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Signes neuropsychologiques chez l’enfant : penser au syndrome de Fahr
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 67 (2019) 75–80
Cas clinique
Signes neuropsychologiques chez l’enfant : penser au syndrome de Fahr Neuropsychological profil in childhood: Think about Fahr’s syndrome H. Rhouda a,∗ , A. Gaouzi b , Y. Kriouile a a
Service de pédiatrie II, unité de neurologie pédiatrique et maladies neuro-métaboliques, hôpital d’enfants de Rabat, faculté de médecine et de pharmacie, université Mohamed V, Rabat, Maroc b Service de pédiatrie II, unité d’endocrinologie pédiatrique, hôpital d’enfants de Rabat, faculté de médecine et de pharmacie, université Mohamed V, Rabat, Maroc
Résumé Introduction. – Le syndrome de Fahr associe des calcifications intracérébrales, non artério-sclérotiques, bilatérales et symétriques à des perturbations métaboliques phosphocalciques. Il doit être distingué de la maladie de Fahr. Les manifestations cliniques sont diverses et comportent en premier lieu des signes neuropsychiatriques mais qui ne correspondent souvent à aucun tableau spécifique. L’examen diagnostique de choix est la tomodensitométrie cérébrale. Observations. – Nous rapportons les observations de deux enfants ayant un syndrome de Fahr, l’un révélé par des troubles neuropsychiatriques et cognitifs et l’autre par une épilepsie associée à des symptômes neuropsychiatriques. Dans les deux cas, l’imagerie cérébrale et les examens biologiques ont permis de poser le diagnostic. L’évolution, dans les deux cas, a été favorable sous vitamino-calcithérapie associée au traitement substitutif de l’hypothyroïdie dans le premier cas et au traitement antiépileptique dans le deuxième cas. Conclusion. – Le syndrome de Fahr est une entité rare. Les anomalies du métabolisme phosphocalcique et les calcifications cérébrales doivent être recherchées en présence de troubles neuropsychiatriques afin d’adopter les mesures thérapeutiques appropriées. © 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Syndrome de Fahr ; Calcifications cérébrales ; Troubles neuropsychiatriques ; Métabolisme phosphocalcique ; Dysparathyroïdies
Summary Introduction. – Fahr’s syndrome is a rare anatomo-clinical entity, defined radiologically by the presence of bilateral, symmetric and nonarteriosclerotic triatopallidodentate calcifications. It should be distinguished from Fahr’s disease, which corresponds to calcifications of the basal ganglia without phosphocalcic metabolism abnormalities. Fahr’s syndrome is generally difficult to suspect clinically because symptoms are not specific. These are usually neuropsychiatric disorders with changes in personality and behavior, confusion or delirium. Other neurological manifestations include cognitive impairment, intellectual deterioration, mental disability, extrapyramidal involvement, and more rarely pyramidal syndrome, cerebellar syndrome and intracranial hypertension. Fahr’s syndrome occurs predominantly in patients with dysparathyroidism, notably hypoparathyroidism. Computed tomography is the preferable method of localizing and assessing the intracerebral calcifications. We report two pediatric cases of Fahr syndrome illustrating the importance of neuro-imaging and the search for disrupted phosphocalcic metabolism in children with neuropsychiatric disorders. Case reports. – Case 1 A 13-year-old boy presented to our outpatient department for academic difficulties and personality disorders such as anxiety and irritability. His past medical history includes delayed language development and several surgical ablations of subcutaneous nodules. Clinical examination showed surgical scars, subcutaneous calcinosis, statural delay and dysmorphic facial features: moon facies, depressed nasal bridge, hypertelorism, short neck and brachydactylie of the fourth finger. CT (computed tomography) scan of the brain revealed symmetrical calcifications in the cerebellar hemispheres, central gray nuclei and subcortical white matter. Laboratory tests revealed hypocalcemia, hyperphosphatemia, high level of parathyroid hormone and hypothyroidism. The diagnosis of Fahr’s syndrome revealing pseudohypoparathyroidism was made. Subsequently, a treatment with calcium and 1-alpha-hydroxy-vitamin D was started.
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Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (H. Rhouda), [email protected] (A. Gaouzi), [email protected] (Y. Kriouile).
https://doi.org/10.1016/j.neurenf.2019.01.001 0222-9617/© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.
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Case 2: A 5 years 6 months old boy was referred to the hospital with a history of generalized tonic-clonic seizures partially controlled with Sodium Valproate. His parents reported neuropsychiatric disorders such as memory disturbances, irritability, anxiety, intellectual deterioration and transient dysarthria. The neurological examination revealed psychomotor slowing and ataxia. Electroencephalogram showed bilateral temporal epileptiform activity. Laboratory tests revealed hypocalcaemia, hyperphosphatemia and decreased levels of parathormone. CT scan of brain showed bilateral and symmetrical calcifications in the palidum, striatum, thalamus and white matter. The diagnosis of Fahr’s syndrome revealing hypoparathyroidism was made. The patient was supplemented with calcium and vitamin D in combination with antiepileptics. The evolution was marked by the cessation of seizures and the correction of calcium level. Conclusion. – Fahr’s syndrome is a rare entity contrasting severe and various symptoms with simple and effective treatment. Our cases report emphasize the importance of the search of abnormal phosphocalcic metabolism and cerebral calcifications associated with the presence of neuropsychiatric disorders in order to adopt the appropriate therapeutic measures. © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Fahr’s syndrome; Cerebral calcifications; Neuropsychiatric disorders; Phosphocalcic metabolism; Dysparathyroidism
1. Introduction Le syndrome de Fahr, appelé ainsi depuis sa description par Théodor Fahr en 1930 est une entité anatomo-clinique rare [1–3]. L’incidence exacte est inconnue mais elle serait < 1/1000000 [4]. Il est défini radiologiquement par la présence de calcifications striato-pallido-dentelées, non artério-sclérotiques, bilatérales et symétriques [1,2,5]. Les manifestations cliniques sont diverses, mais comportent en premier lieu des signes neuropsychiatriques [6]. Le syndrome de Fahr survient préférentiellement chez les patients présentant des dysparathyroïdies, au premier rang desquelles l’hypoparathyroïdie [7–9]. Il doit être distingué de la maladie de Fahr qui correspond à des calcifications des noyaux gris centraux sans anomalie du métabolisme phosphocalcique et qui peut être héréditaire (autosomique dominante, autosomique récessive, liée à l’X) ou sporadique [6]. Nous rapportons deux cas pédiatriques de syndrome de Fahr illustrant l’intérêt de la réalisation du bilan phosphocalcique et de l’imagerie cérébrale devant des troubles neuropsychiatriques chez l’enfant.
2. Vignettes Vignette 1 : Il s’agit d’un garc¸on âgé de 13 ans, aîné d’une fratrie de quatre enfants bien portants, de parents non consanguins. Il a comme antécédents un retard du langage et plusieurs interventions chirurgicales pour ablation de nodules sous cutanés. Il s’est présenté en consultation pour une diminution des performances scolaires, des troubles de l’attention, une anxiété et une irritabilité. L’examen clinique à l’admission a objectivé des cicatrices chirurgicales, une calcinose sous cutanée intéressant le tronc et les membres, un retard statural et un syndrome dysmorphique : faciès lunaire, arête nasale déprimée, hypertélorisme, cou court et doigts boudinés avec brachydactylie intéressant le 4e doigt (Fig. 1a et 1b). Le reste de l’examen clinique a été sans particularités notamment pas de mouvements anormaux. La TDM cérébrale a mis en évidence des calcifications symétriques au niveau des hémisphères cérébelleux, des noyaux gris centraux et en sous cortical des hémisphères cérébraux (Fig. 2).
Un bilan biologique a été alors demandé à la recherche de troubles du métabolisme phosphocalcique objectivant une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et un taux élevé de la parathormone. L’exploration des autres axes endocriniens à la recherche d’autres troubles hormonaux a permis de trouver une hypothyroïdie. Devant l’ensemble de ce tableau, un syndrome de Fahr révélant une pseudo-hypoparathyroidie de type Ia a été retenu. L’étude moléculaire à la recherche de mutation du gène GNAS impliqué dans cette pathologie est en cours. Un traitement a été instauré associant calcium, 1-alpha hydroxy-vitamine D et le traitement substitutif de l’hypothyroïdie avec une correction du bilan biologique, une amélioration de l’attention et une diminution de l’irritabilité et l’anxiété. Le recours aux thérapeutiques psychotropes n’a pas été nécessaire. Vignette 2 : Il s’agit d’un garc¸on âgé de 5 ans et 6mois, issu d’un mariage consanguin du premier degré, n’ayant pas d’antécédents pathologiques personnels ou familiaux. Notre patient a été adressé à l’hôpital pour des crises épileptiques tonicocloniques généralisées traitées par Valproate de Sodium depuis 18 mois (partiellement jugulées) et qui sont devenues plus fréquentes depuis 1 mois avec un rythme de cinq crises par semaine. A l’anamnèse, les parents rapportent également des troubles neuropsychiatriques à type d’irritabilité, anxiété, dysarthrie transitoire et régression cognitive (mémoire, attention et compréhension). L’examen clinique a trouvé un enfant avec un poids et une taille normaux. L’examen neurologique a objectivé un ralentissement psychomoteur avec une ataxie. Aucun mouvement anormal n’a été retrouvé. L’examen ophtalmologique a permis d’éliminer une cataracte. Le reste de l’examen clinique a été sans anomalies. L’électroencéphalogramme de sommeil a montré une activité de fond ralentie avec inscription de bouffées d’onde lentes et de pointes en temporal bilatéral. Les examens biologiques ont mis en évidence une hypocalcémie, une hyperphosphatémie, une hypocalciurie et un taux de parathormone intacte bas. La TDM cérébrale a objectivé des calcifications bilatérales et symétriques du palidum, striatum, thalamus et de la substance blanche en faveur d’un syndrome de Fahr (Fig. 3). Le diagnostic de syndrome de Fahr révélant une hypoparathyroïdie a été alors retenu. Un traitement substitutif par du calcium et de la vitamine D a été entrepris en association aux antiépileptiques.
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Fig. 1. a. Brachydactylie intéressant le 4e doigt. b. Brachymétacarpie intéressant le 4e métacarpien.
Fig. 2. TDM cérébrale coupe axiale sans injection : calcifications des noyaux gris centraux/calcifications sous-corticales des hémisphères cérébraux.
L’évolution a été marquée sur le plan biologique par la correction de l’hypocalcémie et sur le plan clinique par l’arrêt des crises et l’amélioration des troubles neuropsychiatriques (surtout l’irritabilité, la mémoire et l’attention) sans aucun traitement psychotrope. 3. Discussion Le syndrome de Fahr associe des calcifications intracérébrales bilatérales et symétriques des noyaux gris
essentiellement, des noyaux dentelés du cervelet et de la substance blanche cérébrale à des perturbations métaboliques phosphocalciques [6,10] (Tableau 1). La physiopathologie n’est pas encore clairement élucidée. Le mécanisme suggéré est un trouble métabolique des cellules oligogliales avec dépôts de mucopolysaccharides et apparition secondaire de lésions vasculaires, périvasculaires et d’incrustations calcaires [6]. L’âge d’apparition des symptômes se situe habituellement entre 40 et 60 ans bien que des cas pédiatriques aient été décrits
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Fig. 3. TDM cérébrale (coupe axiale sans injection) : calcifications des noyaux gris centraux et de la substance blanche. Tableau 1 Données cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs des deux patients. Patient numéro 1
Patient numéro 2 5 ans et 6 mois Masculin Consanguinité de premier degré Crises épileptiques généralisées, irritabilité, anxiété, dysarthrie transitoire et régression cognitive À l’examen : ralentissement psychomoteur avec une ataxie Calcifications bilatérales et symétriques du palidum, striatum, thalamus et de la substance blanche Hypocalcémie, hyperphosphatémie, hypocalciurie, PTH basse Activité de fond ralentie avec inscription de bouffées d’onde lentes et de pointes en temporal bilatéral Syndrome de Fahr révélant une hyporparathyroïdie Vitamino-calcithérapie Antiépileptique Correction des troubles biologiques et amélioration clinique
Données cliniques
Âge Sexe Antécédents Signes cliniques
13 ans Masculin Retard du langage, calcinose Anxiété, irritabilité, trouble de l’attention, diminution des performances scolaires À l’examen : phénotype de l’ostéodystrophie d’Albright, retard statural
Données paracliniques
TDM cérébrale Bilan biologique EEG
Calcifications au niveau des hémisphères cérébelleux, des noyaux gris centraux et des hémisphères cérébraux Hypocalcémie, hyperphosphatémie, PTH élevée et hypothyroïdie
Diagnostic Traitement Évolution
Syndrome de Fahr révélant une pseudo-hypoparathyroïdie de type Ia Vitamino-calcithérapie Traitement substitutif de l’hypothyroïdie Correction des troubles biologiques et amélioration clinique
[11–14]. À notre connaissance, le patient le plus jeune rapporté dans la littérature est âgé de 9 mois [15]. Le syndrome de Fahr est généralement difficile à suspecter cliniquement car il peut rester asymptomatique [1] ou occasionner des manifestations qui ne correspondent à aucun tableau spécifique [6]. Il s’agit généralement de troubles neuropsychiatriques à type de troubles de l’humeur (accès maniaque, dépression), des troubles obsessionnels compulsifs ainsi que des manifestations psychotiques avec délires, distorsions perceptives et hallucinations auditives et visuelles [9,16,17]. L’analyse de la littérature permet aussi de retrouver des troubles cognitifs [1,6,7,16]. Habituellement, des symptômes comme les troubles de la mémoire et le manque de concentration sont secondaires à l’hypocalcémie engendrée par les dysparathyroïdies [18]. Ils disparaissent alors complètement suite à la correction des perturbations biologiques [19]. Au contraire, une régression cognitive progressive, plus fréquente
à l’âge adulte, est due à une dégénérescence neuronale ou des phénomènes ischémiques en rapport avec les calcifications [17]. Elle n’est pas alors améliorée par le traitement d’un éventuel trouble du métabolisme phosphocalcique. Les mouvements anormaux sont classiquement fréquents dans les formes pédiatriques [12]. Nos deux patients n’ont pas présenté de mouvements anormaux, ce qui illustre une présentation atypique. D’autres manifestations neurologiques sont possibles comme un syndrome pyramidal, un syndrome cérébelleux, une hypertension intracrânienne bénigne et une atteinte des paires crâniennes [7]. Les crises épileptiques sont moins fréquentes mais elles peuvent être le principal signe d’appel [10] comme chez notre deuxième patient. En fait, cet enfant avait des troubles neuropsychiatriques qui n’ont pas attiré l’attention de la famille du fait qu’ils étaient discrets et non permanents et ce sont surtout les
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crises épileptiques qui ont poussé les parents à consulter. Elles peuvent être focales ou généralisées [10]. L’examen diagnostique de choix du syndrome de Fahr est la tomodensitométrie cérébrale [8,12]. En effet, cet examen permet de montrer des calcifications intracérébrales, bilatérales et symétriques, intéressant les noyaux gris centraux. Ces aspects doivent faire discuter d’autres causes de calcifications intracérébrales telles que les endocrinopathies (hypothyroïdie), les maladies de système (la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux systémique), les infections (la rubéole, la toxoplasmose), les tumeurs cérébrales calcifiées et d’autres maladies diverses (insuffisance rénale chronique, intoxication à la vitamine D, cytopathies mitochondriales. . .) [19]. Cependant, au cours de ces différentes pathologies, les calcifications intracérébrales ont des localisations et des aspects différents [20]. L’hypoparathyroïdie suivie de la pseudo-hypoparathyroïdie représentent les principales étiologies du syndrome de Fahr. Peu de cas pédiatriques ont été rapportés puisque ces maladies sont habituellement asymptomatiques dans les deux premières décennies [10]. L’hypoparathyroïdie, primitive ou postopératoire, est l’anomalie la plus classique associant hypocalcémie, hyperphosphatémie, hypocalciurie et diminution du taux sérique de la parathormone [13]. C’est le tableau de notre deuxième patient. La pseudo-hypoparathyroïdie est un désordre métabolique héréditaire très rare, caractérisé par une résistance périphérique des tissus cibles à la parathormone avec un tableau d’hypoparathyroïdie et un taux normal ou élevé de parathormone [14]. Les différents types de pseudo-hypoparathyroïdie sont définis en fonction de critères cliniques, biologiques et surtout actuellement génétiques [10]. Parmi ces types, on trouve la pseudo-hypoparathyroïdie Ia qui associe un phénotype dysmorphique de l’ostéodystrophie d’Albright (faciès lunaire, obésité, retard mental de gravité variable, petite taille, brièveté des 4e et 5e métacarpiens, calcifications sous-cutanées) à une résistance hormonale parfois multiple [14–21]. Elle résulte de mutations inactivatrices du gène GNAS [21]. Le tableau de notre premier patient correspond à une pseudo-hypoparathyroïdie Ia puisqu’il associe un phénotype de l’ostéodystrophie d’Albright à une pseudo-hypoparathyroïdie et une hypothyroïdie. En contraste avec la richesse et la gravité du tableau clinique, le syndrome de Fahr reste de bon pronostic et le traitement étiologique basé sur la correction des troubles du métabolisme phosphocalcique permet d’améliorer sensiblement la symptomatologie clinique [19]. Si malgré la correction de ces perturbations biologiques les manifestations neurologiques ou neuropsychiatriques persistent, les patients devront bénéficier de traitements symptomatiques. En cas de comitialité, les médicaments antiépileptiques peuvent être proposés tout en évitant ceux pouvant induire ou aggraver l’hypocalcémie [11,22,23]. Les manifestations extrapyramidales répondent généralement assez peu à la dopathérapie [24]. Pour les symptômes neuropsychiatriques, on peut avoir recours aux médicaments anxiolytiques, antidépresseurs et antipsychotiques [11,22]. Pour ces derniers, on préfère les antipsychotiques atypiques compte
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tenu de la fréquence des signes extrapyramidaux associés [17,24]. L’atteinte cognitive progressive nécessite une prise en charge pluridisciplinaire (neurologue, neuropédiatrie, neuropsychologue, psychomotricien, orthophoniste) afin d’améliorer les conditions de vie de ces patients et de leurs familles. 4. Conclusion Le syndrome de Fahr est une entité rare, réalisant un contraste entre une symptomatologie riche et sévère et un traitement simple et efficace. Nos observations soulignent l’intérêt de rechercher l’existence d’anomalies du métabolisme phosphocalcique et de calcifications intracérébrales en présence de troubles neuropsychiatriques souvent aspécifiques afin d’adopter les mesures thérapeutiques appropriées. De fait, la correction des perturbations biologiques permet d’améliorer sensiblement la symptomatologie neuropsychiatrique chez ces patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Chevalier D, Marie I, Tillon J, Lévesque H. Une cause de calcifications intracérébrales à ne pas méconnaitre : le syndrome de Fahr. Rev Med Interne 2005;26:668–77. [2] Somaï M, Chaker F, Belhadj L, Yazidi M, Chihaoui M, Rejeb O, et al. Syndrome de Fahr secondaire à l’hypoparathyroïdie : présentation clinique et radiologique. Rev Med interne 2016;37:A170. [3] Cassiani-Miranda CA, Herazo-Bustos M, Cabrera-Gonzalez A, CadenaRamos I, Barrios-Ayola F. Psychosis associated with Fahr’s syndrome: A case report. Rev Colomb Psiquiatr 2015;44:256–61. [4] Sridana ME, Sukmana Putra S. Fahr’s Syndrome: a rare case report. Indonesia J Biomed Sci 2016;10:15–7. [5] Naqvi S, Arshad S, Hanif R, Elfert KAH. Fahr’s syndrome misdiagnosed as schizophrenia: a case report. Cureus 2017;9:e1071. [6] Khammassi N, Chrifi J, Mohsen D, Abdelhedi H, Tougourti MN, Hamza M. Syndrome de Fahr : à propos de deux cas. Rev Neurol 2010;166:446–50. [7] Chouaib N, Rafai M, Belkouch A, Bakkali H, Belyamani L. Découverte fortuite d’un syndrome de Fahr suite à une crise convulsive. Rev Neurol 2015;171:894–5. [8] Midassi O, Hammami H, Somaï M, Fenniche S. Syndrome de Fahr révélé par un psoriasis pustuleux : à propos d’un cas. Rev Med Interne 2016;37:A170. [9] El Hechmi S, Bouhlel S, Melki W, El Hechmi Z. Trouble psychotique secondaire à un syndrome de Fahr : à propos d’une observation. Encephale 2014;40:271–5. [10] Hmami F, Chaouki S, Benmiloud S, Souilmi FZ, Abourazzak S, Idrissi M, et al. Crises épileptiques révélant des anomalies du métabolisme phosphocalcique. Rev Neurol 2014;170:440–4. [11] Jaworski K, Styczy´nska M, Mandecka M, Walecki J, Kosior DA. Fahr syndrome–an important piece of a puzzle in the differential diagnosis of many diseases. Polish J Radiol 2017;82:490–3. [12] Gülsün M, Fuat Bayk´yz A, Kabata S, Belli H. Fahr’s Syndrome - Three cases presenting with psychiatric signs. Eur J Gen Med 2006;3:35–40. [13] Rharrabti S, Darouich I, Benbrahim M, Belahsen F, Rammouz I, Alouane R. Un syndrome confusionnel révélant un syndrome de Fahr avec hyperparathyroïdie. Pan African Med J 2013;14:123. [14] Kahloul N, Chaari W, Boughamoura L, Charfeddine L, Khammeri S, Amri F. Un syndrome de Fahr révélateur d’une pseudohypoparathyroïdie. Arch Pediatr 2009;16:444–8.
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Résumé Introduction. – Le syndrome de Fahr associe des calcifications intracérébrales, non artério-sclérotiques, bilatérales et symétriques à des perturbations métaboliques phosphocalciques. Il doit être distingué de la maladie de Fahr. Les manifestations cliniques sont diverses et comportent en premier lieu des signes neuropsychiatriques mais qui ne correspondent souvent à aucun tableau spécifique. L’examen diagnostique de choix est la tomodensitométrie cérébrale. Observations. – Nous rapportons les observations de deux enfants ayant un syndrome de Fahr, l’un révélé par des troubles neuropsychiatriques et cognitifs et l’autre par une épilepsie associée à des symptômes neuropsychiatriques. Dans les deux cas, l’imagerie cérébrale et les examens biologiques ont permis de poser le diagnostic. L’évolution, dans les deux cas, a été favorable sous vitamino-calcithérapie associée au traitement substitutif de l’hypothyroïdie dans le premier cas et au traitement antiépileptique dans le deuxième cas. Conclusion. – Le syndrome de Fahr est une entité rare. Les anomalies du métabolisme phosphocalcique et les calcifications cérébrales doivent être recherchées en présence de troubles neuropsychiatriques afin d’adopter les mesures thérapeutiques appropriées. © 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Syndrome de Fahr ; Calcifications cérébrales ; Troubles neuropsychiatriques ; Métabolisme phosphocalcique ; Dysparathyroïdies
Summary Introduction. – Fahr’s syndrome is a rare anatomo-clinical entity, defined radiologically by the presence of bilateral, symmetric and nonarteriosclerotic triatopallidodentate calcifications. It should be distinguished from Fahr’s disease, which corresponds to calcifications of the basal ganglia without phosphocalcic metabolism abnormalities. Fahr’s syndrome is generally difficult to suspect clinically because symptoms are not specific. These are usually neuropsychiatric disorders with changes in personality and behavior, confusion or delirium. Other neurological manifestations include cognitive impairment, intellectual deterioration, mental disability, extrapyramidal involvement, and more rarely pyramidal syndrome, cerebellar syndrome and intracranial hypertension. Fahr’s syndrome occurs predominantly in patients with dysparathyroidism, notably hypoparathyroidism. Computed tomography is the preferable method of localizing and assessing the intracerebral calcifications. We report two pediatric cases of Fahr syndrome illustrating the importance of neuro-imaging and the search for disrupted phosphocalcic metabolism in children with neuropsychiatric disorders. Case reports. – Case 1 A 13-year-old boy presented to our outpatient department for academic difficulties and personality disorders such as anxiety and irritability. His past medical history includes delayed language development and several surgical ablations of subcutaneous nodules. Clinical examination showed surgical scars, subcutaneous calcinosis, statural delay and dysmorphic facial features: moon facies, depressed nasal bridge, hypertelorism, short neck and brachydactylie of the fourth finger. CT (computed tomography) scan of the brain revealed symmetrical calcifications in the cerebellar hemispheres, central gray nuclei and subcortical white matter. Laboratory tests revealed hypocalcemia, hyperphosphatemia, high level of parathyroid hormone and hypothyroidism. The diagnosis of Fahr’s syndrome revealing pseudohypoparathyroidism was made. Subsequently, a treatment with calcium and 1-alpha-hydroxy-vitamin D was started.
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Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (H. Rhouda), [email protected] (A. Gaouzi), [email protected] (Y. Kriouile).
https://doi.org/10.1016/j.neurenf.2019.01.001 0222-9617/© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.
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Case 2: A 5 years 6 months old boy was referred to the hospital with a history of generalized tonic-clonic seizures partially controlled with Sodium Valproate. His parents reported neuropsychiatric disorders such as memory disturbances, irritability, anxiety, intellectual deterioration and transient dysarthria. The neurological examination revealed psychomotor slowing and ataxia. Electroencephalogram showed bilateral temporal epileptiform activity. Laboratory tests revealed hypocalcaemia, hyperphosphatemia and decreased levels of parathormone. CT scan of brain showed bilateral and symmetrical calcifications in the palidum, striatum, thalamus and white matter. The diagnosis of Fahr’s syndrome revealing hypoparathyroidism was made. The patient was supplemented with calcium and vitamin D in combination with antiepileptics. The evolution was marked by the cessation of seizures and the correction of calcium level. Conclusion. – Fahr’s syndrome is a rare entity contrasting severe and various symptoms with simple and effective treatment. Our cases report emphasize the importance of the search of abnormal phosphocalcic metabolism and cerebral calcifications associated with the presence of neuropsychiatric disorders in order to adopt the appropriate therapeutic measures. © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Fahr’s syndrome; Cerebral calcifications; Neuropsychiatric disorders; Phosphocalcic metabolism; Dysparathyroidism
1. Introduction Le syndrome de Fahr, appelé ainsi depuis sa description par Théodor Fahr en 1930 est une entité anatomo-clinique rare [1–3]. L’incidence exacte est inconnue mais elle serait < 1/1000000 [4]. Il est défini radiologiquement par la présence de calcifications striato-pallido-dentelées, non artério-sclérotiques, bilatérales et symétriques [1,2,5]. Les manifestations cliniques sont diverses, mais comportent en premier lieu des signes neuropsychiatriques [6]. Le syndrome de Fahr survient préférentiellement chez les patients présentant des dysparathyroïdies, au premier rang desquelles l’hypoparathyroïdie [7–9]. Il doit être distingué de la maladie de Fahr qui correspond à des calcifications des noyaux gris centraux sans anomalie du métabolisme phosphocalcique et qui peut être héréditaire (autosomique dominante, autosomique récessive, liée à l’X) ou sporadique [6]. Nous rapportons deux cas pédiatriques de syndrome de Fahr illustrant l’intérêt de la réalisation du bilan phosphocalcique et de l’imagerie cérébrale devant des troubles neuropsychiatriques chez l’enfant.
2. Vignettes Vignette 1 : Il s’agit d’un garc¸on âgé de 13 ans, aîné d’une fratrie de quatre enfants bien portants, de parents non consanguins. Il a comme antécédents un retard du langage et plusieurs interventions chirurgicales pour ablation de nodules sous cutanés. Il s’est présenté en consultation pour une diminution des performances scolaires, des troubles de l’attention, une anxiété et une irritabilité. L’examen clinique à l’admission a objectivé des cicatrices chirurgicales, une calcinose sous cutanée intéressant le tronc et les membres, un retard statural et un syndrome dysmorphique : faciès lunaire, arête nasale déprimée, hypertélorisme, cou court et doigts boudinés avec brachydactylie intéressant le 4e doigt (Fig. 1a et 1b). Le reste de l’examen clinique a été sans particularités notamment pas de mouvements anormaux. La TDM cérébrale a mis en évidence des calcifications symétriques au niveau des hémisphères cérébelleux, des noyaux gris centraux et en sous cortical des hémisphères cérébraux (Fig. 2).
Un bilan biologique a été alors demandé à la recherche de troubles du métabolisme phosphocalcique objectivant une hypocalcémie, une hyperphosphatémie et un taux élevé de la parathormone. L’exploration des autres axes endocriniens à la recherche d’autres troubles hormonaux a permis de trouver une hypothyroïdie. Devant l’ensemble de ce tableau, un syndrome de Fahr révélant une pseudo-hypoparathyroidie de type Ia a été retenu. L’étude moléculaire à la recherche de mutation du gène GNAS impliqué dans cette pathologie est en cours. Un traitement a été instauré associant calcium, 1-alpha hydroxy-vitamine D et le traitement substitutif de l’hypothyroïdie avec une correction du bilan biologique, une amélioration de l’attention et une diminution de l’irritabilité et l’anxiété. Le recours aux thérapeutiques psychotropes n’a pas été nécessaire. Vignette 2 : Il s’agit d’un garc¸on âgé de 5 ans et 6mois, issu d’un mariage consanguin du premier degré, n’ayant pas d’antécédents pathologiques personnels ou familiaux. Notre patient a été adressé à l’hôpital pour des crises épileptiques tonicocloniques généralisées traitées par Valproate de Sodium depuis 18 mois (partiellement jugulées) et qui sont devenues plus fréquentes depuis 1 mois avec un rythme de cinq crises par semaine. A l’anamnèse, les parents rapportent également des troubles neuropsychiatriques à type d’irritabilité, anxiété, dysarthrie transitoire et régression cognitive (mémoire, attention et compréhension). L’examen clinique a trouvé un enfant avec un poids et une taille normaux. L’examen neurologique a objectivé un ralentissement psychomoteur avec une ataxie. Aucun mouvement anormal n’a été retrouvé. L’examen ophtalmologique a permis d’éliminer une cataracte. Le reste de l’examen clinique a été sans anomalies. L’électroencéphalogramme de sommeil a montré une activité de fond ralentie avec inscription de bouffées d’onde lentes et de pointes en temporal bilatéral. Les examens biologiques ont mis en évidence une hypocalcémie, une hyperphosphatémie, une hypocalciurie et un taux de parathormone intacte bas. La TDM cérébrale a objectivé des calcifications bilatérales et symétriques du palidum, striatum, thalamus et de la substance blanche en faveur d’un syndrome de Fahr (Fig. 3). Le diagnostic de syndrome de Fahr révélant une hypoparathyroïdie a été alors retenu. Un traitement substitutif par du calcium et de la vitamine D a été entrepris en association aux antiépileptiques.
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Fig. 1. a. Brachydactylie intéressant le 4e doigt. b. Brachymétacarpie intéressant le 4e métacarpien.
Fig. 2. TDM cérébrale coupe axiale sans injection : calcifications des noyaux gris centraux/calcifications sous-corticales des hémisphères cérébraux.
L’évolution a été marquée sur le plan biologique par la correction de l’hypocalcémie et sur le plan clinique par l’arrêt des crises et l’amélioration des troubles neuropsychiatriques (surtout l’irritabilité, la mémoire et l’attention) sans aucun traitement psychotrope. 3. Discussion Le syndrome de Fahr associe des calcifications intracérébrales bilatérales et symétriques des noyaux gris
essentiellement, des noyaux dentelés du cervelet et de la substance blanche cérébrale à des perturbations métaboliques phosphocalciques [6,10] (Tableau 1). La physiopathologie n’est pas encore clairement élucidée. Le mécanisme suggéré est un trouble métabolique des cellules oligogliales avec dépôts de mucopolysaccharides et apparition secondaire de lésions vasculaires, périvasculaires et d’incrustations calcaires [6]. L’âge d’apparition des symptômes se situe habituellement entre 40 et 60 ans bien que des cas pédiatriques aient été décrits
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Fig. 3. TDM cérébrale (coupe axiale sans injection) : calcifications des noyaux gris centraux et de la substance blanche. Tableau 1 Données cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs des deux patients. Patient numéro 1
Patient numéro 2 5 ans et 6 mois Masculin Consanguinité de premier degré Crises épileptiques généralisées, irritabilité, anxiété, dysarthrie transitoire et régression cognitive À l’examen : ralentissement psychomoteur avec une ataxie Calcifications bilatérales et symétriques du palidum, striatum, thalamus et de la substance blanche Hypocalcémie, hyperphosphatémie, hypocalciurie, PTH basse Activité de fond ralentie avec inscription de bouffées d’onde lentes et de pointes en temporal bilatéral Syndrome de Fahr révélant une hyporparathyroïdie Vitamino-calcithérapie Antiépileptique Correction des troubles biologiques et amélioration clinique
Données cliniques
Âge Sexe Antécédents Signes cliniques
13 ans Masculin Retard du langage, calcinose Anxiété, irritabilité, trouble de l’attention, diminution des performances scolaires À l’examen : phénotype de l’ostéodystrophie d’Albright, retard statural
Données paracliniques
TDM cérébrale Bilan biologique EEG
Calcifications au niveau des hémisphères cérébelleux, des noyaux gris centraux et des hémisphères cérébraux Hypocalcémie, hyperphosphatémie, PTH élevée et hypothyroïdie
Diagnostic Traitement Évolution
Syndrome de Fahr révélant une pseudo-hypoparathyroïdie de type Ia Vitamino-calcithérapie Traitement substitutif de l’hypothyroïdie Correction des troubles biologiques et amélioration clinique
[11–14]. À notre connaissance, le patient le plus jeune rapporté dans la littérature est âgé de 9 mois [15]. Le syndrome de Fahr est généralement difficile à suspecter cliniquement car il peut rester asymptomatique [1] ou occasionner des manifestations qui ne correspondent à aucun tableau spécifique [6]. Il s’agit généralement de troubles neuropsychiatriques à type de troubles de l’humeur (accès maniaque, dépression), des troubles obsessionnels compulsifs ainsi que des manifestations psychotiques avec délires, distorsions perceptives et hallucinations auditives et visuelles [9,16,17]. L’analyse de la littérature permet aussi de retrouver des troubles cognitifs [1,6,7,16]. Habituellement, des symptômes comme les troubles de la mémoire et le manque de concentration sont secondaires à l’hypocalcémie engendrée par les dysparathyroïdies [18]. Ils disparaissent alors complètement suite à la correction des perturbations biologiques [19]. Au contraire, une régression cognitive progressive, plus fréquente
à l’âge adulte, est due à une dégénérescence neuronale ou des phénomènes ischémiques en rapport avec les calcifications [17]. Elle n’est pas alors améliorée par le traitement d’un éventuel trouble du métabolisme phosphocalcique. Les mouvements anormaux sont classiquement fréquents dans les formes pédiatriques [12]. Nos deux patients n’ont pas présenté de mouvements anormaux, ce qui illustre une présentation atypique. D’autres manifestations neurologiques sont possibles comme un syndrome pyramidal, un syndrome cérébelleux, une hypertension intracrânienne bénigne et une atteinte des paires crâniennes [7]. Les crises épileptiques sont moins fréquentes mais elles peuvent être le principal signe d’appel [10] comme chez notre deuxième patient. En fait, cet enfant avait des troubles neuropsychiatriques qui n’ont pas attiré l’attention de la famille du fait qu’ils étaient discrets et non permanents et ce sont surtout les
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crises épileptiques qui ont poussé les parents à consulter. Elles peuvent être focales ou généralisées [10]. L’examen diagnostique de choix du syndrome de Fahr est la tomodensitométrie cérébrale [8,12]. En effet, cet examen permet de montrer des calcifications intracérébrales, bilatérales et symétriques, intéressant les noyaux gris centraux. Ces aspects doivent faire discuter d’autres causes de calcifications intracérébrales telles que les endocrinopathies (hypothyroïdie), les maladies de système (la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux systémique), les infections (la rubéole, la toxoplasmose), les tumeurs cérébrales calcifiées et d’autres maladies diverses (insuffisance rénale chronique, intoxication à la vitamine D, cytopathies mitochondriales. . .) [19]. Cependant, au cours de ces différentes pathologies, les calcifications intracérébrales ont des localisations et des aspects différents [20]. L’hypoparathyroïdie suivie de la pseudo-hypoparathyroïdie représentent les principales étiologies du syndrome de Fahr. Peu de cas pédiatriques ont été rapportés puisque ces maladies sont habituellement asymptomatiques dans les deux premières décennies [10]. L’hypoparathyroïdie, primitive ou postopératoire, est l’anomalie la plus classique associant hypocalcémie, hyperphosphatémie, hypocalciurie et diminution du taux sérique de la parathormone [13]. C’est le tableau de notre deuxième patient. La pseudo-hypoparathyroïdie est un désordre métabolique héréditaire très rare, caractérisé par une résistance périphérique des tissus cibles à la parathormone avec un tableau d’hypoparathyroïdie et un taux normal ou élevé de parathormone [14]. Les différents types de pseudo-hypoparathyroïdie sont définis en fonction de critères cliniques, biologiques et surtout actuellement génétiques [10]. Parmi ces types, on trouve la pseudo-hypoparathyroïdie Ia qui associe un phénotype dysmorphique de l’ostéodystrophie d’Albright (faciès lunaire, obésité, retard mental de gravité variable, petite taille, brièveté des 4e et 5e métacarpiens, calcifications sous-cutanées) à une résistance hormonale parfois multiple [14–21]. Elle résulte de mutations inactivatrices du gène GNAS [21]. Le tableau de notre premier patient correspond à une pseudo-hypoparathyroïdie Ia puisqu’il associe un phénotype de l’ostéodystrophie d’Albright à une pseudo-hypoparathyroïdie et une hypothyroïdie. En contraste avec la richesse et la gravité du tableau clinique, le syndrome de Fahr reste de bon pronostic et le traitement étiologique basé sur la correction des troubles du métabolisme phosphocalcique permet d’améliorer sensiblement la symptomatologie clinique [19]. Si malgré la correction de ces perturbations biologiques les manifestations neurologiques ou neuropsychiatriques persistent, les patients devront bénéficier de traitements symptomatiques. En cas de comitialité, les médicaments antiépileptiques peuvent être proposés tout en évitant ceux pouvant induire ou aggraver l’hypocalcémie [11,22,23]. Les manifestations extrapyramidales répondent généralement assez peu à la dopathérapie [24]. Pour les symptômes neuropsychiatriques, on peut avoir recours aux médicaments anxiolytiques, antidépresseurs et antipsychotiques [11,22]. Pour ces derniers, on préfère les antipsychotiques atypiques compte
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tenu de la fréquence des signes extrapyramidaux associés [17,24]. L’atteinte cognitive progressive nécessite une prise en charge pluridisciplinaire (neurologue, neuropédiatrie, neuropsychologue, psychomotricien, orthophoniste) afin d’améliorer les conditions de vie de ces patients et de leurs familles. 4. Conclusion Le syndrome de Fahr est une entité rare, réalisant un contraste entre une symptomatologie riche et sévère et un traitement simple et efficace. Nos observations soulignent l’intérêt de rechercher l’existence d’anomalies du métabolisme phosphocalcique et de calcifications intracérébrales en présence de troubles neuropsychiatriques souvent aspécifiques afin d’adopter les mesures thérapeutiques appropriées. De fait, la correction des perturbations biologiques permet d’améliorer sensiblement la symptomatologie neuropsychiatrique chez ces patients. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Chevalier D, Marie I, Tillon J, Lévesque H. Une cause de calcifications intracérébrales à ne pas méconnaitre : le syndrome de Fahr. Rev Med Interne 2005;26:668–77. [2] Somaï M, Chaker F, Belhadj L, Yazidi M, Chihaoui M, Rejeb O, et al. Syndrome de Fahr secondaire à l’hypoparathyroïdie : présentation clinique et radiologique. Rev Med interne 2016;37:A170. [3] Cassiani-Miranda CA, Herazo-Bustos M, Cabrera-Gonzalez A, CadenaRamos I, Barrios-Ayola F. Psychosis associated with Fahr’s syndrome: A case report. Rev Colomb Psiquiatr 2015;44:256–61. [4] Sridana ME, Sukmana Putra S. Fahr’s Syndrome: a rare case report. Indonesia J Biomed Sci 2016;10:15–7. [5] Naqvi S, Arshad S, Hanif R, Elfert KAH. Fahr’s syndrome misdiagnosed as schizophrenia: a case report. Cureus 2017;9:e1071. [6] Khammassi N, Chrifi J, Mohsen D, Abdelhedi H, Tougourti MN, Hamza M. Syndrome de Fahr : à propos de deux cas. Rev Neurol 2010;166:446–50. [7] Chouaib N, Rafai M, Belkouch A, Bakkali H, Belyamani L. Découverte fortuite d’un syndrome de Fahr suite à une crise convulsive. Rev Neurol 2015;171:894–5. [8] Midassi O, Hammami H, Somaï M, Fenniche S. Syndrome de Fahr révélé par un psoriasis pustuleux : à propos d’un cas. Rev Med Interne 2016;37:A170. [9] El Hechmi S, Bouhlel S, Melki W, El Hechmi Z. Trouble psychotique secondaire à un syndrome de Fahr : à propos d’une observation. Encephale 2014;40:271–5. [10] Hmami F, Chaouki S, Benmiloud S, Souilmi FZ, Abourazzak S, Idrissi M, et al. Crises épileptiques révélant des anomalies du métabolisme phosphocalcique. Rev Neurol 2014;170:440–4. [11] Jaworski K, Styczy´nska M, Mandecka M, Walecki J, Kosior DA. Fahr syndrome–an important piece of a puzzle in the differential diagnosis of many diseases. Polish J Radiol 2017;82:490–3. [12] Gülsün M, Fuat Bayk´yz A, Kabata S, Belli H. Fahr’s Syndrome - Three cases presenting with psychiatric signs. Eur J Gen Med 2006;3:35–40. [13] Rharrabti S, Darouich I, Benbrahim M, Belahsen F, Rammouz I, Alouane R. Un syndrome confusionnel révélant un syndrome de Fahr avec hyperparathyroïdie. Pan African Med J 2013;14:123. [14] Kahloul N, Chaari W, Boughamoura L, Charfeddine L, Khammeri S, Amri F. Un syndrome de Fahr révélateur d’une pseudohypoparathyroïdie. Arch Pediatr 2009;16:444–8.
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