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Séroconversion toxoplasmique chez la femme enceinte
Presse Med 2004; 33: 775-9
© 2004, Masson, Paris
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Article
Christine Binquet1, 2 Martine Wallon , 1 Pierre Metral , 3 Maryse Gadreau , 1 Catherine Quantin , 2 François Peyron
1 - Service de biostatistique et informatique médicale, CHU de Dijon (21) 2 - Service de parasitologie et de pathologie exotique, Hôpital de la Croix Rousse, Lyon (69) 3 Latec-UMR 5118, Faculté de sciences économiques et de gestion, Université de Bourgogne, Dijon (21)
Correspondance : Christine Binquet, Service de biostatistique et informatique médicale, CHU de Dijon, 1, boulevard Jeanne d'Arc, BP 1542, 21034 Dijon Cedex Tél. : 03 80 29 36 29 Fax : 03 80 29 39 73 christine.binquet @u-bourgogne.fr
Séroconversion toxoplasmique chez la femme enceinte Les différentes attitudes françaises
Summary
Résumé
Toxoplasmosis seroconversion in pregnant women The differing attitudes in France
Introduction La France possède depuis 1992 un programme de prévention de la toxoplasmose reposant sur la détection sérologique des infections en cours de grossesse. En l’absence de consensus, les séroconversions dépistées sont prises en charge de façon variable selon les centres. Objectif Décrire les pratiques des centres experts français et faire des propositions pour réduire leur hétérogénéité. Méthode Enquête postale par questionnaire auprès des centres de parasitologie français de référence pour la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques en cours de grossesse. Résultats La totalité des 30 centres interrogés ont répondu. Cinq d’entre eux ne font pas de recommandations thérapeutiques et ont été exclus de l’analyse. Les attitudes des 25 autres centres varient largement en qui concerne les indications d’interruption de grossesse et d’amniocentèses, les protocoles de traitement par pyriméthamine et sulfamides, ainsi que le rythme de surveillance échographique. Conclusion En l’absence de recommandations nationales, la prise en charge des séroconversions dépistées grâce au programme de prévention prénatale de la toxoplasmose congénitale est laissée à l’initiative de chacun des centres experts. Il en ressort une variation de pratique d’une ville à l’autre. Cette hétérogénéité traduit le manque de connaissances sur la façon la plus efficace et la plus acceptable de prévenir et de traiter la toxoplasmose congénitale. Afin d’améliorer cette situation, les parasitologues français ont lancé un programme de réunions consensuelles qui a pour but d’harmoniser les protocoles de prise en charge et d’identifier les points nécessitant des études complémentaires.
Introduction Since 1992 France has been running a toxoplasmosis prevention program based on the serological detection of infections during pregnancy. In the absence of a consensus, the seroconversions discovered are managed in different ways, varying from one centre to another. Objective To describe the habits of the specialised centres in France and propose means to reduce the heterogeneity. Methods A survey using a questionnaire mailed to the centres of parasitology in France specialised in the management of toxoplasmosis seroconversion during pregnancy. Results All the 30 centres surveyed replied. Five of them do not provide recommendations for treatment and were excluded from analysis. The attitudes of the 25 other centres varied greatly with regard to the indications for therapeutic abortion and amniocentesis, treatment protocols with pyrimethamine and sulfamides, as well as in the frequency of sonographical monitoring. Conclusion In the absence of National guidelines, the management of seroconversions discovered during the prenatal prevention of congenital toxoplasmosis program is left to the discretion of the specialised centre. This results in variations from one town to the next. This heterogeneity underlines the lack of knowledge on the most efficient and acceptable means of preventing and treating congenital toxoplasmosis. In order to improve this situation, the French parasitologists have launched a program of consensual meetings aimed at harmonising the treatment protocols and identifying the points that require further studies. C. Binquet, M. Wallon, P. Metral, M. Gadreau, C. Quantin, F. Peyron Presse Med 2004 ; 33 : 775-9 © 2004, Masson, Paris
Reçu le 15 avril 2002 Accepté le 30 janvier 2004
Glossaire CDPN
centre de diagnostic prénatal
IVGMT interruption volontaire de grossesse pour motif thérapeutique PCR
réaction de polymérisation en chaîne
SA
semaines d’aménorrhée
10 juillet 2004 • tome 33 • n°12 • cahier 1
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a toxoplasmose est une parasitose bénigne chez l’adulte immunocompétent mais,en cas d’infection acquise au cours de la grossesse,il existe un risque d’infection fœtale dûe au passage transplacentaire de Toxoplasma gondii. Les conséquences de la toxoplasmose congénitale sont variables, allant de l’avortement spontané à des lésions neurologiques invalidantes, ou à la naissance d’un enfant apparemment sain mais exposé 1-4 à un risque de lésions tardives,en particulier oculaires . La Presse Médicale - 775
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Séroconversion toxoplasmique chez la femme enceinte Les différentes attitudes françaises
Article
Devant la gravité potentielle de cette maladie, des mesures de prévention primaire ont progressivement été prises en France : identification des femmes non immunisées lors de l’examen prénuptial (décret n°78-396 du 17 mars 1978) et au cours du premier trimestre de la grossesse (arrêté du 19 avril 1985), surveillance sérologique mensuelle des femmes enceintes non immunisées (décret n°92-144 du 11 février 1992).Ces mesures visent à identifier et informer les femmes à risque et à détecter rapidement les séroconversions toxoplasmiques pergestationnelles afin de mettre rapidement en route un traitement permettant de limiter le risque de transmission du parasite au fœtus et la gravité de l’infection. Si ces mesures de prévention font l’objet d’une réglementation précise, il n’existe pas de recommandations nationales sur la conduite à tenir en cas de séroconversion. En l’absence de consensus, les protocoles mis en place par les différents centres spécialisés varient en ce qui concerne l’indication et l’utilisation des traitements et des moyens de diagnostic anténatal disponibles. En recensant les différents protocoles utilisés pour la prise en charge d’une séroconversion, nous avons voulu décrire les pratiques existantes et chercher à identifier des attitudes communes qui pourraient être le point de départ d’une réflexion nationale sur le sujet. Figure 1 Synthèse des recommandations les plus fréquentes
Séroconversion confirmée
Méthodes L’enquête s’est déroulée de juillet à septembre 2001. Un questionnaire standardisé a été adressé par courrier aux services de parasitologie des centres hospitaliers français assurant la confirmation de séroconversions toxoplasmiques (n=29) et à l’Institut de puériculture de Paris.Les centres ont été identifiés à partir de la liste des CHU français, des correspondants du service de parasitologie de 5 Lyon et des répondants à une enquête précédente .Une relance téléphonique et/ou par courrier électronique a été effectuée afin d’obtenir une réponse de tous les centres. Les données manquantes ou imprécises ont été cherchées ou vérifiées. Le questionnaire concernait : • le nombre de séroconversions toxoplasmiques confirmées au cours de l’année 2000, • les circonstances conduisant les services à conseiller une interruption volontaire de grossesse pour motif thérapeutique (IVGMT), • la conduite préconisée en cas de séroconversion survenant dans les 10 premières semaines d’aménorrhée (SA), • les indications et modalités d’utilisation et de surveillance des traitements par pyriméthamine et sulfamides, • le rythme de surveillance échographique. Les données ont été analysées à l’aide du logiciel StataTM version 6.0 (Stata Corp., College Station,Texas, USA).
Résultats RÉPONSES OBTENUES
< 28 SA
Amniocentèse PCR
Négative
Spiramycine jusqu’à l’accouchement Surveillance échographique* (mensuelle)
> 28 SA
Positive Pyriméthamine + Sulfamides + Ac. Folinique continu Surveillance • hématologique (hebdomadaire) • rénale (si sulfadiazine) • é (mensuelle)
* En cas de lésion échographique, une interruption de grossesse peut être envisagée SA : semaines d’am ’ énhorrée. PCR : réaction de polymérisation en chaîne. î
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Les 30 centres interrogés ont répondu. Deux ont confirmé plus de 100 séroconversions en 2000,5 en ont confirmé entre 50 et 100, 10 entre 20 et 50 et 13 moins de 20.Cinq centres ayant répondu qu’ils n’intervenaient pas dans la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques ont été exclus de l’analyse. Plusieurs réponses étaient possibles à chaque question. Les plus fréquentes sont représentées sous forme d’algorithme (figure 1).
DIAGNOSTIC ANTÉNATAL ❚ Indications d’amniocentèse pour les séroconversions observées au cours des 10 premières SA
Tous les protocoles recommandent dans un premier temps la mise sous spiramycine jusqu’à l’accouchement, à l’exception d’un centre qui ne propose pas de traitee ment si l’infection maternelle est antérieure à la 8 SA. Si l’infection maternelle a lieu avant 6 ou 8 SA (selon les réponses),5 centres ne recommandent pas d’amniocentèse mais la prise de spiramycine jusqu’à l’accouchement. L’amniocentèse n’est pas recommandée avant la 10 juillet 2004 • tome 33 • n°12 • cahier 1
C. Binquet, M.Wallon, P. Metral, M. Gadreau, C. Quantin, F. Peyron
e
18 SA. En cas de PCR positive sans lésion échographique, 16 équipes proposent un traitement renforcé et 3 une IVGMT systématique.
❚ Surveillance échographique Seize centres (64 %) recommandent une échographie par mois, et 6 une échographie tous les 15 jours. Ce rythme bimensuel est appliqué en cas de PCR positive par 3 de ces 6 centres. Dans les autres centres, cet examen est recommandé toutes les 3 ou 5 semaines.
DÉCISIONS THÉRAPEUTIQUES ❚ Indication d’interruption volontaire de grossesse
tion par acide folinique en cas de traitement par pyriméthamine et sulfamides. Une dose de 35 à 70 mg/semaine est recommandée par 17 centres. Dans les autres cas, elle varie de 5 mg/j à 100 mg/semaine ou est laissée à la décision du gynécologue-obstétricien. Une surveillance hématologique est recommandée systématiquement à un rythme qui varie d’une numération formule sanguine par semaine à une par mois. Six centres recommandant l’association sulfadiazine-pyriméthamine précisent la nécessité de chercher une protéinurie liée au traitement, avec une fréquence variant de toutes les semaines à toutes les 4 semaines.
pour motif thérapeutique (IVGMT)
Discussion
Une IVGMT est proposée par tous les centres en cas de lésions échographiques. Deux centres tiennent compte de l’avis des parents, deux s’en remettent au centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CDPN). Toutefois,lorsque la séroconversion survient au cours du er 1 trimestre (n = 2),avant 26 SA (n = 1) ou si les parents le désirent (n = 1),4 équipes recommandent une IVGMT si la PCR est positive, quel que soit le résultat du suivi échographique.
Notre étude a été limitée à la France afin d’éviter les différences liées à la disponibilité des médicaments ou aux conditions de remboursement des soins ayant cours dans d’autres pays.Notre objectif était d’établir un recensement de l’attitude des centres de référence français. Tous les centres ont répondu, quel que soit le nombre de séroconversions identifiées chaque année.
VARIABILITÉ DU NOMBRE DE SÉROCONVERSIONS ❚ Traitements
SELON LES CENTRES
• Circonstances de prescription d’un traitement
Le premier commentaire de ces résultats concerne la grande variation du nombre de séroconversions diagnostiquées selon les centres. Certaines différences sont sans doute liées à l’importance de la ville ou de la zone de recrutement, mais il est probable qu’interviennent aussi l’implication de l’équipe et ses relations avec les biologistes libéraux ou les gynécologues. Le nombre total de séroconversions diagnostiquées par les participants à cette étude ne peut pas être déterminé précisément,mais les éléments recueillis permettent de le situer autour de 6 1 000. Or Ancelle et al. rapportent que l’incidence des infections maternelles pourrait se trouver dans une fourchette comprise entre 6,6 et 14,8 cas pour 1 000 grossesses, ce qui correspond à 2 800 à 6 000 cas annuels de séroconversion en France. Il semble donc qu’un nombre significatif d’infections échappe à ces centres donc à la possibilité d’évaluer la qualité de leur prise en charge.Un système national de surveillance des séroconversions toxoplasmiques serait un outil important pour l’amélioration des connaissances sur la toxoplasmose.
renforcé En cas de foetopathie confirmée,la prescription de pyriméthamine et de sulfamides est systématique en remplacement (n = 24) ou en complément (n = 1) de la spiramycine. Ce traitement est également proposé par 11 équipes en cas d’infection maternelle “tardive” sans diagnostic anténatal préalable. Cependant, des différences existent concernant la définition d’une infection “tardive”: au delà de 28 SA ou de 36 SA selon les centres. • Types de traitements renforcés Trois centres laissent au prescripteur le choix entre l’association sulfadoxine-pyriméthamine ou l’association pyriméthamine-sulfadiazine,14 (80 %) recommandent la prise de pyriméthamine-sulfadiazine, et 8 celle de sulfadoxine-pyriméthamine. Les posologies recommandées sont de 50 mg/j (n = 16) ou de 1 mg/kg/j (n = 4) pour la pyriméthamine. Elles varient de 3 à 6 g/j ou de 100 à 150 mg/kg/j pour la sulfadiazine.L’association est prescrite sans interruption jusqu’à l’accouchement par 9 centres et en cures de 3 à 4 semaines par les autres avec prescription de spiramycine dans l’intervalle dans 10 cas. La posologie de sulfadoxine-pyriméthamine est centrée autour d’un comprimé par 20 kg par semaine. Ce traitement est prescrit en continu sauf dans deux centres où une cure unique de 4 semaines est préconisée. Tous les protocoles recommandent une supplémenta10 juillet 2004 • tome 33 • n°12 • cahier 1
INDICATIONS DE L’AMNIOCENTÈSE ET MODALITÉS DE LA SURVEILLANCE ÉCHOGRAPHIQUE
Le questionnaire ne portait pas sur les indications d’ame niocentèse en cas d’infection maternelle entre la 10 et e la 27 SA, car sa réalisation est presque unanimement recommandée dans ce cas.En cas de contamination précoce, 19 centres la recommandent. En cas de PCR posiLa Presse Médicale - 777
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tive, 16 d’entre eux recommandent de renforcer le traitement si l’échographie est normale et 3 autres préconisent une interruption de grossesse,quel que soit le résultat de l’échographie. La question concernant l’attitude thérapeutique devant une contamination tardive n’était pas non plus directement posée. Six centres ont précisé qu’ils la recommandent pour des infections maternelles e survenant jusqu’à la 32 SA.Onze autres centres ont indiqué qu’ils considèrent qu’un traitement par sulfamide et pyriméthamine est d’emblée justifié pour toute infection survenant après 28 SA. Des divergences existent aussi sur les modalités de surveillance échographique en cas de séroconversion. Elles traduisent le besoin d’études complémentaires sur la physiopathologie des lésions fœtales, leur vitesse d’apparition, sur la performance diagnostique de l’échographie de morphologie fœtale,ainsi que sur l’effet psychologique, bénéfique ou anxiogène, qu’elle a sur les futurs parents.
INDICATIONS D’UNE INTERRUPTION DE GROSSESSE Si l’existence de lésions fœtales détectées à l’échographie est une indication d’IVGMT pour toutes les équipes, il existe des variations concernant cette indicaer tion en cas de séroconversion du 1 trimestre.Aucun centre ne propose d’interruption d’emblée, mais 4 la recommandent en cas de PCR positive en l’absence de lésions échographiques. Cette situation est source de confusion pour les praticiens et pour les futurs parents. Dans le contexte actuel, elle peut aussi avoir des conséquences médico-légales importantes.
RÔLE DES PARENTS DANS LA DÉCISION Deux équipes considéraient l’avis des parents comme primordial et deux autres s’en remettaient au CDPN. Ceci doit être contrebalancé par le fait que la question posée se rapportait uniquement aux indications d’IVGMT et non aux modalités de décision. Une possibilité de réponse ouverte était laissée aux services qui désiraient rajouter d’autres indications que celles prévues dans le questionnaire initial. Les 4 services cités ont souligné le fait que la décision finale revenait aux parents et l’importance d’une concertation multidisciplinaire. Par ailleurs, les services interrogés étaient des services de parasitologie et non d’obstétrique. Les équipes de parasitologie sont rarement consultées par les parents, mais interviennent dans l’estimation des risques encourus par l’enfant. Cette étude est le reflet des recommandations émises par ces services et non celui des modalités de discussion de la décision finale.La décision d’interrompre la grossesse revient évidemment aux parents,mais ces derniers sont influencés par l’avis des différents intervenants, d’où la nécessité d’aboutir à un consensus. 778 - La Presse Médicale
TRAITEMENTS L’utilisation de l’association sulfadoxine-pyriméthamine ou de sulfadiazine-pyriméthamine diffère selon les centres.Trois centres laissent le choix au prescripteur entre ces associations,les autres limitent leur indication à l’un ou à l’autre.Aucune donnée d’efficacité ou de tolérance ne permet de privilégier l’une ou l’autre des asso7 ciations. Un éditorial du Lancet suggère que l’expérience acquise dans la prophylaxie du paludisme par la pyriméthamine montre que cette molécule est sûre même en début de grossesse. Cependant, son utilisation er 8 doit être évitée au cours du 1 trimestre . Plusieurs études ont évoqué le potentiel tératogène des molécules utilisées sans qu’aucune conclusion claire ne puisse en 7,9-11 . Il s’agit toutefois d’antagonistes de l’acide être tirée folique pouvant provoquer une hypoplasie médullaire. Ces molécules doivent donc être prescrites en association avec de l’acide folinique et une surveillance hématologique est reconnue comme indispensable par les équipes interrogées. Par ailleurs, le risque d’hypersensibilité aux sulfamides sous la forme de syndrome de Steven-Johnson ne peut être totalement écarté, même s’il reste très faible. Dans ce contexte, la question de la nécessité du consentement écrit des patientes avant traitement peut se poser.Au vu de ces éléments, il est impératif d’obtenir des données complémentaires sur la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique de ces traite12 ments .Ceci permettrait de réduire l’incertitude concernant les posologies et les rythmes d’administration de l’association sulfadoxine-pyriméthamine, de la sulfadiazine et de la pyriméthamine. CE
Q U I É TA I T C O N N U
• Un programme de prévention de la toxoplasmose congénitale reposant sur la détection sérologique mensuelle des infections en cours de grossesse a été instauré en France depuis 1992. • Mais la prise en charge des femmes chez lesquelles se produit une séroconversion toxoplasmique ainsi que celle de leurs enfants ne fait pour l’instant l’objet d’aucun consensus. CE
Q U ’ A P P O R T E L’ A R T I C L E
• Les différents centres de référence français n’ont pas adopté d’attitude commune concernant la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques. • Cette étude constitue un point de départ pour le lancement de réunions de consensus associant parasitologues, obstétriciens et pédiatres.
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Conclusion Douze ans après la mise en place de l’actuel programme prénatal de prévention de la toxoplasmose congénitale, les centres spécialisés n’ont pas adopté d’attitude commune en ce qui concerne la décision d’interruption de grossesse, la surveillance fœtale ou le schéma thérapeutique. Cette situation est source de confusion pour les médecins et pour les parents. Conscients de l’importance d’harmoniser leur pratique,les parasitologues français ont débuté une réflexion collective pour rassembler les expériences des différents centres impliqués dans la prise en charge des femmes enceintes chez lesquelles survient une séroconversion. La première réunion a eu
lieu en septembre 2003.Elle sera suivie par d’autres auxquelles seront conviés des gynécologues, des pédiatres et des ophtalmologistes. Ce projet devrait aboutir à un protocole consensuel reposant sur les pratiques les plus fréquentes. Ce document fédérateur sera un progrès important dans la prise en charge de la toxoplasmose congénitale. Il pourrait permettre la création d’un réseau national chargé de valider le protocole proposé et de déterminer les questions devant, en priorité, faire l’objet d’études multicentriques. Ces travaux devraient, entre autre,porter sur l’efficacité et la tolérance des molécules prescrites en routine, mais également sur l’intérêt d’autres thérapeutiques prometteuses déjà prescrites 13 chez la femme enceinte . ■
Remerciements Les auteurs tiennent à remercier les services de parasitologie qui ont participé à cette enquête et tout particulièrement : Dr Bessières, PrBerrebi, Dr Cassaing (CHU de Toulouse), Pr Bonnin, Dr Cuisenier (CHU de Dijon), Pr Candolfi (CHU de Strasbourg), Dr Chemla, Pr Pinon (CHU de Reims), Dr Brun, Dr Cimon, Pr Chabasse (CHU d’Angers), Dr Couprie, Pr Rippert (CHU de Bordeaux), Pr Dardé (CHU de Limoges), Pr Delage (CHU de Nîmes), Dr Delayes (CHU de Lille), Dr Duhamel (CHU de Caen), Dr Duong, Pr Richard-Lenoble (CHU de Tours), Pr Favenec (CHU de Rouen), Pr Fortier (CHU de Nancy), Dr Franck (CHU de Marseille), Dr Gangneux, Pr Guigen (CHU de Rennes), Dr Garin (Hôpital St-Louis, Paris), Pr Jacquemin (CHU de Poitiers), Dr Liance (Hôpital Henri Mondor, Créteil), Dr Marty (CHU de Nice), Dr Morin (Institut de Biologie, Nantes), Dr Mougeot (CHU de Clermont-Ferrand), Dr Nevez, Pr Raccurt (CHU d’Amiens), Pr Pelloux, Pr Ambroise-Thomas (CHU de Grenoble), Pr Piarroux (CHU de Besançon), Dr Quinio (CHU de Brest), Dr Tamby, Pr Dedet (CHU de Montpellier), Dr Thulliez (Institut de Puériculture, Paris), Pr Tran Manh Sung (CHU de St-Etienne), Dr Yera, Dr Robert-Gangneux (Hôpital Cochin, Paris).
Références 1 2
3 4 5
Ambroise-Thomas P, Petersen E. Congenital toxoplasmosis. Paris: Springer-Verlag; 2000. Peyron F, Wallon M, Bernardoux C. Long-term follow-up of patients with congenital ocular toxoplasmosis. N Engl J Med 1996; 334: 993-4. Couvreur J, Bloch-Michel E. Toxoplasmose oculaire : traitement préventif et curatif. Med Hyg 1985;43:2216-20. Desmonts G, Couvreur J. Congenital toxoplasmosis. A prospective study of 378 pregnancies. N Engl J Med 1974; 290: 1110-16. Wallon M, Jasson-Hot I, Peyron F. Une ou deux sérologies négatives pour exclure une toxoplasmose congénitale? Enquête auprès des laboratoires des centres hospitalo-universitaires
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français. Bull Soc Fr Parasitol 2000: 18. Ancelle T, Goulet V, Tirard-Fleury V, Baril L, du Mazaubrun C. La Toxoplasmose chez la femme enceinte en France en 1995. Bull Epidemiol Hebd 1996:227-9. 7 Pyrimethamine combination in pregnancy. Lancet 1983;2:1005-7. 8 WHO model prescribing information on drugs used in parasitic diseases. Geneva: WHO publication; 1990. 9 Stray-Pedersen B. Treatment of toxoplasmosis in the pregnant mother and newborn child. Scand J Infect Dis Suppl 1992; 84: 23-31. 10. Briggs G, Freeman K, Yaffe J. Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore: Williams & Wilkins; 1990.
6
11 Harpey J, Darbois Y, Lefebvre G. teratogenicity of pyrimethamine. Lancet 1983;2:399. 12 Corvaisier S, Charpiat B, Leboucher G et al. Population pharmacokinetics of sulfadoxine-pyrimethamine in infants treated for congenital toxoplasmosis. In: VIII European multicolloquium of Parasitology (EMOP); 2000; Poznan, Pologne; 2000. p. 134. 13 Derouin F, Jacqz-Aigrain E, Thulliez P, Couvreur J, Leport C. Cotrimoxazole for prenatal treatment of congenital toxoplasmosis? Parasitol Today 2000; 16: 254-6.
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Correspondance : Christine Binquet, Service de biostatistique et informatique médicale, CHU de Dijon, 1, boulevard Jeanne d'Arc, BP 1542, 21034 Dijon Cedex Tél. : 03 80 29 36 29 Fax : 03 80 29 39 73 christine.binquet @u-bourgogne.fr
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Introduction La France possède depuis 1992 un programme de prévention de la toxoplasmose reposant sur la détection sérologique des infections en cours de grossesse. En l’absence de consensus, les séroconversions dépistées sont prises en charge de façon variable selon les centres. Objectif Décrire les pratiques des centres experts français et faire des propositions pour réduire leur hétérogénéité. Méthode Enquête postale par questionnaire auprès des centres de parasitologie français de référence pour la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques en cours de grossesse. Résultats La totalité des 30 centres interrogés ont répondu. Cinq d’entre eux ne font pas de recommandations thérapeutiques et ont été exclus de l’analyse. Les attitudes des 25 autres centres varient largement en qui concerne les indications d’interruption de grossesse et d’amniocentèses, les protocoles de traitement par pyriméthamine et sulfamides, ainsi que le rythme de surveillance échographique. Conclusion En l’absence de recommandations nationales, la prise en charge des séroconversions dépistées grâce au programme de prévention prénatale de la toxoplasmose congénitale est laissée à l’initiative de chacun des centres experts. Il en ressort une variation de pratique d’une ville à l’autre. Cette hétérogénéité traduit le manque de connaissances sur la façon la plus efficace et la plus acceptable de prévenir et de traiter la toxoplasmose congénitale. Afin d’améliorer cette situation, les parasitologues français ont lancé un programme de réunions consensuelles qui a pour but d’harmoniser les protocoles de prise en charge et d’identifier les points nécessitant des études complémentaires.
Introduction Since 1992 France has been running a toxoplasmosis prevention program based on the serological detection of infections during pregnancy. In the absence of a consensus, the seroconversions discovered are managed in different ways, varying from one centre to another. Objective To describe the habits of the specialised centres in France and propose means to reduce the heterogeneity. Methods A survey using a questionnaire mailed to the centres of parasitology in France specialised in the management of toxoplasmosis seroconversion during pregnancy. Results All the 30 centres surveyed replied. Five of them do not provide recommendations for treatment and were excluded from analysis. The attitudes of the 25 other centres varied greatly with regard to the indications for therapeutic abortion and amniocentesis, treatment protocols with pyrimethamine and sulfamides, as well as in the frequency of sonographical monitoring. Conclusion In the absence of National guidelines, the management of seroconversions discovered during the prenatal prevention of congenital toxoplasmosis program is left to the discretion of the specialised centre. This results in variations from one town to the next. This heterogeneity underlines the lack of knowledge on the most efficient and acceptable means of preventing and treating congenital toxoplasmosis. In order to improve this situation, the French parasitologists have launched a program of consensual meetings aimed at harmonising the treatment protocols and identifying the points that require further studies. C. Binquet, M. Wallon, P. Metral, M. Gadreau, C. Quantin, F. Peyron Presse Med 2004 ; 33 : 775-9 © 2004, Masson, Paris
Reçu le 15 avril 2002 Accepté le 30 janvier 2004
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IVGMT interruption volontaire de grossesse pour motif thérapeutique PCR
réaction de polymérisation en chaîne
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a toxoplasmose est une parasitose bénigne chez l’adulte immunocompétent mais,en cas d’infection acquise au cours de la grossesse,il existe un risque d’infection fœtale dûe au passage transplacentaire de Toxoplasma gondii. Les conséquences de la toxoplasmose congénitale sont variables, allant de l’avortement spontané à des lésions neurologiques invalidantes, ou à la naissance d’un enfant apparemment sain mais exposé 1-4 à un risque de lésions tardives,en particulier oculaires . La Presse Médicale - 775
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Devant la gravité potentielle de cette maladie, des mesures de prévention primaire ont progressivement été prises en France : identification des femmes non immunisées lors de l’examen prénuptial (décret n°78-396 du 17 mars 1978) et au cours du premier trimestre de la grossesse (arrêté du 19 avril 1985), surveillance sérologique mensuelle des femmes enceintes non immunisées (décret n°92-144 du 11 février 1992).Ces mesures visent à identifier et informer les femmes à risque et à détecter rapidement les séroconversions toxoplasmiques pergestationnelles afin de mettre rapidement en route un traitement permettant de limiter le risque de transmission du parasite au fœtus et la gravité de l’infection. Si ces mesures de prévention font l’objet d’une réglementation précise, il n’existe pas de recommandations nationales sur la conduite à tenir en cas de séroconversion. En l’absence de consensus, les protocoles mis en place par les différents centres spécialisés varient en ce qui concerne l’indication et l’utilisation des traitements et des moyens de diagnostic anténatal disponibles. En recensant les différents protocoles utilisés pour la prise en charge d’une séroconversion, nous avons voulu décrire les pratiques existantes et chercher à identifier des attitudes communes qui pourraient être le point de départ d’une réflexion nationale sur le sujet. Figure 1 Synthèse des recommandations les plus fréquentes
Séroconversion confirmée
Méthodes L’enquête s’est déroulée de juillet à septembre 2001. Un questionnaire standardisé a été adressé par courrier aux services de parasitologie des centres hospitaliers français assurant la confirmation de séroconversions toxoplasmiques (n=29) et à l’Institut de puériculture de Paris.Les centres ont été identifiés à partir de la liste des CHU français, des correspondants du service de parasitologie de 5 Lyon et des répondants à une enquête précédente .Une relance téléphonique et/ou par courrier électronique a été effectuée afin d’obtenir une réponse de tous les centres. Les données manquantes ou imprécises ont été cherchées ou vérifiées. Le questionnaire concernait : • le nombre de séroconversions toxoplasmiques confirmées au cours de l’année 2000, • les circonstances conduisant les services à conseiller une interruption volontaire de grossesse pour motif thérapeutique (IVGMT), • la conduite préconisée en cas de séroconversion survenant dans les 10 premières semaines d’aménorrhée (SA), • les indications et modalités d’utilisation et de surveillance des traitements par pyriméthamine et sulfamides, • le rythme de surveillance échographique. Les données ont été analysées à l’aide du logiciel StataTM version 6.0 (Stata Corp., College Station,Texas, USA).
Résultats RÉPONSES OBTENUES
< 28 SA
Amniocentèse PCR
Négative
Spiramycine jusqu’à l’accouchement Surveillance échographique* (mensuelle)
> 28 SA
Positive Pyriméthamine + Sulfamides + Ac. Folinique continu Surveillance • hématologique (hebdomadaire) • rénale (si sulfadiazine) • é (mensuelle)
* En cas de lésion échographique, une interruption de grossesse peut être envisagée SA : semaines d’am ’ énhorrée. PCR : réaction de polymérisation en chaîne. î
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Les 30 centres interrogés ont répondu. Deux ont confirmé plus de 100 séroconversions en 2000,5 en ont confirmé entre 50 et 100, 10 entre 20 et 50 et 13 moins de 20.Cinq centres ayant répondu qu’ils n’intervenaient pas dans la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques ont été exclus de l’analyse. Plusieurs réponses étaient possibles à chaque question. Les plus fréquentes sont représentées sous forme d’algorithme (figure 1).
DIAGNOSTIC ANTÉNATAL ❚ Indications d’amniocentèse pour les séroconversions observées au cours des 10 premières SA
Tous les protocoles recommandent dans un premier temps la mise sous spiramycine jusqu’à l’accouchement, à l’exception d’un centre qui ne propose pas de traitee ment si l’infection maternelle est antérieure à la 8 SA. Si l’infection maternelle a lieu avant 6 ou 8 SA (selon les réponses),5 centres ne recommandent pas d’amniocentèse mais la prise de spiramycine jusqu’à l’accouchement. L’amniocentèse n’est pas recommandée avant la 10 juillet 2004 • tome 33 • n°12 • cahier 1
C. Binquet, M.Wallon, P. Metral, M. Gadreau, C. Quantin, F. Peyron
e
18 SA. En cas de PCR positive sans lésion échographique, 16 équipes proposent un traitement renforcé et 3 une IVGMT systématique.
❚ Surveillance échographique Seize centres (64 %) recommandent une échographie par mois, et 6 une échographie tous les 15 jours. Ce rythme bimensuel est appliqué en cas de PCR positive par 3 de ces 6 centres. Dans les autres centres, cet examen est recommandé toutes les 3 ou 5 semaines.
DÉCISIONS THÉRAPEUTIQUES ❚ Indication d’interruption volontaire de grossesse
tion par acide folinique en cas de traitement par pyriméthamine et sulfamides. Une dose de 35 à 70 mg/semaine est recommandée par 17 centres. Dans les autres cas, elle varie de 5 mg/j à 100 mg/semaine ou est laissée à la décision du gynécologue-obstétricien. Une surveillance hématologique est recommandée systématiquement à un rythme qui varie d’une numération formule sanguine par semaine à une par mois. Six centres recommandant l’association sulfadiazine-pyriméthamine précisent la nécessité de chercher une protéinurie liée au traitement, avec une fréquence variant de toutes les semaines à toutes les 4 semaines.
pour motif thérapeutique (IVGMT)
Discussion
Une IVGMT est proposée par tous les centres en cas de lésions échographiques. Deux centres tiennent compte de l’avis des parents, deux s’en remettent au centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CDPN). Toutefois,lorsque la séroconversion survient au cours du er 1 trimestre (n = 2),avant 26 SA (n = 1) ou si les parents le désirent (n = 1),4 équipes recommandent une IVGMT si la PCR est positive, quel que soit le résultat du suivi échographique.
Notre étude a été limitée à la France afin d’éviter les différences liées à la disponibilité des médicaments ou aux conditions de remboursement des soins ayant cours dans d’autres pays.Notre objectif était d’établir un recensement de l’attitude des centres de référence français. Tous les centres ont répondu, quel que soit le nombre de séroconversions identifiées chaque année.
VARIABILITÉ DU NOMBRE DE SÉROCONVERSIONS ❚ Traitements
SELON LES CENTRES
• Circonstances de prescription d’un traitement
Le premier commentaire de ces résultats concerne la grande variation du nombre de séroconversions diagnostiquées selon les centres. Certaines différences sont sans doute liées à l’importance de la ville ou de la zone de recrutement, mais il est probable qu’interviennent aussi l’implication de l’équipe et ses relations avec les biologistes libéraux ou les gynécologues. Le nombre total de séroconversions diagnostiquées par les participants à cette étude ne peut pas être déterminé précisément,mais les éléments recueillis permettent de le situer autour de 6 1 000. Or Ancelle et al. rapportent que l’incidence des infections maternelles pourrait se trouver dans une fourchette comprise entre 6,6 et 14,8 cas pour 1 000 grossesses, ce qui correspond à 2 800 à 6 000 cas annuels de séroconversion en France. Il semble donc qu’un nombre significatif d’infections échappe à ces centres donc à la possibilité d’évaluer la qualité de leur prise en charge.Un système national de surveillance des séroconversions toxoplasmiques serait un outil important pour l’amélioration des connaissances sur la toxoplasmose.
renforcé En cas de foetopathie confirmée,la prescription de pyriméthamine et de sulfamides est systématique en remplacement (n = 24) ou en complément (n = 1) de la spiramycine. Ce traitement est également proposé par 11 équipes en cas d’infection maternelle “tardive” sans diagnostic anténatal préalable. Cependant, des différences existent concernant la définition d’une infection “tardive”: au delà de 28 SA ou de 36 SA selon les centres. • Types de traitements renforcés Trois centres laissent au prescripteur le choix entre l’association sulfadoxine-pyriméthamine ou l’association pyriméthamine-sulfadiazine,14 (80 %) recommandent la prise de pyriméthamine-sulfadiazine, et 8 celle de sulfadoxine-pyriméthamine. Les posologies recommandées sont de 50 mg/j (n = 16) ou de 1 mg/kg/j (n = 4) pour la pyriméthamine. Elles varient de 3 à 6 g/j ou de 100 à 150 mg/kg/j pour la sulfadiazine.L’association est prescrite sans interruption jusqu’à l’accouchement par 9 centres et en cures de 3 à 4 semaines par les autres avec prescription de spiramycine dans l’intervalle dans 10 cas. La posologie de sulfadoxine-pyriméthamine est centrée autour d’un comprimé par 20 kg par semaine. Ce traitement est prescrit en continu sauf dans deux centres où une cure unique de 4 semaines est préconisée. Tous les protocoles recommandent une supplémenta10 juillet 2004 • tome 33 • n°12 • cahier 1
INDICATIONS DE L’AMNIOCENTÈSE ET MODALITÉS DE LA SURVEILLANCE ÉCHOGRAPHIQUE
Le questionnaire ne portait pas sur les indications d’ame niocentèse en cas d’infection maternelle entre la 10 et e la 27 SA, car sa réalisation est presque unanimement recommandée dans ce cas.En cas de contamination précoce, 19 centres la recommandent. En cas de PCR posiLa Presse Médicale - 777
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O N T R I B U T I O N S
O R I G I N A L E S
Séroconversion toxoplasmique chez la femme enceinte Les différentes attitudes françaises
Article
tive, 16 d’entre eux recommandent de renforcer le traitement si l’échographie est normale et 3 autres préconisent une interruption de grossesse,quel que soit le résultat de l’échographie. La question concernant l’attitude thérapeutique devant une contamination tardive n’était pas non plus directement posée. Six centres ont précisé qu’ils la recommandent pour des infections maternelles e survenant jusqu’à la 32 SA.Onze autres centres ont indiqué qu’ils considèrent qu’un traitement par sulfamide et pyriméthamine est d’emblée justifié pour toute infection survenant après 28 SA. Des divergences existent aussi sur les modalités de surveillance échographique en cas de séroconversion. Elles traduisent le besoin d’études complémentaires sur la physiopathologie des lésions fœtales, leur vitesse d’apparition, sur la performance diagnostique de l’échographie de morphologie fœtale,ainsi que sur l’effet psychologique, bénéfique ou anxiogène, qu’elle a sur les futurs parents.
INDICATIONS D’UNE INTERRUPTION DE GROSSESSE Si l’existence de lésions fœtales détectées à l’échographie est une indication d’IVGMT pour toutes les équipes, il existe des variations concernant cette indicaer tion en cas de séroconversion du 1 trimestre.Aucun centre ne propose d’interruption d’emblée, mais 4 la recommandent en cas de PCR positive en l’absence de lésions échographiques. Cette situation est source de confusion pour les praticiens et pour les futurs parents. Dans le contexte actuel, elle peut aussi avoir des conséquences médico-légales importantes.
RÔLE DES PARENTS DANS LA DÉCISION Deux équipes considéraient l’avis des parents comme primordial et deux autres s’en remettaient au CDPN. Ceci doit être contrebalancé par le fait que la question posée se rapportait uniquement aux indications d’IVGMT et non aux modalités de décision. Une possibilité de réponse ouverte était laissée aux services qui désiraient rajouter d’autres indications que celles prévues dans le questionnaire initial. Les 4 services cités ont souligné le fait que la décision finale revenait aux parents et l’importance d’une concertation multidisciplinaire. Par ailleurs, les services interrogés étaient des services de parasitologie et non d’obstétrique. Les équipes de parasitologie sont rarement consultées par les parents, mais interviennent dans l’estimation des risques encourus par l’enfant. Cette étude est le reflet des recommandations émises par ces services et non celui des modalités de discussion de la décision finale.La décision d’interrompre la grossesse revient évidemment aux parents,mais ces derniers sont influencés par l’avis des différents intervenants, d’où la nécessité d’aboutir à un consensus. 778 - La Presse Médicale
TRAITEMENTS L’utilisation de l’association sulfadoxine-pyriméthamine ou de sulfadiazine-pyriméthamine diffère selon les centres.Trois centres laissent le choix au prescripteur entre ces associations,les autres limitent leur indication à l’un ou à l’autre.Aucune donnée d’efficacité ou de tolérance ne permet de privilégier l’une ou l’autre des asso7 ciations. Un éditorial du Lancet suggère que l’expérience acquise dans la prophylaxie du paludisme par la pyriméthamine montre que cette molécule est sûre même en début de grossesse. Cependant, son utilisation er 8 doit être évitée au cours du 1 trimestre . Plusieurs études ont évoqué le potentiel tératogène des molécules utilisées sans qu’aucune conclusion claire ne puisse en 7,9-11 . Il s’agit toutefois d’antagonistes de l’acide être tirée folique pouvant provoquer une hypoplasie médullaire. Ces molécules doivent donc être prescrites en association avec de l’acide folinique et une surveillance hématologique est reconnue comme indispensable par les équipes interrogées. Par ailleurs, le risque d’hypersensibilité aux sulfamides sous la forme de syndrome de Steven-Johnson ne peut être totalement écarté, même s’il reste très faible. Dans ce contexte, la question de la nécessité du consentement écrit des patientes avant traitement peut se poser.Au vu de ces éléments, il est impératif d’obtenir des données complémentaires sur la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique de ces traite12 ments .Ceci permettrait de réduire l’incertitude concernant les posologies et les rythmes d’administration de l’association sulfadoxine-pyriméthamine, de la sulfadiazine et de la pyriméthamine. CE
Q U I É TA I T C O N N U
• Un programme de prévention de la toxoplasmose congénitale reposant sur la détection sérologique mensuelle des infections en cours de grossesse a été instauré en France depuis 1992. • Mais la prise en charge des femmes chez lesquelles se produit une séroconversion toxoplasmique ainsi que celle de leurs enfants ne fait pour l’instant l’objet d’aucun consensus. CE
Q U ’ A P P O R T E L’ A R T I C L E
• Les différents centres de référence français n’ont pas adopté d’attitude commune concernant la prise en charge des séroconversions toxoplasmiques. • Cette étude constitue un point de départ pour le lancement de réunions de consensus associant parasitologues, obstétriciens et pédiatres.
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C. Binquet, M.Wallon, P. Metral, M. Gadreau, C. Quantin, F. Peyron
Conclusion Douze ans après la mise en place de l’actuel programme prénatal de prévention de la toxoplasmose congénitale, les centres spécialisés n’ont pas adopté d’attitude commune en ce qui concerne la décision d’interruption de grossesse, la surveillance fœtale ou le schéma thérapeutique. Cette situation est source de confusion pour les médecins et pour les parents. Conscients de l’importance d’harmoniser leur pratique,les parasitologues français ont débuté une réflexion collective pour rassembler les expériences des différents centres impliqués dans la prise en charge des femmes enceintes chez lesquelles survient une séroconversion. La première réunion a eu
lieu en septembre 2003.Elle sera suivie par d’autres auxquelles seront conviés des gynécologues, des pédiatres et des ophtalmologistes. Ce projet devrait aboutir à un protocole consensuel reposant sur les pratiques les plus fréquentes. Ce document fédérateur sera un progrès important dans la prise en charge de la toxoplasmose congénitale. Il pourrait permettre la création d’un réseau national chargé de valider le protocole proposé et de déterminer les questions devant, en priorité, faire l’objet d’études multicentriques. Ces travaux devraient, entre autre,porter sur l’efficacité et la tolérance des molécules prescrites en routine, mais également sur l’intérêt d’autres thérapeutiques prometteuses déjà prescrites 13 chez la femme enceinte . ■
Remerciements Les auteurs tiennent à remercier les services de parasitologie qui ont participé à cette enquête et tout particulièrement : Dr Bessières, PrBerrebi, Dr Cassaing (CHU de Toulouse), Pr Bonnin, Dr Cuisenier (CHU de Dijon), Pr Candolfi (CHU de Strasbourg), Dr Chemla, Pr Pinon (CHU de Reims), Dr Brun, Dr Cimon, Pr Chabasse (CHU d’Angers), Dr Couprie, Pr Rippert (CHU de Bordeaux), Pr Dardé (CHU de Limoges), Pr Delage (CHU de Nîmes), Dr Delayes (CHU de Lille), Dr Duhamel (CHU de Caen), Dr Duong, Pr Richard-Lenoble (CHU de Tours), Pr Favenec (CHU de Rouen), Pr Fortier (CHU de Nancy), Dr Franck (CHU de Marseille), Dr Gangneux, Pr Guigen (CHU de Rennes), Dr Garin (Hôpital St-Louis, Paris), Pr Jacquemin (CHU de Poitiers), Dr Liance (Hôpital Henri Mondor, Créteil), Dr Marty (CHU de Nice), Dr Morin (Institut de Biologie, Nantes), Dr Mougeot (CHU de Clermont-Ferrand), Dr Nevez, Pr Raccurt (CHU d’Amiens), Pr Pelloux, Pr Ambroise-Thomas (CHU de Grenoble), Pr Piarroux (CHU de Besançon), Dr Quinio (CHU de Brest), Dr Tamby, Pr Dedet (CHU de Montpellier), Dr Thulliez (Institut de Puériculture, Paris), Pr Tran Manh Sung (CHU de St-Etienne), Dr Yera, Dr Robert-Gangneux (Hôpital Cochin, Paris).
Références 1 2
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