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Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica
Rev Clin Esp. 2014;214(8):437---444
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica E. Estirado∗ , C. Lahoz, F. Laguna, F. García-Iglesias, M.T. González-Alegre y J.M. Mostaza Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Hospital Carlos III, Madrid, Espa˜ na Recibido el 17 de marzo de 2014; aceptado el 3 de mayo de 2014 Disponible en Internet el 21 de junio de 2014
PALABRAS CLAVE Síndrome metabólico; Enfermedad arterial periférica; Diabetes mellitus; Hipertensión arterial; Colesterol-LDL
∗
Resumen Antecedentes y objetivos: La prevalencia del síndrome metabólico (SM) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) y arteriosclerosis de otros territorios está incrementada, pero se desconoce si también lo está en pacientes con EAP aislada. En pacientes con EAP, sin otra enfermedad aterosclerótica, hemos evaluado la prevalencia del SM y el grado de control de los factores de riesgo y fármacos cardiovasculares en comparación con enfermos sin SM. Pacientes y métodos: Estudio transversal multicéntrico, subestudio del PERIFÉRICA, realizado en consultas de atención primaria y especializada en 2009. Se incluyeron 3.934 pacientes, con ≥ 45 a˜ nos y EAP documentada mediante el índice tobillo-brazo < 0,9, amputación o revascularización arterial, sin antecedentes de enfermedad coronaria y/o cerebrovascular. Resultados: La edad media fue 67,6 a˜ nos y el 73,8% eran varones. La prevalencia del SM fue del 63% (IC 95% 61,5-64,3%). Los pacientes con SM tenían mayor prevalencia de factores de riesgo, mayor comorbilidad, una EAP más grave y utilizaban más frecuentemente fármacos cardiovasculares. Tras ajustar por factores de riesgo y comorbilidad, los bloqueadores del sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, diuréticos y estatinas eran los fármacos utilizados con mayor frecuencia. Los objetivos de presión arterial (22% vs. 41,5%, p < 0,001) y de HbA1c en pacientes diabéticos (44% vs. 53,1%, p < 0,001) se alcanzaron menos frecuentemente en los pacientes con SM que en los que no tenían esta condición, sin que hubiera diferencias en cuanto al colesterol-LDL (29,8% vs. 39,1%, p = 0,265). Conclusión: Cerca de dos tercios de los pacientes con EAP padecen el SM. A pesar de utilizar más fármacos cardiovasculares los objetivos terapéuticos se alcanzan en una menor proporción que en los pacientes sin SM. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (E. Estirado).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.05.005 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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KEYWORDS Metabolic syndrome; Peripheral arterial disease; Diabetes mellitus; Arterial hypertension; LDL-cholesterol
E. Estirado et al
Metabolic syndrome in patients with peripheral arterial disease Abstract Background and objective: The prevalence of metabolic syndrome (MS) in patients with peripheral arterial disease (PAD) and coronary or cerebrovascular disease is increasing, but it is not known whether this association also exists in patients with isolated PAD. The aim of the current study was to assess the prevalence of MS in patients with PAD who had no coronary or cerebrovascular disease, the prescription rate of evidence-based cardiovascular therapies and the attainment of therapeutic goals in patients with PAD and with and without MS. Patients and methods: Multicenter, cross-sectional study of 3.934 patients aged ≥ 45 years with isolated PAD who were treated in primary care and specialized outpatient clinics during 2009. A diagnosis of PAD was reached for ankle brachial indices < 0.9, a previous history of amputation or revascularization. Results: In the overall population, the mean age was 67.6 years, 73.8% were males and 63% had MS (95% CI 61.5-64.3%). Patients with MS had a higher prevalence of cardiovascular risk factors and comorbidities, more severe PAD and higher prescription rate of evidence-based cardiovascular therapies. After adjusting for risk factors and comorbidity, there was a more frequent use of renin-angiotensin system blockers, beta-blockers, diuretics and statins among the patients with MS. A lower percentage of patients with MS achieved the therapeutic goals for blood pressure (22% vs. 41.5%, p < 0.001). Similarly, a lower percentage of patients with diabetes achieved the glycated hemoglobin goals (44% vs. 53.1%, p<0.001), with no differences in LDL-cholesterol levels (29.8% vs. 39.1%, p = 0.265). Conclusion: Patients with PAD have a high prevalence of MS. Patients with MS do not attain therapeutic goals as frequently as those without, despite taking more cardiovascular drugs. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La prevalencia de la enfermedad arterial periférica (EAP) en los países occidentales es elevada, siendo en Espa˜ na del 8,03% en la población general mayor de 55 a˜ nos1 . Un índice tobillo brazo < 0,9 tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad casi del 100% para detectar una estenosis arterial ≥ 50%2 . La EAP tiene, además, gran importancia por su valor pronóstico, dado que es un indicador de arteriosclerosis en otros territorios vasculares y se asocia a mayor morbimortalidad cardiovascular3 . De hecho, los pacientes con EAP se consideran de muy alto riesgo por lo que se debe intervenir enérgicamente sobre sus factores de riesgo4,5 . El síndrome metabólico (SM) es la agrupación de varios factores de riesgo en un mismo individuo con una frecuencia mayor de la esperable por azar6 . Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, tanto en población sana como en pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida7,8 . Su asociación con la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular es bien conocida7---9 . Diversos estudios han demostrado que la prevalencia de SM está aumentada en los pacientes con EAP10---13 . Sin embargo, estos estudios han sido realizados en sujetos que presentaban manifestaciones clínicas de arteriosclerosis en otros territorios vasculares, como enfermedad coronaria y cerebrovascular, lo que dificulta conocer la relación independiente entre SM y EAP. Algunos autores han demostrado que la presencia de SM empeora el pronóstico cardiovascular de los pacientes con
EAP10,11,14 , debido en parte a un peor control de los factores de riesgo o a la falta de prescripción de medicación preventiva en relación a los pacientes sin SM, hechos no suficientemente evaluados en estudios previos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la prevalencia de SM en una amplia población de pacientes con EAP sin enfermedad cardiovascular conocida en otro territorio y comparar el grado de control de sus factores de riesgo y la utilización de tratamientos preventivos frente a los pacientes sin SM.
Material y métodos El PERIFÉRICA fue un estudio realizado en Espa˜ na con el objetivo de conocer la utilización de fármacos cardiovasculares preventivos y la consecución de objetivos terapéuticos en pacientes con enfermedad arterial periférica sin afectación de otros territorios vasculares15 . Este trabajo es un subestudio del PERIFÉRICA en el que se han comparados dichos objetivos según la presencia o ausencia de SM. Las características del estudio PERIFÉRICA han sido descritas previamente15 . Fue un estudio observacional y transversal realizado en consultas de atención primaria, medicina interna, cardiología, nefrología, endocrinología y cirugía vascular de todas las comunidades autónomas de Espa˜ na excepto Ceuta y Melilla. Los médicos participantes tenían que incluir a 10 pacientes consecutivos que acudieran a su consulta con diagnóstico de EAP documentada mediante índice tobillo brazo < 0,9 (con o sin clínica de claudicación intermitente), amputación por isquemia crónica de
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica
¿Qué sabemos? La prevalencia del SM está incrementada en los pacientes con EAP y aterosclerosis en otros territorios vasculares, pero no sabemos si esto es cierto en los que la enfermedad se expresa únicamente como EAP.
¿Qué aporta este estudio? En este estudio multicéntrico, realizado en todas las comunidades autónomas de Espa˜ na, la prevalencia de SM en pacientes con EAP fue del 63% (IC95%, 61,5% a 64,3%). Los enfermos con SM recibían más fármacos cardiovasculares, pero los objetivos de control de presión arterial y de HbA1c, en los que tenían diabetes, se lograron en una menor proporción que en los pacientes sin SM. Por tanto, la presencia de SM en pacientes con EAP se asocia a un peor control de su enfermedad aterosclerótica. Los Editores
extremidades inferiores o revascularización previa a dicho nivel. Los otros criterios de inclusión fueron edad ≥ 45 a˜ nos y tener realizado un análisis de sangre en los últimos 6 meses que incluyera valores de lípidos y lipoproteínas. Se excluyeron los pacientes con historia clínica de enfermedad coronaria y/o cerebrovascular, con hipotiroidismo no controlado y con enfermedad grave o terminal. Entre mayo y diciembre de 2009, 440 médicos incluyeron 4.321 pacientes de los que se excluyeron 234 (5,4%) por no cumplir alguno de los criterios de inclusión, quedando 4.087 sujetos evaluables. La mayoría procedían de consultas de atención primaria (56,5%), el 22% de medicina interna, el 9,4% de cirugía vascular, el 7,7% de cardiología y el 4,5% restante de endocrinología o nefrología. A todos los pacientes se les realizó una historia clínica y una exploración física que incluía la determinación del peso, la talla, el perímetro abdominal y la presión arterial (PA) medida en tres ocasiones separadas 2 minutos. Se consideró hipertensos a los pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo o habían presentado, antes de la inclusión en el estudio, cifras tensionales > 140/90 en 2 ocasiones separadas más de una semana. El diagnóstico de diabetes se estableció siguiendo las recomendaciones de la American Diabetes Association16 . El colesterol-LDL se calculó mediante la fórmula de Friedewald en los participantes con triglicéridos <300 mg/dl. El colesterol no-HDL se calculó restando el colesterol-HDL al colesterol total. Se denominó hipercolesterolémicos a aquellos pacientes con un colesterol-LDL ≥ 100 mg/dl o en tratamiento con fármacos hipolipemiantes e hipertrigliceridémicos a los que tuvieran triglicéridos ≥ 150 mg/dl o que recibieran tratamiento con fibratos. El colesterol-HDL se consideró bajo cuando era < 50 mg/dl en las mujeres y < 40 mg/dl en los hombres. El diagnóstico de insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular se consignó en base a los antecedentes recogidos en la historia clínica. El filtrado glomerular se calculó mediante la
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fórmula abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) y se consideró que un paciente presentaba insuficiencia renal crónica cuando su filtrado glomerular era < 60 ml/min/1,73m2 . Se consideró controlada la PA que fuera < 130/80 en pacientes diabéticos, con insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal crónica y < 140/90 en el resto de la población. El colesterol-LDL se consideró dentro de objetivos si era < 100 mg/dl. Se clasificó como controlados a aquellos diabéticos con una HbA1c < 7%. Para la definición de SM se utilizaron los criterios de la American Heart Association de 20056 , siendo necesaria la presencia de al menos 3 de los siguientes: 1) perímetro abdominal > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres; 2) triglicéridos ≥ 150 mg/dl o tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia; 3) colesterol-HDL < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres o tratamiento farmacológico para el colesterol-HDL bajo; 4) presión arterial sistólica ≥ 130 mmHg y/o diastólica ≥ 85 mmHg o tratamiento farmacológico antihipertensivo; 5) glucemia basal ≥ 100 mg/dl o tratamiento farmacológico hipoglucemiante. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Carlos III de Madrid. Las comparaciones entre variables cuantitativas se realizaron mediante el test de ANOVA de un factor en caso de que se distribuyeran normalmente o H de Kruskall-Wallis si no se cumplían los supuestos paramétricos. Las variables discretas se compararon mediante la prueba de la 2 . Se realizaron modelos de regresión logística múltiple por pasos adelante para estudiar si el empleo de cada grupo farmacológico se asociaba con la presencia o no del SM incluyéndose como variables independientes edad, sexo, perímetro de cintura, presencia de hipercolesterolemia, colesterol-HDL bajo, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, revascularización y amputación. El umbral de significación estadística se estableció en p < 0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico SPSS V17.0.
Resultados De los 4.087 participantes en el estudio, se excluyeron 153 por no tener información completa sobre alguno de los cinco componentes del SM, quedando 3.934 pacientes evaluables. La edad media (desviación estándar) en el momento de entrada en el estudio fue de 67,6 (10,1) a˜ nos. El 73,8% eran varones y un 50,5% diabéticos (IC95% 48,1-51,9%). La prevalencia de SM para el total de la población fue del 63% (IC95%, 61,5%-64,3%), un 71,9% en mujeres y un 59,8% en varones. El 80% (IC95%, 78,2-82,6%) de los enfermos con diabetes cumplían criterios de SM frente a un 46,5% (IC95%, 44,8-49,3%) de los sujetos sin diabetes. En la figura 1 se muestra la prevalencia de cada uno de los 5 componentes del SM en los pacientes que cumplían criterios de SM y en los que no. En la tabla 1 se muestran las características del total de la población y dividida según la presencia o no de SM. Los pacientes con SM tenían una edad similar a los que no tenían
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E. Estirado et al No síndrome metabólico
(%)
Síndrome metabólico
120 97,2
100
85,2
80
40
67,8
59,0
60
88,2
56,4 49,7
26,9
23,4
20
10,3
0 Perímetro abdominal
Triglicéridos
c-HDL
Glucemia
Presión arterial
Componentes del síndrome metabólico en rango patológico
Figura 1 Prevalencia de los 5 componentes del síndrome metabólico en rango patológico en los pacientes con y sin criterios de síndrome metabólico.
SM, un porcentaje superior de mujeres, más prevalencia de factores de riesgo salvo tabaquismo e hipercolesterolemia y una mayor comorbilidad. Asimismo, los pacientes con SM presentaban estadios más avanzados de la EAP, con mayor número de sujetos en estadios III y IV y que habían sido sometidos a amputaciones. Tras corregir por la presencia de DM, desapareció la asociación del SM con los estadios III-IV de Lafontaine y con las amputaciones persistiendo significativas el resto. Con el objetivo de establecer si el SM pudiera estar implicado en el desarrollo de EAP o por el contrario, si era la EAP la que contribuía a la aparición del SM al propiciar el sedentarismo y el sobrepeso, se realizaron dos análisis. Por un lado se analizó la prevalencia del SM en función de los
Tabla 1
a˜ nos de diagnóstico de la EAP divididos por cuartiles. La prevalencia de SM no difirió en función del tiempo de evolución desde el diagnóstico de EAP, siendo de 60,9, 65, 64,4 y 62,8% en pacientes con 0,5; 2; 4,8 y 11,1 a˜ nos de evolución media de la EAP (p = 0,242). No hubo diferencias al analizar por separado los pacientes diabéticos y los no diabéticos. También se evaluó la prevalencia del SM en función de la gravedad de la EAP estimada de acuerdo a los estadios de Lafontaine. La prevalencia del SM fue de del 62, 62,5, 66,2 y 71,2% en los estadios I, II, III y IV, respectivamente (p = 0,04). En la tabla 2 se muestran los principales parámetros biológicos del total de la población, dividida según la presencia o no de SM. Todos los parámetros eran más desfavorables en los pacientes con SM. Respecto a la utilización de fármacos con acciones preventivas cardiovasculares (tabla 3) los pacientes con SM utilizaban con mayor frecuencia anticoagulantes, hipotensores, hipolipemiantes e hipoglucemiantes, no existiendo diferencias en antitrombóticos y vasodilatadores periféricos. Tras ajustar por los factores de riesgo y la comorbilidad solo los betabloqueantes, diuréticos, bloqueadores del sistema renina-angiotensina (BSRA) y estatinas eran utilizados más frecuentemente por los pacientes con SM. Por último, respecto a la consecución de los objetivos terapéuticos, tras ajustar por diabetes, otros factores de riesgo y comorbilidad, los pacientes con SM tenían un peor control de la hipertensión (22% vs. 41,5%) y de la diabetes (44% vs. 53,1%) que aquellos sin SM, sin que hubiera diferencias en cuanto al control del colesterol-LDL (29,8% vs. 31,5%) entre ambos grupos (fig. 2).
Características generales de la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico (SM)
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
Edad; a˜ nos, media (DE) Sexo; varones (%)
67,6 (9,9) 73,8
67,7 (10,3) 79,2
67,6 (9,5) 70,1
0,774 <0,001
Factores de riesgo Hipertensión arterial (%) Hipercolesterolemia (%) HDL bajo (%) Hipertrigliceridemia (%) Diabetes mellitus (%) Fumadores (%)
89,5 68,3 33,2 48,0 50,5 25,5
79,9 68,0 8,7 17,9 26,9 27,7
93,1 68,5 47,6 65,7 62,6 23,8
<0,001 0,731 <0,001 <0,001 <0,001 0,006
Comorbilidad Insuficiencia cardiaca (%) Fibrilación auricular (%) Insuficiencia renal crónica (%)
12,6 12,6 28,7
9,0 10,2 20,2
14,4 13,9 33,8
<0,001 0,001 <0,001
Datos de EAP Lafontaine estadio I (%) Lafontaine estadio II (%) Lafontaine estadio III y IV (%) Amputación (%) Revascularización Distancia hasta dolor; m, media (DE) DE: desviación estándar. a Para las diferencias entre sujetos con y sin SM.
12,4 79,0 8,6 8,4 15,4 297 (409)
12,5 80,3 7,2 5,8 14,1 308 (371)
12,0 78,6 9,4 9,2 16,1 288 (417)
0,673 0,044 0,040 <0,001 0,100 0,156
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica Tabla 2
441
Parámetros biológicos en la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
Índice de masa corporal (kg/m2 )
28,8 (4,4)
27,0 (3,5)
29,7 (4,3)
<0,001
99 (12) 94 (14)
93 (10) 85 (12)
103 (12) 98 (13)
<0,001 <0,001
140 81 199 120 154
(15) (10) (45) (37) (44)
<0,001 <0,001 0,003 0,055 <0,001
Perímetro de cintura (cm) Varones Mujeres Presión arterial sistólica (mm de Hg) Presión arterial diastólica (mm de Hg) Colesterol total (mg/dl) Colesterol-LDL (mg/dl) Colesterol no-HDL (mg/dl) Colesterol-HDL (mg/dl) Varones Mujeres
138 80 198 119 150
(16) (11) (44) (36) (42)
136 78 195 117 141
(15) (10) (40) (33) (37)
46 (13) 51 (13)
51 (12) 59 (12)
43 (12) 48 (12)
<0,001 <0,001
Triglicéridos (mg/dl)
156 (93)
118 (46)
179 (104)
<0,001
Glucemia (mg/dl) No diabéticos Diabéticos
98 (23) 142 (45)
92 (12) 133 (45)
104 (30) 144 (44)
<0,001 <0,001
HbA1c (%) Filtrado glomerular (ml/mn/1,73m2 )
6,7 (1,4) 74 (36)
6,2 (1,4) 79 (49)
6,9 (1,3) 71 (25)
<0,001 <0,001
Media (desviación estándar). a Para las diferencias entre sujetos con y sin SM.
Discusión Nuestros resultados indican que la prevalencia de SM en pacientes con EAP es muy elevada (63%), tanto en pacientes con diabetes (80%) como en los no diabéticos (46,5%). Esta cifra es superior a la encontrada en población general de Estados Unidos (34,5%)17 y de Espa˜ na (entre el 10,2 y el 23%)18,19 e incluso superior a la encontrada en otros estudios también realizados en pacientes con EAP (41 al 58,5%)10---13 . No obstante en pacientes con claudicación incapacitante y/o isquemia arterial crítica se han encontrado prevalencias
Tabla 3
de SM muy superiores, de hasta el 97%20 . En pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, la prevalencia de SM en nuestro país es del 37%21,22 , inferior también a las cifras encontradas en nuestro estudio. Esto podría deberse a que los pacientes con EAP tienen mayor carga de factores de riesgo que los que tienen cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, dato evidenciado en el estudio REACH23 y/o que la diabetes, una enfermedad muy ligada al SM, que se relaciona íntimamente con la EAP. Conen24 en un estudio realizado en mujeres en prevención primaria encontró que el SM aumenta el riesgo de
Utilización de fármacos cardiovasculares en la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
pb
Antiagregantes (%) Anticoagulantes (%) Betabloqueantes (%) Calcioantagonistas (%) Diuréticos (%) Bloqueadores SRAc (%) Otro hipotensor (%) Estatinas (%) Otro hipolipemiante (%) Antidiabéticos orales (%) Insulina (%) Vasodilatadores (%)
74,7 10,8 9,9 33,5 36,8 66,0 9,1 76,2 11,4 36,2 18,7 8,2
74,6 8,7 7,8 29,7 27,3 55,1 6,9 73,5 7,3 19,1 10,5 7,3
74,8 14,6 11,3 38,0 42,3 73,0 10,4 79,6 13,8 47,2 24,5 8,6
0,872 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,154
0,191 0,114 0,003 0,221 <0,001 <0,001 0,083 0,046 0,457 0,349 0,375 0,565
a
Sin ajustar. Tras ajustar por edad, sexo, perímetro de cintura, presencia de hipercolesterolemia, colesterol-HDL bajo, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, revascularización, amputación. c Bloqueadores del sistema renina-angiotensina. b
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E. Estirado et al
(%) 60
p = 0,001
50 40
p < 0,001 p = 0,265
30 20 10 0 cLDL (< 100mg/dL)
PA controlada (< 140/90 mmHg)
Hb A1c (< 7,0%)
Figura 2 Consecución de los objetivos terapéuticos de colesterol-LDL (<100 mg/dL), presión arterial (<140/90 mmHg) y hemoglobina glicada (en enfermos con diabetes, <7.0%), según la presencia o no del síndrome metabólico, tras ajustar por factores de riesgo y comorbilidad.
desarrollar EAP con un hazard ratio ajustado de 1,48 (1,012,18), independientemente del tabaquismo, la edad, la hipercolesterolemia y el ejercicio físico. Wild25 sin embargo no encontró dicha asociación, si bien la población de su estudio era de mayor riesgo (más edad y con mayor porcentaje de fumadores), sugiriendo que el SM tiene mayor impacto en la iniciación de la placa de ateroma que en su progresión. El mecanismo fisiopatológico podría ser la inflamación y/o disfunción endotelial26 . El hecho de que la relación entre el SM y la EAP se atenúe tras controlar por la proteína C reactiva ultrasensible y las moléculas de adhesión24 apunta en el mismo sentido. Jacobs27 encuentra que los marcadores de disfunción endotelial y de inflamación explican el 36% de la asociación entre el SM y la EAP. Si bien el SM y la resistencia insulínica podrían favorecer la aparición de EAP al facilitar el desarrollo de la arteriosclerosis, también sería posible que los pacientes con EAP desarrollaran con más frecuencia SM como consecuencia de una disminución mantenida en su nivel de actividad física. En este sentido hicimos dos tipos de análisis, dirigidos a evaluar si un mayor tiempo de evolución de la EAP o una mayor gravedad de la misma pudieran ser responsables de una mayor prevalencia de SM. Los datos de dichos análisis indican que la prevalencia de SM es independiente del tiempo de evolución de la EAP. Del mismo modo, si bien encontramos una tendencia hacia una mayor prevalencia de SM en estadios más graves de EAP, comprobamos que dicha tendencia era mediada por la presencia de diabetes, de tal forma que los pacientes diabéticos tenían tanto una mayor prevalencia de estadios más graves de EAP, como una mayor prevalencia de SM. De hecho, al realizar el mismo análisis separando entre diabéticos y no diabéticos, no encontramos ninguna relación entre la gravedad de la EAP y la prevalencia de SM. Los pacientes con SM de nuestro estudio tenían más comorbilidad, con mayor porcentaje de insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular e insuficiencia renal crónica, en consonancia con los datos encontrados por otros autores10,28---30 . La utilización de fármacos cardiovasculares fue mayor en los pacientes con SM, en relación con su mayor carga de factores de riesgo. Tras ajustar por dichos factores, la comorbilidad y la gravedad de la EAP, la prescripción de betabloqueantes, BRSA, diuréticos y estatinas persistió
superior en este grupo. La mayor utilización de diuréticos y betabloqueantes podría explicarse porque los pacientes con SM tienden a tener una hipertensión arterial de más difícil control. La mayor prescripción de BRSA podría deberse a la existencia de algún factor de riesgo no incluido en el análisis multivariante asociado al mayor empleo de este grupo farmacológico como la microalbuminuria; en nuestro estudio no se analizó este dato, pero otros autores han descrito su asociación11 . La mayor utilización de estatinas podría estar en relación con una percepción de mayor riesgo vascular de los pacientes con SM por parte del médico prescriptor. A pesar de una mayor utilización de fármacos con eficacia demostrada sobre la reducción de eventos cardiovasculares, el control de los factores de riesgo cardiovascular fue peor. El hecho es trascendente pues el peor pronóstico cardiovascular de los pacientes con SM pudiera estar parcialmente mediado por un peor control de los factores de riesgo. Dado que los estudios previos habían incluido a pacientes con EAP tanto con enfermedad coronaria o cerebrovascular como sin ella, el interés de los clínicos por el control de los factores de riesgo específicamente en esta población no había podido ser evaluado. Nuestros datos indican que el control de los factores de riesgo cardiovascular es insuficiente. Estos pacientes alcanzaron objetivos de PA y hemoglobina glicada con menor frecuencia que los pacientes sin SM sin que hubiera diferencias en los objetivos de colesterol-LDL. Resultados similares se han encontrado en pacientes con SM y enfermedad coronaria estable en nuestro país22 . El dise˜ no de nuestro estudio no permite saber a qué se debe el peor control, pero la utilización de fármacos en dosis subóptimas y/o la mala adherencia al tratamiento podrían explicarlo. En el registro REACH Espa˜ na23 que incluyó 2.515 pacientes con factores de riesgo cardiovascular o con enfermedad vascular sintomática, se encontró que los pacientes con EAP utilizaban menos estatinas y antiagregación que los afectados por enfermedad coronaria, y que tenían peor control de presión arterial y diabetes que los pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular, a pesar de que la EAP es un predictor potente de morbimortalidad. Varios estudios han encontrado que el SM aumenta el riesgo de eventos vasculares un 50% en pacientes con enfermedad vascular10,11,14 . Por lo tanto, dado el mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular y el control deficitario de los factores de riesgo que presentan los pacientes con EAP y los que padecen SM, los pacientes que presentan ambas patologías simultáneamente constituyen un desafío, y habría que intensificar las medidas higiénico-dietéticas y el tratamiento farmacológico de la forma más precoz posible para disminuir su riesgo. Vlek11 encontró que el índice de masa corporal basal y el cambio en el mismo a lo largo de los a˜ nos tiene una gran influencia tanto en la incidencia como en la desaparición del SM, y otros autores que mantener el peso estable desde la juventud a la edad media previene el desarrollo de SM31 . Por ello, hay que insistir en medidas higiénico dietéticas saludables para toda la población desde edades tempranas, que no tienen ningún efecto secundario y sí efectos favorables demostrados a largo plazo. Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la elección de los médicos no fue aleatoria, por lo que es posible que los resultados no sean extrapolables a la población general y en especial a los pacientes atendidos
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica en consulta de cirugía vascular dada su baja representación. En segundo lugar, se trata de un estudio transversal, con las consiguientes limitaciones para establecer relaciones causales. No obstante, se trata del estudio más amplio de pacientes con EAP y SM realizado, y el único con pacientes sin enfermedad vascular en otros territorios. En conclusión, los pacientes con EAP tienen una alta prevalencia de SM, y este subgrupo de pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, a pesar de utilizar fármacos cardiovasculares con mayor frecuencia, alcanza menos objetivos terapéuticos que los pacientes sin SM. Por ello hay que intensificar las medidas higiénico-dietéticas, el tratamiento farmacológico y la adherencia al mismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Blanes JI, Cairols MA, Marrugat J. Prevalence of peripheral artery disease and its associated risk factors in Spain: The ESTIME Study. Int Angiol. 2009;28:20---5. 2. Fowkes FG. The measurement of atherosclerotic peripheral arterial disease in epidemiological surveys. Int J Epidemiol. 1988;17:248---54. 3. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, et al., Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle brachial index combined with Framingham risk score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA. 2008;300:197---208. 4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33:1635---701. 5. Suárez C, Lozano FS, coordinadores. Bellmunt S, Camafort M, Díaz S, Mancera J, Carrasco E, Lobos JM. Documento de consenso multidisciplinar en torno a la. enfermedad arterial periférica. 1.a ed. Madrid: Luzán, S A. 5; 2012. 6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112:2735---52. 7. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007;49:403---14. 8. Novo S, Peritore A, Guarneri FP, Corrado E, Macaione F, Evola S, et al. Metabolic syndrome (MetS) predicts cardio and cerebrovascular events in a twenty years follow-up. A prospective study. Aterosclerosis. 2012;223:468---72. 9. Levantesi G, Macchia A, Marfisi R, Franzosi MG, Maggioni AP, Nicolosi GL, et al. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:277---83. 10. Van Kuik JP, Flu WJ, Chonchol M, Bax JJ, Verhagen HJM, Poldermans D. Metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular events in high-risk patients with occlusive and aneurysmatic peripheral arterial disease. Atherosclerosis. 2010;210:596---601.
443
11. Vlek ALM, van der Graaf Y, Sluman MA, Moll FL, Visseren FLJ, and the SMART Study Group. Metabolic syndrome and vascular risk in patients with peripheral arterial occlusive disease. J Vasc Surg. 2009;50:61---9. 12. Zerati AE, Wolosker N, Ayzin Rosoky RM, Fernandes Saes G, Ragazzo L, Puech-Leao P. Prevalence of metabolic syndrome in patients with intermittent claudication and its correlation with the segment of arterial obstruction. Angiology. 2010;61:784---8. 13. Maksimovic M, Vlajinac H, Radak D, Marinkovic J, Jorga J. Relationship between peripheral artery disease and metabolic syndrome. Angiology. 2009;60:546---53. 14. Wassink AM, van der Graaf Y, Olijhoek JK, Visseren FL, SMART Study Group. Metabolic syndrome and the risk of new vascular events and all-cause mortality in patients with coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Eur Heart J. 2008;29: 213---23. 15. Mostaza JM, Puras E, Blasco M, Lahoz C, Samaniego ML. Utilización de tratamientos cardiovasculares preventivos y consecución de objetivos terapéuticos en pacientes con enfermedad arterial periférica. Rev Esp Cardiol. 2012;65: 713---8. 16. American Diabetes Association: clinical practice recommendations 2002. Diabetes Care. 2002;25 Suppl 1:S1---147. 17. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care. 2005;28:2745---9. 18. Martínez-Larrad MT, Fernández-Pérez C, González-Sánchez JL, López A, Fernández-Álvarez J, Riviriego J, et al. Prevalencia del síndrome metabólico (criterios del ATP-III) Estudio de base poblacional en áreas rural y urbana de la provincia de Segovia. Med Clin (Barc). 2005;125:481---6. 19. Alegría E, Cordero A, Laclaustra M, Grima A, Leon M, Casasnovas JA, et al. Prevalencia de síndrome metabólico en nola: registro MESIAS. Rev Esp Cardiol. población laboral espa˜ 2005;58:797---806. 20. Qadan LR, Ahmed AA, Safar HA, A-Bader MA, Ali AA. Prevalence of metabolic syndrome in patients with clinically advanced peripheral vascular disease. Angiology. 2008;59: 198---202. 21. Palma JL, Conget I, Bertomeu V, Ascaso JF, González Juanatey JR, Alegría E, et al. Prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con enfermedad cardiovascular en Espa˜ na: estudio CLYDIA. Med Clin (Barc). 2007;128:407---13. 22. Lahoz C, Mostaza JM, Mantilla MT, Taboada M, Tranche S, López-Rodríguez, et al. Prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con enfermedad coronaria estable: objetivos terapéuticos y utilización de fármacos cardiovasculares. Rev Clin Esp. 2011;211:1---8. 23. Suárez C, Cairols B, Castillo J, Esmatjes E, Sala J, Llobet X, et al., En representación de los investigadores del registro REACH Espa˜ na. Control de factores de riesgo y tratamiento na. Med Clin (Barc). de la aterotrombosis. Registro REACH Espa˜ 2007;129:446---50. 24. Conen D, Rexrode KM, Creager MA, Ridker PM, Pradhan AD. Metabolic syndrome, inflammation, and risk of symptomatic peripheral artery disease in women. A prospective study. Circulation. 2009;120:1041---7. 25. Wild SH, Byrne CD, Tzoulaki I, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, et al. Metabolic syndrome, haemostatic and inflammatory markers, cerebrovascular and peripheral arterial disease: The Edimburgh Artery Study. Atherosclerosis. 2009;203:604---9. 26. Whayne TF. Metabolic syndrome peripheral vascular disease and coronary artery disease: a concise review. Int J Angiol. 2010;19:e96---9. 27. Jacobs M, van Greevenbroek MM, van der Kallen CJ, Ferreira I, Blaak EE, Feskens EJ, et al. The association between the metabolic syndrome and peripheral, but not coronary, artery disease
444 is partly mediated by endothelial dysfunction: the CODAM study. Eur J Clin Invest. 2011;41:167---75. 28. Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation. 2004;110:738---43. 29. Anand RG, Ventura HO, Mehra MR. Is heart failure more prevalent in patients with peripheral arterial disease? A metaanalysis. Congest Heart Fail. 2007;13:319---22.
E. Estirado et al 30. Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S, et al. Metabolic syndrome and risk of development of atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation. 2008;117:1255---60. 31. Lloyd-Jones DM, Liu K, Colangelo LA, Yan LL, Klein L, Loria CM, et al. Consistently stable or decreased body mass index in young adulthood and longitudinal changes in metabolic syndrome components: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. Circulation. 2007;115:1004---11.
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica E. Estirado∗ , C. Lahoz, F. Laguna, F. García-Iglesias, M.T. González-Alegre y J.M. Mostaza Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Hospital Carlos III, Madrid, Espa˜ na Recibido el 17 de marzo de 2014; aceptado el 3 de mayo de 2014 Disponible en Internet el 21 de junio de 2014
PALABRAS CLAVE Síndrome metabólico; Enfermedad arterial periférica; Diabetes mellitus; Hipertensión arterial; Colesterol-LDL
∗
Resumen Antecedentes y objetivos: La prevalencia del síndrome metabólico (SM) en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) y arteriosclerosis de otros territorios está incrementada, pero se desconoce si también lo está en pacientes con EAP aislada. En pacientes con EAP, sin otra enfermedad aterosclerótica, hemos evaluado la prevalencia del SM y el grado de control de los factores de riesgo y fármacos cardiovasculares en comparación con enfermos sin SM. Pacientes y métodos: Estudio transversal multicéntrico, subestudio del PERIFÉRICA, realizado en consultas de atención primaria y especializada en 2009. Se incluyeron 3.934 pacientes, con ≥ 45 a˜ nos y EAP documentada mediante el índice tobillo-brazo < 0,9, amputación o revascularización arterial, sin antecedentes de enfermedad coronaria y/o cerebrovascular. Resultados: La edad media fue 67,6 a˜ nos y el 73,8% eran varones. La prevalencia del SM fue del 63% (IC 95% 61,5-64,3%). Los pacientes con SM tenían mayor prevalencia de factores de riesgo, mayor comorbilidad, una EAP más grave y utilizaban más frecuentemente fármacos cardiovasculares. Tras ajustar por factores de riesgo y comorbilidad, los bloqueadores del sistema renina-angiotensina, betabloqueantes, diuréticos y estatinas eran los fármacos utilizados con mayor frecuencia. Los objetivos de presión arterial (22% vs. 41,5%, p < 0,001) y de HbA1c en pacientes diabéticos (44% vs. 53,1%, p < 0,001) se alcanzaron menos frecuentemente en los pacientes con SM que en los que no tenían esta condición, sin que hubiera diferencias en cuanto al colesterol-LDL (29,8% vs. 39,1%, p = 0,265). Conclusión: Cerca de dos tercios de los pacientes con EAP padecen el SM. A pesar de utilizar más fármacos cardiovasculares los objetivos terapéuticos se alcanzan en una menor proporción que en los pacientes sin SM. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (E. Estirado).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.05.005 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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KEYWORDS Metabolic syndrome; Peripheral arterial disease; Diabetes mellitus; Arterial hypertension; LDL-cholesterol
E. Estirado et al
Metabolic syndrome in patients with peripheral arterial disease Abstract Background and objective: The prevalence of metabolic syndrome (MS) in patients with peripheral arterial disease (PAD) and coronary or cerebrovascular disease is increasing, but it is not known whether this association also exists in patients with isolated PAD. The aim of the current study was to assess the prevalence of MS in patients with PAD who had no coronary or cerebrovascular disease, the prescription rate of evidence-based cardiovascular therapies and the attainment of therapeutic goals in patients with PAD and with and without MS. Patients and methods: Multicenter, cross-sectional study of 3.934 patients aged ≥ 45 years with isolated PAD who were treated in primary care and specialized outpatient clinics during 2009. A diagnosis of PAD was reached for ankle brachial indices < 0.9, a previous history of amputation or revascularization. Results: In the overall population, the mean age was 67.6 years, 73.8% were males and 63% had MS (95% CI 61.5-64.3%). Patients with MS had a higher prevalence of cardiovascular risk factors and comorbidities, more severe PAD and higher prescription rate of evidence-based cardiovascular therapies. After adjusting for risk factors and comorbidity, there was a more frequent use of renin-angiotensin system blockers, beta-blockers, diuretics and statins among the patients with MS. A lower percentage of patients with MS achieved the therapeutic goals for blood pressure (22% vs. 41.5%, p < 0.001). Similarly, a lower percentage of patients with diabetes achieved the glycated hemoglobin goals (44% vs. 53.1%, p<0.001), with no differences in LDL-cholesterol levels (29.8% vs. 39.1%, p = 0.265). Conclusion: Patients with PAD have a high prevalence of MS. Patients with MS do not attain therapeutic goals as frequently as those without, despite taking more cardiovascular drugs. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La prevalencia de la enfermedad arterial periférica (EAP) en los países occidentales es elevada, siendo en Espa˜ na del 8,03% en la población general mayor de 55 a˜ nos1 . Un índice tobillo brazo < 0,9 tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad casi del 100% para detectar una estenosis arterial ≥ 50%2 . La EAP tiene, además, gran importancia por su valor pronóstico, dado que es un indicador de arteriosclerosis en otros territorios vasculares y se asocia a mayor morbimortalidad cardiovascular3 . De hecho, los pacientes con EAP se consideran de muy alto riesgo por lo que se debe intervenir enérgicamente sobre sus factores de riesgo4,5 . El síndrome metabólico (SM) es la agrupación de varios factores de riesgo en un mismo individuo con una frecuencia mayor de la esperable por azar6 . Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, tanto en población sana como en pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida7,8 . Su asociación con la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular es bien conocida7---9 . Diversos estudios han demostrado que la prevalencia de SM está aumentada en los pacientes con EAP10---13 . Sin embargo, estos estudios han sido realizados en sujetos que presentaban manifestaciones clínicas de arteriosclerosis en otros territorios vasculares, como enfermedad coronaria y cerebrovascular, lo que dificulta conocer la relación independiente entre SM y EAP. Algunos autores han demostrado que la presencia de SM empeora el pronóstico cardiovascular de los pacientes con
EAP10,11,14 , debido en parte a un peor control de los factores de riesgo o a la falta de prescripción de medicación preventiva en relación a los pacientes sin SM, hechos no suficientemente evaluados en estudios previos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la prevalencia de SM en una amplia población de pacientes con EAP sin enfermedad cardiovascular conocida en otro territorio y comparar el grado de control de sus factores de riesgo y la utilización de tratamientos preventivos frente a los pacientes sin SM.
Material y métodos El PERIFÉRICA fue un estudio realizado en Espa˜ na con el objetivo de conocer la utilización de fármacos cardiovasculares preventivos y la consecución de objetivos terapéuticos en pacientes con enfermedad arterial periférica sin afectación de otros territorios vasculares15 . Este trabajo es un subestudio del PERIFÉRICA en el que se han comparados dichos objetivos según la presencia o ausencia de SM. Las características del estudio PERIFÉRICA han sido descritas previamente15 . Fue un estudio observacional y transversal realizado en consultas de atención primaria, medicina interna, cardiología, nefrología, endocrinología y cirugía vascular de todas las comunidades autónomas de Espa˜ na excepto Ceuta y Melilla. Los médicos participantes tenían que incluir a 10 pacientes consecutivos que acudieran a su consulta con diagnóstico de EAP documentada mediante índice tobillo brazo < 0,9 (con o sin clínica de claudicación intermitente), amputación por isquemia crónica de
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica
¿Qué sabemos? La prevalencia del SM está incrementada en los pacientes con EAP y aterosclerosis en otros territorios vasculares, pero no sabemos si esto es cierto en los que la enfermedad se expresa únicamente como EAP.
¿Qué aporta este estudio? En este estudio multicéntrico, realizado en todas las comunidades autónomas de Espa˜ na, la prevalencia de SM en pacientes con EAP fue del 63% (IC95%, 61,5% a 64,3%). Los enfermos con SM recibían más fármacos cardiovasculares, pero los objetivos de control de presión arterial y de HbA1c, en los que tenían diabetes, se lograron en una menor proporción que en los pacientes sin SM. Por tanto, la presencia de SM en pacientes con EAP se asocia a un peor control de su enfermedad aterosclerótica. Los Editores
extremidades inferiores o revascularización previa a dicho nivel. Los otros criterios de inclusión fueron edad ≥ 45 a˜ nos y tener realizado un análisis de sangre en los últimos 6 meses que incluyera valores de lípidos y lipoproteínas. Se excluyeron los pacientes con historia clínica de enfermedad coronaria y/o cerebrovascular, con hipotiroidismo no controlado y con enfermedad grave o terminal. Entre mayo y diciembre de 2009, 440 médicos incluyeron 4.321 pacientes de los que se excluyeron 234 (5,4%) por no cumplir alguno de los criterios de inclusión, quedando 4.087 sujetos evaluables. La mayoría procedían de consultas de atención primaria (56,5%), el 22% de medicina interna, el 9,4% de cirugía vascular, el 7,7% de cardiología y el 4,5% restante de endocrinología o nefrología. A todos los pacientes se les realizó una historia clínica y una exploración física que incluía la determinación del peso, la talla, el perímetro abdominal y la presión arterial (PA) medida en tres ocasiones separadas 2 minutos. Se consideró hipertensos a los pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo o habían presentado, antes de la inclusión en el estudio, cifras tensionales > 140/90 en 2 ocasiones separadas más de una semana. El diagnóstico de diabetes se estableció siguiendo las recomendaciones de la American Diabetes Association16 . El colesterol-LDL se calculó mediante la fórmula de Friedewald en los participantes con triglicéridos <300 mg/dl. El colesterol no-HDL se calculó restando el colesterol-HDL al colesterol total. Se denominó hipercolesterolémicos a aquellos pacientes con un colesterol-LDL ≥ 100 mg/dl o en tratamiento con fármacos hipolipemiantes e hipertrigliceridémicos a los que tuvieran triglicéridos ≥ 150 mg/dl o que recibieran tratamiento con fibratos. El colesterol-HDL se consideró bajo cuando era < 50 mg/dl en las mujeres y < 40 mg/dl en los hombres. El diagnóstico de insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular se consignó en base a los antecedentes recogidos en la historia clínica. El filtrado glomerular se calculó mediante la
439
fórmula abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) y se consideró que un paciente presentaba insuficiencia renal crónica cuando su filtrado glomerular era < 60 ml/min/1,73m2 . Se consideró controlada la PA que fuera < 130/80 en pacientes diabéticos, con insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal crónica y < 140/90 en el resto de la población. El colesterol-LDL se consideró dentro de objetivos si era < 100 mg/dl. Se clasificó como controlados a aquellos diabéticos con una HbA1c < 7%. Para la definición de SM se utilizaron los criterios de la American Heart Association de 20056 , siendo necesaria la presencia de al menos 3 de los siguientes: 1) perímetro abdominal > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres; 2) triglicéridos ≥ 150 mg/dl o tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia; 3) colesterol-HDL < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres o tratamiento farmacológico para el colesterol-HDL bajo; 4) presión arterial sistólica ≥ 130 mmHg y/o diastólica ≥ 85 mmHg o tratamiento farmacológico antihipertensivo; 5) glucemia basal ≥ 100 mg/dl o tratamiento farmacológico hipoglucemiante. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Carlos III de Madrid. Las comparaciones entre variables cuantitativas se realizaron mediante el test de ANOVA de un factor en caso de que se distribuyeran normalmente o H de Kruskall-Wallis si no se cumplían los supuestos paramétricos. Las variables discretas se compararon mediante la prueba de la 2 . Se realizaron modelos de regresión logística múltiple por pasos adelante para estudiar si el empleo de cada grupo farmacológico se asociaba con la presencia o no del SM incluyéndose como variables independientes edad, sexo, perímetro de cintura, presencia de hipercolesterolemia, colesterol-HDL bajo, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, revascularización y amputación. El umbral de significación estadística se estableció en p < 0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico SPSS V17.0.
Resultados De los 4.087 participantes en el estudio, se excluyeron 153 por no tener información completa sobre alguno de los cinco componentes del SM, quedando 3.934 pacientes evaluables. La edad media (desviación estándar) en el momento de entrada en el estudio fue de 67,6 (10,1) a˜ nos. El 73,8% eran varones y un 50,5% diabéticos (IC95% 48,1-51,9%). La prevalencia de SM para el total de la población fue del 63% (IC95%, 61,5%-64,3%), un 71,9% en mujeres y un 59,8% en varones. El 80% (IC95%, 78,2-82,6%) de los enfermos con diabetes cumplían criterios de SM frente a un 46,5% (IC95%, 44,8-49,3%) de los sujetos sin diabetes. En la figura 1 se muestra la prevalencia de cada uno de los 5 componentes del SM en los pacientes que cumplían criterios de SM y en los que no. En la tabla 1 se muestran las características del total de la población y dividida según la presencia o no de SM. Los pacientes con SM tenían una edad similar a los que no tenían
440
E. Estirado et al No síndrome metabólico
(%)
Síndrome metabólico
120 97,2
100
85,2
80
40
67,8
59,0
60
88,2
56,4 49,7
26,9
23,4
20
10,3
0 Perímetro abdominal
Triglicéridos
c-HDL
Glucemia
Presión arterial
Componentes del síndrome metabólico en rango patológico
Figura 1 Prevalencia de los 5 componentes del síndrome metabólico en rango patológico en los pacientes con y sin criterios de síndrome metabólico.
SM, un porcentaje superior de mujeres, más prevalencia de factores de riesgo salvo tabaquismo e hipercolesterolemia y una mayor comorbilidad. Asimismo, los pacientes con SM presentaban estadios más avanzados de la EAP, con mayor número de sujetos en estadios III y IV y que habían sido sometidos a amputaciones. Tras corregir por la presencia de DM, desapareció la asociación del SM con los estadios III-IV de Lafontaine y con las amputaciones persistiendo significativas el resto. Con el objetivo de establecer si el SM pudiera estar implicado en el desarrollo de EAP o por el contrario, si era la EAP la que contribuía a la aparición del SM al propiciar el sedentarismo y el sobrepeso, se realizaron dos análisis. Por un lado se analizó la prevalencia del SM en función de los
Tabla 1
a˜ nos de diagnóstico de la EAP divididos por cuartiles. La prevalencia de SM no difirió en función del tiempo de evolución desde el diagnóstico de EAP, siendo de 60,9, 65, 64,4 y 62,8% en pacientes con 0,5; 2; 4,8 y 11,1 a˜ nos de evolución media de la EAP (p = 0,242). No hubo diferencias al analizar por separado los pacientes diabéticos y los no diabéticos. También se evaluó la prevalencia del SM en función de la gravedad de la EAP estimada de acuerdo a los estadios de Lafontaine. La prevalencia del SM fue de del 62, 62,5, 66,2 y 71,2% en los estadios I, II, III y IV, respectivamente (p = 0,04). En la tabla 2 se muestran los principales parámetros biológicos del total de la población, dividida según la presencia o no de SM. Todos los parámetros eran más desfavorables en los pacientes con SM. Respecto a la utilización de fármacos con acciones preventivas cardiovasculares (tabla 3) los pacientes con SM utilizaban con mayor frecuencia anticoagulantes, hipotensores, hipolipemiantes e hipoglucemiantes, no existiendo diferencias en antitrombóticos y vasodilatadores periféricos. Tras ajustar por los factores de riesgo y la comorbilidad solo los betabloqueantes, diuréticos, bloqueadores del sistema renina-angiotensina (BSRA) y estatinas eran utilizados más frecuentemente por los pacientes con SM. Por último, respecto a la consecución de los objetivos terapéuticos, tras ajustar por diabetes, otros factores de riesgo y comorbilidad, los pacientes con SM tenían un peor control de la hipertensión (22% vs. 41,5%) y de la diabetes (44% vs. 53,1%) que aquellos sin SM, sin que hubiera diferencias en cuanto al control del colesterol-LDL (29,8% vs. 31,5%) entre ambos grupos (fig. 2).
Características generales de la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico (SM)
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
Edad; a˜ nos, media (DE) Sexo; varones (%)
67,6 (9,9) 73,8
67,7 (10,3) 79,2
67,6 (9,5) 70,1
0,774 <0,001
Factores de riesgo Hipertensión arterial (%) Hipercolesterolemia (%) HDL bajo (%) Hipertrigliceridemia (%) Diabetes mellitus (%) Fumadores (%)
89,5 68,3 33,2 48,0 50,5 25,5
79,9 68,0 8,7 17,9 26,9 27,7
93,1 68,5 47,6 65,7 62,6 23,8
<0,001 0,731 <0,001 <0,001 <0,001 0,006
Comorbilidad Insuficiencia cardiaca (%) Fibrilación auricular (%) Insuficiencia renal crónica (%)
12,6 12,6 28,7
9,0 10,2 20,2
14,4 13,9 33,8
<0,001 0,001 <0,001
Datos de EAP Lafontaine estadio I (%) Lafontaine estadio II (%) Lafontaine estadio III y IV (%) Amputación (%) Revascularización Distancia hasta dolor; m, media (DE) DE: desviación estándar. a Para las diferencias entre sujetos con y sin SM.
12,4 79,0 8,6 8,4 15,4 297 (409)
12,5 80,3 7,2 5,8 14,1 308 (371)
12,0 78,6 9,4 9,2 16,1 288 (417)
0,673 0,044 0,040 <0,001 0,100 0,156
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica Tabla 2
441
Parámetros biológicos en la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
Índice de masa corporal (kg/m2 )
28,8 (4,4)
27,0 (3,5)
29,7 (4,3)
<0,001
99 (12) 94 (14)
93 (10) 85 (12)
103 (12) 98 (13)
<0,001 <0,001
140 81 199 120 154
(15) (10) (45) (37) (44)
<0,001 <0,001 0,003 0,055 <0,001
Perímetro de cintura (cm) Varones Mujeres Presión arterial sistólica (mm de Hg) Presión arterial diastólica (mm de Hg) Colesterol total (mg/dl) Colesterol-LDL (mg/dl) Colesterol no-HDL (mg/dl) Colesterol-HDL (mg/dl) Varones Mujeres
138 80 198 119 150
(16) (11) (44) (36) (42)
136 78 195 117 141
(15) (10) (40) (33) (37)
46 (13) 51 (13)
51 (12) 59 (12)
43 (12) 48 (12)
<0,001 <0,001
Triglicéridos (mg/dl)
156 (93)
118 (46)
179 (104)
<0,001
Glucemia (mg/dl) No diabéticos Diabéticos
98 (23) 142 (45)
92 (12) 133 (45)
104 (30) 144 (44)
<0,001 <0,001
HbA1c (%) Filtrado glomerular (ml/mn/1,73m2 )
6,7 (1,4) 74 (36)
6,2 (1,4) 79 (49)
6,9 (1,3) 71 (25)
<0,001 <0,001
Media (desviación estándar). a Para las diferencias entre sujetos con y sin SM.
Discusión Nuestros resultados indican que la prevalencia de SM en pacientes con EAP es muy elevada (63%), tanto en pacientes con diabetes (80%) como en los no diabéticos (46,5%). Esta cifra es superior a la encontrada en población general de Estados Unidos (34,5%)17 y de Espa˜ na (entre el 10,2 y el 23%)18,19 e incluso superior a la encontrada en otros estudios también realizados en pacientes con EAP (41 al 58,5%)10---13 . No obstante en pacientes con claudicación incapacitante y/o isquemia arterial crítica se han encontrado prevalencias
Tabla 3
de SM muy superiores, de hasta el 97%20 . En pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, la prevalencia de SM en nuestro país es del 37%21,22 , inferior también a las cifras encontradas en nuestro estudio. Esto podría deberse a que los pacientes con EAP tienen mayor carga de factores de riesgo que los que tienen cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, dato evidenciado en el estudio REACH23 y/o que la diabetes, una enfermedad muy ligada al SM, que se relaciona íntimamente con la EAP. Conen24 en un estudio realizado en mujeres en prevención primaria encontró que el SM aumenta el riesgo de
Utilización de fármacos cardiovasculares en la población estudiada y según la presencia o no de síndrome metabólico
Variable
Todos n = 3.934
No SM n = 1.456
SM n = 2.478
pa
pb
Antiagregantes (%) Anticoagulantes (%) Betabloqueantes (%) Calcioantagonistas (%) Diuréticos (%) Bloqueadores SRAc (%) Otro hipotensor (%) Estatinas (%) Otro hipolipemiante (%) Antidiabéticos orales (%) Insulina (%) Vasodilatadores (%)
74,7 10,8 9,9 33,5 36,8 66,0 9,1 76,2 11,4 36,2 18,7 8,2
74,6 8,7 7,8 29,7 27,3 55,1 6,9 73,5 7,3 19,1 10,5 7,3
74,8 14,6 11,3 38,0 42,3 73,0 10,4 79,6 13,8 47,2 24,5 8,6
0,872 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,154
0,191 0,114 0,003 0,221 <0,001 <0,001 0,083 0,046 0,457 0,349 0,375 0,565
a
Sin ajustar. Tras ajustar por edad, sexo, perímetro de cintura, presencia de hipercolesterolemia, colesterol-HDL bajo, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, revascularización, amputación. c Bloqueadores del sistema renina-angiotensina. b
442
E. Estirado et al
(%) 60
p = 0,001
50 40
p < 0,001 p = 0,265
30 20 10 0 cLDL (< 100mg/dL)
PA controlada (< 140/90 mmHg)
Hb A1c (< 7,0%)
Figura 2 Consecución de los objetivos terapéuticos de colesterol-LDL (<100 mg/dL), presión arterial (<140/90 mmHg) y hemoglobina glicada (en enfermos con diabetes, <7.0%), según la presencia o no del síndrome metabólico, tras ajustar por factores de riesgo y comorbilidad.
desarrollar EAP con un hazard ratio ajustado de 1,48 (1,012,18), independientemente del tabaquismo, la edad, la hipercolesterolemia y el ejercicio físico. Wild25 sin embargo no encontró dicha asociación, si bien la población de su estudio era de mayor riesgo (más edad y con mayor porcentaje de fumadores), sugiriendo que el SM tiene mayor impacto en la iniciación de la placa de ateroma que en su progresión. El mecanismo fisiopatológico podría ser la inflamación y/o disfunción endotelial26 . El hecho de que la relación entre el SM y la EAP se atenúe tras controlar por la proteína C reactiva ultrasensible y las moléculas de adhesión24 apunta en el mismo sentido. Jacobs27 encuentra que los marcadores de disfunción endotelial y de inflamación explican el 36% de la asociación entre el SM y la EAP. Si bien el SM y la resistencia insulínica podrían favorecer la aparición de EAP al facilitar el desarrollo de la arteriosclerosis, también sería posible que los pacientes con EAP desarrollaran con más frecuencia SM como consecuencia de una disminución mantenida en su nivel de actividad física. En este sentido hicimos dos tipos de análisis, dirigidos a evaluar si un mayor tiempo de evolución de la EAP o una mayor gravedad de la misma pudieran ser responsables de una mayor prevalencia de SM. Los datos de dichos análisis indican que la prevalencia de SM es independiente del tiempo de evolución de la EAP. Del mismo modo, si bien encontramos una tendencia hacia una mayor prevalencia de SM en estadios más graves de EAP, comprobamos que dicha tendencia era mediada por la presencia de diabetes, de tal forma que los pacientes diabéticos tenían tanto una mayor prevalencia de estadios más graves de EAP, como una mayor prevalencia de SM. De hecho, al realizar el mismo análisis separando entre diabéticos y no diabéticos, no encontramos ninguna relación entre la gravedad de la EAP y la prevalencia de SM. Los pacientes con SM de nuestro estudio tenían más comorbilidad, con mayor porcentaje de insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular e insuficiencia renal crónica, en consonancia con los datos encontrados por otros autores10,28---30 . La utilización de fármacos cardiovasculares fue mayor en los pacientes con SM, en relación con su mayor carga de factores de riesgo. Tras ajustar por dichos factores, la comorbilidad y la gravedad de la EAP, la prescripción de betabloqueantes, BRSA, diuréticos y estatinas persistió
superior en este grupo. La mayor utilización de diuréticos y betabloqueantes podría explicarse porque los pacientes con SM tienden a tener una hipertensión arterial de más difícil control. La mayor prescripción de BRSA podría deberse a la existencia de algún factor de riesgo no incluido en el análisis multivariante asociado al mayor empleo de este grupo farmacológico como la microalbuminuria; en nuestro estudio no se analizó este dato, pero otros autores han descrito su asociación11 . La mayor utilización de estatinas podría estar en relación con una percepción de mayor riesgo vascular de los pacientes con SM por parte del médico prescriptor. A pesar de una mayor utilización de fármacos con eficacia demostrada sobre la reducción de eventos cardiovasculares, el control de los factores de riesgo cardiovascular fue peor. El hecho es trascendente pues el peor pronóstico cardiovascular de los pacientes con SM pudiera estar parcialmente mediado por un peor control de los factores de riesgo. Dado que los estudios previos habían incluido a pacientes con EAP tanto con enfermedad coronaria o cerebrovascular como sin ella, el interés de los clínicos por el control de los factores de riesgo específicamente en esta población no había podido ser evaluado. Nuestros datos indican que el control de los factores de riesgo cardiovascular es insuficiente. Estos pacientes alcanzaron objetivos de PA y hemoglobina glicada con menor frecuencia que los pacientes sin SM sin que hubiera diferencias en los objetivos de colesterol-LDL. Resultados similares se han encontrado en pacientes con SM y enfermedad coronaria estable en nuestro país22 . El dise˜ no de nuestro estudio no permite saber a qué se debe el peor control, pero la utilización de fármacos en dosis subóptimas y/o la mala adherencia al tratamiento podrían explicarlo. En el registro REACH Espa˜ na23 que incluyó 2.515 pacientes con factores de riesgo cardiovascular o con enfermedad vascular sintomática, se encontró que los pacientes con EAP utilizaban menos estatinas y antiagregación que los afectados por enfermedad coronaria, y que tenían peor control de presión arterial y diabetes que los pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular, a pesar de que la EAP es un predictor potente de morbimortalidad. Varios estudios han encontrado que el SM aumenta el riesgo de eventos vasculares un 50% en pacientes con enfermedad vascular10,11,14 . Por lo tanto, dado el mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular y el control deficitario de los factores de riesgo que presentan los pacientes con EAP y los que padecen SM, los pacientes que presentan ambas patologías simultáneamente constituyen un desafío, y habría que intensificar las medidas higiénico-dietéticas y el tratamiento farmacológico de la forma más precoz posible para disminuir su riesgo. Vlek11 encontró que el índice de masa corporal basal y el cambio en el mismo a lo largo de los a˜ nos tiene una gran influencia tanto en la incidencia como en la desaparición del SM, y otros autores que mantener el peso estable desde la juventud a la edad media previene el desarrollo de SM31 . Por ello, hay que insistir en medidas higiénico dietéticas saludables para toda la población desde edades tempranas, que no tienen ningún efecto secundario y sí efectos favorables demostrados a largo plazo. Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la elección de los médicos no fue aleatoria, por lo que es posible que los resultados no sean extrapolables a la población general y en especial a los pacientes atendidos
Síndrome metabólico en pacientes con enfermedad arterial periférica en consulta de cirugía vascular dada su baja representación. En segundo lugar, se trata de un estudio transversal, con las consiguientes limitaciones para establecer relaciones causales. No obstante, se trata del estudio más amplio de pacientes con EAP y SM realizado, y el único con pacientes sin enfermedad vascular en otros territorios. En conclusión, los pacientes con EAP tienen una alta prevalencia de SM, y este subgrupo de pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, a pesar de utilizar fármacos cardiovasculares con mayor frecuencia, alcanza menos objetivos terapéuticos que los pacientes sin SM. Por ello hay que intensificar las medidas higiénico-dietéticas, el tratamiento farmacológico y la adherencia al mismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Blanes JI, Cairols MA, Marrugat J. Prevalence of peripheral artery disease and its associated risk factors in Spain: The ESTIME Study. Int Angiol. 2009;28:20---5. 2. Fowkes FG. The measurement of atherosclerotic peripheral arterial disease in epidemiological surveys. Int J Epidemiol. 1988;17:248---54. 3. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, et al., Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle brachial index combined with Framingham risk score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA. 2008;300:197---208. 4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33:1635---701. 5. Suárez C, Lozano FS, coordinadores. Bellmunt S, Camafort M, Díaz S, Mancera J, Carrasco E, Lobos JM. Documento de consenso multidisciplinar en torno a la. enfermedad arterial periférica. 1.a ed. Madrid: Luzán, S A. 5; 2012. 6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112:2735---52. 7. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, Erwin PJ, Gami LA, Somers VK, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007;49:403---14. 8. Novo S, Peritore A, Guarneri FP, Corrado E, Macaione F, Evola S, et al. Metabolic syndrome (MetS) predicts cardio and cerebrovascular events in a twenty years follow-up. A prospective study. Aterosclerosis. 2012;223:468---72. 9. Levantesi G, Macchia A, Marfisi R, Franzosi MG, Maggioni AP, Nicolosi GL, et al. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:277---83. 10. Van Kuik JP, Flu WJ, Chonchol M, Bax JJ, Verhagen HJM, Poldermans D. Metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular events in high-risk patients with occlusive and aneurysmatic peripheral arterial disease. Atherosclerosis. 2010;210:596---601.
443
11. Vlek ALM, van der Graaf Y, Sluman MA, Moll FL, Visseren FLJ, and the SMART Study Group. Metabolic syndrome and vascular risk in patients with peripheral arterial occlusive disease. J Vasc Surg. 2009;50:61---9. 12. Zerati AE, Wolosker N, Ayzin Rosoky RM, Fernandes Saes G, Ragazzo L, Puech-Leao P. Prevalence of metabolic syndrome in patients with intermittent claudication and its correlation with the segment of arterial obstruction. Angiology. 2010;61:784---8. 13. Maksimovic M, Vlajinac H, Radak D, Marinkovic J, Jorga J. Relationship between peripheral artery disease and metabolic syndrome. Angiology. 2009;60:546---53. 14. Wassink AM, van der Graaf Y, Olijhoek JK, Visseren FL, SMART Study Group. Metabolic syndrome and the risk of new vascular events and all-cause mortality in patients with coronary artery disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Eur Heart J. 2008;29: 213---23. 15. Mostaza JM, Puras E, Blasco M, Lahoz C, Samaniego ML. Utilización de tratamientos cardiovasculares preventivos y consecución de objetivos terapéuticos en pacientes con enfermedad arterial periférica. Rev Esp Cardiol. 2012;65: 713---8. 16. American Diabetes Association: clinical practice recommendations 2002. Diabetes Care. 2002;25 Suppl 1:S1---147. 17. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care. 2005;28:2745---9. 18. Martínez-Larrad MT, Fernández-Pérez C, González-Sánchez JL, López A, Fernández-Álvarez J, Riviriego J, et al. Prevalencia del síndrome metabólico (criterios del ATP-III) Estudio de base poblacional en áreas rural y urbana de la provincia de Segovia. Med Clin (Barc). 2005;125:481---6. 19. Alegría E, Cordero A, Laclaustra M, Grima A, Leon M, Casasnovas JA, et al. Prevalencia de síndrome metabólico en nola: registro MESIAS. Rev Esp Cardiol. población laboral espa˜ 2005;58:797---806. 20. Qadan LR, Ahmed AA, Safar HA, A-Bader MA, Ali AA. Prevalence of metabolic syndrome in patients with clinically advanced peripheral vascular disease. Angiology. 2008;59: 198---202. 21. Palma JL, Conget I, Bertomeu V, Ascaso JF, González Juanatey JR, Alegría E, et al. Prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con enfermedad cardiovascular en Espa˜ na: estudio CLYDIA. Med Clin (Barc). 2007;128:407---13. 22. Lahoz C, Mostaza JM, Mantilla MT, Taboada M, Tranche S, López-Rodríguez, et al. Prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con enfermedad coronaria estable: objetivos terapéuticos y utilización de fármacos cardiovasculares. Rev Clin Esp. 2011;211:1---8. 23. Suárez C, Cairols B, Castillo J, Esmatjes E, Sala J, Llobet X, et al., En representación de los investigadores del registro REACH Espa˜ na. Control de factores de riesgo y tratamiento na. Med Clin (Barc). de la aterotrombosis. Registro REACH Espa˜ 2007;129:446---50. 24. Conen D, Rexrode KM, Creager MA, Ridker PM, Pradhan AD. Metabolic syndrome, inflammation, and risk of symptomatic peripheral artery disease in women. A prospective study. Circulation. 2009;120:1041---7. 25. Wild SH, Byrne CD, Tzoulaki I, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, et al. Metabolic syndrome, haemostatic and inflammatory markers, cerebrovascular and peripheral arterial disease: The Edimburgh Artery Study. Atherosclerosis. 2009;203:604---9. 26. Whayne TF. Metabolic syndrome peripheral vascular disease and coronary artery disease: a concise review. Int J Angiol. 2010;19:e96---9. 27. Jacobs M, van Greevenbroek MM, van der Kallen CJ, Ferreira I, Blaak EE, Feskens EJ, et al. The association between the metabolic syndrome and peripheral, but not coronary, artery disease
444 is partly mediated by endothelial dysfunction: the CODAM study. Eur J Clin Invest. 2011;41:167---75. 28. Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation. 2004;110:738---43. 29. Anand RG, Ventura HO, Mehra MR. Is heart failure more prevalent in patients with peripheral arterial disease? A metaanalysis. Congest Heart Fail. 2007;13:319---22.
E. Estirado et al 30. Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S, et al. Metabolic syndrome and risk of development of atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation. 2008;117:1255---60. 31. Lloyd-Jones DM, Liu K, Colangelo LA, Yan LL, Klein L, Loria CM, et al. Consistently stable or decreased body mass index in young adulthood and longitudinal changes in metabolic syndrome components: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. Circulation. 2007;115:1004---11.