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Seguimiento de la tromboembolia pulmonar
Seguimiento de la tromboembolia pulmonar Fernando Uresandia, Gemma Iruinb, Beatriz Gómeza y Amaia Uresandib a
Servicio de Neumología. bServicio de Hematología. Hospital de Cruces. Barakaldo. Bizcaia. España.
Los objetivos del seguimiento de la tromboembolia pulmonar (TEP) son evitar recidivas y secuelas, como hipertensión arterial pulmonar y síndrome postrombótico de extremidades inferiores, cuando se acompaña de trombosis venosa profunda (TVP). En la mayoría de las TEP desencadenadas por un factor de riesgo transitorio, sin otros añadidos, la duración del tratamiento anticoagulante oral (TAO) está establecida en 3-6 meses. En las TEP idiopáticas, las circunstancias desencadenantes no son claras, el riesgo de recidiva es más elevado, y la duración del TAO no está bien definida, con una tendencia progresiva hacia la anticoagulación a largo plazo. La duración se determinará por un balance periódico individualizado entre riesgo de recidiva y riesgo hemorrágico. Es por ello que se debe conocer y monitorizar los factores que aumentan el riesgo de recidiva. En los últimos años se ha demostrado que, además del cáncer, algunas trombofilias y TEP o TVP de repetición, también son marcadores de recidiva la trombosis venosa residual, así como la persistencia de disfunción del ventrículo derecho. Asimismo, el dímero D parece tener un papel como predictor de riesgo de recidiva. Por otra parte, también es imprescindible la monitorización funcional, al menos los primeros 2 años, mediante ecocardiografía, para detectar hipertensión pulmonar asociada a tromboembolia pulmonar crónica, lo que implicaría mantener el TAO indefinidamente.
Palabras clave: Tromboembolia pulmonar. Seguimiento de la tromboembolia pulmonar. Riesgo de recurrencia. Riesgo hemorrágico. Duración del tratamiento anticoagulante. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
Follow-up of pulmonary thromboembolism The aims of follow-up of pulmonary thromboembolism (PTE) are to avoid recurrence and possible sequels, such as pulmonary hypertension and postthrombotic syndrome of the lower limbs. Recurrences are reduced by anticoagulant therapy. In most PTE triggered by a transitory risk factor, without additional risk factors, the duration of oral anticoagulant therapy (OAT) is well established. However, in at least half of all cases, the triggering factors are not clear, the risk of recurrence is higher, and the duration of OAT has not been well-defined. Consequently, the factors that increase the risk of recurrence should be identified and monitored. These factors include cancer, some thrombophilias, and recurrent PTE or deep veinous thrombosis (DVT). In the last few years, idiopathic etiology, residual venous thrombosis, and other factors such as persistent right ventricular dysfunction, have also been demonstrated to be markers of recurrence. In some patients, D-dimers also seem to predict the risk of recurrence. Finally, the duration of OAT will be defined by periodically weighing the risk of recurrence against hemorrhagic risk in each individual patient. Current evidence on the balance of risks indicates a tendency toward indefinite anticoagulation, especially in idiopathic PTE. Moreover, functional monitoring through echocardiography, at least in the first 2 years, is essential to detect pulmonary hypertension associated with chronic pulmonary thromboembolism
Key words: Venous thromboembolism. Follow-up long-term venous thromboembolism. Risk of recurrence. Risk haemorrhagic complications. Duration of anticoagulant therapy. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Correspondencia: Dr. F. Uresandi. Servicio de Neumología. Hospital de Cruces. Pl. de Cruces, s/n. 48903 Cruces. Barakaldo. Bizkaia. España. Correo electrónico: [email protected]
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Hasta hace pocos años el seguimiento de la tromboembolia pulmonar (TEP) consistía en monitorizar el tratamiento anticoagulante oral (TAO) durante un período de 3 meses, de acuerdo con las recomendaciones de expertos, plasmadas desde 19861 en las conferencias de consenso sobre tratamiento antitrombótico y trombolítico del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP), que cada 3 años se vienen realizando. Únicamente se aconsejaba TAO indefinido en casos de cáncer activo, episodios repetidos o algunas trombofilias hereditarias, que en aquellos años se conocían como déficit de antitrombina, proteína C o proteína S. Además, habitualmente se repetía la gammagrafía pulmonar, método diagnóstico de entonces, para tener una imagen de referencia en caso de sospecha de recidiva. Es en la 5.a Conferencia de Consenso de la ACCP de 19982 cuando por primera vez se formula el término “etiología idiopática” de algunas TEP, a las que se propone prolongar el TAO a 6 meses tras el primer episodio, basándose en que se ha demostrado que tienen un riesgo más elevado de recidiva. Finalmente, en la reciente 8.a edición de la ACCP de 20083, ya se “recomienda” para pacientes con un primer episodio de TEP idiopática que, tras los primeros 3 meses de TAO, se los considere individualmente según el balance entre el riesgo de recidiva y el riesgo hemorrágico para TAO indefinido. El riesgo de recidiva puede ser evaluado identificando y ponderando los factores de riesgo: cáncer, trombofilia, trombosis venosa residual, disfunción del ventrículo derecho y dímero D. El riesgo hemorrágico que interesa evaluar es el que se produce a partir del tercer mes de tratamiento. Para ello no disponemos de instrumentos contrastados, por lo que en ocasiones habrá que extrapolar las variables que han demostrado estar asociadas a complicaciones hemorrágicas durante los primeros 3 meses. Por otra parte, la posibilidad de consecuencias adversas a medio y largo plazo tras un episodio de TEP se subestimaban. En una revisión de 2001 se estimaba la incidencia de hipertensión pulmonar por TEP crónica entre el 0,1 y el 0,5%4. Posteriormente se ha demostrado una incidencia mayor5, en torno al 3%, lo que conlleva un seguimiento clínico-funcional de la TEP para detectarla. También, la concurrencia de síndrome postrombótico, como consecuencia de la trombosis venosa profunda (TVP) causante de la TEP y diagnosticada muchas veces simultáneamente6, se infravaloraba. Por su morbilidad debe tenerse en cuenta para minimizarlo. Por tanto, los avances y evidencias de los últimos años hacen que el seguimiento de la TEP se haya hecho más complejo; se debe manejar más en profundidad los factores que influyen en el balance entre el riesgo de recidiva y el riesgo hemorrágico y en las posibles repercusiones funcionales. Los objetivos básicos del seguimiento de la TEP son: evitar las recidivas, vigilar la aparición de hipertensión pulmonar tromboembólica y minimizar el síndrome postrombótico de extremidades inferiores.
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Hay varias evidencias sobre las que se sustenta la estrategia dirigida a evitar las recurrencias: – Las recurrencias son elevadas. En 2 estudios recientes de seguimiento a largo plazo (10 años), se confirman los conocimientos previos sobre recidivas a medio plazo. En el de Schulman et al7, de 107 pacientes, cuyo caso índice fue una TEP, el 34,5% tuvo recurrencias, y de 790 con caso índice de TVP, el 28,3% tuvo recidivas. En el estudio de Prandoni et al8, la incidencia acumulada de recurrencias a los 10 años del conjunto TEP y TVP, excluidos los pacientes con cáncer, segundo episodio y comorbilidad crónica, fue del 39,9% (35,4-44,4). – Las TEP recurren sobre todo como TEP y tienen más riesgo de muerte que la TVP. Según la revisión de Murin et al9, sobre 71.250 pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (ETV), el riesgo relativo (RR) que la recidivas se expresen como TEP en vez de TVP es de 2,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,3-3,1) si el primer episodio ha sido una TEP, con el consiguiente riesgo de muerte a corto plazo superior del TEP (RR = 6,7; IC del 95%, 6,1-7,4)9. – La anticoagulación sólo evita las recidivas mientras se mantiene el tratamiento. Agnelli et al10 observaron que prolongando la duración del TAO, de 3 a 6 meses en pacientes con TEP desencadenada por factores de riesgo transitorio y de 3 a 12 meses en TEP idopática, las recurrencias disminuían significativamente en ambos grupos. Sin embargo, a los 2 años de haber interrumpido el TAO, las recidivas de los grupos tratados más tiempo, 6 o 12 meses, eran iguales que las de los tratados menos tiempo, 3 meses, 15/165 (9,1%) en los grupos tratados 6-12 meses frente a 18/161 (11,2%) en los grupos tratados durante 3 meses, a los 34,9 meses de seguimiento, lo que demostraba que no sirve aumentar la duración del TAO más allá de 3 meses para evitar las recurrencias a más largo plazo, puesto que vuelven a suceder en cuanto se suspende el TAO. Es decir, el TAO sólo evita las recidivas mientras se mantiene. Factores de riesgo de recidiva La duración del TAO dependerá del balance entre el riesgo de recurrencia y el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Es por ello que se deberán valorar tanto los factores de riesgo de recidiva como el perfil hemorrágico del paciente. Las evidencias actuales han demostrado numerosos factores de riesgo independientes para la recidiva (tabla 1). En muchos pacientes concurren más de uno de estos factores.
Etiología idiopática La definición de ETV idiopática no está totalmente aclarada. El mayor consenso es el que la define como la ausencia de factores de riesgo independientes, como desencadenantes o asociados al episodio de ETV. En múltiples estudios la propia “etiología idiopática” ha demostrado ser un factor de
TABLA 1 Factores de riesgo de recidiva Etiología idiopática Cáncer Dos o más episodios Determinadas trombofilias Trombosis venosa residual Disfunción del ventrículo derecho Dímero D
riesgo independiente para la recidiva. En un seguimiento a 10 años de 1.626 pacientes con ETV, excluidos aquellos con cáncer, segundo episodio y comorbilidad grave, la hazard ratio (HR) fue de 2,3 (IC del 95%, 1,82-2,90), superior a cualquier otro ítem8. Hay 3 estudios aleatorizados que ratifican la eficacia de prolongar el TAO en pacientes con TEP o TVP idiopáticas. En el primero, Kearon et al11 compararon 3 meses con 2 años, obteniendo una reducción significativa de las recurrencias desde el 27,4 al 1,3% (p < 0,001), a expensas de aumentar las hemorragias mayores del 0 al 3,8% (p = 0,09). En el segundo, Ridker et al12 compararon la suspensión del TAO a los 6 meses con su continuación, con una razón normalizada internacional (INR) más baja (1,5-1,9), durante 4,3 años, que resultó en una reducción significativa de las recidivas, desde el 7,2%/año al 2,6%/año (p < 0,001), e igualdad en las complicaciones hemorrágicas mayores (el 0,9%/año frente al 0,4%/año). En el tercer estudio, del mismo grupo que el primero13, se compararon, después de los primeros 3 meses, INR = 1,5-1,9 e INR = 2-3 durante 2,4 años, que resultó en una reducción de las recidivas del 1,9%/año al 0,7%/año (p = 0,03) en el grupo INR = 2-3, sin aumentar el riesgo de hemorragias.
Cáncer En pacientes con cáncer diagnosticado previamente al episodio de ETV, éste demostró ser un factor de riesgo independiente con una odds ratio (OR) de 4,1 (1,9-8,5) en pacientes sin tratamiento quimioterápico, y una OR de 6,5 (2,1-20,2) en pacientes que recibían quimioterapia14. Asimismo, la asociación entre ETV y cáncer oculto ha sido reconocida; su prevalencia oscila en el 2,2-12% en los primeros 2 años tras el episodio agudo15, y es más frecuente en ETV idiopática que en la asociada a factores de riesgo transitorio16. Sin embargo, no ha quedado demostrado el impacto de un cribado exhaustivo en la mortalidad, por lo que el mayor consenso es realizar una búsqueda limitada y no invasiva, salvo que aparezcan síntomas o signos guía15. En cuanto a los pacientes con cáncer, en la 8.a edición de la ACCP3 se recomienda seguir con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante los primeros 3-6 meses tras el alta. Se basa en un estudio sobre 672 pacientes con cáncer y ETV de Lee et al17, que compararon dalteparina, a dosis plena de 200 U/kg el primer mes seguido de 150 U/kg los siguientes 5 meses, y TAO (INR = 2-3), que resultó en una reducción significativa de las recurrencias al sexto mes (HR = 0,48; IC del 95%, 0,30-0,77; p = 0,002) a favor de dalteparina, e igualdad en las complicaciones hemorrágicas. Esta recomendación ha sido recogida por la Sociedad Americana de Oncología Clínica18.
Segundo episodio En el único estudio aleatorizado realizado al respecto19, se observó, tras 4 años de seguimiento, en una serie de 227 pacientes con un segundo episodio de TEP o TVP, que continuar el TAO indefinidamente reducía significativamente el riesgo de recurrencia, el 2,6% en el grupo con TAO mantenido frente al 20,7% en el grupo con TAO suspendido a los 6 meses (p < 0,001), a expensas de una tendencia a aumentar las hemorragias mayores, el 8,6 frente al 2,7% (p = 0,084).
Trombofilia El papel de la trombofilia hereditaria como factor de riesgo independiente para la recurrencia es controvertido. La preMed Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):54-59
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TABLA 2 Incidencia de recurrencias tras un primer episodio de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con trombofilia, con y sin anticoagulación a largo plazo
Recurrencias Antitrombina Proteína S Proteína C Déficit combinados Factor V Leiden heterocigoto*
Sin TAO, %/año
Con TAO, %/año
RR (IC del 95%)
5 10,5 6,5 5,1
1,1 2,7 0,6 0,6
0,2 (0,1-0,4)
5
0,9
3,5
0
IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; TAO: tratamiento anticoagulante oral. *No se estudió el factor II G20210A.
valencia relativamente baja de los déficit de antitrombina, proteína C o proteína S en pacientes no seleccionados con ETV dificulta los estudios de alta calidad. No obstante, hay consenso20 en considerar de riesgo elevado para la recidiva estos 3 déficit, las mutaciones homocigotas de factor V Leiden o de factor II G20210A o las alteraciones combinadas, incluidas las de la mutación del factor V Leiden y el factor II heterocigotas. En pacientes embarazadas las mutaciones heterocigotas factor II o factor V Leiden se asocian a incremento del riesgo de ETV y de recidiva21. También en una revisión22 de estudios prospectivos de población no seleccionada con un episodio de ETV se concluyó que los portadores heterocigotos de la mutación factor V Leiden tienen una media del 40% de incremento de riesgo de recidiva sobre los no portadores y esta diferencia fue significativa; el riesgo fue más bajo en los portadores heterocigotos de la mutación factor II G20210A; es difícil su interpretación por las diferencias entre los métodos estadísticos. En el estudio prospectivo de cohortes más reciente, sobre 304 pacientes portadores de trombofilia, con un primer episodio de ETV tratado durante 3-6 meses, se demostró, tras una media de 5,6 años de seguimiento, que la incidencia de recurrencias se reducía en un 80% en los pacientes a quienes se mantuvo el TAO, a expensas de un riesgo de hemorragias mayores del 0,8%/año23. El porcentaje de recurrencias para cada déficit evaluado se detalla en la tabla 2. No se estudió la mutación factor II heterocigota aislada. Asimismo, el aumento en plasma de los valores de factor VIIIc, por encima del 234%, que puede ser congénito o adquirido, determinado a las 3 semanas de finalizar el tratamiento anticoagulante, también ha demostrado ser un marcador de riesgo de recidiva24.
Trombosis venosa residual Utilizando angio-TC y ecografía venosa de extremidades inferiores, técnicas mayoritarias en los algoritmos diagnósticos vigentes25, Girard et al6 encontraron TVP en el 60,1% de una cohorte de 290 pacientes con TEP; proximal en el 69%, distal en el 31% y sintomáticas en el 43%. Por tanto, en un porcentaje significativo de TEP concurre en el momento agudo TVP en las extremidades inferiores. La persistencia parcial a lo largo del tiempo del trombo organizado y adherido a la pared venosa es lo que se define como trombosis venosa residual. Con el paso del tiempo puede decrecer el tamaño del trombo residual, en que la ecografía venosa se normaliza hasta en el 73,8% a los dos años y medio, según el estudio de Prandoni et al26, realizado en pacientes con TVP sintomática
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tratados durante 3 meses. Esta trombosis venosa residual se ha comportado como factor de riesgo independiente para la recidiva, probablemente por favorecer la estasis venosa, de acuerdo con el análisis multivariable realizado en este estudio sobre 313 pacientes sin cáncer activo, factores de riesgo persistente o comorbilidad crónica (HR = 2,4; IC del 95%, 1,3-4,4; p = 0,004), y reproducido en otro estudio más reciente de Young et al27, donde incluso se observó su relación con el aumento del riesgo de muerte. La estandarización de la ecografía para el diagnóstico de la trombosis venosa residual no está resuelta. Prandoni et al26 la consideraron cuando el diámetro transverso tras compresión máxima en vena poplítea, femoral común o unión del cayado de la safena con femoral era mayor de 2 mm en una única exploración o > 3 mm en dos exploraciones consecutivas. Para otros autores es difícil valorar por ecografía el trombo venoso menor de 5 mm.
Disfunción del ventrículo derecho La disfunción del ventrículo derecho está siendo motivo de estudio para dirimir su papel como marcador de gravedad a corto plazo, incluso para cambiar el tratamiento clásico de HBPM por fibrinolíticos. Hasta el estudio de Grifoni et al28 se desconocía que podría ser un factor de riesgo de recidiva. Es cierto que la percepción de gravedad del episodio agudo tenía un peso subjetivo en el médico y en el paciente a la hora de suspender el TAO, pero se carecía de evidencias. En dicho estudio28, sobre 301 pacientes con un primer episodio de TEP, seguidos durante 3,1 años, y excluidos aquellos con insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se demostró un aumento significativo de recurrencias en los pacientes que al alta hospitalaria continuaban con signos de disfunción del ventrículo derecho. Las recurrencias disminuyeron (p = 0,005) en un subgrupo con anticoagulación indefinida.
Dímero D El dímero D se utiliza en la ETV por su elevado valor predictivo negativo en combinación con la probabilidad clínica pretest25. Sin embargo, en los últimos años se han realizado estudios que también demuestran que tiene valor predictivo de recurrencias. El ensayo aleatorizado de más evidencia, de Palareti et al29, consistió en determinarlo 1 mes después de suspender el TAO, seguido durante al menos 3 meses, a 608 pacientes con TVP o TEP idiopática; tras un seguimiento de 1,4 años resultó un número de recurrencias significativamente mayor en el grupo con dímero D elevado y no anticoagulado que en el grupo con dímero D elevado y nuevamente anticoagulado (el 15 frente al 2,9%; HR = 4,26; IC del 95%, 1,23-14,6; p = 0,02) y que en el grupo con dímero D normal y no anticoagulado (el 15 frente al 6,2%; HR = 2,27; IC del 95%, 1,15-4,46; p = 0,02). TABLA 3 Índice de riesgo hemorrágico de Wells Puntos*
Edad > 65 años Antecedentes de hemorragia digestiva Antecedentes de ictus Una o más de: Hematocrito < 30% Creatinina > 1,5 mg/dl Diabetes mellitus IAM reciente IAM: infarto agudo de miocardio. *Riesgo: bajo, 0 puntos; moderado, 1 o 2; alto, 3 o más puntos.
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Riesgo hemorrágico a largo plazo El riesgo de hemorragia mayor a largo plazo se estima en un 2% anual, aunque no hay instrumentos objetivos consolidados para predecir este riesgo. Extrapolando las variables asociadas a las hemorragias durante los primeros meses tenemos el índice de Wells et al30 que discrimina bien entre bajo y moderado riesgo, pero no ha sido validado en pacientes de alto riesgo hemorrágico (tabla 3). Otros autores simplemente tienen en cuenta el perfil hemorrágico que habitualmente queda definido por las mismas variables de la escala de Wells, más insuficiencia hepática grave y trombocitopenia. También se relaciona con INR superior a 4-5, y con la toma de otros fármacos, como antiagregantes plaquetarios y antiinflamatorios no esteroideos. En pacientes tratados durante 4 años tras un segundo episodio de ETV con TAO (INR = 2-2,8) las hemorragias mayores fueron del 2,4%/año19. En TEP idiopáticas tratadas a partir del sexto mes con INR = 1,5-1,9 las hemorragias graves a los 2,1 años fueron del 0,9%/año, sin diferencias respecto al grupo placebo12. En otro estudio sobre TEP idiopáticas tratadas durante 2 años con INR = 2-3, las hemorragias mayores fueron del 3,8%/año11. En cambio, en un estudio posterior los tratados con INR = 2-3 tuvieron una incidencia de hemorragias mayores del 0,9%/año a los 2,4 años, sin diferencias respecto al grupo tratado con INR = 1,5-1,913. Hay que tener en cuenta que en estos estudios los pacientes de alto riesgo hemorrágico fueron excluidos. Estos resultados han llevado a que en la 8.a edición de la ACCP3 se recomiende para el TAO a largo plazo un INR = 1,5-1,9 antes que optar por suspender el tratamiento. Vigilar la aparición de hipertensión pulmonar tromboembólica En un estudio de alta calidad de Pengo et al5 se demostró en 223 pacientes con TEP, seguidos una media de 7,85 años, máximo 10 años, y excluidos aquellos con comorbilidad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía o enfermedades sistémicas), que la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica era superior a las estimaciones previas. En porcentajes acumulativos, desde el 1% a los 6 meses hasta el 3,8% a los 2 años. Un hecho a destacar es que a partir del segundo año no se observó ningún caso nuevo de hipertensión pulmonar. Los factores de riesgo asociados con más peso fueron TEP previa (OR = 19) y etiología idiopática (OR = 5,7). Esta elevada incidencia no se ha reproducido en un estudio reciente sobre 259 pacientes, en el que fue alrededor del 1%31, en todo caso, superior a la de las series históricas4. Estos hallazgos trascienden a la praxis del seguimiento, puesto que indican que hay que descartar hipertensión pulmonar en caso de clínica indicativa, como disnea, síncopes, presíncopes u opresión torácica, al menos hasta 2 años tras un episodio de TEP.
Minimizar el síndrome postrombótico de extremidades inferiores En pacientes con TEP se demuestra TVP concurrente mediante la ecografía venosa de las extremidades inferiores en aproximadamente el 60%6. Sin embargo, la mayoría se trata de TVP asintomáticas, a pesar de su extensión proximal en el 75% de ellas. La sensibilidad de los síntomas de TVP fue del 43% en el estudio de Girard et al6. Fundamentalmente en el grupo de TVP sintomática es donde con mayor frecuencia se desarrolla el síndrome postrombótico. Las medias elásticas hasta la rodilla con compresión del tobillo de 30 a 40 mmHg han demostrado su eficacia para reducir la incidencia de secuelas del síndrome postrombótico en un 50% (el 49,1 frente al 24,5%) tras un seguimiento de 2 años (HR = 0,49; IC del 95%, 0,29-0,84; p = 0,011)32. Duración de la profilaxis secundaria A la luz de las evidencias actuales en la reciente 8.a edición de la ACCP3, la duración del TAO se concreta en 2 grandes grupos, TEP desencadenadas por factores de riesgo transitorio en que, tras un primer episodio, se recomienda una duración mínima del TAO de 3 meses (grado 1A), y TEP no provocadas o idiopáticas, en que tras un primer episodio a los 3 meses se recomienda considerar individualmente el riesgo-beneficio del TAO a largo plazo (grado 1C); en sus recomendaciones se observa una tendencia hacia la anticoagulación a largo plazo (tabla 4). Los estudios que han comparado duraciones menores, 4 o 6 semanas con 3 a 6 meses, han demostrado que el riesgo de recurrencia aumenta de 2 a 3 veces3. Por otra parte, y cada vez más, con la utilización generalizada de la angio-TC multidetectora se diagnostican TEP y TVP como hallazgos radiológicos casuales, especialmente en pacientes con cáncer. En la mayoría de todos estos supuestos el tratamiento es el mismo, tanto en la fase aguda como en lo que respecta a la profilaxis secundaria, y así lo recomienda (grado 1C) la 8.a edición de la ACCP3. En todo caso, la preferencia del paciente tiene un valor añadido. Se ha comprobado tras 4,5 años de seguimiento que el riesgo anual de muerte por recidiva de TEP fatal es mayor que el de muerte por hemorragia relacionada con el TAO, según un reciente estudio33 sobre riesgo de TEP fatal después de suspender el TAO tras un período mínimo de 3 meses, sobre una cohorte de 2.052 pacientes con un primer episodio de ETV, seguidos durante una media de 4,5 años, y excluidos aquellos con cáncer activo, inmovilización permanente o trombofilia de alto riesgo trombótico. Se observó que el riesgo anual de muerte por recidiva de TEP fatal era mayor que el de muerte por hemorragia si el TAO se continuaba, el 0,4-0,9% (10% de riesgo de recurrencia/4%-9% de ratio de casos fatales) frente al 0,16-0,18% (2% de riesgo de hemorragia mayor/8%-9% de ratio de casos fatales).
TABLA 4 Duración de la profilaxis secundaria en la tromboembolia pulmonar según la 8.a edición de la ACCP Riesgo transitorio Idiopático
Primer episodio Primer episodio Segundo episodio
Cáncer activo En los tratados a largo plazo En TEP asintomáticas (hallazgos)
Mínimo 3 meses (1A) Mínimo 3 meses (1A) A los 3 meses evaluar riesgo-beneficio del TAO a largo plazo (1C) Si hay riesgo hemorrágico bajo y control asegurado, TAO a largo plazo (1A) TAO a largo plazo (1A) HBPM los primeros 3-6 meses (1A) TAO indefinido hasta resolución (1C) Revisión periódica riesgo-beneficio (1C) Preferible INR = 1,5-1,9 que suspender TAO (1A) Igual que TEP sintomáticas (1C)
ACCP: American College of Chest Phisicians; HBPM: heparinas de bajo peso molecular; INR: razón normalizada internacional; TAO: tratamiento anticoagulante oral; TEP: tromboembolia pulmonar.
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TEP con factores de riesgo transitorio
Fase aguda
Pruebas de seguimiento
TVP sí
Ecografía venosa, 3er o 6.º o hasta 24.º mes
< 50-60 años o 2.º episodio o historia familiar
Estudio de trombofilia
Disfunción VD al ingreso o clínica de HP
Ecocardiograma
1.er episodio en < 50-60 años
Estudio de trombofilia
er
TEP idiopática
1. episodio sin límite de edad
Búsqueda de cáncer
2.º episodio sin límite de edad
Estudio de trombofilia
TVP sí
Ecografía venosa, 3er o 6.º o hasta 24.º mes
Disfunción VD o clínica HP
Ecocardiograma
Al mes de suspender TAO
Dímero D
La etiología idiopática y el aumento de edad se asociaron al incremento de riesgo de TEP fatal. Los autores discuten que, en términos absolutos, la diferencia entre el riesgo de muerte por recidiva de TEP o por hemorragia no es grande y, por tanto, la decisión sobre la continuidad del TAO se debe sospesar junto con otras circunstancias, como dímero D, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, síndrome postrombótico de extremidades inferiores y preferencia del paciente. Incluso en otro estudio, de López-Jiménez et al34, se ha observado que en mayores de 80 años la incidencia de TEP fatal (3,8%) es mayor que la de hemorragia fatal (0,8%), lo que inclina el balance favorable al tratamiento anticoagulante en este subgrupo de edad. Estrategia de pruebas a realizar durante el seguimiento Las pruebas a realizar serán las disponibles que posibiliten evaluar el riesgo-beneficio de la continuidad del TAO, identificar los factores de riesgo de recidiva y descartar hipertensión pulmonar tromboembólica crónica de manera individualizada. Para ello, son válidas las pruebas indicadas en la normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) de 200425, con las modificaciones que se deducen de la revisión de las evidencias de la 8.a edición de la ACCP de 20083 (fig. 1). La gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión ha sido sustituida en los últimos años por la angio-TC en el diagnóstico de la TEP. No hay ninguna evidencia del beneficio de repetir la prueba durante el seguimiento para disponer de imágenes de referencia en caso de sospecha de recidiva, por lo que se ha obviado totalmente. Declaración de conflicto de intereses Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest. 1986;89:S26-35. 2. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, Weg JG, Morris TA, Samama M, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest. 1998; 114:S561-78. 3. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. American
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Fig. 1. Estrategia de pruebas a realizar durante el seguimiento de pacientes con tromboembolismo pulmonar.
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Servicio de Neumología. bServicio de Hematología. Hospital de Cruces. Barakaldo. Bizcaia. España.
Los objetivos del seguimiento de la tromboembolia pulmonar (TEP) son evitar recidivas y secuelas, como hipertensión arterial pulmonar y síndrome postrombótico de extremidades inferiores, cuando se acompaña de trombosis venosa profunda (TVP). En la mayoría de las TEP desencadenadas por un factor de riesgo transitorio, sin otros añadidos, la duración del tratamiento anticoagulante oral (TAO) está establecida en 3-6 meses. En las TEP idiopáticas, las circunstancias desencadenantes no son claras, el riesgo de recidiva es más elevado, y la duración del TAO no está bien definida, con una tendencia progresiva hacia la anticoagulación a largo plazo. La duración se determinará por un balance periódico individualizado entre riesgo de recidiva y riesgo hemorrágico. Es por ello que se debe conocer y monitorizar los factores que aumentan el riesgo de recidiva. En los últimos años se ha demostrado que, además del cáncer, algunas trombofilias y TEP o TVP de repetición, también son marcadores de recidiva la trombosis venosa residual, así como la persistencia de disfunción del ventrículo derecho. Asimismo, el dímero D parece tener un papel como predictor de riesgo de recidiva. Por otra parte, también es imprescindible la monitorización funcional, al menos los primeros 2 años, mediante ecocardiografía, para detectar hipertensión pulmonar asociada a tromboembolia pulmonar crónica, lo que implicaría mantener el TAO indefinidamente.
Palabras clave: Tromboembolia pulmonar. Seguimiento de la tromboembolia pulmonar. Riesgo de recurrencia. Riesgo hemorrágico. Duración del tratamiento anticoagulante. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
Follow-up of pulmonary thromboembolism The aims of follow-up of pulmonary thromboembolism (PTE) are to avoid recurrence and possible sequels, such as pulmonary hypertension and postthrombotic syndrome of the lower limbs. Recurrences are reduced by anticoagulant therapy. In most PTE triggered by a transitory risk factor, without additional risk factors, the duration of oral anticoagulant therapy (OAT) is well established. However, in at least half of all cases, the triggering factors are not clear, the risk of recurrence is higher, and the duration of OAT has not been well-defined. Consequently, the factors that increase the risk of recurrence should be identified and monitored. These factors include cancer, some thrombophilias, and recurrent PTE or deep veinous thrombosis (DVT). In the last few years, idiopathic etiology, residual venous thrombosis, and other factors such as persistent right ventricular dysfunction, have also been demonstrated to be markers of recurrence. In some patients, D-dimers also seem to predict the risk of recurrence. Finally, the duration of OAT will be defined by periodically weighing the risk of recurrence against hemorrhagic risk in each individual patient. Current evidence on the balance of risks indicates a tendency toward indefinite anticoagulation, especially in idiopathic PTE. Moreover, functional monitoring through echocardiography, at least in the first 2 years, is essential to detect pulmonary hypertension associated with chronic pulmonary thromboembolism
Key words: Venous thromboembolism. Follow-up long-term venous thromboembolism. Risk of recurrence. Risk haemorrhagic complications. Duration of anticoagulant therapy. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Correspondencia: Dr. F. Uresandi. Servicio de Neumología. Hospital de Cruces. Pl. de Cruces, s/n. 48903 Cruces. Barakaldo. Bizkaia. España. Correo electrónico: [email protected]
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Hasta hace pocos años el seguimiento de la tromboembolia pulmonar (TEP) consistía en monitorizar el tratamiento anticoagulante oral (TAO) durante un período de 3 meses, de acuerdo con las recomendaciones de expertos, plasmadas desde 19861 en las conferencias de consenso sobre tratamiento antitrombótico y trombolítico del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP), que cada 3 años se vienen realizando. Únicamente se aconsejaba TAO indefinido en casos de cáncer activo, episodios repetidos o algunas trombofilias hereditarias, que en aquellos años se conocían como déficit de antitrombina, proteína C o proteína S. Además, habitualmente se repetía la gammagrafía pulmonar, método diagnóstico de entonces, para tener una imagen de referencia en caso de sospecha de recidiva. Es en la 5.a Conferencia de Consenso de la ACCP de 19982 cuando por primera vez se formula el término “etiología idiopática” de algunas TEP, a las que se propone prolongar el TAO a 6 meses tras el primer episodio, basándose en que se ha demostrado que tienen un riesgo más elevado de recidiva. Finalmente, en la reciente 8.a edición de la ACCP de 20083, ya se “recomienda” para pacientes con un primer episodio de TEP idiopática que, tras los primeros 3 meses de TAO, se los considere individualmente según el balance entre el riesgo de recidiva y el riesgo hemorrágico para TAO indefinido. El riesgo de recidiva puede ser evaluado identificando y ponderando los factores de riesgo: cáncer, trombofilia, trombosis venosa residual, disfunción del ventrículo derecho y dímero D. El riesgo hemorrágico que interesa evaluar es el que se produce a partir del tercer mes de tratamiento. Para ello no disponemos de instrumentos contrastados, por lo que en ocasiones habrá que extrapolar las variables que han demostrado estar asociadas a complicaciones hemorrágicas durante los primeros 3 meses. Por otra parte, la posibilidad de consecuencias adversas a medio y largo plazo tras un episodio de TEP se subestimaban. En una revisión de 2001 se estimaba la incidencia de hipertensión pulmonar por TEP crónica entre el 0,1 y el 0,5%4. Posteriormente se ha demostrado una incidencia mayor5, en torno al 3%, lo que conlleva un seguimiento clínico-funcional de la TEP para detectarla. También, la concurrencia de síndrome postrombótico, como consecuencia de la trombosis venosa profunda (TVP) causante de la TEP y diagnosticada muchas veces simultáneamente6, se infravaloraba. Por su morbilidad debe tenerse en cuenta para minimizarlo. Por tanto, los avances y evidencias de los últimos años hacen que el seguimiento de la TEP se haya hecho más complejo; se debe manejar más en profundidad los factores que influyen en el balance entre el riesgo de recidiva y el riesgo hemorrágico y en las posibles repercusiones funcionales. Los objetivos básicos del seguimiento de la TEP son: evitar las recidivas, vigilar la aparición de hipertensión pulmonar tromboembólica y minimizar el síndrome postrombótico de extremidades inferiores.
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Hay varias evidencias sobre las que se sustenta la estrategia dirigida a evitar las recurrencias: – Las recurrencias son elevadas. En 2 estudios recientes de seguimiento a largo plazo (10 años), se confirman los conocimientos previos sobre recidivas a medio plazo. En el de Schulman et al7, de 107 pacientes, cuyo caso índice fue una TEP, el 34,5% tuvo recurrencias, y de 790 con caso índice de TVP, el 28,3% tuvo recidivas. En el estudio de Prandoni et al8, la incidencia acumulada de recurrencias a los 10 años del conjunto TEP y TVP, excluidos los pacientes con cáncer, segundo episodio y comorbilidad crónica, fue del 39,9% (35,4-44,4). – Las TEP recurren sobre todo como TEP y tienen más riesgo de muerte que la TVP. Según la revisión de Murin et al9, sobre 71.250 pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (ETV), el riesgo relativo (RR) que la recidivas se expresen como TEP en vez de TVP es de 2,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,3-3,1) si el primer episodio ha sido una TEP, con el consiguiente riesgo de muerte a corto plazo superior del TEP (RR = 6,7; IC del 95%, 6,1-7,4)9. – La anticoagulación sólo evita las recidivas mientras se mantiene el tratamiento. Agnelli et al10 observaron que prolongando la duración del TAO, de 3 a 6 meses en pacientes con TEP desencadenada por factores de riesgo transitorio y de 3 a 12 meses en TEP idopática, las recurrencias disminuían significativamente en ambos grupos. Sin embargo, a los 2 años de haber interrumpido el TAO, las recidivas de los grupos tratados más tiempo, 6 o 12 meses, eran iguales que las de los tratados menos tiempo, 3 meses, 15/165 (9,1%) en los grupos tratados 6-12 meses frente a 18/161 (11,2%) en los grupos tratados durante 3 meses, a los 34,9 meses de seguimiento, lo que demostraba que no sirve aumentar la duración del TAO más allá de 3 meses para evitar las recurrencias a más largo plazo, puesto que vuelven a suceder en cuanto se suspende el TAO. Es decir, el TAO sólo evita las recidivas mientras se mantiene. Factores de riesgo de recidiva La duración del TAO dependerá del balance entre el riesgo de recurrencia y el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Es por ello que se deberán valorar tanto los factores de riesgo de recidiva como el perfil hemorrágico del paciente. Las evidencias actuales han demostrado numerosos factores de riesgo independientes para la recidiva (tabla 1). En muchos pacientes concurren más de uno de estos factores.
Etiología idiopática La definición de ETV idiopática no está totalmente aclarada. El mayor consenso es el que la define como la ausencia de factores de riesgo independientes, como desencadenantes o asociados al episodio de ETV. En múltiples estudios la propia “etiología idiopática” ha demostrado ser un factor de
TABLA 1 Factores de riesgo de recidiva Etiología idiopática Cáncer Dos o más episodios Determinadas trombofilias Trombosis venosa residual Disfunción del ventrículo derecho Dímero D
riesgo independiente para la recidiva. En un seguimiento a 10 años de 1.626 pacientes con ETV, excluidos aquellos con cáncer, segundo episodio y comorbilidad grave, la hazard ratio (HR) fue de 2,3 (IC del 95%, 1,82-2,90), superior a cualquier otro ítem8. Hay 3 estudios aleatorizados que ratifican la eficacia de prolongar el TAO en pacientes con TEP o TVP idiopáticas. En el primero, Kearon et al11 compararon 3 meses con 2 años, obteniendo una reducción significativa de las recurrencias desde el 27,4 al 1,3% (p < 0,001), a expensas de aumentar las hemorragias mayores del 0 al 3,8% (p = 0,09). En el segundo, Ridker et al12 compararon la suspensión del TAO a los 6 meses con su continuación, con una razón normalizada internacional (INR) más baja (1,5-1,9), durante 4,3 años, que resultó en una reducción significativa de las recidivas, desde el 7,2%/año al 2,6%/año (p < 0,001), e igualdad en las complicaciones hemorrágicas mayores (el 0,9%/año frente al 0,4%/año). En el tercer estudio, del mismo grupo que el primero13, se compararon, después de los primeros 3 meses, INR = 1,5-1,9 e INR = 2-3 durante 2,4 años, que resultó en una reducción de las recidivas del 1,9%/año al 0,7%/año (p = 0,03) en el grupo INR = 2-3, sin aumentar el riesgo de hemorragias.
Cáncer En pacientes con cáncer diagnosticado previamente al episodio de ETV, éste demostró ser un factor de riesgo independiente con una odds ratio (OR) de 4,1 (1,9-8,5) en pacientes sin tratamiento quimioterápico, y una OR de 6,5 (2,1-20,2) en pacientes que recibían quimioterapia14. Asimismo, la asociación entre ETV y cáncer oculto ha sido reconocida; su prevalencia oscila en el 2,2-12% en los primeros 2 años tras el episodio agudo15, y es más frecuente en ETV idiopática que en la asociada a factores de riesgo transitorio16. Sin embargo, no ha quedado demostrado el impacto de un cribado exhaustivo en la mortalidad, por lo que el mayor consenso es realizar una búsqueda limitada y no invasiva, salvo que aparezcan síntomas o signos guía15. En cuanto a los pacientes con cáncer, en la 8.a edición de la ACCP3 se recomienda seguir con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante los primeros 3-6 meses tras el alta. Se basa en un estudio sobre 672 pacientes con cáncer y ETV de Lee et al17, que compararon dalteparina, a dosis plena de 200 U/kg el primer mes seguido de 150 U/kg los siguientes 5 meses, y TAO (INR = 2-3), que resultó en una reducción significativa de las recurrencias al sexto mes (HR = 0,48; IC del 95%, 0,30-0,77; p = 0,002) a favor de dalteparina, e igualdad en las complicaciones hemorrágicas. Esta recomendación ha sido recogida por la Sociedad Americana de Oncología Clínica18.
Segundo episodio En el único estudio aleatorizado realizado al respecto19, se observó, tras 4 años de seguimiento, en una serie de 227 pacientes con un segundo episodio de TEP o TVP, que continuar el TAO indefinidamente reducía significativamente el riesgo de recurrencia, el 2,6% en el grupo con TAO mantenido frente al 20,7% en el grupo con TAO suspendido a los 6 meses (p < 0,001), a expensas de una tendencia a aumentar las hemorragias mayores, el 8,6 frente al 2,7% (p = 0,084).
Trombofilia El papel de la trombofilia hereditaria como factor de riesgo independiente para la recurrencia es controvertido. La preMed Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):54-59
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TABLA 2 Incidencia de recurrencias tras un primer episodio de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con trombofilia, con y sin anticoagulación a largo plazo
Recurrencias Antitrombina Proteína S Proteína C Déficit combinados Factor V Leiden heterocigoto*
Sin TAO, %/año
Con TAO, %/año
RR (IC del 95%)
5 10,5 6,5 5,1
1,1 2,7 0,6 0,6
0,2 (0,1-0,4)
5
0,9
3,5
0
IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo; TAO: tratamiento anticoagulante oral. *No se estudió el factor II G20210A.
valencia relativamente baja de los déficit de antitrombina, proteína C o proteína S en pacientes no seleccionados con ETV dificulta los estudios de alta calidad. No obstante, hay consenso20 en considerar de riesgo elevado para la recidiva estos 3 déficit, las mutaciones homocigotas de factor V Leiden o de factor II G20210A o las alteraciones combinadas, incluidas las de la mutación del factor V Leiden y el factor II heterocigotas. En pacientes embarazadas las mutaciones heterocigotas factor II o factor V Leiden se asocian a incremento del riesgo de ETV y de recidiva21. También en una revisión22 de estudios prospectivos de población no seleccionada con un episodio de ETV se concluyó que los portadores heterocigotos de la mutación factor V Leiden tienen una media del 40% de incremento de riesgo de recidiva sobre los no portadores y esta diferencia fue significativa; el riesgo fue más bajo en los portadores heterocigotos de la mutación factor II G20210A; es difícil su interpretación por las diferencias entre los métodos estadísticos. En el estudio prospectivo de cohortes más reciente, sobre 304 pacientes portadores de trombofilia, con un primer episodio de ETV tratado durante 3-6 meses, se demostró, tras una media de 5,6 años de seguimiento, que la incidencia de recurrencias se reducía en un 80% en los pacientes a quienes se mantuvo el TAO, a expensas de un riesgo de hemorragias mayores del 0,8%/año23. El porcentaje de recurrencias para cada déficit evaluado se detalla en la tabla 2. No se estudió la mutación factor II heterocigota aislada. Asimismo, el aumento en plasma de los valores de factor VIIIc, por encima del 234%, que puede ser congénito o adquirido, determinado a las 3 semanas de finalizar el tratamiento anticoagulante, también ha demostrado ser un marcador de riesgo de recidiva24.
Trombosis venosa residual Utilizando angio-TC y ecografía venosa de extremidades inferiores, técnicas mayoritarias en los algoritmos diagnósticos vigentes25, Girard et al6 encontraron TVP en el 60,1% de una cohorte de 290 pacientes con TEP; proximal en el 69%, distal en el 31% y sintomáticas en el 43%. Por tanto, en un porcentaje significativo de TEP concurre en el momento agudo TVP en las extremidades inferiores. La persistencia parcial a lo largo del tiempo del trombo organizado y adherido a la pared venosa es lo que se define como trombosis venosa residual. Con el paso del tiempo puede decrecer el tamaño del trombo residual, en que la ecografía venosa se normaliza hasta en el 73,8% a los dos años y medio, según el estudio de Prandoni et al26, realizado en pacientes con TVP sintomática
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tratados durante 3 meses. Esta trombosis venosa residual se ha comportado como factor de riesgo independiente para la recidiva, probablemente por favorecer la estasis venosa, de acuerdo con el análisis multivariable realizado en este estudio sobre 313 pacientes sin cáncer activo, factores de riesgo persistente o comorbilidad crónica (HR = 2,4; IC del 95%, 1,3-4,4; p = 0,004), y reproducido en otro estudio más reciente de Young et al27, donde incluso se observó su relación con el aumento del riesgo de muerte. La estandarización de la ecografía para el diagnóstico de la trombosis venosa residual no está resuelta. Prandoni et al26 la consideraron cuando el diámetro transverso tras compresión máxima en vena poplítea, femoral común o unión del cayado de la safena con femoral era mayor de 2 mm en una única exploración o > 3 mm en dos exploraciones consecutivas. Para otros autores es difícil valorar por ecografía el trombo venoso menor de 5 mm.
Disfunción del ventrículo derecho La disfunción del ventrículo derecho está siendo motivo de estudio para dirimir su papel como marcador de gravedad a corto plazo, incluso para cambiar el tratamiento clásico de HBPM por fibrinolíticos. Hasta el estudio de Grifoni et al28 se desconocía que podría ser un factor de riesgo de recidiva. Es cierto que la percepción de gravedad del episodio agudo tenía un peso subjetivo en el médico y en el paciente a la hora de suspender el TAO, pero se carecía de evidencias. En dicho estudio28, sobre 301 pacientes con un primer episodio de TEP, seguidos durante 3,1 años, y excluidos aquellos con insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se demostró un aumento significativo de recurrencias en los pacientes que al alta hospitalaria continuaban con signos de disfunción del ventrículo derecho. Las recurrencias disminuyeron (p = 0,005) en un subgrupo con anticoagulación indefinida.
Dímero D El dímero D se utiliza en la ETV por su elevado valor predictivo negativo en combinación con la probabilidad clínica pretest25. Sin embargo, en los últimos años se han realizado estudios que también demuestran que tiene valor predictivo de recurrencias. El ensayo aleatorizado de más evidencia, de Palareti et al29, consistió en determinarlo 1 mes después de suspender el TAO, seguido durante al menos 3 meses, a 608 pacientes con TVP o TEP idiopática; tras un seguimiento de 1,4 años resultó un número de recurrencias significativamente mayor en el grupo con dímero D elevado y no anticoagulado que en el grupo con dímero D elevado y nuevamente anticoagulado (el 15 frente al 2,9%; HR = 4,26; IC del 95%, 1,23-14,6; p = 0,02) y que en el grupo con dímero D normal y no anticoagulado (el 15 frente al 6,2%; HR = 2,27; IC del 95%, 1,15-4,46; p = 0,02). TABLA 3 Índice de riesgo hemorrágico de Wells Puntos*
Edad > 65 años Antecedentes de hemorragia digestiva Antecedentes de ictus Una o más de: Hematocrito < 30% Creatinina > 1,5 mg/dl Diabetes mellitus IAM reciente IAM: infarto agudo de miocardio. *Riesgo: bajo, 0 puntos; moderado, 1 o 2; alto, 3 o más puntos.
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Riesgo hemorrágico a largo plazo El riesgo de hemorragia mayor a largo plazo se estima en un 2% anual, aunque no hay instrumentos objetivos consolidados para predecir este riesgo. Extrapolando las variables asociadas a las hemorragias durante los primeros meses tenemos el índice de Wells et al30 que discrimina bien entre bajo y moderado riesgo, pero no ha sido validado en pacientes de alto riesgo hemorrágico (tabla 3). Otros autores simplemente tienen en cuenta el perfil hemorrágico que habitualmente queda definido por las mismas variables de la escala de Wells, más insuficiencia hepática grave y trombocitopenia. También se relaciona con INR superior a 4-5, y con la toma de otros fármacos, como antiagregantes plaquetarios y antiinflamatorios no esteroideos. En pacientes tratados durante 4 años tras un segundo episodio de ETV con TAO (INR = 2-2,8) las hemorragias mayores fueron del 2,4%/año19. En TEP idiopáticas tratadas a partir del sexto mes con INR = 1,5-1,9 las hemorragias graves a los 2,1 años fueron del 0,9%/año, sin diferencias respecto al grupo placebo12. En otro estudio sobre TEP idiopáticas tratadas durante 2 años con INR = 2-3, las hemorragias mayores fueron del 3,8%/año11. En cambio, en un estudio posterior los tratados con INR = 2-3 tuvieron una incidencia de hemorragias mayores del 0,9%/año a los 2,4 años, sin diferencias respecto al grupo tratado con INR = 1,5-1,913. Hay que tener en cuenta que en estos estudios los pacientes de alto riesgo hemorrágico fueron excluidos. Estos resultados han llevado a que en la 8.a edición de la ACCP3 se recomiende para el TAO a largo plazo un INR = 1,5-1,9 antes que optar por suspender el tratamiento. Vigilar la aparición de hipertensión pulmonar tromboembólica En un estudio de alta calidad de Pengo et al5 se demostró en 223 pacientes con TEP, seguidos una media de 7,85 años, máximo 10 años, y excluidos aquellos con comorbilidad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía o enfermedades sistémicas), que la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica era superior a las estimaciones previas. En porcentajes acumulativos, desde el 1% a los 6 meses hasta el 3,8% a los 2 años. Un hecho a destacar es que a partir del segundo año no se observó ningún caso nuevo de hipertensión pulmonar. Los factores de riesgo asociados con más peso fueron TEP previa (OR = 19) y etiología idiopática (OR = 5,7). Esta elevada incidencia no se ha reproducido en un estudio reciente sobre 259 pacientes, en el que fue alrededor del 1%31, en todo caso, superior a la de las series históricas4. Estos hallazgos trascienden a la praxis del seguimiento, puesto que indican que hay que descartar hipertensión pulmonar en caso de clínica indicativa, como disnea, síncopes, presíncopes u opresión torácica, al menos hasta 2 años tras un episodio de TEP.
Minimizar el síndrome postrombótico de extremidades inferiores En pacientes con TEP se demuestra TVP concurrente mediante la ecografía venosa de las extremidades inferiores en aproximadamente el 60%6. Sin embargo, la mayoría se trata de TVP asintomáticas, a pesar de su extensión proximal en el 75% de ellas. La sensibilidad de los síntomas de TVP fue del 43% en el estudio de Girard et al6. Fundamentalmente en el grupo de TVP sintomática es donde con mayor frecuencia se desarrolla el síndrome postrombótico. Las medias elásticas hasta la rodilla con compresión del tobillo de 30 a 40 mmHg han demostrado su eficacia para reducir la incidencia de secuelas del síndrome postrombótico en un 50% (el 49,1 frente al 24,5%) tras un seguimiento de 2 años (HR = 0,49; IC del 95%, 0,29-0,84; p = 0,011)32. Duración de la profilaxis secundaria A la luz de las evidencias actuales en la reciente 8.a edición de la ACCP3, la duración del TAO se concreta en 2 grandes grupos, TEP desencadenadas por factores de riesgo transitorio en que, tras un primer episodio, se recomienda una duración mínima del TAO de 3 meses (grado 1A), y TEP no provocadas o idiopáticas, en que tras un primer episodio a los 3 meses se recomienda considerar individualmente el riesgo-beneficio del TAO a largo plazo (grado 1C); en sus recomendaciones se observa una tendencia hacia la anticoagulación a largo plazo (tabla 4). Los estudios que han comparado duraciones menores, 4 o 6 semanas con 3 a 6 meses, han demostrado que el riesgo de recurrencia aumenta de 2 a 3 veces3. Por otra parte, y cada vez más, con la utilización generalizada de la angio-TC multidetectora se diagnostican TEP y TVP como hallazgos radiológicos casuales, especialmente en pacientes con cáncer. En la mayoría de todos estos supuestos el tratamiento es el mismo, tanto en la fase aguda como en lo que respecta a la profilaxis secundaria, y así lo recomienda (grado 1C) la 8.a edición de la ACCP3. En todo caso, la preferencia del paciente tiene un valor añadido. Se ha comprobado tras 4,5 años de seguimiento que el riesgo anual de muerte por recidiva de TEP fatal es mayor que el de muerte por hemorragia relacionada con el TAO, según un reciente estudio33 sobre riesgo de TEP fatal después de suspender el TAO tras un período mínimo de 3 meses, sobre una cohorte de 2.052 pacientes con un primer episodio de ETV, seguidos durante una media de 4,5 años, y excluidos aquellos con cáncer activo, inmovilización permanente o trombofilia de alto riesgo trombótico. Se observó que el riesgo anual de muerte por recidiva de TEP fatal era mayor que el de muerte por hemorragia si el TAO se continuaba, el 0,4-0,9% (10% de riesgo de recurrencia/4%-9% de ratio de casos fatales) frente al 0,16-0,18% (2% de riesgo de hemorragia mayor/8%-9% de ratio de casos fatales).
TABLA 4 Duración de la profilaxis secundaria en la tromboembolia pulmonar según la 8.a edición de la ACCP Riesgo transitorio Idiopático
Primer episodio Primer episodio Segundo episodio
Cáncer activo En los tratados a largo plazo En TEP asintomáticas (hallazgos)
Mínimo 3 meses (1A) Mínimo 3 meses (1A) A los 3 meses evaluar riesgo-beneficio del TAO a largo plazo (1C) Si hay riesgo hemorrágico bajo y control asegurado, TAO a largo plazo (1A) TAO a largo plazo (1A) HBPM los primeros 3-6 meses (1A) TAO indefinido hasta resolución (1C) Revisión periódica riesgo-beneficio (1C) Preferible INR = 1,5-1,9 que suspender TAO (1A) Igual que TEP sintomáticas (1C)
ACCP: American College of Chest Phisicians; HBPM: heparinas de bajo peso molecular; INR: razón normalizada internacional; TAO: tratamiento anticoagulante oral; TEP: tromboembolia pulmonar.
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TEP con factores de riesgo transitorio
Fase aguda
Pruebas de seguimiento
TVP sí
Ecografía venosa, 3er o 6.º o hasta 24.º mes
< 50-60 años o 2.º episodio o historia familiar
Estudio de trombofilia
Disfunción VD al ingreso o clínica de HP
Ecocardiograma
1.er episodio en < 50-60 años
Estudio de trombofilia
er
TEP idiopática
1. episodio sin límite de edad
Búsqueda de cáncer
2.º episodio sin límite de edad
Estudio de trombofilia
TVP sí
Ecografía venosa, 3er o 6.º o hasta 24.º mes
Disfunción VD o clínica HP
Ecocardiograma
Al mes de suspender TAO
Dímero D
La etiología idiopática y el aumento de edad se asociaron al incremento de riesgo de TEP fatal. Los autores discuten que, en términos absolutos, la diferencia entre el riesgo de muerte por recidiva de TEP o por hemorragia no es grande y, por tanto, la decisión sobre la continuidad del TAO se debe sospesar junto con otras circunstancias, como dímero D, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, síndrome postrombótico de extremidades inferiores y preferencia del paciente. Incluso en otro estudio, de López-Jiménez et al34, se ha observado que en mayores de 80 años la incidencia de TEP fatal (3,8%) es mayor que la de hemorragia fatal (0,8%), lo que inclina el balance favorable al tratamiento anticoagulante en este subgrupo de edad. Estrategia de pruebas a realizar durante el seguimiento Las pruebas a realizar serán las disponibles que posibiliten evaluar el riesgo-beneficio de la continuidad del TAO, identificar los factores de riesgo de recidiva y descartar hipertensión pulmonar tromboembólica crónica de manera individualizada. Para ello, son válidas las pruebas indicadas en la normativa de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) de 200425, con las modificaciones que se deducen de la revisión de las evidencias de la 8.a edición de la ACCP de 20083 (fig. 1). La gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión ha sido sustituida en los últimos años por la angio-TC en el diagnóstico de la TEP. No hay ninguna evidencia del beneficio de repetir la prueba durante el seguimiento para disponer de imágenes de referencia en caso de sospecha de recidiva, por lo que se ha obviado totalmente. Declaración de conflicto de intereses Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.
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