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Síndrome antisintetasa: análisis de 11 casos
Med Clin (Barc). 2017;148(4):166–169
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clínica
Síndrome antisintetasa: análisis de 11 casos Ester Zamarrón-de Lucas a,∗ , Luis Gómez Carrera a , Gema Bonilla b , Dessiree Petit a , Alberto Mangas a y Rodolfo Álvarez-Sala a a Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Paz, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades na Respiratorias (CIBERES), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espa˜ b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario La Paz, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades na Respiratorias (CIBERES), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espa˜
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 15 de junio de 2016 Aceptado el 3 de noviembre de 2016 On-line el 7 de enero de 2017
Introducción: El síndrome antisintetasa (ASA) se caracteriza por manifestaciones clínicas como miositis, fiebre, manos de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociadas a la positividad ante anticuerpos antisintetasa. La presencia de EPI será la que, en gran medida, marcará la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Pacientes y métodos: Se describen 11 pacientes con ASA y afectación pulmonar en seguimiento en una consulta monográfica de Neumología de un hospital de tercer nivel. Resultados: Nueve pacientes presentaron positividad para anticuerpos anti-Jo y 2 para anti-PL12. Cuatro pacientes mostraron en TCAR patrón NINE, 4 NIU, uno NOC y 2 en vidrio deslustrado. El 73% se ˜ acompanaron de bronquiectasias y bronquiolectasias y el 27%, de panalización. Funcionalmente resalta la DLCO, con hasta el 45% con un test de la marcha positivo. Destaca la corticodependencia, con necesidad en muchas ocasiones de tratamiento inmunodepresor, tanto en exacerbaciones como de forma crónica. Todos los pacientes mantuvieron buen pronóstico hasta el momento. Conclusiones: Los pacientes con EPI deberían tener al menos una determinación de anticuerpos antisintetasa para así identificar esta enfermedad, de mejor pronóstico que otras afecciones intersticiales como la fibrosis pulmonar idiopática.
Palabras clave: Anticuerpos antisintetasa Enfermedad pulmonar intersticial Miositis
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Antisynthetase syndrome: Analysis of 11 cases a b s t r a c t Keywords: Antisynthetase antibodies Lung interstitial disease Myositis
Introduction: Antisynthetase syndrome (ASS) is characterised by a series of clinical manifestations such as myositis, fever, mechanic’s hands and diffuse interstitial lung disease (ILD), all associated with positivity to antisynthetase antibodies. The presence of ILD will be that, to a great extent it will mark the response to treatment and prognosis. Patients and methods: Eleven cases of patients with ASS and pulmonary involvement in monitoring at a Pulmonary monographic consult in a third level hospital consult are described. Results: Nine patients presented positivity to anti-Jo antibody and 2 to anti-PL12. Four patients’ HRCT pattern showed NSIP, four UIP, one COP and 2 ground-glass opacity. A percentage of 73 were accompanied by bronchiectasis and bronchiolectasis and 27% honeycombing. Functional exploration was mainly affected by DLCO with up to 45% of the positive walking test. Corticodependence is highlighted, often requiring immunosuppressive treatment both chronically and in exacerbations. All patients maintain good prognosis so far. Conclusions: Patients with interstitial lung disease should have at least a determination of antisynthetase antibodies in order to identify this disease, better prognosis than other interstitial diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Zamarrón-de Lucas). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.021 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
E. Zamarrón-de Lucas et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(4):166–169
Introducción El síndrome antisintetasa (SAS), descrito por primera vez por Marguerie et al. en 19901 , es una entidad clínica de origen autoinmune que se engloba dentro de las miopatías inflamatorias. La ˜ de las miopatías inflamatorias es de incidencia anual en Espana solo 8-9 casos/millón de habitantes, y el SAS representa el 30% de estas2 . Se caracteriza por una serie de manifestaciones clínicas como miositis, fiebre, manos de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial (EPI), todo esto asociado a la positividad ante anticuerpos antisintetasa (ACAS). La presencia de ACAS está relacionada con una mayor frecuencia de EPI (hasta el 90%) y será la que, en gran medida, marcará tanto el pronóstico como el tratamiento de estos pacientes3 . La afectación pulmonar suele presentarse de forma subagudacrónica, como ocurre en la neumonía organizada criptogenética o, más frecuentemente, en la neumonía intersticial no específica (NINE). Además, puede preceder a la miopatía, aparecer posteriormente o, incluso, cursar sin ella; de ahí la importancia de la determinación de ACAS en el diagnóstico diferencial de la EPI, puesto que su positividad puede predecir la aparición de otras características clínicas propias del SAS durante el seguimiento4 . En la bibliografía médica existen pocos casos publicados de afectación pulmonar en pacientes con SAS5 . Por ello, presentamos 11 pacientes con SAS en seguimiento en un servicio de Neumología de un hospital terciario.
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a la consulta monográfica de enfermedad intersticial pulmonar y colagenopatía. Desde el punto de vista sistémico, 6 (55%) pacientes presentaron afectación articular (artralgias, de predominio proximal), 6 (55%), muscular (debilidad o mialgias, 2 de ellos con diagnóstico de dermatomiositis), 5 (45%), manos de mecánico, y 3 (27%), fenómeno de Raynaud. Anticuerpos antisintetasa En 9 (81%) se obtuvo positividad para anti-Jo y en 2 (19%) para anti-PL12. Como anticuerpos no antisintetasa más frecuentes encontramos los anticuerpos antinucleares (ANA) en 7 pacientes, factor reumatoide en 3 pacientes y anti-Ro/SSA en 2 pacientes. En todos se ha descartado otra patología de origen inmunológico, así como causa farmacológica o exposición a polvos orgánicos e inorgánicos. Radiología En la TCAR todos mostraron afectación bilateral, gradiente apicobasal y predominio subpleural con engrosamiento del intersticio ˜ intralobulillar. El 73% se acompanaron de bronquiectasias y bronquiolectasias de tracción y el 27% tenían signos de panalización. En 4 pacientes (36%) se evidenció un patrón compatible con NINE (fig. 1), en 4 (36%), con neumonía intersticial usual (fig. 2), en uno (10%), con neumonía obliterante criptogenética (fig. 3), y en 2, con opacidades en vidrio deslustrado, no encuadrables en la actualidad en un patrón radiológico específico.
Observación clínica Presentamos 11 pacientes con diagnóstico de SAS con afectación ˜ y predominio femenino pulmonar, con una edad media de 59 anos ˜ 2000 hasta el (81%). El tiempo de seguimiento incluye desde el ano 2015, ambos inclusive. Inicio de la clínica Siete pacientes fueron diagnosticados de SAS en el estudio de síntomas sistémicos (artralgias, miopatía y/o manos de mecánico). Tres comenzaron como síndrome febril de origen desconocido. Solo un paciente empezó con síntomas respiratorios (tos crónica). A todos ellos, en el estudio de dicha sintomatología se les observó patrón radiológico de enfermedad intersticial pulmonar en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), criterio de petición de anticuerpos anti-Jo. Si existe una alta sospecha de SAS anti-Jo negativo, se amplía a anti-PL12 y PL7. Dados los hallazgos, se deriva
Exploración funcional respiratoria y ecocardiográfica Funcionalmente, destaca la afectación de la diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO, «capacidad de difusión de dióxido de carbono») en el 54% de los pacientes: 3 con disminución leve, 2 moderada y uno grave. El 45% tienen un test de la marcha positivo (todos con DLCO disminuida salvo uno, en que es normal), que consiste en medir la máxima distancia que el paciente es capaz de recorrer en 6 min. Se evalúa según ecuaciones de referencia, disnea, frecuencia cardíaca y saturación arterial de oxígeno. Será positiva si está presente una disminución de un 4% de la SpO2 , estando la final por debajo de 93%6 . En 2 pacientes se observó hipertensión pulmonar de grado leve por ecocardiografía, estable en el seguimiento clínico. Ambos pacientes tenían patrón de NIU, uno con DLCO del 43% y un test positivo de la marcha y el otro con DLCO del 75%, con el resto de las pruebas funcionales dentro de la normalidad.
Figura 1. Patrón compatible con neumonía intersticial no específica. Se aprecia afectación pulmonar bilateral, predominantemente subpleural, con engrosamiento del ˜ bronquiectasias y bronquiolectasias de tracción (b), así como pequenas ˜ áreas en vidrio deslustrado afectando sobre todo a los lóbulos intersticio intralobulillar (a), pequenas inferiores (c).
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Figura 2. Hallazgos indicativos de neumonía intersticial usual: engrosamientos intralobulillares subpleurales parcheados (a), con gradiente apicobasal y zonas subpleurales mínimas de vidrio deslustrado (b). Se aprecian además bronquiectasias de tracción y bronquiolectasias (c). En el momento actual no presenta panalización.
Figura 3. Patrón de probable neumonía organizada criptogenética. Áreas parcheadas de vidrio deslustrado bilateral de predominio subpleural y peribroncovascular, que no ocasionan desestructuración del parénquima pulmonar adyacente (a). Se observan además algunas imágenes de morfología nodular (b) y patrón de crazy-paving (c).
Tratamiento Ocho pacientes siguieron tratamiento corticoideo crónico activo, con o sin inmunodepresor, siendo el más frecuente azatioprina (72%). Siguieron, por orden de frecuencia, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, rituximab (27% cada uno), micofenolato mofetilo y metotrexato (18% cada uno). Únicamente se utilizaron inmunoglobulinas intravenosas en una paciente, por mala respuesta al tratamiento previo(azatioprina, rituximab y ciclofosfamida), con buena respuesta, que hizo posible desescalar la medicación. Pronóstico Todos los pacientes mantuvieron un curso clínico estable o lentamente progresivo (radiológico o funcional) con el tratamiento. Existen períodos de exacerbación, tratados mediante aumento de tratamiento inmunodepresor de forma escalonada, con buena respuesta. Ningún paciente ha fallecido, presentado neoplasia, precisado ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos o soporte ventilatorio hasta el momento actual. Discusión La relación entre SAS y neumopatía ha sido descrita en varias series3,7 . Nuestra serie consta de 11 casos de SAS, todos con EPI. La afectación pulmonar en estos pacientes ha surgido tanto antes como después de la miopatía, e incluso sin ella, de ahí la necesidad de la determinación de ACAS en el diagnóstico diferencial de la EPI.
Además, en 7 pacientes sin síntomas respiratorios, la EPI constituye un hallazgo en el estudio de síntomas sistémicos. La fiebre es frecuente como único signo de enfermedad, protagonista de una reagudización o incluso como inicio (3 pacientes de la presente serie). Es una expresión de la enfermedad que suele responder al aumento de tratamiento inmunodepresor, especialmente a los glucocorticoides. Por otra parte, representa un reto para el clínico diferenciarla de una infección, dado que estos pacientes suelen estar con tratamiento inmunodepresor. Hasta el momento se han descrito 8 tipos de ACAS diferentes4 . Nosotros únicamente hemos encontrados 2 tipos: el anti-Jo (81%), el más frecuente en la bibliografía, y el anti-PL12 (19%). No podemos comparar la frecuencia de afectación pulmonar descrita según la positividad a anti-Jo y anti-PL12, puesto que tenemos que tener en cuenta que todos nuestros pacientes son de una cohorte extraída de la consulta específica de «colagenopatías y pulmón». Sin embargo, no se diferencia de forma sustancial la afectación pulmonar entre una y otra positividad. Hervier et al.8 , en un estudio multicéntrico de 233 pacientes divididos según subtipos de ACAS, observaron que los pacientes con anti-PL17 y anti-PL12, comparados con aquellos con anti-Jo, tenían con más frecuencia EPI (80 y 87% frente a 67%, respectivamente) y con menos frecuencia miositis (44 y 47% frente a 74%). Según esto, habría una mayor frecuencia de afectación pulmonar en pacientes con positividad para anti-PL17 y anti-PL12, respecto a aquellos con positividad para anti-Jo. Es posible la negatividad de los ANA dada la ubicación citoplasmática de estos autoanticuerpos, por lo que el cribado inicial con los ANA es insuficiente en algunos casos para llegar al diagnóstico. Es importante, en pacientes con positividad para anti-Jo-1, solicitar los anticuerpos anti-Ro (60/52 kD)9 . Con cierta frecuencia (hasta
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en el 58 y 72%) coexisten ambos (complejo Jo-Ro52) en forma de doblete y su presencia parece que confiere un peor pronóstico en lo que a la afectación del intersticio pulmonar se refiere. En nuestra serie, 2 pacientes presentaron dicho complejo, sin que ello, hasta la actualidad, haya conllevado un peor pronóstico en relación al resto. Hay que resaltar que la evaluación de estos ACAS permitirá desenmascarar casos de pacientes falsamente diagnosticados como EPI idiopática, que claramente tendrán un peor pronóstico, especialmente aquellos con fibrosis pulmonar idiopática7 . A diferencia de otras colagenopatías en las que la hipertensión pulmonar es frecuente, en el SAS no es un hallazgo habitual10 . La causa de la asociación de hipertensión pulmonar y SAS no está bien definida. En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia podría ser su causa por vasoconstricción hipóxica pulmonar y remodelado vascular. Pero esta también podría presentarse independientemente de la aparición de hipoxemia y de la gravedad de esta; por tanto, debemos investigar su presencia en caso de disnea que no se corresponde con los datos en las pruebas funcionales respiratorias. En cuanto a la radiología, observamos una elevada presencia tanto de bronquiectasias/bronquiolectasias como de panalización con respecto a los datos publicados en otras series10 . Es precisa una exploración funcional de estos pacientes para su monitorización y el ajuste del tratamiento inmunodepresor; por ello, pautamos seguimientos periódicos de la función pulmonar mediante DLCO y capacidad vital forzada (CVF). Ambas variables se correlacionan con la afectación radiológica, por lo que consideramos que es adecuado tener en cuenta ambas para el seguimiento, a pesar de que se considera que la CVF es un parámetro con menor variabilidad entre diferentes determinaciones3 . El tratamiento de primera línea es con glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/día3 . Es de destacar la corticodependencia de estos pacientes, que hace que, frecuentemente coincidiendo con la disminución de la dosis así como en períodos de empeoramiento, sea necesaria la asociación de otros fármacos inmunodepresores como azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetilo, rituximab o tacrolimus. La respuesta al tratamiento inmunomodulador será variable y su elección variará en función de la afectación sistémica, efectos secundarios, experiencia del centro y respuesta a tratamiento previamente pautado. Consideramos necesario recalcar la escasez de estudios que evalúen específicamente el tratamiento de esta enfermedad, lo que complica la realización de un algoritmo terapéutico estandarizado. En nuestra experiencia, los pacientes mantienen una estabilidad clínica o una progresión lenta con el tratamiento, presentando un buen pronóstico, mejor que en otras series5,11 , probablemente por
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el corto período de enfermedad de muchos de nuestros pacientes ˜ (7 con diagnóstico hace menos de 10 anos). Este curso crónico contrasta con el de la fibrosis pulmonar idiopática, en donde la evolución es progresiva, con una corta esperanza de vida. Podemos concluir resaltando la necesidad del cribado del ASA en los pacientes con EPI dado el diferente pronóstico y tratamiento. Es posible un descubrimiento futuro de más subtipos de ACAS. Es preciso disponer de más estudios para entender mejor la relación entre los patrones histológicos, radiológicos y de respuesta al tratamiento para así conseguir que este sea óptimo y estandarizado. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, Bernstein RM, Hughes JM, So AK, et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med. 1990:1019–38. 2. Vargas-Leguás H, Selva-O’Callaghan A, Campins-Martí M, Hermosilla E, GrauJunyent JM, Martínez X, et al. [Polymyositis-dermatomyositis: Incidence in Spain (1997-2004)] Spanish. Med Clin (Barc). 2007;129:721–4. 3. Labirua-Iturburu A, Trallero E, Selva A. Síndrome por anticuerpos antisintetasa. Med Clin (Barc). 2011;137:77–83. 4. Ingegnoli F, Lubatti C, Ingegnoli A, Boracchi P, Zeni S, Meroni PL. Interstitial lung disease outcomes by high-resolution computed tomography (HRCT) in Anti-Jo1 antibody-positive polymyositis patients: A single centre study and review of the literature. Autoimmun Rev. 2012;11:335–40. 5. Trallero-Araguás E, Grau-Junyent JM, Labirua-Iturburu A, García-Hernández FJ, Monteagudo-Jiménez M, Fraile-Rodriguez G, et al. Clinical manifestations and long-term outcome of anti-Jo1 antisynthetase patients in a large cohort of Spanish patients from the GEAS-IIM group. Semin Arthritis Rheum. 2016;46:225–31. 6. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:111–7. 7. Hamaguchi Y, Fujimoto M, Matsushita T, Kaji K, Komura K, Hasegawa M, et al. Common and distinct clinical features in adult patients with anti-aminoacyltRNA synthetase antibodies: Heterogeneity within the syndrome. PLoS One. 2013;8:e60442. 8. Hervier B, Devilliers H, Stanciu R, Meyer A, Uzunhan Y, Masseau A, et al. Hierarchical cluster and survival analyses of antisynthetase syndrome: Phenotipe and outcome are correlated with anti-tRNA synthetase antibody specificity. Autoimmunity Rev. 2012;12:210–7. 9. Váncsa A, Csípö I, Németh J, Dévényi K, Gergely L, Dankó K. Characteristics of interstitial lung disease in SS-A positive/Jo-1 positive inflammatory myopathy patients. Rheumatol Int. 2009;29:989–94. 10. Chatterjee S, Farver C. Severe pulmonary hypertension in anti-Jo-1 syndrome. Arthritis Care Res. 2010;62:425–9. 11. Marie I, Hatron PY, Cherin P, Hachulla E, Diot E, Vittecoq O, et al. Functional outcome and prognostic factors in anti-Jo1 patients with antisynthetase syndrome. Arthritis Res Ther. 2013;15:R149.
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Nota clínica
Síndrome antisintetasa: análisis de 11 casos Ester Zamarrón-de Lucas a,∗ , Luis Gómez Carrera a , Gema Bonilla b , Dessiree Petit a , Alberto Mangas a y Rodolfo Álvarez-Sala a a Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Paz, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades na Respiratorias (CIBERES), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espa˜ b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario La Paz, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades na Respiratorias (CIBERES), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espa˜
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r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 15 de junio de 2016 Aceptado el 3 de noviembre de 2016 On-line el 7 de enero de 2017
Introducción: El síndrome antisintetasa (ASA) se caracteriza por manifestaciones clínicas como miositis, fiebre, manos de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociadas a la positividad ante anticuerpos antisintetasa. La presencia de EPI será la que, en gran medida, marcará la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Pacientes y métodos: Se describen 11 pacientes con ASA y afectación pulmonar en seguimiento en una consulta monográfica de Neumología de un hospital de tercer nivel. Resultados: Nueve pacientes presentaron positividad para anticuerpos anti-Jo y 2 para anti-PL12. Cuatro pacientes mostraron en TCAR patrón NINE, 4 NIU, uno NOC y 2 en vidrio deslustrado. El 73% se ˜ acompanaron de bronquiectasias y bronquiolectasias y el 27%, de panalización. Funcionalmente resalta la DLCO, con hasta el 45% con un test de la marcha positivo. Destaca la corticodependencia, con necesidad en muchas ocasiones de tratamiento inmunodepresor, tanto en exacerbaciones como de forma crónica. Todos los pacientes mantuvieron buen pronóstico hasta el momento. Conclusiones: Los pacientes con EPI deberían tener al menos una determinación de anticuerpos antisintetasa para así identificar esta enfermedad, de mejor pronóstico que otras afecciones intersticiales como la fibrosis pulmonar idiopática.
Palabras clave: Anticuerpos antisintetasa Enfermedad pulmonar intersticial Miositis
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Antisynthetase syndrome: Analysis of 11 cases a b s t r a c t Keywords: Antisynthetase antibodies Lung interstitial disease Myositis
Introduction: Antisynthetase syndrome (ASS) is characterised by a series of clinical manifestations such as myositis, fever, mechanic’s hands and diffuse interstitial lung disease (ILD), all associated with positivity to antisynthetase antibodies. The presence of ILD will be that, to a great extent it will mark the response to treatment and prognosis. Patients and methods: Eleven cases of patients with ASS and pulmonary involvement in monitoring at a Pulmonary monographic consult in a third level hospital consult are described. Results: Nine patients presented positivity to anti-Jo antibody and 2 to anti-PL12. Four patients’ HRCT pattern showed NSIP, four UIP, one COP and 2 ground-glass opacity. A percentage of 73 were accompanied by bronchiectasis and bronchiolectasis and 27% honeycombing. Functional exploration was mainly affected by DLCO with up to 45% of the positive walking test. Corticodependence is highlighted, often requiring immunosuppressive treatment both chronically and in exacerbations. All patients maintain good prognosis so far. Conclusions: Patients with interstitial lung disease should have at least a determination of antisynthetase antibodies in order to identify this disease, better prognosis than other interstitial diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Zamarrón-de Lucas). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.021 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
E. Zamarrón-de Lucas et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(4):166–169
Introducción El síndrome antisintetasa (SAS), descrito por primera vez por Marguerie et al. en 19901 , es una entidad clínica de origen autoinmune que se engloba dentro de las miopatías inflamatorias. La ˜ de las miopatías inflamatorias es de incidencia anual en Espana solo 8-9 casos/millón de habitantes, y el SAS representa el 30% de estas2 . Se caracteriza por una serie de manifestaciones clínicas como miositis, fiebre, manos de mecánico y enfermedad pulmonar intersticial (EPI), todo esto asociado a la positividad ante anticuerpos antisintetasa (ACAS). La presencia de ACAS está relacionada con una mayor frecuencia de EPI (hasta el 90%) y será la que, en gran medida, marcará tanto el pronóstico como el tratamiento de estos pacientes3 . La afectación pulmonar suele presentarse de forma subagudacrónica, como ocurre en la neumonía organizada criptogenética o, más frecuentemente, en la neumonía intersticial no específica (NINE). Además, puede preceder a la miopatía, aparecer posteriormente o, incluso, cursar sin ella; de ahí la importancia de la determinación de ACAS en el diagnóstico diferencial de la EPI, puesto que su positividad puede predecir la aparición de otras características clínicas propias del SAS durante el seguimiento4 . En la bibliografía médica existen pocos casos publicados de afectación pulmonar en pacientes con SAS5 . Por ello, presentamos 11 pacientes con SAS en seguimiento en un servicio de Neumología de un hospital terciario.
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a la consulta monográfica de enfermedad intersticial pulmonar y colagenopatía. Desde el punto de vista sistémico, 6 (55%) pacientes presentaron afectación articular (artralgias, de predominio proximal), 6 (55%), muscular (debilidad o mialgias, 2 de ellos con diagnóstico de dermatomiositis), 5 (45%), manos de mecánico, y 3 (27%), fenómeno de Raynaud. Anticuerpos antisintetasa En 9 (81%) se obtuvo positividad para anti-Jo y en 2 (19%) para anti-PL12. Como anticuerpos no antisintetasa más frecuentes encontramos los anticuerpos antinucleares (ANA) en 7 pacientes, factor reumatoide en 3 pacientes y anti-Ro/SSA en 2 pacientes. En todos se ha descartado otra patología de origen inmunológico, así como causa farmacológica o exposición a polvos orgánicos e inorgánicos. Radiología En la TCAR todos mostraron afectación bilateral, gradiente apicobasal y predominio subpleural con engrosamiento del intersticio ˜ intralobulillar. El 73% se acompanaron de bronquiectasias y bronquiolectasias de tracción y el 27% tenían signos de panalización. En 4 pacientes (36%) se evidenció un patrón compatible con NINE (fig. 1), en 4 (36%), con neumonía intersticial usual (fig. 2), en uno (10%), con neumonía obliterante criptogenética (fig. 3), y en 2, con opacidades en vidrio deslustrado, no encuadrables en la actualidad en un patrón radiológico específico.
Observación clínica Presentamos 11 pacientes con diagnóstico de SAS con afectación ˜ y predominio femenino pulmonar, con una edad media de 59 anos ˜ 2000 hasta el (81%). El tiempo de seguimiento incluye desde el ano 2015, ambos inclusive. Inicio de la clínica Siete pacientes fueron diagnosticados de SAS en el estudio de síntomas sistémicos (artralgias, miopatía y/o manos de mecánico). Tres comenzaron como síndrome febril de origen desconocido. Solo un paciente empezó con síntomas respiratorios (tos crónica). A todos ellos, en el estudio de dicha sintomatología se les observó patrón radiológico de enfermedad intersticial pulmonar en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), criterio de petición de anticuerpos anti-Jo. Si existe una alta sospecha de SAS anti-Jo negativo, se amplía a anti-PL12 y PL7. Dados los hallazgos, se deriva
Exploración funcional respiratoria y ecocardiográfica Funcionalmente, destaca la afectación de la diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO, «capacidad de difusión de dióxido de carbono») en el 54% de los pacientes: 3 con disminución leve, 2 moderada y uno grave. El 45% tienen un test de la marcha positivo (todos con DLCO disminuida salvo uno, en que es normal), que consiste en medir la máxima distancia que el paciente es capaz de recorrer en 6 min. Se evalúa según ecuaciones de referencia, disnea, frecuencia cardíaca y saturación arterial de oxígeno. Será positiva si está presente una disminución de un 4% de la SpO2 , estando la final por debajo de 93%6 . En 2 pacientes se observó hipertensión pulmonar de grado leve por ecocardiografía, estable en el seguimiento clínico. Ambos pacientes tenían patrón de NIU, uno con DLCO del 43% y un test positivo de la marcha y el otro con DLCO del 75%, con el resto de las pruebas funcionales dentro de la normalidad.
Figura 1. Patrón compatible con neumonía intersticial no específica. Se aprecia afectación pulmonar bilateral, predominantemente subpleural, con engrosamiento del ˜ bronquiectasias y bronquiolectasias de tracción (b), así como pequenas ˜ áreas en vidrio deslustrado afectando sobre todo a los lóbulos intersticio intralobulillar (a), pequenas inferiores (c).
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E. Zamarrón-de Lucas et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(4):166–169
Figura 2. Hallazgos indicativos de neumonía intersticial usual: engrosamientos intralobulillares subpleurales parcheados (a), con gradiente apicobasal y zonas subpleurales mínimas de vidrio deslustrado (b). Se aprecian además bronquiectasias de tracción y bronquiolectasias (c). En el momento actual no presenta panalización.
Figura 3. Patrón de probable neumonía organizada criptogenética. Áreas parcheadas de vidrio deslustrado bilateral de predominio subpleural y peribroncovascular, que no ocasionan desestructuración del parénquima pulmonar adyacente (a). Se observan además algunas imágenes de morfología nodular (b) y patrón de crazy-paving (c).
Tratamiento Ocho pacientes siguieron tratamiento corticoideo crónico activo, con o sin inmunodepresor, siendo el más frecuente azatioprina (72%). Siguieron, por orden de frecuencia, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, rituximab (27% cada uno), micofenolato mofetilo y metotrexato (18% cada uno). Únicamente se utilizaron inmunoglobulinas intravenosas en una paciente, por mala respuesta al tratamiento previo(azatioprina, rituximab y ciclofosfamida), con buena respuesta, que hizo posible desescalar la medicación. Pronóstico Todos los pacientes mantuvieron un curso clínico estable o lentamente progresivo (radiológico o funcional) con el tratamiento. Existen períodos de exacerbación, tratados mediante aumento de tratamiento inmunodepresor de forma escalonada, con buena respuesta. Ningún paciente ha fallecido, presentado neoplasia, precisado ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos o soporte ventilatorio hasta el momento actual. Discusión La relación entre SAS y neumopatía ha sido descrita en varias series3,7 . Nuestra serie consta de 11 casos de SAS, todos con EPI. La afectación pulmonar en estos pacientes ha surgido tanto antes como después de la miopatía, e incluso sin ella, de ahí la necesidad de la determinación de ACAS en el diagnóstico diferencial de la EPI.
Además, en 7 pacientes sin síntomas respiratorios, la EPI constituye un hallazgo en el estudio de síntomas sistémicos. La fiebre es frecuente como único signo de enfermedad, protagonista de una reagudización o incluso como inicio (3 pacientes de la presente serie). Es una expresión de la enfermedad que suele responder al aumento de tratamiento inmunodepresor, especialmente a los glucocorticoides. Por otra parte, representa un reto para el clínico diferenciarla de una infección, dado que estos pacientes suelen estar con tratamiento inmunodepresor. Hasta el momento se han descrito 8 tipos de ACAS diferentes4 . Nosotros únicamente hemos encontrados 2 tipos: el anti-Jo (81%), el más frecuente en la bibliografía, y el anti-PL12 (19%). No podemos comparar la frecuencia de afectación pulmonar descrita según la positividad a anti-Jo y anti-PL12, puesto que tenemos que tener en cuenta que todos nuestros pacientes son de una cohorte extraída de la consulta específica de «colagenopatías y pulmón». Sin embargo, no se diferencia de forma sustancial la afectación pulmonar entre una y otra positividad. Hervier et al.8 , en un estudio multicéntrico de 233 pacientes divididos según subtipos de ACAS, observaron que los pacientes con anti-PL17 y anti-PL12, comparados con aquellos con anti-Jo, tenían con más frecuencia EPI (80 y 87% frente a 67%, respectivamente) y con menos frecuencia miositis (44 y 47% frente a 74%). Según esto, habría una mayor frecuencia de afectación pulmonar en pacientes con positividad para anti-PL17 y anti-PL12, respecto a aquellos con positividad para anti-Jo. Es posible la negatividad de los ANA dada la ubicación citoplasmática de estos autoanticuerpos, por lo que el cribado inicial con los ANA es insuficiente en algunos casos para llegar al diagnóstico. Es importante, en pacientes con positividad para anti-Jo-1, solicitar los anticuerpos anti-Ro (60/52 kD)9 . Con cierta frecuencia (hasta
E. Zamarrón-de Lucas et al. / Med Clin (Barc). 2017;148(4):166–169
en el 58 y 72%) coexisten ambos (complejo Jo-Ro52) en forma de doblete y su presencia parece que confiere un peor pronóstico en lo que a la afectación del intersticio pulmonar se refiere. En nuestra serie, 2 pacientes presentaron dicho complejo, sin que ello, hasta la actualidad, haya conllevado un peor pronóstico en relación al resto. Hay que resaltar que la evaluación de estos ACAS permitirá desenmascarar casos de pacientes falsamente diagnosticados como EPI idiopática, que claramente tendrán un peor pronóstico, especialmente aquellos con fibrosis pulmonar idiopática7 . A diferencia de otras colagenopatías en las que la hipertensión pulmonar es frecuente, en el SAS no es un hallazgo habitual10 . La causa de la asociación de hipertensión pulmonar y SAS no está bien definida. En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia podría ser su causa por vasoconstricción hipóxica pulmonar y remodelado vascular. Pero esta también podría presentarse independientemente de la aparición de hipoxemia y de la gravedad de esta; por tanto, debemos investigar su presencia en caso de disnea que no se corresponde con los datos en las pruebas funcionales respiratorias. En cuanto a la radiología, observamos una elevada presencia tanto de bronquiectasias/bronquiolectasias como de panalización con respecto a los datos publicados en otras series10 . Es precisa una exploración funcional de estos pacientes para su monitorización y el ajuste del tratamiento inmunodepresor; por ello, pautamos seguimientos periódicos de la función pulmonar mediante DLCO y capacidad vital forzada (CVF). Ambas variables se correlacionan con la afectación radiológica, por lo que consideramos que es adecuado tener en cuenta ambas para el seguimiento, a pesar de que se considera que la CVF es un parámetro con menor variabilidad entre diferentes determinaciones3 . El tratamiento de primera línea es con glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/día3 . Es de destacar la corticodependencia de estos pacientes, que hace que, frecuentemente coincidiendo con la disminución de la dosis así como en períodos de empeoramiento, sea necesaria la asociación de otros fármacos inmunodepresores como azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetilo, rituximab o tacrolimus. La respuesta al tratamiento inmunomodulador será variable y su elección variará en función de la afectación sistémica, efectos secundarios, experiencia del centro y respuesta a tratamiento previamente pautado. Consideramos necesario recalcar la escasez de estudios que evalúen específicamente el tratamiento de esta enfermedad, lo que complica la realización de un algoritmo terapéutico estandarizado. En nuestra experiencia, los pacientes mantienen una estabilidad clínica o una progresión lenta con el tratamiento, presentando un buen pronóstico, mejor que en otras series5,11 , probablemente por
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el corto período de enfermedad de muchos de nuestros pacientes ˜ (7 con diagnóstico hace menos de 10 anos). Este curso crónico contrasta con el de la fibrosis pulmonar idiopática, en donde la evolución es progresiva, con una corta esperanza de vida. Podemos concluir resaltando la necesidad del cribado del ASA en los pacientes con EPI dado el diferente pronóstico y tratamiento. Es posible un descubrimiento futuro de más subtipos de ACAS. Es preciso disponer de más estudios para entender mejor la relación entre los patrones histológicos, radiológicos y de respuesta al tratamiento para así conseguir que este sea óptimo y estandarizado. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Marguerie C, Bunn CC, Beynon HL, Bernstein RM, Hughes JM, So AK, et al. Polymyositis, pulmonary fibrosis and autoantibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes. Q J Med. 1990:1019–38. 2. Vargas-Leguás H, Selva-O’Callaghan A, Campins-Martí M, Hermosilla E, GrauJunyent JM, Martínez X, et al. [Polymyositis-dermatomyositis: Incidence in Spain (1997-2004)] Spanish. Med Clin (Barc). 2007;129:721–4. 3. Labirua-Iturburu A, Trallero E, Selva A. Síndrome por anticuerpos antisintetasa. Med Clin (Barc). 2011;137:77–83. 4. Ingegnoli F, Lubatti C, Ingegnoli A, Boracchi P, Zeni S, Meroni PL. Interstitial lung disease outcomes by high-resolution computed tomography (HRCT) in Anti-Jo1 antibody-positive polymyositis patients: A single centre study and review of the literature. Autoimmun Rev. 2012;11:335–40. 5. Trallero-Araguás E, Grau-Junyent JM, Labirua-Iturburu A, García-Hernández FJ, Monteagudo-Jiménez M, Fraile-Rodriguez G, et al. Clinical manifestations and long-term outcome of anti-Jo1 antisynthetase patients in a large cohort of Spanish patients from the GEAS-IIM group. Semin Arthritis Rheum. 2016;46:225–31. 6. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:111–7. 7. Hamaguchi Y, Fujimoto M, Matsushita T, Kaji K, Komura K, Hasegawa M, et al. Common and distinct clinical features in adult patients with anti-aminoacyltRNA synthetase antibodies: Heterogeneity within the syndrome. PLoS One. 2013;8:e60442. 8. Hervier B, Devilliers H, Stanciu R, Meyer A, Uzunhan Y, Masseau A, et al. Hierarchical cluster and survival analyses of antisynthetase syndrome: Phenotipe and outcome are correlated with anti-tRNA synthetase antibody specificity. Autoimmunity Rev. 2012;12:210–7. 9. Váncsa A, Csípö I, Németh J, Dévényi K, Gergely L, Dankó K. Characteristics of interstitial lung disease in SS-A positive/Jo-1 positive inflammatory myopathy patients. Rheumatol Int. 2009;29:989–94. 10. Chatterjee S, Farver C. Severe pulmonary hypertension in anti-Jo-1 syndrome. Arthritis Care Res. 2010;62:425–9. 11. Marie I, Hatron PY, Cherin P, Hachulla E, Diot E, Vittecoq O, et al. Functional outcome and prognostic factors in anti-Jo1 patients with antisynthetase syndrome. Arthritis Res Ther. 2013;15:R149.