression forte de la vimentine, des récepteurs hormonaux aux œstrogènes très positifs (RE+++) et à la progestérone faiblement positif (RP+). Une chimiothérapie adjuvante associant une anthracycline (doxorubicine), un agent alkylant (dacarbazine) et du cyclophosphamide était alors prescrite avec une bonne tolérance. Huit ans après, un scanner abdominal de contrôle réalisé à titre systématique dans le cadre du suivi de la pathologie néoplasique, mettait en évidence une lésion asymptomatique de la fosse iliaque droite orientant vers une troisième exploration chirurgicale qui, après analyse histologique, permettait de conclure à une récidive nodulaire péritonéale. Le traitement chirurgical avait permis une résection in sano des lésions ne nécessitant donc pas de traitement complémentaire. Dix-huit ans après le diagnostic initial, devant des troubles digestifs paraissant banaux, une exploration scannographique était tout de même demandée, mettant en évidence une masse tumorale bilobée de la fourchette aortique et une autre masse en fosse iliaque gauche, d’où une quatrième laparotomie confirmant la nouvelle récidive et permettant la réalisation d’une chirurgie d’exérèse paraissant in sano. Deux ans après cette dernière chirurgie donc à 20 ans du diagnostic initial, nouvelle récidive d’allure pluri-focale responsable d’une pesanteur du flanc gauche avec contexte d’altération de l’état général, amaigrissement de 5 à 6 kg et œdème des membres inférieurs. Le scanner isolait notamment une masse de 9 cm au niveau de l’hypochondre gauche, une de 5,5 cm du flanc gauche et un troisième de 6 cm en coulée pré-sacrée comprimant les uretères avec dilatation sous-jacente englobant les vaisseaux avec thrombus cave qui se compliqua d’une embolie pulmonaire. Après dérivation des uretères, une chimiothérapie par étoposide, à la posologie de 50 mg/m2j 21 jours sur 28, était débutée. La tolérance était satisfaisante, les effets secondaires principaux étaient des nausées, et une alopécie complète. Ce traitement entraînait une amélioration clinique nette. L’évaluation sur un scanner à 3 mois montrait une régression
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de la coulée retro péritonéale avec stabilité des lésions intra péritonéales et disparition du thrombus cave. Après 6 cycles de traitement, la tolérance devenait plus difficile en raison des vomissements et d’une asthénie persistante, mais l’efficacité était toujours objective d’où une simple réduction des posologies à 50 mg avec le même schéma d’administration. Trois nouveaux cycles étaient alors réalisés mais la persistance des nausées invalidantes entraînait une modification du schéma avec un traitement qui était alors simplement administré 15 jours par mois. Après 3 cycles, un nouveau scanner objectivait une progression des lésions. Le traitement par étoposide était donc interrompu au profit d’une hormonothérapie par anti-aromatase préférée au tamoxifène ou au progestatif en raison de l’antécédent d’embolie pulmonaire. Un bilan effectué à 3 mois révélait l’inefficacité de cet anti-aromatase. Il était alors proposé un nouveau geste chirurgical. La chirurgie avait consisté en une résection recto colique, colectomie gauche sub-totale, colectomie transverse et résections segmentaires multiples du grêle. Le scanner de contrôle post-opératoire montrait une infiltration ganglionnaire lomboaortique s’étalant sur une hauteur de 8 cm. Suite à cette nouvelle chirurgie, une simple surveillance était prévue avec une imagerie à 3 mois. Cas clinique n°° 3
Patiente âgée de 48 ans consultant pour des ménorragies. L’échographie était en faveur d’un utérus poly-myomateux. Devant l’échec des traitements médicaux (progestatifs type nomégestrol), une hystérectomie avec conservation annexielle par voie vaginale était réalisée. L’analyse anatomo-pathologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité avec des marges chirurgicales saines. Les scanners thoraco-abdomino-pelviens effectués en post-opératoire immédiat et à 3 mois, ne montraient pas de signes de récidive ni de localisations métastatiques à distance. Il n’était donc pas proposé de traitement complémentaire, un bilan clinique et un contrôle scanner étaient réalisés tous les 6 mois. À 3 ans du diagnostic, la patiente était toujours en rémission complète. Cas clinique n°° 4
Patiente âgée de 55 ans consultant initialement pour des métrorragies post-ménopausiques ; l’examen clinique et échographique orientaient vers un volumineux utérus fibromateux associé à un polype endométrial faisant poser l’indication d’une
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hystérectomie par voie vaginale avec conservation annexielle. L’analyse anatomo-pathologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène. L’étude immuno-histochimique révélait la positivité du marquage avec l’anticorps anti-CD10 alors qu’elle était négative avec les anticorps anti-actine, anti-desmine et anti-caldesmone. Une annexectomie bilatérale complémentaire était effectuée. L’exploration de la cavité péritonéale ne mettait pas en évidence de lésions suspectes, et l’histologie des annexes était sans particularité. Un suivi régulier était institué sans signes de récidive à 5 mois du diagnostic initial. DISCUSSION
L’âge au diagnostic des 4 patientes est en moyenne de 50 ans relativement concordant avec les données de la littérature, où l’âge moyen se situe autour de 45 ans [3-7]. La disparité des présentations cliniques que nous observons est également rapportée dans la littérature. Les symptômes les plus souvent rencontrés sont les hyperménorrhées et les douleurs pelviennes [7]. Notre série rapporte également 2 cas d’envahissement vasculaire à type de thrombus cave, ce qui n’est pas surprenant car dans le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité, il est rapporté des localisations intra-vasculaires chez près de 50 % des patientes [8]. La symptomatologie non spécifique et la rareté de cette entité clinique font que le diagnostic de sarcome stromal n’est généralement pas évoqué en premier lieu. D’après une série de 20 patientes [7], dans 60 % cas le diagnostic pré-opératoire est celui d’une pathologie myomateuse de l’utérus, le diagnostic exact étant énoncé que dans 20 % des observations. L’analyse anatomo-pathologique permet donc de faire ou de rétablir le diagnostic. Macroscopiquement, il s’agit de tumeurs bien circonscrites de couleur légèrement jaune. Il est courant d’y observer des zones hémorragiques et des formations kystiques. En microscopie, les cellules sont petites, ovales ou fusiformes avec un noyau normochromatique avec une chromatine fine [9-10]. L’épithélium glandulaire est absent [10]. L’activité mitotique ne doit dépasser 10 mitoses pour 10 champs à fort grossissement pour pouvoir parler de bas grade de malignité. L’étude immunohistochimique retrouve le plus souvent une réaction positive à la vimentine et une réaction négative à la desmine et à l’actine. Ces caractéristiques permettent ainsi de différencier les sarcomes du chorion cytogène des léiomyomes qui ont une activité desmine et actine très positives [9]. Plus
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récemment, l’anticorps anti-CD10, utilisé pour typer les tumeurs malignes lymphoïdes, a été retrouvé exprimé dans des variétés de tumeurs non hématopoïétiques et notamment dans le sarcome du chorion cytogène [11] (la seule patiente testée dans notre série est positive). Les 4 patientes étudiées expriment des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, ce qui corrobore les données de la littérature qui retrouve une positivité des récepteurs aux œstrogènes dans 71 % des cas et une positivité des récepteurs à la progestérone dans 95 % des cas [12]. Le récepteur aux œstrogènes ERbêta serait d’ailleurs considéré comme un marqueur de malignité [13]. Du point de vue des thérapeutiques initiales, les quatre patientes ont été opérées (le diagnostic exact ayant été fait en post-opératoire), les 4 patientes ont bénéficié d’une hystérectomie totale avec ou sans annexectomie bilatérale. Un complément par un curage sous-veineux iliaque externe a été effectué chez une seule des patientes. Une chimiothérapie adjuvante, associant une anthracycline, un agent alkylant et du cyclophosphamide, a été entreprise chez une patiente. D’après les différentes publications, le traitement chirurgical par hystérectomie totale associée à une annexectomie bilatérale est le plus adapté d’autant plus que le stade est élevé (stadification effectuée selon les critères de la FIGO du cancer de l’endomètre). Cependant, l’intérêt de la castration a récemment été discuté dans les stades précoces suggérant qu’elle ne protégeait pas de la récidive [13]. Le curage pelvien et/ou lombo-aortique ne semble pas avoir d’intérêt dans cette pathologie dont l’extension se fait principalement par contiguïté ou par voie vasculaire. Une hormonothérapie adjuvante n’a pas montré d’efficacité sur la diminution des récurrences à distance. De même, la chimiothérapie adjuvante ne semble pas réduire la progression des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité [7]. Le potentiel de récidive est évalué à 50 % avec un délai variable pouvant aller jusqu’à 20 ans même si la médiane est estimée à 34 mois [4-8-14]. Nos différentes observations mettent en évidence, à ce jour, 2 récurrences : une à 2 ans et l’autre à 8 ans. Ces deux récidives sont pelviennes, péritonéales ou ganglionnaires. La prise en charge thérapeutique n’a pas été standardisée ceci s’expliquant par une prise en charge effectuée dans des centres différents et par l’absence de discussion systématique de ces dossiers en réunion de concertation pluridisciplinaire. On peut également remarquer que compte tenu de la très faible incidence de ces tumeurs, il n’existe pas de consensus théra-
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peutique dans la littérature [15]. D’après les 2 observations que nous rapportons, 3 types de traitements différents semblent pouvoir être analysables. Tout d’abord, la chimiothérapie per os par étoposide. Les 2 patientes ont reçu ce traitement à la posologie initiale de 50 g/m2/j pendant 21 jours avec des cycles de 28 jours permettant une régression des lésions dans les 2 cas. Ce traitement a été prolongé respectivement 1 an (12 cycles) et 9 mois (9 cycles). L’arrêt a été motivé dans les deux cas par une mauvaise tolérance à long terme ayant nécessité une diminution de la posologie avec pour conséquence une diminution des effets thérapeutiques. Dans un des cas, nous observons la persistance d’une lésion qui, après traitement chirurgical et traitement d’entretien par progestatif, a permis une survie sans récidive de 4 ans. Dans l’autre cas, nous objectivons une progression des lésions qui sera prise en charge chirurgicalement après échec d’une hormonothérapie par antiaromatase. Les principaux effets secondaires décrits sont les éléments classiques de la tolérance de l’étoposide c’est-à-dire, l’asthénie allant jusqu’au grade 3, les nausées et vomissements, les aphtes, l’alopécie et l’anémie. Dans la littérature, nous n’avons retrouvé qu’un seul article relatant d’un traitement par étoposide dans la prise en charge d’un sarcome du chorion cytogène [16]. Le cas clinique relaté est relativement comparable à ceux que nous avons décrits (myose stromale endolymphatique récidivante avec traitements initiaux multiples incluant la chirurgie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie par progestatif, la radiothérapie et un schéma identique pour l’administration de l’étoposide). Les résultats exposés mettent en évidence une stabilité des lésions avec maintien d’une bonne qualité de vie avec un traitement qui a été prolongé pendant 40 mois. Le traitement a été interrompu en raison d’une progression de la maladie. Pour les auteurs, les avantages de cette chimiothérapie orale étaient la facilité d’administration, la bonne compliance au traitement et une toxicité acceptable. L’étoposide (selon le schéma à 50 mg/m2/j, 21 jours sur 28 jours) apparaît donc comme une bonne alternative au traitement des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité avec sur les 3 cas référencés une médiane avant progression de 20 mois. Le deuxième traitement qui retient aussi l’attention est l’hormonothérapie par progestatif. Une patiente a en effet été traitée par medroxyprogestérone en complément du traitement chirurgical d’une récidive. Ce traitement a permis une survie sans récidive de 4 ans avec une excellente tolérance. Sur ce sujet, la
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bibliographie est un peu plus riche. Initialement la réponse au traitement progestatif a été énoncée sur 2 publications [17-18] puis il a été démontré que la sensibilité du traitement progestatif était associée à la présence des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone [19]. Piver rapporte, sur une étude regroupant 52 patientes, 46 % de réponse et 46 % de stabilisation avec un traitement progestatif dans la récurrence des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité [14]. La durée nécessaire du traitement par progestatif ne peut être précisée dans l’état actuel de nos connaissances. Nous attirons cependant l’attention sur le fait que ce traitement n’est pas dénué d’effets secondaires notamment dans sa prescription au long cours. Parallèlement au traitement par progestatif, nous pouvons évoquer l’œstrogènothérapie qui semble, au contraire, néfaste dans le traitement de ces tumeurs [13]. Enfin, l’hormonothérapie par anti-aromatase est difficilement évaluable dans nos différents cas cliniques. Ce traitement semble tout de même prometteur si l’on se réfère à deux publications récentes rapportant l’expérience d’un traitement par létrozole et par aminoglutéthimide qui laisse présager la place des anti-aromatases dans la prise en charge thérapeutique des sarcomes du chorion cytogène de bas grade [20-21]. CONCLUSION
Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur maligne utérine rare. Son pronostic est variable avec actuellement une survie médiane pour l’ensemble des patientes de 76 % à 5 ans et de 69 % à 10 ans [22]. Cependant, il est important de différencier les formes de bas et de haut grade de malignité car la survie globale en est complètement bouleversée avec 100 % de survie à 5 ans pour la myose stromale endolymphatique, et 55 % pour le sarcome stromal (représentant les formes de haut grade) [3]. Dans le cas des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité, qui ont fait l’objet de notre étude, l’attitude thérapeutique n’est pas standardisée notamment dans la prise en charge des récidives, très fréquentes dans cette pathologie. En situation adjuvante, il ne semble pas souhaitable d’envisager de traitement systémique [2]. La radiothérapie pourrait être discutée dans cette situation, mais il n’y a pas d’étude spécifique sur le sujet [23]. Plusieurs options peuvent être proposées. En premier lieu, une hormonothérapie dont la plus étudiée est le traitement par progestatif avec des résultats intéressants, cependant, les anti-aromatase
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semblent pouvoir aussi avoir leur place dans l’arsenal thérapeutique. En second lieu, la chimiothérapie per os par étoposide qui possède également des atouts pouvant justifier sa prescription dans ce cadre. Enfin, la chirurgie qui garde toujours un rôle prépondérant même en cas de récidive. À ce jour, dans l’état actuel de nos connaissances, il n’est pas possible d’établir le « gold standard » de la prise en charge. D’autres études sont nécessaires, pour valider les propositions indiquées précédemment ou pour mettre à jour de nouvelles options comme la radiothérapie ou d’autres chimiothérapies. RÉFÉRENCES 1. Melilli GA, Di Vagno G, Greco P, Vimercati A, Loizzi V, Putignano G, et al. Endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study. Eur J Gynaecol Oncol 1999; 20: 33-4. 2. Pautier P, Genestie C, Rey A, Morice P, Roche B, Lhommé C et al. Analysis of clinicopathologic prognostic factors for 157 uterine sarcomas and evaluation of a grading score validated for soft tissue sarcoma. Cancer 2000; 88: 1425-31. 3. Norris HJ, Taylor HB. Mesenchymal tumors of the uterus. I. A clinical and pathological study of 53 endometrial stromal tumors. Cancer 1966; 19: 755-66. 4. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Urgesi A, et al. Endometrial stromal sarcoma: analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996; 63: 247-53. 5. Bodner K, Bodner-Adler B, Obermair A, Windbichler G, Petru E, Mayerhofer S, et al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study in 31 patients. Gynecol Oncol 2001; 81: 160-5. 6. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Cosio S et al. The prognostic relevance of histological type in uterine sarcomas: a Cooperation Task force multivariate analysis of 249 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23: 295-9. 7. Huang KT, Chen CA, Tseng GC, Chen TM, Cheng WF, Hsieh CY. Endometrial stromal sarcoma of twenty cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 551-5. 8. Tabata T, Takeshima N, Hirai Y, Hasumi K. Low-grade endometrial stromal sarcoma with cardiovascular involvement--a report of three cases. Gynecol Oncol 1999; 75: 495-8. 9. Kondi-Paphitis A, Smyrniotis B, Liapis A, Kontoyanni A, Deligeorgi H. Stromal sarcoma arising on endometriosis. A clinicopathological and immunohistochemical study of 4 cases. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19: 588-90.
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10. Reich O, Pickel H, Regauer S. Cytologic diagnosis of low grade endometrial stromal sarcoma by staining for estrogen and progesterone receptors. Acta Cytol 2002; 46: 790-2. 11. Agoff SN, Grieco VS, Garcia R, Gown AM. Immunohistochemical distinction of endometrial stromal sarcoma and cellular leiomyoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2001; 9:1649. 12. Reich O, Regauer S, Urdl W. Heterogeneous œstrogen — and progesterone-receptor expression in low-grade endometrial stromal sarcomas-implications for therapy. Eur J Cancer 2000; 36: 108. 13. Chu MC, Mor G, Lim C, Zheng W, Parkash V, Schwartz PE. Low grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003; 90: 170-6. 14. Piver MS, Rutledge FN, Copeland L, Webster K, Blumenson L, Suh O. Uterine endolymphatic stromal myosis: a collaborative study. Obstet Gynecol 1984; 64: 173-8. 15. Ishiko O, Wakasa K, Honda K, Nakajima S, Ogita S. Excellent results of postoperative radiotherapy for endometrial stromal sarcoma of low-grade malignancy. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: 214-6. 16. Lin YC, Kudelka AP, Tresukosol D, Malpica A, Carrasco CH, Lawrence DD, et al. Prolonged stabilization of progressive endometrial stromal sarcoma with prolonged oral etoposide therapy. Gynecol Oncol 1995; 58: 262-5. 17. Tsukamoto N, Kamura T, Matsukuma K, Imachi M, Uchino H, Saito T, et al. Endolymphatic stromal myosis: a case with positive estrogen and progesterone receptors and good response to progestins. Gynecol Oncol 1985; 20: 120-8. 18. Gloor E, Schnyder P, Cikes M, Hofstetter J, Cordey R, Burnier F, et al. Endolymphatic stromal myosis. Surgical and hormonal treatment of extensive abdominal recurrence 20 years after hysterectomy. Cancer 1982; 50: 1888-93. 19. Katz L, Merino MJ, Sakamoto H, Schwartz PE. Endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study of 11 cases with determination of estrogen and progestin receptor levels in three tumors. Gynecol Oncol 1987; 26: 87-97. 20. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to letrozole. Gynecol Oncol 2001; 82: 384-8. 21. Spano JP, Soria JC, Kambouchner M, Piperno-Neuman S, Morin F, Morere JF et al. Long term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma. Med Oncol 2003; 20: 87-93. 22. Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE, Pierce VK, Lewis JL J. Treatment of endometrial stromal tumors. Gynecol Oncol 1990; 36: 60-5. 23. Soumarova R, Horova H, Seneklova Z Ruzickova J, Horova I, Budikova M et al. Treatment of uterine sarcoma. A survey of 49 patients. Arch Gynecol Obstet 2002; 266: 92-5.
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Travail original Sarcome du chorion cytogène de bas grade Mise au point sur l’intérêt de l’hormonothérapie et de l’étoposide à partir de 4 cas N. Paillocher*, A. Lortholary**, S. Abadie-Lacourtoisie***, C. Morand***, V. Verriele***, L. Catala*, P. Descamps* * Service de Gynécologie-Obstétrique, CHU Hôtel-Dieu, 4, rue Larrey, 49033 Angers Cedex 01. ** Oncologie Médicale, Centre Catherine de Sienne, 2, rue Éric-Tabarly, 44202 Nantes. *** Oncologie Médicale et Anatomo-Pathologie, Centre Paul Papin, 2, rue Moll, 49033 Angers Cedex 01. RÉSUMÉ Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur utérine maligne rare. Nous rapportons 4 cas de sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité. À partir de ces cas, nous avons effectué une revue de la littérature et une mise au point sur l’intérêt potentiel d’une hormonothérapie et d’une chimiothérapie per os par étoposide. Le plus souvent diagnostiqués en pré-ménopause, les signes cliniques sont peu spécifiques et représentés majoritairement par des métrorragies et des douleurs pelviennes. Le diagnostic étiologique reste établi par l’analyse anatomo-pathologique. La prise en charge thérapeutique initiale repose sur la chirurgie, le geste le plus adapté étant l’hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale. Aucun traitement adjuvant n’a fait la preuve de son efficacité, le potentiel de récidive restant toujours de 50 % avec une médiane de 34 mois. Plusieurs options thérapeutiques sont alors envisageables mais à l’heure actuelle aucun standard n’est établi. Nous nous sommes principalement intéressés à trois options médicales, même si la chirurgie garde une place de choix. La chimiothérapie per os par étoposide offrant une voie d’administration facile, une bonne compliance et une toxicité acceptable avec comme résultat sur 3 cas une médiane avant progression de 20 mois. L’hormonothérapie par progestatif (les récepteurs hormonaux s’exprimant dans 71 % des cas pour les œstrogènes et dans 95 % des cas pour la progestérone dans ce type de tumeur) a été étudiée dans la littérature avec des résultats notant 46 % de réponse au traitement et 46 % de stabilisation des lésions. Enfin, l’hormonothérapie par anti-aromatase semble être un traitement prometteur. Le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité conserve un bon pronostic avec une survie à 5 ans de 100 %, son évolution lente nécessite donc une surveillance régulière et prolongée. Mots-clés : Sarcome du chorion cytogène • Bas grade • Hormonothérapie • Étoposide. SUMMARY: Low-grade endometrial stromal sarcoma: contribution of hormone therapy and etoposide. Endometrial stromal sarcoma is a rare malignant uterine tumor. We report 4 cases of low-grade endometrial stromal sarcoma, corresponding to the form with a mitotic index at less than 10 mitoses per 10 high power fields (HPF), from which we carried out a review of the literature and defined the potential interest of hormone therapy and chemotherapy by etoposide. Generally diagnosed in pre-menopause, the main clinical signs, which are not very specific, are metrorrhagia and pelvic pain. The etiologic diagnosis is established from the pathology analysis. Intravascular extension, which is observed in nearly 50% of patients, should evoke the disease. The initial treatment is mainly based open surgery, generally total hysterectomy with annexectomy. There is no effective adjuvant treatment. The potential of reccurences remains around 50% with a 34-month median. Several therapeutic options are possible after recurrence but no standard treatment has been established. We are mainly interested in three medical options but the surgery remains an alternative of choice. Chemotherapy by oral etoposide offers easy administration, good compliance and acceptable toxicity with median 20month remission in 3 patients before progression. Hormone therapy with progestogens (hormone receptor expression of the tumor is 71% for estrogens and 95% for progesterone) is widely studied in the literature with a 46% response rate and 46% rate of disease stabilization. Hormone therapy with an anti-aromatase appears to be a promising treatment according to the bibliographic references on this subject. Overall, prognosis of low-grade endometrial sarcoma is relatively good with 100% survival at 5 years. The progression pattern is slow, requiring regular and prolonged surveillance. Key words: Endometrial stromal sarcoma • Low-grade • Hormone therapy • Etoposide.
Tirés à part : N. Paillocher, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Reçu le 29 juin 2004. Avis du Comité de Lecture le 12 août 2004. Définitivement accepté le 14 septembre 2004.
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N. Paillocher et collaborateurs
INTRODUCTION
Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur maligne développée au dépend de l’utérus. La définition anatomo-pathologique de cette entité correspond à une prolifération tumorale endométriale sans caractère cytologique de malignité à propagation direct ou vasculaire (principalement veineuse). Il s’agit d’une tumeur rare représentant 0,2 à 0,4 % de l’ensemble des tumeurs malignes de l’utérus et environ 7 à 15 % des sarcomes utérins [1]. Les sarcomes utérins représentent eux, 3 à 5 % des tumeurs malignes de l’utérus [2]. La première description du sarcome du chorion cytogène a été faite par Norris et Taylor en 1965 à propos de 53 cas [3]. Ils ont différencié alors 2 soustypes répondant à des critères pronostiques différents [4] : le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité (ou myose stromale endolymphatique) et le sarcome du chorion cytogène de haut grade de malignité. La distinction se base sur l’activité mitotique avec une limite fixée à 10 mitoses pour 10 champs à fort grossissement. Pour certains auteurs, d’autres facteurs pronostiques peuvent aussi être impliqués comme la profondeur de l’invasion endométriale et le stade initial de la tumeur [5]. Les sarcomes du chorion cytogène de bas grade sont, parmi les sarcomes utérins, les sarcomes de meilleur pronostic, alors que les léïomyosarcomes ont le pronostic le moins bon [6]. Nous relatons 4 cas de sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité à partir desquels nous avons effectué une revue de la littérature et une mise au point sur l’intérêt thérapeutique potentiel de l’hormonothérapie et de la chimiothérapie per os par étoposide. CAS CLINIQUES Cas clinique n°° 1
Patiente âgée de 54 ans se plaignant d’une pesanteur pelvienne et d’une pollakiurie. Dans ses antécédents, nous retenions principalement un bilan négatif de métrorragies post-ménopausiques à l’âge de 48 ans. Le bilan para-clinique mettait en évidence un volumineux utérus évoquant en premier lieu un utérus fibromateux. Les constatations per-opératoires, avec notamment l’induration des paramètres, faisaient suspecter une étiologie néoplasique, une colpo-hystérectomie élargie avec annexectomie bilatérale et lymphadénectomie sous veineuse iliaque externe bilatérale était donc effectuée, extirpant notamment une tumeur de 4 kg. L’histologie était en faveur d’un sarcome du chorion
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cytogène de bas grade de malignité avec extension endo-lymphatique et engainement des vaisseaux. L’étude des récepteurs hormonaux était positive (RE+++, RP+) et l’étude immuno-histochimique retrouvait l’expression forte de la vimentine sans expression associée de la desmine et de l’actine. La patiente ne recevait aucun traitement complémentaire. Une récidive pelvienne survenait 2 ans plus tard avec présence d’un thrombus cave d’origine néoplasique. Une thrombectomie cave était alors réalisée sans geste pelvien du fait de l’extension intra-vasculaire. Une chimiothérapie était alors débutée, elle associait une anthracycline et un agent alkylant (épiadriamycine et dacarbazine). Cette association était interrompue après 2 cycles en raison de son inefficacité et d’une mauvaise tolérance (principalement asthénie grade 3), elle était remplacée par une hormonothérapie par tamoxifène 20 mg par jour. Un contrôle IRM effectué 3 mois après était en faveur d’une progression tumorale, le traitement était alors interrompu. Une chimiothérapie per os était alors instituée par de l’étoposide 50 mg/m2 par jour pendant 21 jours par mois. Ce nouveau traitement était rapidement efficace avec amélioration de l’état clinique et de l’imagerie. L’amélioration se poursuivit durablement. Cependant, sur les images IRM, il persistait après 1 an une masse rétro vésicale gauche et une adénopathie rétro crurale gauche d’où une nouvelle chirurgie d’autant que l’étoposide, de moins en moins bien toléré, était responsable d’une asthénie de grade 1, d’une anémie, d’aphtes et d’une alopécie complète malgré les diminutions de la posologie initiale. Le geste chirurgical réalisé ne permettait pas une résection complète des deux lésions. En post-opératoire, il était prescrit une nouvelle hormonothérapie par progestatif (médroxyprogésreone) 1 g par jour puis 500 mg par jour après 1 an de traitement, en raison d’une prise de poids importante sous progestatif, qui permettait une stabilisation du processus tumoral pendant 4 ans, où l’IRM mettait en évidence une nouvelle récidive locale. Le traitement était donc à nouveau modifié au profit d’une anti-aromatase toujours en vigueur actuellement avec une bonne tolérance et un état général conservé. Une imagerie réalisée après 3 mois de traitement était en faveur d’une stabilité des lésions. Cas clinique n°° 2
Patiente âgée de 45 ans, adressée dans un tableau d’urgence abdominale aigu évocateur d’une torsion d’un kyste de l’ovaire. Une laparotomie était donc
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Travail original • Sarcome du chorion cytogène de bas grade
réalisée mettant en évidence une tumeur d’origine utérine envahissant le sigmoïde avec présence de métastases épiploïques hémorragiques et d’une endométriose pelvienne diffuse. Une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale associée à une rectosigmoïdectomie et douglassectomie (avec rétablissement de continuité 1 an après) était effectuée. Le diagnostic histologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité avec, à l’analyse immuno-histochimique, une expression forte de la vimentine, des récepteurs hormonaux aux œstrogènes très positifs (RE+++) et à la progestérone faiblement positif (RP+). Une chimiothérapie adjuvante associant une anthracycline (doxorubicine), un agent alkylant (dacarbazine) et du cyclophosphamide était alors prescrite avec une bonne tolérance. Huit ans après, un scanner abdominal de contrôle réalisé à titre systématique dans le cadre du suivi de la pathologie néoplasique, mettait en évidence une lésion asymptomatique de la fosse iliaque droite orientant vers une troisième exploration chirurgicale qui, après analyse histologique, permettait de conclure à une récidive nodulaire péritonéale. Le traitement chirurgical avait permis une résection in sano des lésions ne nécessitant donc pas de traitement complémentaire. Dix-huit ans après le diagnostic initial, devant des troubles digestifs paraissant banaux, une exploration scannographique était tout de même demandée, mettant en évidence une masse tumorale bilobée de la fourchette aortique et une autre masse en fosse iliaque gauche, d’où une quatrième laparotomie confirmant la nouvelle récidive et permettant la réalisation d’une chirurgie d’exérèse paraissant in sano. Deux ans après cette dernière chirurgie donc à 20 ans du diagnostic initial, nouvelle récidive d’allure pluri-focale responsable d’une pesanteur du flanc gauche avec contexte d’altération de l’état général, amaigrissement de 5 à 6 kg et œdème des membres inférieurs. Le scanner isolait notamment une masse de 9 cm au niveau de l’hypochondre gauche, une de 5,5 cm du flanc gauche et un troisième de 6 cm en coulée pré-sacrée comprimant les uretères avec dilatation sous-jacente englobant les vaisseaux avec thrombus cave qui se compliqua d’une embolie pulmonaire. Après dérivation des uretères, une chimiothérapie par étoposide, à la posologie de 50 mg/m2j 21 jours sur 28, était débutée. La tolérance était satisfaisante, les effets secondaires principaux étaient des nausées, et une alopécie complète. Ce traitement entraînait une amélioration clinique nette. L’évaluation sur un scanner à 3 mois montrait une régression
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de la coulée retro péritonéale avec stabilité des lésions intra péritonéales et disparition du thrombus cave. Après 6 cycles de traitement, la tolérance devenait plus difficile en raison des vomissements et d’une asthénie persistante, mais l’efficacité était toujours objective d’où une simple réduction des posologies à 50 mg avec le même schéma d’administration. Trois nouveaux cycles étaient alors réalisés mais la persistance des nausées invalidantes entraînait une modification du schéma avec un traitement qui était alors simplement administré 15 jours par mois. Après 3 cycles, un nouveau scanner objectivait une progression des lésions. Le traitement par étoposide était donc interrompu au profit d’une hormonothérapie par anti-aromatase préférée au tamoxifène ou au progestatif en raison de l’antécédent d’embolie pulmonaire. Un bilan effectué à 3 mois révélait l’inefficacité de cet anti-aromatase. Il était alors proposé un nouveau geste chirurgical. La chirurgie avait consisté en une résection recto colique, colectomie gauche sub-totale, colectomie transverse et résections segmentaires multiples du grêle. Le scanner de contrôle post-opératoire montrait une infiltration ganglionnaire lomboaortique s’étalant sur une hauteur de 8 cm. Suite à cette nouvelle chirurgie, une simple surveillance était prévue avec une imagerie à 3 mois. Cas clinique n°° 3
Patiente âgée de 48 ans consultant pour des ménorragies. L’échographie était en faveur d’un utérus poly-myomateux. Devant l’échec des traitements médicaux (progestatifs type nomégestrol), une hystérectomie avec conservation annexielle par voie vaginale était réalisée. L’analyse anatomo-pathologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité avec des marges chirurgicales saines. Les scanners thoraco-abdomino-pelviens effectués en post-opératoire immédiat et à 3 mois, ne montraient pas de signes de récidive ni de localisations métastatiques à distance. Il n’était donc pas proposé de traitement complémentaire, un bilan clinique et un contrôle scanner étaient réalisés tous les 6 mois. À 3 ans du diagnostic, la patiente était toujours en rémission complète. Cas clinique n°° 4
Patiente âgée de 55 ans consultant initialement pour des métrorragies post-ménopausiques ; l’examen clinique et échographique orientaient vers un volumineux utérus fibromateux associé à un polype endométrial faisant poser l’indication d’une
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hystérectomie par voie vaginale avec conservation annexielle. L’analyse anatomo-pathologique était en faveur d’un sarcome du chorion cytogène. L’étude immuno-histochimique révélait la positivité du marquage avec l’anticorps anti-CD10 alors qu’elle était négative avec les anticorps anti-actine, anti-desmine et anti-caldesmone. Une annexectomie bilatérale complémentaire était effectuée. L’exploration de la cavité péritonéale ne mettait pas en évidence de lésions suspectes, et l’histologie des annexes était sans particularité. Un suivi régulier était institué sans signes de récidive à 5 mois du diagnostic initial. DISCUSSION
L’âge au diagnostic des 4 patientes est en moyenne de 50 ans relativement concordant avec les données de la littérature, où l’âge moyen se situe autour de 45 ans [3-7]. La disparité des présentations cliniques que nous observons est également rapportée dans la littérature. Les symptômes les plus souvent rencontrés sont les hyperménorrhées et les douleurs pelviennes [7]. Notre série rapporte également 2 cas d’envahissement vasculaire à type de thrombus cave, ce qui n’est pas surprenant car dans le sarcome du chorion cytogène de bas grade de malignité, il est rapporté des localisations intra-vasculaires chez près de 50 % des patientes [8]. La symptomatologie non spécifique et la rareté de cette entité clinique font que le diagnostic de sarcome stromal n’est généralement pas évoqué en premier lieu. D’après une série de 20 patientes [7], dans 60 % cas le diagnostic pré-opératoire est celui d’une pathologie myomateuse de l’utérus, le diagnostic exact étant énoncé que dans 20 % des observations. L’analyse anatomo-pathologique permet donc de faire ou de rétablir le diagnostic. Macroscopiquement, il s’agit de tumeurs bien circonscrites de couleur légèrement jaune. Il est courant d’y observer des zones hémorragiques et des formations kystiques. En microscopie, les cellules sont petites, ovales ou fusiformes avec un noyau normochromatique avec une chromatine fine [9-10]. L’épithélium glandulaire est absent [10]. L’activité mitotique ne doit dépasser 10 mitoses pour 10 champs à fort grossissement pour pouvoir parler de bas grade de malignité. L’étude immunohistochimique retrouve le plus souvent une réaction positive à la vimentine et une réaction négative à la desmine et à l’actine. Ces caractéristiques permettent ainsi de différencier les sarcomes du chorion cytogène des léiomyomes qui ont une activité desmine et actine très positives [9]. Plus
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récemment, l’anticorps anti-CD10, utilisé pour typer les tumeurs malignes lymphoïdes, a été retrouvé exprimé dans des variétés de tumeurs non hématopoïétiques et notamment dans le sarcome du chorion cytogène [11] (la seule patiente testée dans notre série est positive). Les 4 patientes étudiées expriment des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, ce qui corrobore les données de la littérature qui retrouve une positivité des récepteurs aux œstrogènes dans 71 % des cas et une positivité des récepteurs à la progestérone dans 95 % des cas [12]. Le récepteur aux œstrogènes ERbêta serait d’ailleurs considéré comme un marqueur de malignité [13]. Du point de vue des thérapeutiques initiales, les quatre patientes ont été opérées (le diagnostic exact ayant été fait en post-opératoire), les 4 patientes ont bénéficié d’une hystérectomie totale avec ou sans annexectomie bilatérale. Un complément par un curage sous-veineux iliaque externe a été effectué chez une seule des patientes. Une chimiothérapie adjuvante, associant une anthracycline, un agent alkylant et du cyclophosphamide, a été entreprise chez une patiente. D’après les différentes publications, le traitement chirurgical par hystérectomie totale associée à une annexectomie bilatérale est le plus adapté d’autant plus que le stade est élevé (stadification effectuée selon les critères de la FIGO du cancer de l’endomètre). Cependant, l’intérêt de la castration a récemment été discuté dans les stades précoces suggérant qu’elle ne protégeait pas de la récidive [13]. Le curage pelvien et/ou lombo-aortique ne semble pas avoir d’intérêt dans cette pathologie dont l’extension se fait principalement par contiguïté ou par voie vasculaire. Une hormonothérapie adjuvante n’a pas montré d’efficacité sur la diminution des récurrences à distance. De même, la chimiothérapie adjuvante ne semble pas réduire la progression des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité [7]. Le potentiel de récidive est évalué à 50 % avec un délai variable pouvant aller jusqu’à 20 ans même si la médiane est estimée à 34 mois [4-8-14]. Nos différentes observations mettent en évidence, à ce jour, 2 récurrences : une à 2 ans et l’autre à 8 ans. Ces deux récidives sont pelviennes, péritonéales ou ganglionnaires. La prise en charge thérapeutique n’a pas été standardisée ceci s’expliquant par une prise en charge effectuée dans des centres différents et par l’absence de discussion systématique de ces dossiers en réunion de concertation pluridisciplinaire. On peut également remarquer que compte tenu de la très faible incidence de ces tumeurs, il n’existe pas de consensus théra-
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peutique dans la littérature [15]. D’après les 2 observations que nous rapportons, 3 types de traitements différents semblent pouvoir être analysables. Tout d’abord, la chimiothérapie per os par étoposide. Les 2 patientes ont reçu ce traitement à la posologie initiale de 50 g/m2/j pendant 21 jours avec des cycles de 28 jours permettant une régression des lésions dans les 2 cas. Ce traitement a été prolongé respectivement 1 an (12 cycles) et 9 mois (9 cycles). L’arrêt a été motivé dans les deux cas par une mauvaise tolérance à long terme ayant nécessité une diminution de la posologie avec pour conséquence une diminution des effets thérapeutiques. Dans un des cas, nous observons la persistance d’une lésion qui, après traitement chirurgical et traitement d’entretien par progestatif, a permis une survie sans récidive de 4 ans. Dans l’autre cas, nous objectivons une progression des lésions qui sera prise en charge chirurgicalement après échec d’une hormonothérapie par antiaromatase. Les principaux effets secondaires décrits sont les éléments classiques de la tolérance de l’étoposide c’est-à-dire, l’asthénie allant jusqu’au grade 3, les nausées et vomissements, les aphtes, l’alopécie et l’anémie. Dans la littérature, nous n’avons retrouvé qu’un seul article relatant d’un traitement par étoposide dans la prise en charge d’un sarcome du chorion cytogène [16]. Le cas clinique relaté est relativement comparable à ceux que nous avons décrits (myose stromale endolymphatique récidivante avec traitements initiaux multiples incluant la chirurgie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie par progestatif, la radiothérapie et un schéma identique pour l’administration de l’étoposide). Les résultats exposés mettent en évidence une stabilité des lésions avec maintien d’une bonne qualité de vie avec un traitement qui a été prolongé pendant 40 mois. Le traitement a été interrompu en raison d’une progression de la maladie. Pour les auteurs, les avantages de cette chimiothérapie orale étaient la facilité d’administration, la bonne compliance au traitement et une toxicité acceptable. L’étoposide (selon le schéma à 50 mg/m2/j, 21 jours sur 28 jours) apparaît donc comme une bonne alternative au traitement des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité avec sur les 3 cas référencés une médiane avant progression de 20 mois. Le deuxième traitement qui retient aussi l’attention est l’hormonothérapie par progestatif. Une patiente a en effet été traitée par medroxyprogestérone en complément du traitement chirurgical d’une récidive. Ce traitement a permis une survie sans récidive de 4 ans avec une excellente tolérance. Sur ce sujet, la
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bibliographie est un peu plus riche. Initialement la réponse au traitement progestatif a été énoncée sur 2 publications [17-18] puis il a été démontré que la sensibilité du traitement progestatif était associée à la présence des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone [19]. Piver rapporte, sur une étude regroupant 52 patientes, 46 % de réponse et 46 % de stabilisation avec un traitement progestatif dans la récurrence des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité [14]. La durée nécessaire du traitement par progestatif ne peut être précisée dans l’état actuel de nos connaissances. Nous attirons cependant l’attention sur le fait que ce traitement n’est pas dénué d’effets secondaires notamment dans sa prescription au long cours. Parallèlement au traitement par progestatif, nous pouvons évoquer l’œstrogènothérapie qui semble, au contraire, néfaste dans le traitement de ces tumeurs [13]. Enfin, l’hormonothérapie par anti-aromatase est difficilement évaluable dans nos différents cas cliniques. Ce traitement semble tout de même prometteur si l’on se réfère à deux publications récentes rapportant l’expérience d’un traitement par létrozole et par aminoglutéthimide qui laisse présager la place des anti-aromatases dans la prise en charge thérapeutique des sarcomes du chorion cytogène de bas grade [20-21]. CONCLUSION
Le sarcome du chorion cytogène est une tumeur maligne utérine rare. Son pronostic est variable avec actuellement une survie médiane pour l’ensemble des patientes de 76 % à 5 ans et de 69 % à 10 ans [22]. Cependant, il est important de différencier les formes de bas et de haut grade de malignité car la survie globale en est complètement bouleversée avec 100 % de survie à 5 ans pour la myose stromale endolymphatique, et 55 % pour le sarcome stromal (représentant les formes de haut grade) [3]. Dans le cas des sarcomes du chorion cytogène de bas grade de malignité, qui ont fait l’objet de notre étude, l’attitude thérapeutique n’est pas standardisée notamment dans la prise en charge des récidives, très fréquentes dans cette pathologie. En situation adjuvante, il ne semble pas souhaitable d’envisager de traitement systémique [2]. La radiothérapie pourrait être discutée dans cette situation, mais il n’y a pas d’étude spécifique sur le sujet [23]. Plusieurs options peuvent être proposées. En premier lieu, une hormonothérapie dont la plus étudiée est le traitement par progestatif avec des résultats intéressants, cependant, les anti-aromatase
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semblent pouvoir aussi avoir leur place dans l’arsenal thérapeutique. En second lieu, la chimiothérapie per os par étoposide qui possède également des atouts pouvant justifier sa prescription dans ce cadre. Enfin, la chirurgie qui garde toujours un rôle prépondérant même en cas de récidive. À ce jour, dans l’état actuel de nos connaissances, il n’est pas possible d’établir le « gold standard » de la prise en charge. D’autres études sont nécessaires, pour valider les propositions indiquées précédemment ou pour mettre à jour de nouvelles options comme la radiothérapie ou d’autres chimiothérapies. RÉFÉRENCES 1. Melilli GA, Di Vagno G, Greco P, Vimercati A, Loizzi V, Putignano G, et al. Endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study. Eur J Gynaecol Oncol 1999; 20: 33-4. 2. Pautier P, Genestie C, Rey A, Morice P, Roche B, Lhommé C et al. Analysis of clinicopathologic prognostic factors for 157 uterine sarcomas and evaluation of a grading score validated for soft tissue sarcoma. Cancer 2000; 88: 1425-31. 3. Norris HJ, Taylor HB. Mesenchymal tumors of the uterus. I. A clinical and pathological study of 53 endometrial stromal tumors. Cancer 1966; 19: 755-66. 4. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Urgesi A, et al. Endometrial stromal sarcoma: analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996; 63: 247-53. 5. Bodner K, Bodner-Adler B, Obermair A, Windbichler G, Petru E, Mayerhofer S, et al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study in 31 patients. Gynecol Oncol 2001; 81: 160-5. 6. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Cosio S et al. The prognostic relevance of histological type in uterine sarcomas: a Cooperation Task force multivariate analysis of 249 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23: 295-9. 7. Huang KT, Chen CA, Tseng GC, Chen TM, Cheng WF, Hsieh CY. Endometrial stromal sarcoma of twenty cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 551-5. 8. Tabata T, Takeshima N, Hirai Y, Hasumi K. Low-grade endometrial stromal sarcoma with cardiovascular involvement--a report of three cases. Gynecol Oncol 1999; 75: 495-8. 9. Kondi-Paphitis A, Smyrniotis B, Liapis A, Kontoyanni A, Deligeorgi H. Stromal sarcoma arising on endometriosis. A clinicopathological and immunohistochemical study of 4 cases. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19: 588-90.
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10. Reich O, Pickel H, Regauer S. Cytologic diagnosis of low grade endometrial stromal sarcoma by staining for estrogen and progesterone receptors. Acta Cytol 2002; 46: 790-2. 11. Agoff SN, Grieco VS, Garcia R, Gown AM. Immunohistochemical distinction of endometrial stromal sarcoma and cellular leiomyoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2001; 9:1649. 12. Reich O, Regauer S, Urdl W. Heterogeneous œstrogen — and progesterone-receptor expression in low-grade endometrial stromal sarcomas-implications for therapy. Eur J Cancer 2000; 36: 108. 13. Chu MC, Mor G, Lim C, Zheng W, Parkash V, Schwartz PE. Low grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003; 90: 170-6. 14. Piver MS, Rutledge FN, Copeland L, Webster K, Blumenson L, Suh O. Uterine endolymphatic stromal myosis: a collaborative study. Obstet Gynecol 1984; 64: 173-8. 15. Ishiko O, Wakasa K, Honda K, Nakajima S, Ogita S. Excellent results of postoperative radiotherapy for endometrial stromal sarcoma of low-grade malignancy. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: 214-6. 16. Lin YC, Kudelka AP, Tresukosol D, Malpica A, Carrasco CH, Lawrence DD, et al. Prolonged stabilization of progressive endometrial stromal sarcoma with prolonged oral etoposide therapy. Gynecol Oncol 1995; 58: 262-5. 17. Tsukamoto N, Kamura T, Matsukuma K, Imachi M, Uchino H, Saito T, et al. Endolymphatic stromal myosis: a case with positive estrogen and progesterone receptors and good response to progestins. Gynecol Oncol 1985; 20: 120-8. 18. Gloor E, Schnyder P, Cikes M, Hofstetter J, Cordey R, Burnier F, et al. Endolymphatic stromal myosis. Surgical and hormonal treatment of extensive abdominal recurrence 20 years after hysterectomy. Cancer 1982; 50: 1888-93. 19. Katz L, Merino MJ, Sakamoto H, Schwartz PE. Endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study of 11 cases with determination of estrogen and progestin receptor levels in three tumors. Gynecol Oncol 1987; 26: 87-97. 20. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to letrozole. Gynecol Oncol 2001; 82: 384-8. 21. Spano JP, Soria JC, Kambouchner M, Piperno-Neuman S, Morin F, Morere JF et al. Long term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma. Med Oncol 2003; 20: 87-93. 22. Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE, Pierce VK, Lewis JL J. Treatment of endometrial stromal tumors. Gynecol Oncol 1990; 36: 60-5. 23. Soumarova R, Horova H, Seneklova Z Ruzickova J, Horova I, Budikova M et al. Treatment of uterine sarcoma. A survey of 49 patients. Arch Gynecol Obstet 2002; 266: 92-5.
© MASSON, Paris, 2005.