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Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos
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Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos D. Bessis, C. Francès Los síndromes esclerodermiformes se definen por la presencia de una esclerosis cutánea, es decir, un aumento de consistencia de los elementos que constituyen la dermis y/o la hipodermis, casi siempre por abundantes depósitos de colágeno en la dermis (fibrosis cutánea), origen de una induración y de una pérdida de la elasticidad de la piel. En los síndromes esclerodermiformes difusos se incluyen el escleromixedema, la dermopatía fibrosante nefrogénica/fibrosis sistémica nefrogénica, el escleroedema de Buschke, el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]), la amilosis primaria, la reacción crónica injerto contra huésped y las afectaciones secundarias a fármacos o tóxicos. A diferencia de la esclerodermia sistémica, estos síndromes esclerodermiformes adquiridos, localizados o difusos, son clínicamente diferentes y casi siempre se caracterizan por una baja prevalencia de las afectaciones sistemáticas extracutáneas, la ausencia de síndrome de Raynaud, de anticuerpos antinucleares y de anomalías capilaroscópicas digitales. Los estados seudoesclerodérmicos agrupan varias afectaciones, como la acrodermatitis atrofiante y la fascitis palmar-artritis, que en el plano cutáneo presentan una induración y/o cierto grado de atrofia en ausencia de fibrosis histológica identificable o significativa. Pueden diagnosticarse varias afectaciones hereditarias cutáneas esclerodermiformes en la edad adulta como el síndrome de Werner, algunas laminopatías progeroides y la escleroatrofia de Huriez. Su detección precoz es aún más importante si se tiene en cuenta que se trata de afectaciones que pueden predisponer a la aparición de cánceres. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Síndrome esclerodermiforme; Estado seudoesclerodérmico; Genodermatosis; Escleromixedema; Fibrosis sistémica nefrogénica; Escleroedema de Buschke; Síndrome POEMS; Amilosis primaria; Reacción crónica injerto contra huésped; Lipodermatoesclerosis; Síndrome carcinoide; Porfiria cutánea tarda; Queiroartropatía diabética; Fascitis palmar-artritis; Acrodermatitis atrofiante; Síndrome de Werner; Laminopatía progeroide; Escleroatrofia de Huriez
Plan ¶ Definición. Clasificación
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¶ Síndromes esclerodermiformes adquiridos difusos Escleromixedema Dermopatía fibrosante nefrogénica/fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) Escleroedema de Buschke Síndrome POEMS (síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Takatsuki) Amilosis primaria Reacción injerto contra huésped (ICH) crónica Síndromes esclerodermiformes farmacológicos y tóxicos
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¶ Síndromes esclerodermiformes localizados Síndromes esclerodermiformes iatrogénicos Lipodermatoesclerosis (paniculitis esclerosante, paniculitis de estasia, hipodermitis esclerodermiforme) Dermatología
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Síndrome carcinoide Porfiria cutánea tarda (PCT) Síndromes esclerodermiformes de las manos
8 8 8
¶ Estados seudoesclerodermiformes por induración y/o atrofia cutánea Acrodermatitis crónica atrófica Fascitis palmar-artritis
9 9 9
¶ Conclusión
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■ Definición. Clasificación La esclerosis cutánea se define como un aumento de consistencia de los elementos constitutivos de la dermis y/o de la hipodermis, casi siempre por abundantes depósitos de colágeno en la dermis (fibrosis cutánea),
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origen de una induración y una pérdida de la elasticidad de la piel. Constituye por definición el signo clínico característico de los síndromes esclerodermiformes, entre los que destacan la esclerodermia sistémica y las esclerodermias cutáneas. A diferencia de la esclerodermia sistémica, los síndromes esclerodermiformes adquiridos localizados o difusos son clínicamente diferentes y casi siempre están marcados por una baja prevalencia de las afectaciones sistémicas extracutáneas y ausencia de síndrome de Raynaud, de anticuerpos antinucleares y de anomalías capilaroscópicas digitales. Varias afectaciones agrupadas bajo el término impreciso y discutible de «estados seudoesclerodérmicos» presentan en el plano cutáneo una induración y/o cierto grado de atrofia en ausencia de fibrosis histológica identificable o significativa [1-3] . Varias afectaciones hereditarias cutáneas esclerodermiformes se suelen diagnosticar en la edad adulta, como el síndrome de Werner, algunas laminopatías progeroides y la escleroatrofia de Huriez. Su detección precoz es aún más importante si se tiene en cuenta que se trata de afectaciones que pueden predisponer a la aparición de cánceres.
■ Síndromes esclerodermiformes adquiridos difusos Escleromixedema
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Constituye la forma generalizada y esclerodermiforme del liquen mixedematoso o mucinosis papulosa. Afecta a los adultos de mediana edad sin predilección de sexo. La erupción cutánea, sistémica y con frecuencia pruriginosa, está constituida por pápulas duras y agrupadas de forma coalescente, céreas, de 2-3 mm de diámetro, localizadas preferentemente en las manos (Fig. 1), los antebrazos, la cara, el cuello (Fig. 2), la parte superior del tronco y los muslos. Las pápulas adoptan con frecuencia una disposición lineal en forma de «collar de perlas» sobre una piel infiltrada, eritematosa y edematosa, esclerodermiforme. El entrecejo presenta típicas arrugas profundas longitudinales (rostro leonino). En el dorso de las articulaciones interfalángicas proximales, el engrosamiento del pliegue cutáneo forma un cojín circular centrado por una depresión central que
Figura 1. Pápulas en el dorso de las manos y engrosamiento de los pliegues cutáneos en las articulaciones interfalángicas proximales (signo de la rosca) en el escleromixedema.
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Figura 2. Pápulas céreas confluyentes y de disposición lineal en la cara lateral del cuello en el escleromixedema (colección del doctor M. Dandurand, Nimes).
constituye el «signo de la rosca» (doughnut sign) [4, 5]. Las mucosas y el cuero cabelludo no se afectan. La progresión de las lesiones, a veces incluso hasta casi la totalidad del tegumento, se acompaña de una disminución de la movilidad cutánea particularmente clara en la boca (limitación de la abertura bucal) y en las manos. Las afectaciones sistémicas extracutáneas sintomáticas son esencialmente articulares, musculares, digestivas altas y neurológicas (Cuadro I). Debe tenerse en cuenta la posible aparición de un síndrome de Raynaud durante el escleromixedema. En cambio, jamás aparecen telangiectasias y calcinosis. El estudio histológico cutáneo muestra depósitos de mucina (coloración con azul alcián) en la parte superior de la dermis reticular asociados a haces de colágeno engrosados y a una proliferación fibroblástica (Fig. 3). Las fibras elásticas están fragmentadas y disminuidas. Los folículos pilosos pueden ser atróficos y se suele observar un infiltrado superficial moderado linfoplasmocítico perivascular. El escleromixedema está asociado a una disglobulinemia en el 80% de los casos, casi siempre de tipo inmunoglobulina G (IgG) lambda. La progresión hacia un mieloma es rara y está estimada en el 10%. Se han descrito otras afectaciones hematológicas: linfomas malignos Hodgkin o no Hodgkin, enfermedad de Waldenström y leucemias. La etiología del escleromixedema es desconocida y el papel patógeno de la Ig monoclonal asociada es incierto. Si el suero de los pacientes es capaz de estimular in vitro la proliferación fibroblástica, la Ig purificada no permite esta proliferación, lo que sugiere la existencia de otro factor circulante plasmático patógeno. El tratamiento del escleromixedema no está protocolizado. Está reservado a las formas difusas, invalidantes o desfigurantes. El melfalán en dosis bajas se ha utilizado con éxito, pero sus potenciales efectos secundarios hematológicos y sépticos limitan su uso. Las demás quimioterapias antineoplásicas como la ciclofosfamida, el metotrexato, el clorambucilo y la simple corticoterapia sistémica son ineficaces. Otras muchas terapias presentan una eficacia variable y puntual: PUVAterapia, radioterapia, plasmaféresis, fotoquimioterapia extracorpórea, retinoides, ciclosporina, interferón alfa. Varias observaciones recientes han mostrado la eficacia de las Ig intravenosas tanto para las manifestaciones cutáneas como sistémicas [6].
Dermopatía fibrosante nefrogénica/ fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) Mientras que los primeros casos fueron descritos en 1997, la dermopatía fibrosante nefrogénica sólo pudo Dermatología
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Cuadro I. Principales manifestaciones sistémicas extracutáneas del escleromixedema. Localización
Frecuencia
Signos clínicos
Esófago
32%
Disfagia por alteraciones del peristaltismo esofágico
Músculos
27%
Déficit muscular proximal o generalizado Elevación de las enzimas musculares Trazado electromiográfico miógeno
Pulmones
17%
Disnea Afectación restrictiva u obstructiva y disminución de la capacidad de difusión de la DLCO
Figura 4. Primer plano de la esclerosis cutánea en «piel de naranja» en una fibrosis sistémica nefrogénica.
Hipertensión arterial pulmonar (excepcional) Sistema nervioso
15%
Síndrome del túnel carpiano (10%), neuropatía periférica Encefalopatía, coma, accidente vascular, convulsiones, psicosis
Articulaciones 10%
Artralgias, artritis migratorias, poliartritis seronegativa
Vasos
9%
Síndrome de Raynaud
Corazón
Raro
Miocardio: infarto, alteraciones de la conducción Derrame pericárdico
Ojo
Raro
Engrosamiento palpebral, lagoftalmos (déficit de cierre palpebral), ectropión Opacidades corneales
Laringe
Excepcional
Disartria
DLCO: capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono.
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Figura 3. Histología del escleromixedema (coloración azul alcián): abundantes depósitos de mucina dérmica (colección del doctor F. Rongioletti, Génova, Italia).
ser individuada en 2000 por Cowper et al y al principio fue considerada como una forma particular de escleromixedema que aparecía en los pacientes hemodializados [7]. Rápidamente se demostró una afectación sistémica, sobre todo pulmonar, que condujo a abandonar el término de dermopatía fibrosante nefrogénica, reemplazándolo por el de fibrosis sistémica nefrogénica, término mantenido en la actualidad [8-13]. Hoy en día, Dermatología
se han descrito más de 300 casos con modelos experimentales [11]. Se trata de una enfermedad excepcional en Francia, como lo muestra el estudio retrospectivo Fibrose Néphrogénique Systémique (FINEST), en el que no se ha detectado ningún caso entre 308 pacientes con insuficiencia renal expuestos al gadolinio [10]. El denominador común de todos los casos es el de aparecer exclusivamente en el insuficiente renal [11]. La insuficiencia renal suele ser crónica, con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min en la gran mayoría de los casos e inferior a 60 ml/min en todos ellos [14]. Los pacientes de más alto riesgo son los que presentan un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min. Se han asociado menos de 15 casos a una insuficiencia renal aguda, mientras que es frecuente observar un incremento reciente, funcional u orgánico, de la insuficiencia renal. No existe predilección étnica y ambos sexos se afectan por igual. La media de edad de los pacientes es de 48 años, aunque existen casos pediátricos o geriátricos [11] . Menos del 50% de los pacientes ha recibido un trasplante, mientras que más del 75% de ellos está dializado. Las condiciones de la diálisis no parecen influir: duración, tipo (hemodiálisis o diálisis peritoneal), lugar (centros hospitalarios o domicilio), material utilizado. Las causas de insuficiencia renal son variadas y parecen ser independientes de la aparición de una FSN [8-13]. Con frecuencia, las lesiones comienzan apareciendo en los miembros inferiores, con tumefacciones edematosas, progresivamente resolutivas, que dejan placas o pápulas confluyentes e induradas, oscuras, en «piel de naranja» y recorridas por surcos profundos. La induración, más o menos profunda, puede extenderse desde una zona de piel hasta los músculos (Fig. 4). Se ha observado un color amarillento a la vitropresión [15]. Son frecuentes el prurito y una sensación de quemazón en la piel afectada. Las lesiones cutáneas afectan de forma constante a los miembros inferiores y después se extienden a los superiores (77%), incluido el dorso de las manos y, a veces, el tronco (30%), con una evolución ascendente [10-13]. La cara y el cuello están respetados. Es habitual el empeoramiento progresivo entre los 3-24 meses. En algunos pacientes, sin embargo, se detecta de forma espontánea una mejoría de la esclerosis. No existe síndrome de Raynaud asociado. La capilaroscopia es normal. El aspecto clínico puede evocar en la fase edematosa una celulitis o una trombosis y, más tarde, un escleromixedema que, sin embargo, suele afectar a la cara o un escleroedema de Buschke, cuyas lesiones predominan en la mitad superior del cuerpo. Las manifestaciones sistémicas puede ser inmediatas, en forma de dolores abdominales, eritema ocular o un
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Figura 6. Esclerosis cutánea y edema de la parte superior de la espalda en el escleroedema de Buschke.
Figura 5. Histología de una fibrosis sistémica nefrogénica: la dermis está compuesta por gruesos haces de colágeno dispuestos en todos los sentidos y una cantidad importante de células fusiformes (colección del profesor D. Lipsker, Estrasburgo).
cuadro clínico que sugiere una neumopatía aguda sin documentación bacteriológica [13] o, más a menudo, secundaria a la afectación cutánea [7] , mucho más frecuentes cuanto más extendida está [6]. La afectación muscular se traduce por una induración de los músculos de las piernas, los muslos y los antebrazos, sin déficit muscular patente. La limitación de los movimientos articulares, incluso la contractura en flexión de las articulaciones puede ser intensa y confinar al paciente a un sillón. La impotencia funcional es secundaria al engrosamiento de los tendones y los tejidos periarticulares, sin sinovitis o artritis [10]. A veces se observa una polineuropatía sensitivomotora favorecida por la insuficiencia renal terminal asociada. Se han observado lesiones oculares como placas esclerales. Rara vez se ha observado hipertensión arterial pulmonar, cuya naturaleza pre o poscapilar no ha sido precisada. En algunas autopsias se han observado afectaciones fibrosantes del miocardio, el pericardio, la pleura, los pulmones, el esófago, los riñones, los testículos, la duramadre o el diafragma [8-13]. Las anomalías biológicas suelen estar relacionadas con la insuficiencia renal y sus complicaciones y no con la FSN. En el momento del diagnóstico, se puede observar un síndrome inflamatorio biológico no específico e inconstante [9]. No se ha demostrado que exista una relación con una posible anomalía del perfil fosfocálcico, tiroideo o férrico. No existe asociación con la presencia de una Ig monoclonal o de autoanticuerpos [9-11]. El diagnóstico de certeza se basa en el estudio anatomopatológico de una biopsia cutánea que muestra, en los casos típicos, un engrosamiento del conjunto de la dermis compuesto por gruesos haces de colágeno dispuestos en todos los sentidos, separados por amplias grietas ópticamente vacías y una hipercelularidad importante (Fig. 5) [15, 16]. El infiltrado inflamatorio es leve o inexistente. El contenido en mucina está aumentado (coloración azul alcián o hierro coloidal). Existe una cantidad importante de células fusiformes, que secretan colágeno de tipo I, CD34+, CD45RO similares a los fibrocitos circulantes de origen leucocítico [15, 17]. También se observan células multinucleadas dispersas de pequeño tamaño, probablemente dendríticas (CD68+ o factor XIIIa+) [16]. Aparecen miofibroblastos a las 3-4 semanas de evolución y desaparecen en las lesiones más antiguas. No se observa proliferación capilar en el estadio precoz, presente a veces a las 2 semanas de evolución, aunque siempre es moderada. Los depósitos cálcicos son inconstantes. Se ha observado una expresión del factor de crecimiento transformante beta
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(TGF-b) en los tejidos patológicos [14] . También se observa una fibrosis del perimisio y del endomisio en caso de afectación muscular, así como una atrofia de los músculos, sin infiltrado inflamatorio a pesar de que se hayan observado algunas células CD68+ en las trabéculas fibrosas [18]. El pronóstico depende de la extensión y la gravedad de la afectación fibrosante cutaneovisceral. Es malo, dada la fragilidad de la zona afectada. El 20-30% de los pacientes fallece y el 40% no presenta mejoría alguna de la sintomatología a los 24 meses [8-13]. Se observa un pequeño porcentaje de remisión, sobre todo tras una mejoría de la función renal. En un estudio de cohorte, la mortalidad a los 24 meses fue del 48% en los pacientes frente al 20% en los pacientes hemodializados sin FSN del mismo centro. Las enfermedades cardiovasculares asociadas fueron la causa mayoritaria del fallecimiento en ambos grupos [19]. Como todas las enfermedades fibrosantes, ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz. Algunos tratamientos se han mostrado beneficiosos en casos aislados [20-22]: plasmaféresis, Ig intravenosas, fototerapia y, más recientemente fotoquimioterapia extracorpórea e imatinib. Los corticoides o los inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina) son ineficaces.
Escleroedema de Buschke El término de escleroedema del adulto (scleredema adultorum), inicialmente propuesto para diferenciarlo del escleroedema neonatal, debe abandonarse debido a los posibles casos infantiles de escleroedema de Buschke. Esta afectación está caracterizada por una induración progresiva y en ocasiones pigmentada de la parte superior del tronco (en «capa») y de la raíz de los miembros (Fig. 6), la cara y el cuello, pero respetando las extremidades de los miembros. La afectación de la cara está caracterizada por un borramiento de las arrugas de expresión acompañado de dificultades para plegar la frente, sonreír y abrir la boca. La lengua y la faringe también pueden afectarse, lo que provoca trastornos de la deglución. Las manifestaciones sistémicas pueden observarse en todas las formas de escleroedema de Buschke: derrame pleural o pericárdico, afectaciones óseas, ocular, parotídea o cardíaca. Se han identificado tres formas clínicas de escleroedema de Buschke: • El tipo I empieza bruscamente tras una infección, por lo general estreptocócica, de las vías respiratorias. Afecta electivamente a las mujeres de mediana edad y a veces a los niños. Su pronóstico es excelente y los síntomas se resuelven en algunos meses. Dermatología
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• El tipo II está asociado a una diabetes grave mal controlada (scleredema diabeticorum) y se observa principalmente en los varones obesos. Su inicio es insidioso y su duración prolongada, sin modificación en caso de control satisfactorio de la diabetes. • El tipo III está caracterizado por la ausencia de causa infecciosa o diabética y una evolución crónica. En este grupo se incluyen las formas de escleroedema de Buschke asociadas a una gammapatía monoclonal [23, 24]. Se ha descrito una asociación escleroedema de Buschke-disglobulinemia en unas 40 observaciones con un ligero predominio femenino y una media de edad de inicio de 50 años, más precoz que en el tipo II. La Ig monoclonal asociada es de tipo IgG (dos tercios de los casos), en su mayoría de tipo kappa y, más raramente, de tipo IgA o IgM. En la mayoría de los casos, el escleroedema de Buschke precede, desde unos meses a algunos años, a la detección de la disglobulinemia. La asociación con un mieloma múltiple, incluido el asintomático, es cercana al 45%. Se han descrito otras asociaciones más raras: macroglobulinemia de Waldenström, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, hiperparatiroidismo primario, insulinoma maligno, carcinoma de la vesícula biliar [25]. Se desconoce la causa exacta del escleroedema de Buschke. Una «hipersensibilidad» estreptocócica, una obstrucción de los canales linfáticos por una inflamación, el hiperinsulinismo o un traumatismo previo podrían desempeñar un papel. El estudio histológico muestra un engrosamiento de la dermis por fibras colágenas edematosas, separadas por depósitos de mucina, a veces discretos. Esta afectación edematosa dérmica puede extenderse a la hipodermis y ser reemplazada progresivamente por fibras de colágeno. Se puede observar una afectación histológica similar en caso de afectación cardíaca o del músculo estriado. Ningún tratamiento protocolizado ha mostrado ser eficaz. Los corticoides sistémicos o intralesionales, el metotrexato en dosis bajas, la ciclosporina, la fototerapia de tipo PUVA o UVA1 largos y la fotoquimioterapia extracorpórea presentan una eficacia inconstante. La radioterapia con electrones y las Ig intravenosas han sido propuestas con éxito en algunos casos [26, 27].
Síndrome POEMS (síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Takatsuki) Esta afectación multivisceral corresponde al acrónimo P: polyneuropathy, O: organomegaly, e: endocrinopathy, M: monoclonal protein, S: skin changes. Su descripción clínica tropieza con el carácter retrospectivo de las tres grandes series publicadas. Esta afectación es más frecuente en el varón (proporción por sexos varón/mujer igual a 2), con una media de edad de 45-50 años [28]. Su diagnóstico se basa en la asociación de una polineuropatía y una gammapatía monoclonal [28]. Las manifestaciones cutáneas, dispares y a menudo asociadas entre ellas, afectan al 50-90% de los pacientes. Su prevalencia real es difícil de valorar, puesto que son el resultado de la recogida de datos heterogéneos de la literatura y varía en función de su búsqueda, sistemática o no [29-33]. La hiperpigmentación (del 45-93%) suele ser difusa y afecta a las extremidades, la cara y el tronco, sin predominio en las zonas fotodistribuidas. Respeta las mucosas y no es signo de una insuficiencia suprarrenal asociada. Se ha descrito un estado esclerodermiforme en el 56-77% de los casos de síndrome POEMS, marcado por una infiltración y un engrosamiento cutáneo casi siempre distal (Fig. 7), asociado a veces a un síndrome Dermatología
Figura 7. Engrosamiento edematoso de las últimas falanges digitales y leuconiquia en el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]).
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Puntos importantes
Criterios diagnósticos del síndrome POEMS (según Dispenzieri et al) [28] Criterios mayores • Polineuropatía • Gammapatía monoclonal Criterios menores • Lesiones óseas osteocondensantes • Enfermedad de Castleman • Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o linfadenopatía) • Edema (edema, derrame pleural o ascitis) • Endocrinopatía (suprarrenales, tiroides, hipófisis, gónadas, paratiroides, páncreas) • Signos cutáneos (hiperpigmentación, hipertricosis, angiomas, leuconiquias) • Edema papilar Se establece el diagnóstico de síndrome POEMS si se reúnen dos criterios mayores y al menos un criterio menor.
de Raynaud. Rara vez puede ser inaugural de la afección o estar asociado a un síndrome restrictivo pulmonar, en cuyo caso se presta a confusión con una esclerodermia sistémica. Sin embargo, el estudio de autoinmunidad y la capilaroscopia en el síndrome POEMS son normales. La hipertricosis (el 50-81% de los casos) puede ser generalizada o localizada en el tronco y en la cara (cejas, pestañas, pelo). La lipoatrofia facial (cerca del 50% de los casos) está marcada por la destrucción de las bolas de Bichat. Puede estar asociada a una lipoatrofia de los miembros superiores y del tronco. Se observa en el contexto de una caquexia progresiva que contrasta con un síndrome tumoral en segundo plano. Los angiomas cutáneos (30%) aparecen bruscamente, son a menudo de tipo tuberoso y pequeño tamaño (menos de 1 cm) y están localizados en el tronco y la raíz de los miembros (Fig. 8). Desde el punto de vista histológico, son de tipo glomeruloide en casi un tercio de los casos y están constituidos por ectasias vasculares dérmicas llenas de agregados capilares que evocan una estructura parecida al glomérulo renal. Constituyen una manifestación específica del síndrome POEMS. Pueden asociarse a telangiectasias lenticulares o a angiomas «rubí» que
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Figura 8. Múltiples angiomas cutáneos sobre una amplia mácula pigmentada en una nalga en un síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]).
probablemente constituyan el estadio inicial de esta proliferación vascular reactiva. Las leuconiquias constituyen un signo poco específico aunque detectado desde la descripción de las primeras observaciones de síndrome POEMS. Las demás manifestaciones cutáneas son más anecdóticas: hiperhidrosis, xerosis cutánea o aspecto ictiosiforme, queratosis seborreicas, hipocratismo digital, alopecia, necrosis cutáneas múltiples, livedo reticulada, acrocianosis, vasculitis necrosante. La presencia de lesiones óseas osteocondensantes en el marco de un mieloma o de una enfermedad de Castleman es casi constante. La polineuropatía es inaugural en la mayoría de los casos. Al principio es sensitiva y empieza en los pies, con cosquilleo, parestesias y sensación de frío. Se completa después con una afectación nerviosa motora distal, simétrica, que empeora de forma progresiva y ascendente. La organomegalia consiste casi siempre en hepatomegalia (25-78%), esplenomegalia (22-52%) y adenopatías (26-61%). El 11-24% de los pacientes con el síndrome POEMS presenta una enfermedad de Castleman (hiperplasia angiofolicular) documentada. Las anomalías endocrinológicas son variadas y raramente sintomáticas: trastornos de la glucorregulación con diabetes mellitus (3-36%), hipotiroidismo (17-36%), más raramente hipotestosteronemia, hiperestrogenemia, hiperprolactinemia, hipoparatiroidismo o insuficiencia suprarrenal. La disglobulinemia monoclonal suele ser de tipo IgG o IgA y expresa casi constantemente una cadena ligera lambda. Su nivel es bajo y sólo puede detectarse mediante inmunofijación en un tercio de los casos. Está asociada a lesiones osteocondensantes en el 54-97% de los casos, únicas o múltiples, en general asintomáticas y predominantes en la columna vertebral, la pelvis y la reja costal, lo que permite establecer el diagnóstico de mieloma osteocondensante, a menudo asociado a una tasa baja de plasmocitos de origen medular (5% o menos) y raramente complicado con insuficiencia renal o hipercalcemia. Estas características, así como una media de supervivencia claramente superior, diferencian el síndrome POEMS del mieloma múltiple. Un síndrome edematoso (edema de los miembros inferiores, ascitis, derrame pleural) está presente en cerca del 40% de los casos. Los demás signos presentan una frecuencia variable: edema papilar (cerca del 50% de los casos), trombocitosis (54-88%), poliglobulia (12-19%), hipocratismo digital (5-49%), complicaciones trombóticas (infarto, gangrena, accidente vascular cerebral, etc.), insuficiencia renal, hipertensión arterial pulmonar y síndrome diarreico. No se conoce el mecanismo patogénico del síndrome POEMS. El papel directo de las cadenas ligeras de Ig
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parece excluido. Parece estar implicado el aumento de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 beta (IL1b), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el TGF-b, la IL6 y el factor angiogénico de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) [33]. El VEGF provoca un aumento de la permeabilidad vascular y de la angiogénesis. Se suele expresar por los osteoblastos y puede constituir un importante factor de regulación de la diferenciación osteoblástica. Su secreción aumentada podría causar un aumento de la permeabilidad vascular, de la angiogénesis y de la migración de las células de la estirpe monocitos-macrófagos y ser, por lo tanto, la causa de una obliteración arterial reactiva. Una acción combinada de citocinas proinflamatorias y del VEGF podría así mismo favorecer la organomegalia y el estado caquéctico (TNF-a, IL1b), el edema (IL6, VEGF), la hiperpigmentación (IL1b), el síndrome esclerodermiforme (TGF-b), los angiomas glomeruloides (VEGF) y también la polineuropatía, a través de microtrombosis vasculares (VEGF) y de un edema neuronal. El tratamiento se basa en la cirugía y/o la radioterapia localizada en caso de plasmocitoma aislado. Las Ig intravenosas y las plasmaféresis son ineficaces. Los corticoides orales o intravenosos solos son eficaces en el componente edematoso y la polineuropatía. Los agentes inmunosupresores alquilantes ofrecen resultados inconstantes. La quimioterapia intensiva seguida de autoinjerto medular o de células madre periféricas se utiliza cada vez con más frecuencia; está seguida de una regresión incompleta de las lesiones cutáneas [33]. La escasa experiencia con los demás agentes, incluidos la talidomida, el tamoxifeno, el ácido todo-transretinoico, el interferón alfa y la ciclosporina, no permiten concluir un posible interés [27].
Amilosis primaria Raramente se ha descrito la infiltración esclerodermiforme en la amilosis sistémica (unas 10 observaciones) y no debe confundirse con los depósitos amiloides secundarios, epifenómenos, observados en ocasiones en la esclerodermia sistémica o en morfeas generalizadas. La infiltración cérea afecta con preferencia a la cara y el cuello, las manos y los dedos, a veces con un aspecto de esclerodactilia [34]. La asociación con trastornos circulatorios acrales y una sintomatología de túnel carpiano pueden orientar sin razón hacia una esclerodermia sistémica inicial. El diagnóstico puede establecerse fácilmente gracias a otros signos cutáneos y mucosos cardinales asociados (púrpura, macroglosia, etc.) y por el estudio histológico en una piel dañada completado con una coloración rojo Congo específica.
Reacción injerto contra huésped (ICH) crónica Las reacciones ICH crónicas tras trasplante de médula alogénica se observan por definición el tercer mes tras el trasplante y clásicamente se subdividen en reacciones liquenianas y esclerodermiformes. Las reacciones ICH esclerodermiformes suelen aparecer de entrada, sin fase liqueniana previa y con una gravedad variable. Su espectro clínico e histológico suele ser el resultado de la intrincación en distintos grados de lesiones de liquen escleroatrófico, morfeas, esclerodermia profunda e incluso fascitis. Típicamente, las lesiones esclerodermiformes empiezan con placas firmes y circunscritas de tipo morfea, con color de la piel normal o pigmentado que progresan por coalescencia hacia placas induradas blanco amarillento, de contornos mal delimitados, generalizadas o localizadas [35]. Las formas limitadas se localizan con preferencia en los grandes pliegues y los Dermatología
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Figura 9. Gran placa esclerodermiforme pigmentada del abdomen en una reacción injerto contra huésped.
se presenta en el estadio inicial, al contrario que en la esclerodermia clásica. La fascitis es una forma rara, profunda y grave de reacción ICH esclerodermiforme. Desde el punto de vista clínico, es similar a la fascitis de Shulman, sobre todo porque comienza, en aproximadamente el 50% de los casos, tras un traumatismo o un ejercicio físico inhabitual y se acompaña de una eosinofilia periférica en el 60% de los casos. Está caracterizada por un aspecto de celulitis con tumefacción cutánea profunda y asienta con preferencia en los miembros, pero respeta las manos y los pies. Desde el punto de vista histológico, existe un engrosamiento fibroso de los tabiques interlobulares, una fibrosis y un infiltrado inflamatorio de la fascia, incluso del músculo subyacente. El tratamiento se basa en los inmunosupresores por vía sistémica, la fotoquimioterapia extracorpórea, la fototerapia y los retinoides por vía sistémica.
Síndromes esclerodermiformes farmacológicos y tóxicos Con frecuencia se publican frecuentemente en la literatura síndromes esclerodermiformes cutáneos inducidos por las drogas, pero reagrupan situaciones diversas y discutibles en términos de imputabilidad (ausencia frecuente de regresión cuando cesa el consumo de la droga) y de reagrupamiento nosológico [37]. El término de esclerodermia puede referirse a lesiones cutáneas de tipo morfea, esclerosis cutáneas en el lugar de la inyección (cf síndromes esclerodermiformes localizados) o a auténticas esclerodermias difusas sistémicas. Muchas de estas observaciones están insuficientemente documentadas para llegar a la conclusión de la responsabilidad de la molécula y demuestran más bien un simple papel revelador de una esclerodermia sistémica. Se indican los principales agentes farmacológicos o tóxicos incriminados. Los síndromes esclerodermiformes inducidos por la bleomicina, sola o asociada a la radioterapia, se observan por encima de una dosis acumulativa media de
Figura 10. Máculas atróficas despigmentadas e hiperpigmentadas de la parte superior de la espalda en una reacción injerto contra huésped de tipo liquen escleroatrófico.
miembros inferiores (Fig. 9). En las piernas, la piel puede volverse adherente al plano profundo y conducir a ulceraciones mecánicas de cicatrización larga y delicada. Cuando las placas esclerodermiformes asientan en las articulaciones, la fibrosis puede envolver a los ligamentos y conducir a retracciones tendinosas con una limitación de los movimientos articulares y a posturas viciadas de tipo flexo de los codos y de los pies. Se han descrito también reacciones ICH esclerodermiformes ampollosas o muy invalidantes limitadas a los miembros inferiores y complicadas por una neuropatía axonal periférica. La neuropatía parece ser el resultado de un atrapamiento de las terminaciones nerviosas por la fibrosis. También se describen afectaciones de tipo liquen escleroatrófico (white spot disease) caracterizadas por placas hipopigmentadas, atróficas y escamosas con tapones foliculares que afectan con preferencia al cuello y a la parte superior del tronco (Fig. 10) [36]. Corresponderían a la forma más superficial de la afectación esclerodermiforme. En el plano histológico, la reacción ICH esclerodermiforme es similar a la esclerodermia sistémica y se caracteriza por una atrofia epidérmica marcada, una destrucción progresiva de los anejos, una horizontalización de la capa basal y una fibrosis colágena de la dermis papilar y reticular que se extiende progresivamente en grados variables hasta la hipodermis. Sin embargo, la afectación de la dermis superficial Dermatología
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Punto importante
Principales fármacos y tóxicos asociados a la aparición de un síndrome esclerodermiforme Fármacos Agentes antineoplásicos • Bleomicina • Taxanos (docetaxel, paclitaxel-paraplatino) • Gemcitabina • Tegafur y 5-fluorouracilo • Doxorubicina-ciclofosfamida • Anorexígenos • Metisergida • Carbidopa y 5-hidroxitriptófano • Sotalol y yodo radiactivo Tóxicos • Silicio • Disolventes (disolventes clorados, hidrocarburos aromáticos) • Cloruro de vinilo • Resinas epoxi • Aceite de colza desnaturalizado • L-triptófano • Gadolinio (FSN)
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producto de 165 mg (90-180 mg) [37]. La induración cutánea está asociada casi siempre a un eritema, una infiltración y una hiperpigmentación y por lo general está limitada a los miembros con un claro predominio acral, sin afectación visceral. Puede existir un fenómeno de Raynaud y es posible la presencia de anticuerpos antinucleares. La mejoría o la resolución de los síntomas se observa clásicamente unos meses después de la interrupción del tratamiento. La bleomicina aumentaría la síntesis fibroblástica cutánea y pulmonar del colágeno, in vivo e in vitro. Con los taxanos [38, 39] y la gemcitabina [40, 41] se puede observar un síndrome esclerodermiforme de los miembros inferiores, similar por su presentación clínica. Las lesiones localizadas en los miembros inferiores empiezan por una fase edematosa, indurada e inflamatoria, a veces seudoerisipeloide, que deja paso a una esclerosis envolvente e hiperpigmentada de las piernas, seguida de una regresión parcial de los síntomas tras interrumpir el tratamiento inductor. Esta localización exclusiva en los miembros inferiores hace pensar en un papel tóxico directo y locorregional inducido por la droga, sus metabolitos o su vehículo a nivel del tejido cutáneo profundo.
■ Síndromes esclerodermiformes localizados Síndromes esclerodermiformes iatrogénicos Se pueden observar reacciones cutáneas esclerodemiformes tras la administración parenteral de vitaminas K, B12, pentazocina y progestágenos de liberación sostenida. El cuadro clínico más característico es el de la hipodermitis esclerodermiforme lumboglútea tras la inyección intramuscular de vitamina K (síndrome de Texier). Algunos días o meses después de la inyección se desarrolla una amplia placa eritematosa, con frecuencia pruriginosa, que pasa a ser pigmentada y esclerodermiforme [42]. La anamnesis y el foco de las lesiones permiten establecer fácilmente el diagnóstico. Se han descrito también diversas reacciones cutáneas esclerodermiformes, casi siempre de tipo placas de morfea, tras la extirpación de la safena interna [43] , en el foco de radioterapia o tras un traumatismo.
Lipodermatoesclerosis (paniculitis esclerosante, paniculitis de estasia, hipodermitis esclerodermiforme) Esta alteración afecta a la mujer de mediana edad o anciana, obesa, con antecedentes de enfermedad venosa de los miembros inferiores, casi siempre de origen varicoso, en ocasiones posflebítica. Desde el punto de vista clínico, existe un eritema indurado, doloroso al principio, que da lugar a una lesión esclerodermiforme en forma de media de los miembros inferiores, principalmente en las piernas [44, 45]. La histología cutánea, raramente necesaria, demuestra una paniculitis lobular con degeneración adiposa membranoquística asociada en distintos grados a una fibrosis septal y una proliferación vascular de la dermis y de la hipodermis.
Figura 11. Placa esclerosa, atrófica e hipopigmentada del cuello y de la región preauricular en una porfiria cutánea tarda (colección del doctor M. Dandurand, Nimes).
síndrome de Raynaud, la topografía acral y predominante en los miembros inferiores de las lesiones y la ausencia de afectación visceral asociada, con la excepción de la afectación cardíaca ligada al síndrome carcinoide [46]. Su aparición constituye un factor de mal pronóstico.
Porfiria cutánea tarda (PCT) Los signos clínicos de la PCT se caracterizan por un prurito inicial en uno de cada dos casos, predominante en las zonas fotoexpuestas, así como por una fotosensibilidad y una fragilidad cutánea origen de lesiones vesiculoampollosas que afectan con preferencia al dorso de las manos y a la cara y que aparecen al menor traumatismo. Una hipertricosis temporomalar y una hiperpigmentación cutánea heterogénea constituyen signos clásicamente asociados. Se describe un estado esclerodermiforme de tipo morfeas múltiples situado con preferencia en las zonas fotoexpuestas (cuello, escote, cara) y en el cuero cabelludo en cerca del 20% de los pacientes. Estas lesiones aparecen excepcionalmente en primer plano y se observan tras una evolución durante largo tiempo de la enfermedad. Se caracterizan por placas induradas, amarillo pálido, hipopigmentadas, rodeadas por un halo atrófico e hiperpigmentado más que por un auténtico «anillo liláceo». Parece ser clásico el respeto de los pezones en caso de afectación del tórax [47]. La afectación del cuero cabelludo es responsable de una alopecia cicatrizal lentamente progresiva de las zonas frontoparietales y occipitales (Fig. 11) [48]. En ocasiones, esta afectación se complica por calcificaciones distróficas o ulceraciones. La posibilidad de asociación de una PCT con una auténtica esclerodermia sistémica, excepcional pero quizá no fortuita, no debe dar paso a confusión [49]. Las lesiones cutáneas esclerodermiformes de la PCT mejoran con el tratamiento de fondo de la enfermedad.
Síndrome carcinoide
Síndromes esclerodermiformes de las manos
El síndrome esclerodermiforme es una manifestación rara y tardía del síndrome carcinoide maligno. Se diferencia de la esclerodermia sistémica por la ausencia de
Numerosas causas de afectaciones esclerodermiformes exclusivas o predominantes en las manos, congénitas o adquiridas, pueden dar pie a confusión con una forma
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Dermatología
Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos ¶ E – 98-505-C-10
localizada acral de esclerodermia sistémica [50] . La ausencia de síndrome de Raynaud o de anomalía disinmunitaria biológica y el contexto de aparición no suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial. La esclerosis de las extremidades con rigidez articular (queiroartropatía diabética) afecta electivamente a los diabéticos de tipo 1 y aparece durante la primera decena de la enfermedad. Asocia una infiltración esclerosa, un engrosamiento de la piel más marcado en el dorso de las manos y los dedos y una limitación indolora de los movimientos. Estos signos empiezan por lo general en las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, al principio en el 5.° dedo de ambas manos, y después se extiende progresivamente a los demás dedos, de forma bilateral y simétrica. Las articulaciones grandes (muñecas, codos, columna vertebral) raras veces están afectadas. Se aprecia la limitación de los movimientos de extensión, primero activa y después pasiva, y a continuación de flexión, por la imposibilidad de poner la mano plana (signo de la oración) [51] . Se conserva la integridad ósea de las articulaciones en la esclerosis, pero parece indiscutible una participación tendinosa periarticular en la enfermedad. Existen similitudes clínicas con la esclerodermia sistémica, pero la ausencia de todos los demás signos, en particular del síndrome de Raynaud, descarta este diagnóstico. Las demás causas de síndrome esclerodermiforme de las manos son fácilmente identificables en presencia de signos asociados o de un contexto hereditario: síndrome del túnel carpiano, artritis reumatoide, reumatismo fibroblástico, «mano de mecánico» en el síndrome de las antisintetasas, osteoartropatía hipertrófica néumica, deformación familiar esclerodermiforme de los dedos y artrogrifosis.
Figura 12. Esclerosis retráctil de los tendones flexores en una fascitis palmar-artritis (colección del profesor J.-L. Schmutz, Nancy).
■ Estados seudoesclerodermiformes por induración y/o atrofia cutánea Acrodermatitis crónica atrófica Constituye la manifestación cutánea tardía de la borreliosis europea y de la borreliosis de Lyme. Aparece varios años después de la contaminación y progresa en dos fases. La fase inicial infiltrativa está caracterizada por un eritema violáceo, edematoso, blando y mal delimitado. Se localiza principalmente en las superficies de extensión de los miembros (dorso de las manos, codos, tobillos o rodillas). El eritema progresa después hacia una atrofia cutánea definitiva. La epidermis se adelgaza, se arruga y adopta un aspecto de «papel de fumar», dejando ver por transparencia la red vascular y frecuentes telangiectasias. En el 10-20% de los casos se puede observar la aparición de una induración cutánea, de tipo morfea o nodular yuxtaarticular (codos, rodillas) o en bandas (tibial, cubital) que puede simular una morfea profunda lineal [52]. El diagnóstico se confirma con el serodiagnóstico, siempre muy positivo en este estadio. El tratamiento antibiótico (penicilina o ceftriaxona) puede permitir una mejoría lenta de las lesiones esclerodermiformes.
Fascitis palmar-artritis Este síndrome similar a la algodistrofia afecta aproximadamente en el 75% de los casos a la mujer de más de 55 años. La afectación de las manos es característica, constante y bilateral. Empieza con una rigidez matinal, Dermatología
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edema y un engrosamiento de la fascia, a veces nodular, responsable de una induración y de una retracción en flexión irreducible de los dedos (Fig. 12). Se asocia una artritis metacarpofalángica que evoluciona hacia una capsulitis retráctil, que agrava la deformación en garra de la mano. Está descrita una afectación similar plantar en cerca del 25% de los casos. Pueden afectarse otras localizaciones articulares por capsulitis retráctil: hombros, rodillas, caderas. Las radiografías muestran casi siempre una desmineralización ósea moderada. La gammagrafía muestra la existencia de núcleos hipercaptantes. La exploración biológica no es informativa. El estudio histológico cutáneo es poco específico, con signos de fibrosis de la dermis y de la fascia y, en algunos casos, una vasculitis por depósitos de Ig y C3 a nivel de los tejidos subcutáneos y de la sinovial. El diagnóstico diferencial se establece con: • la esclerodermia sistémica, pero el síndrome de Raynaud, las modificaciones capilaroscópicas y las anomalías inmunológicas (autoanticuerpos) suelen estar ausentes; • las algodistrofias difusas, sobre todo si se han descrito asociaciones con neoplasias. Este parentesco clínico ha provocado una discusión entre ciertos autores sobre la individualidad clínica de este síndrome, pero el carácter particularmente grave y difuso de la fascitis palmar parece estar a favor de una entidad distinta. Las principales neoplasias asociadas son el adenocarcinoma de ovario (41%) y de páncreas (14%) [53]. Se han descrito también observaciones puntuales de carcinoma pulmonar, prostático, de colon, tubular uterino y hemopatías (leucemia linfoide crónica, enfermedad de Hodgkin). El pronóstico es particularmente malo, puesto que esta afectación se suele descubrir casi siempre en el estadio metastásico de la neoplasia.
■ Conclusión Los síndromes esclerodermiformes adquiridos o hereditarios y los estados seudoesclerodérmicos constituyen afectaciones raras y clínicamente dispares. Su detección es a veces delicada en el estadio inicial pero sigue siendo esencial a causa del riesgo de afectación sistémica asociada y de una posible predisposición al cáncer cutáneo o visceral en el caso de las genodermatosis esclerodermiformes.
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D. Bessis ([email protected]). Service de dermatologie, Hôpital Saint-Éloi, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France. C. Francès. Service de dermatologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bessis D., Francès C. Syndromes sclérodermiformes et états pseudosclérodermiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-505-C-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Dermatología
Ilustraciones complementarias
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Caso clínico
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Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos D. Bessis, C. Francès Los síndromes esclerodermiformes se definen por la presencia de una esclerosis cutánea, es decir, un aumento de consistencia de los elementos que constituyen la dermis y/o la hipodermis, casi siempre por abundantes depósitos de colágeno en la dermis (fibrosis cutánea), origen de una induración y de una pérdida de la elasticidad de la piel. En los síndromes esclerodermiformes difusos se incluyen el escleromixedema, la dermopatía fibrosante nefrogénica/fibrosis sistémica nefrogénica, el escleroedema de Buschke, el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]), la amilosis primaria, la reacción crónica injerto contra huésped y las afectaciones secundarias a fármacos o tóxicos. A diferencia de la esclerodermia sistémica, estos síndromes esclerodermiformes adquiridos, localizados o difusos, son clínicamente diferentes y casi siempre se caracterizan por una baja prevalencia de las afectaciones sistemáticas extracutáneas, la ausencia de síndrome de Raynaud, de anticuerpos antinucleares y de anomalías capilaroscópicas digitales. Los estados seudoesclerodérmicos agrupan varias afectaciones, como la acrodermatitis atrofiante y la fascitis palmar-artritis, que en el plano cutáneo presentan una induración y/o cierto grado de atrofia en ausencia de fibrosis histológica identificable o significativa. Pueden diagnosticarse varias afectaciones hereditarias cutáneas esclerodermiformes en la edad adulta como el síndrome de Werner, algunas laminopatías progeroides y la escleroatrofia de Huriez. Su detección precoz es aún más importante si se tiene en cuenta que se trata de afectaciones que pueden predisponer a la aparición de cánceres. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Síndrome esclerodermiforme; Estado seudoesclerodérmico; Genodermatosis; Escleromixedema; Fibrosis sistémica nefrogénica; Escleroedema de Buschke; Síndrome POEMS; Amilosis primaria; Reacción crónica injerto contra huésped; Lipodermatoesclerosis; Síndrome carcinoide; Porfiria cutánea tarda; Queiroartropatía diabética; Fascitis palmar-artritis; Acrodermatitis atrofiante; Síndrome de Werner; Laminopatía progeroide; Escleroatrofia de Huriez
Plan ¶ Definición. Clasificación
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¶ Síndromes esclerodermiformes adquiridos difusos Escleromixedema Dermopatía fibrosante nefrogénica/fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) Escleroedema de Buschke Síndrome POEMS (síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Takatsuki) Amilosis primaria Reacción injerto contra huésped (ICH) crónica Síndromes esclerodermiformes farmacológicos y tóxicos
2 2
¶ Síndromes esclerodermiformes localizados Síndromes esclerodermiformes iatrogénicos Lipodermatoesclerosis (paniculitis esclerosante, paniculitis de estasia, hipodermitis esclerodermiforme) Dermatología
2 4 5 6 6 7 8 8 8
Síndrome carcinoide Porfiria cutánea tarda (PCT) Síndromes esclerodermiformes de las manos
8 8 8
¶ Estados seudoesclerodermiformes por induración y/o atrofia cutánea Acrodermatitis crónica atrófica Fascitis palmar-artritis
9 9 9
¶ Conclusión
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■ Definición. Clasificación La esclerosis cutánea se define como un aumento de consistencia de los elementos constitutivos de la dermis y/o de la hipodermis, casi siempre por abundantes depósitos de colágeno en la dermis (fibrosis cutánea),
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E – 98-505-C-10 ¶ Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos
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origen de una induración y una pérdida de la elasticidad de la piel. Constituye por definición el signo clínico característico de los síndromes esclerodermiformes, entre los que destacan la esclerodermia sistémica y las esclerodermias cutáneas. A diferencia de la esclerodermia sistémica, los síndromes esclerodermiformes adquiridos localizados o difusos son clínicamente diferentes y casi siempre están marcados por una baja prevalencia de las afectaciones sistémicas extracutáneas y ausencia de síndrome de Raynaud, de anticuerpos antinucleares y de anomalías capilaroscópicas digitales. Varias afectaciones agrupadas bajo el término impreciso y discutible de «estados seudoesclerodérmicos» presentan en el plano cutáneo una induración y/o cierto grado de atrofia en ausencia de fibrosis histológica identificable o significativa [1-3] . Varias afectaciones hereditarias cutáneas esclerodermiformes se suelen diagnosticar en la edad adulta, como el síndrome de Werner, algunas laminopatías progeroides y la escleroatrofia de Huriez. Su detección precoz es aún más importante si se tiene en cuenta que se trata de afectaciones que pueden predisponer a la aparición de cánceres.
■ Síndromes esclerodermiformes adquiridos difusos Escleromixedema
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Constituye la forma generalizada y esclerodermiforme del liquen mixedematoso o mucinosis papulosa. Afecta a los adultos de mediana edad sin predilección de sexo. La erupción cutánea, sistémica y con frecuencia pruriginosa, está constituida por pápulas duras y agrupadas de forma coalescente, céreas, de 2-3 mm de diámetro, localizadas preferentemente en las manos (Fig. 1), los antebrazos, la cara, el cuello (Fig. 2), la parte superior del tronco y los muslos. Las pápulas adoptan con frecuencia una disposición lineal en forma de «collar de perlas» sobre una piel infiltrada, eritematosa y edematosa, esclerodermiforme. El entrecejo presenta típicas arrugas profundas longitudinales (rostro leonino). En el dorso de las articulaciones interfalángicas proximales, el engrosamiento del pliegue cutáneo forma un cojín circular centrado por una depresión central que
Figura 1. Pápulas en el dorso de las manos y engrosamiento de los pliegues cutáneos en las articulaciones interfalángicas proximales (signo de la rosca) en el escleromixedema.
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Figura 2. Pápulas céreas confluyentes y de disposición lineal en la cara lateral del cuello en el escleromixedema (colección del doctor M. Dandurand, Nimes).
constituye el «signo de la rosca» (doughnut sign) [4, 5]. Las mucosas y el cuero cabelludo no se afectan. La progresión de las lesiones, a veces incluso hasta casi la totalidad del tegumento, se acompaña de una disminución de la movilidad cutánea particularmente clara en la boca (limitación de la abertura bucal) y en las manos. Las afectaciones sistémicas extracutáneas sintomáticas son esencialmente articulares, musculares, digestivas altas y neurológicas (Cuadro I). Debe tenerse en cuenta la posible aparición de un síndrome de Raynaud durante el escleromixedema. En cambio, jamás aparecen telangiectasias y calcinosis. El estudio histológico cutáneo muestra depósitos de mucina (coloración con azul alcián) en la parte superior de la dermis reticular asociados a haces de colágeno engrosados y a una proliferación fibroblástica (Fig. 3). Las fibras elásticas están fragmentadas y disminuidas. Los folículos pilosos pueden ser atróficos y se suele observar un infiltrado superficial moderado linfoplasmocítico perivascular. El escleromixedema está asociado a una disglobulinemia en el 80% de los casos, casi siempre de tipo inmunoglobulina G (IgG) lambda. La progresión hacia un mieloma es rara y está estimada en el 10%. Se han descrito otras afectaciones hematológicas: linfomas malignos Hodgkin o no Hodgkin, enfermedad de Waldenström y leucemias. La etiología del escleromixedema es desconocida y el papel patógeno de la Ig monoclonal asociada es incierto. Si el suero de los pacientes es capaz de estimular in vitro la proliferación fibroblástica, la Ig purificada no permite esta proliferación, lo que sugiere la existencia de otro factor circulante plasmático patógeno. El tratamiento del escleromixedema no está protocolizado. Está reservado a las formas difusas, invalidantes o desfigurantes. El melfalán en dosis bajas se ha utilizado con éxito, pero sus potenciales efectos secundarios hematológicos y sépticos limitan su uso. Las demás quimioterapias antineoplásicas como la ciclofosfamida, el metotrexato, el clorambucilo y la simple corticoterapia sistémica son ineficaces. Otras muchas terapias presentan una eficacia variable y puntual: PUVAterapia, radioterapia, plasmaféresis, fotoquimioterapia extracorpórea, retinoides, ciclosporina, interferón alfa. Varias observaciones recientes han mostrado la eficacia de las Ig intravenosas tanto para las manifestaciones cutáneas como sistémicas [6].
Dermopatía fibrosante nefrogénica/ fibrosis sistémica nefrogénica (FSN) Mientras que los primeros casos fueron descritos en 1997, la dermopatía fibrosante nefrogénica sólo pudo Dermatología
Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos ¶ E – 98-505-C-10
Cuadro I. Principales manifestaciones sistémicas extracutáneas del escleromixedema. Localización
Frecuencia
Signos clínicos
Esófago
32%
Disfagia por alteraciones del peristaltismo esofágico
Músculos
27%
Déficit muscular proximal o generalizado Elevación de las enzimas musculares Trazado electromiográfico miógeno
Pulmones
17%
Disnea Afectación restrictiva u obstructiva y disminución de la capacidad de difusión de la DLCO
Figura 4. Primer plano de la esclerosis cutánea en «piel de naranja» en una fibrosis sistémica nefrogénica.
Hipertensión arterial pulmonar (excepcional) Sistema nervioso
15%
Síndrome del túnel carpiano (10%), neuropatía periférica Encefalopatía, coma, accidente vascular, convulsiones, psicosis
Articulaciones 10%
Artralgias, artritis migratorias, poliartritis seronegativa
Vasos
9%
Síndrome de Raynaud
Corazón
Raro
Miocardio: infarto, alteraciones de la conducción Derrame pericárdico
Ojo
Raro
Engrosamiento palpebral, lagoftalmos (déficit de cierre palpebral), ectropión Opacidades corneales
Laringe
Excepcional
Disartria
DLCO: capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono.
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Figura 3. Histología del escleromixedema (coloración azul alcián): abundantes depósitos de mucina dérmica (colección del doctor F. Rongioletti, Génova, Italia).
ser individuada en 2000 por Cowper et al y al principio fue considerada como una forma particular de escleromixedema que aparecía en los pacientes hemodializados [7]. Rápidamente se demostró una afectación sistémica, sobre todo pulmonar, que condujo a abandonar el término de dermopatía fibrosante nefrogénica, reemplazándolo por el de fibrosis sistémica nefrogénica, término mantenido en la actualidad [8-13]. Hoy en día, Dermatología
se han descrito más de 300 casos con modelos experimentales [11]. Se trata de una enfermedad excepcional en Francia, como lo muestra el estudio retrospectivo Fibrose Néphrogénique Systémique (FINEST), en el que no se ha detectado ningún caso entre 308 pacientes con insuficiencia renal expuestos al gadolinio [10]. El denominador común de todos los casos es el de aparecer exclusivamente en el insuficiente renal [11]. La insuficiencia renal suele ser crónica, con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min en la gran mayoría de los casos e inferior a 60 ml/min en todos ellos [14]. Los pacientes de más alto riesgo son los que presentan un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min. Se han asociado menos de 15 casos a una insuficiencia renal aguda, mientras que es frecuente observar un incremento reciente, funcional u orgánico, de la insuficiencia renal. No existe predilección étnica y ambos sexos se afectan por igual. La media de edad de los pacientes es de 48 años, aunque existen casos pediátricos o geriátricos [11] . Menos del 50% de los pacientes ha recibido un trasplante, mientras que más del 75% de ellos está dializado. Las condiciones de la diálisis no parecen influir: duración, tipo (hemodiálisis o diálisis peritoneal), lugar (centros hospitalarios o domicilio), material utilizado. Las causas de insuficiencia renal son variadas y parecen ser independientes de la aparición de una FSN [8-13]. Con frecuencia, las lesiones comienzan apareciendo en los miembros inferiores, con tumefacciones edematosas, progresivamente resolutivas, que dejan placas o pápulas confluyentes e induradas, oscuras, en «piel de naranja» y recorridas por surcos profundos. La induración, más o menos profunda, puede extenderse desde una zona de piel hasta los músculos (Fig. 4). Se ha observado un color amarillento a la vitropresión [15]. Son frecuentes el prurito y una sensación de quemazón en la piel afectada. Las lesiones cutáneas afectan de forma constante a los miembros inferiores y después se extienden a los superiores (77%), incluido el dorso de las manos y, a veces, el tronco (30%), con una evolución ascendente [10-13]. La cara y el cuello están respetados. Es habitual el empeoramiento progresivo entre los 3-24 meses. En algunos pacientes, sin embargo, se detecta de forma espontánea una mejoría de la esclerosis. No existe síndrome de Raynaud asociado. La capilaroscopia es normal. El aspecto clínico puede evocar en la fase edematosa una celulitis o una trombosis y, más tarde, un escleromixedema que, sin embargo, suele afectar a la cara o un escleroedema de Buschke, cuyas lesiones predominan en la mitad superior del cuerpo. Las manifestaciones sistémicas puede ser inmediatas, en forma de dolores abdominales, eritema ocular o un
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Figura 6. Esclerosis cutánea y edema de la parte superior de la espalda en el escleroedema de Buschke.
Figura 5. Histología de una fibrosis sistémica nefrogénica: la dermis está compuesta por gruesos haces de colágeno dispuestos en todos los sentidos y una cantidad importante de células fusiformes (colección del profesor D. Lipsker, Estrasburgo).
cuadro clínico que sugiere una neumopatía aguda sin documentación bacteriológica [13] o, más a menudo, secundaria a la afectación cutánea [7] , mucho más frecuentes cuanto más extendida está [6]. La afectación muscular se traduce por una induración de los músculos de las piernas, los muslos y los antebrazos, sin déficit muscular patente. La limitación de los movimientos articulares, incluso la contractura en flexión de las articulaciones puede ser intensa y confinar al paciente a un sillón. La impotencia funcional es secundaria al engrosamiento de los tendones y los tejidos periarticulares, sin sinovitis o artritis [10]. A veces se observa una polineuropatía sensitivomotora favorecida por la insuficiencia renal terminal asociada. Se han observado lesiones oculares como placas esclerales. Rara vez se ha observado hipertensión arterial pulmonar, cuya naturaleza pre o poscapilar no ha sido precisada. En algunas autopsias se han observado afectaciones fibrosantes del miocardio, el pericardio, la pleura, los pulmones, el esófago, los riñones, los testículos, la duramadre o el diafragma [8-13]. Las anomalías biológicas suelen estar relacionadas con la insuficiencia renal y sus complicaciones y no con la FSN. En el momento del diagnóstico, se puede observar un síndrome inflamatorio biológico no específico e inconstante [9]. No se ha demostrado que exista una relación con una posible anomalía del perfil fosfocálcico, tiroideo o férrico. No existe asociación con la presencia de una Ig monoclonal o de autoanticuerpos [9-11]. El diagnóstico de certeza se basa en el estudio anatomopatológico de una biopsia cutánea que muestra, en los casos típicos, un engrosamiento del conjunto de la dermis compuesto por gruesos haces de colágeno dispuestos en todos los sentidos, separados por amplias grietas ópticamente vacías y una hipercelularidad importante (Fig. 5) [15, 16]. El infiltrado inflamatorio es leve o inexistente. El contenido en mucina está aumentado (coloración azul alcián o hierro coloidal). Existe una cantidad importante de células fusiformes, que secretan colágeno de tipo I, CD34+, CD45RO similares a los fibrocitos circulantes de origen leucocítico [15, 17]. También se observan células multinucleadas dispersas de pequeño tamaño, probablemente dendríticas (CD68+ o factor XIIIa+) [16]. Aparecen miofibroblastos a las 3-4 semanas de evolución y desaparecen en las lesiones más antiguas. No se observa proliferación capilar en el estadio precoz, presente a veces a las 2 semanas de evolución, aunque siempre es moderada. Los depósitos cálcicos son inconstantes. Se ha observado una expresión del factor de crecimiento transformante beta
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(TGF-b) en los tejidos patológicos [14] . También se observa una fibrosis del perimisio y del endomisio en caso de afectación muscular, así como una atrofia de los músculos, sin infiltrado inflamatorio a pesar de que se hayan observado algunas células CD68+ en las trabéculas fibrosas [18]. El pronóstico depende de la extensión y la gravedad de la afectación fibrosante cutaneovisceral. Es malo, dada la fragilidad de la zona afectada. El 20-30% de los pacientes fallece y el 40% no presenta mejoría alguna de la sintomatología a los 24 meses [8-13]. Se observa un pequeño porcentaje de remisión, sobre todo tras una mejoría de la función renal. En un estudio de cohorte, la mortalidad a los 24 meses fue del 48% en los pacientes frente al 20% en los pacientes hemodializados sin FSN del mismo centro. Las enfermedades cardiovasculares asociadas fueron la causa mayoritaria del fallecimiento en ambos grupos [19]. Como todas las enfermedades fibrosantes, ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz. Algunos tratamientos se han mostrado beneficiosos en casos aislados [20-22]: plasmaféresis, Ig intravenosas, fototerapia y, más recientemente fotoquimioterapia extracorpórea e imatinib. Los corticoides o los inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina) son ineficaces.
Escleroedema de Buschke El término de escleroedema del adulto (scleredema adultorum), inicialmente propuesto para diferenciarlo del escleroedema neonatal, debe abandonarse debido a los posibles casos infantiles de escleroedema de Buschke. Esta afectación está caracterizada por una induración progresiva y en ocasiones pigmentada de la parte superior del tronco (en «capa») y de la raíz de los miembros (Fig. 6), la cara y el cuello, pero respetando las extremidades de los miembros. La afectación de la cara está caracterizada por un borramiento de las arrugas de expresión acompañado de dificultades para plegar la frente, sonreír y abrir la boca. La lengua y la faringe también pueden afectarse, lo que provoca trastornos de la deglución. Las manifestaciones sistémicas pueden observarse en todas las formas de escleroedema de Buschke: derrame pleural o pericárdico, afectaciones óseas, ocular, parotídea o cardíaca. Se han identificado tres formas clínicas de escleroedema de Buschke: • El tipo I empieza bruscamente tras una infección, por lo general estreptocócica, de las vías respiratorias. Afecta electivamente a las mujeres de mediana edad y a veces a los niños. Su pronóstico es excelente y los síntomas se resuelven en algunos meses. Dermatología
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• El tipo II está asociado a una diabetes grave mal controlada (scleredema diabeticorum) y se observa principalmente en los varones obesos. Su inicio es insidioso y su duración prolongada, sin modificación en caso de control satisfactorio de la diabetes. • El tipo III está caracterizado por la ausencia de causa infecciosa o diabética y una evolución crónica. En este grupo se incluyen las formas de escleroedema de Buschke asociadas a una gammapatía monoclonal [23, 24]. Se ha descrito una asociación escleroedema de Buschke-disglobulinemia en unas 40 observaciones con un ligero predominio femenino y una media de edad de inicio de 50 años, más precoz que en el tipo II. La Ig monoclonal asociada es de tipo IgG (dos tercios de los casos), en su mayoría de tipo kappa y, más raramente, de tipo IgA o IgM. En la mayoría de los casos, el escleroedema de Buschke precede, desde unos meses a algunos años, a la detección de la disglobulinemia. La asociación con un mieloma múltiple, incluido el asintomático, es cercana al 45%. Se han descrito otras asociaciones más raras: macroglobulinemia de Waldenström, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, hiperparatiroidismo primario, insulinoma maligno, carcinoma de la vesícula biliar [25]. Se desconoce la causa exacta del escleroedema de Buschke. Una «hipersensibilidad» estreptocócica, una obstrucción de los canales linfáticos por una inflamación, el hiperinsulinismo o un traumatismo previo podrían desempeñar un papel. El estudio histológico muestra un engrosamiento de la dermis por fibras colágenas edematosas, separadas por depósitos de mucina, a veces discretos. Esta afectación edematosa dérmica puede extenderse a la hipodermis y ser reemplazada progresivamente por fibras de colágeno. Se puede observar una afectación histológica similar en caso de afectación cardíaca o del músculo estriado. Ningún tratamiento protocolizado ha mostrado ser eficaz. Los corticoides sistémicos o intralesionales, el metotrexato en dosis bajas, la ciclosporina, la fototerapia de tipo PUVA o UVA1 largos y la fotoquimioterapia extracorpórea presentan una eficacia inconstante. La radioterapia con electrones y las Ig intravenosas han sido propuestas con éxito en algunos casos [26, 27].
Síndrome POEMS (síndrome de Crow-Fukase, síndrome de Takatsuki) Esta afectación multivisceral corresponde al acrónimo P: polyneuropathy, O: organomegaly, e: endocrinopathy, M: monoclonal protein, S: skin changes. Su descripción clínica tropieza con el carácter retrospectivo de las tres grandes series publicadas. Esta afectación es más frecuente en el varón (proporción por sexos varón/mujer igual a 2), con una media de edad de 45-50 años [28]. Su diagnóstico se basa en la asociación de una polineuropatía y una gammapatía monoclonal [28]. Las manifestaciones cutáneas, dispares y a menudo asociadas entre ellas, afectan al 50-90% de los pacientes. Su prevalencia real es difícil de valorar, puesto que son el resultado de la recogida de datos heterogéneos de la literatura y varía en función de su búsqueda, sistemática o no [29-33]. La hiperpigmentación (del 45-93%) suele ser difusa y afecta a las extremidades, la cara y el tronco, sin predominio en las zonas fotodistribuidas. Respeta las mucosas y no es signo de una insuficiencia suprarrenal asociada. Se ha descrito un estado esclerodermiforme en el 56-77% de los casos de síndrome POEMS, marcado por una infiltración y un engrosamiento cutáneo casi siempre distal (Fig. 7), asociado a veces a un síndrome Dermatología
Figura 7. Engrosamiento edematoso de las últimas falanges digitales y leuconiquia en el síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]).
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Puntos importantes
Criterios diagnósticos del síndrome POEMS (según Dispenzieri et al) [28] Criterios mayores • Polineuropatía • Gammapatía monoclonal Criterios menores • Lesiones óseas osteocondensantes • Enfermedad de Castleman • Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia o linfadenopatía) • Edema (edema, derrame pleural o ascitis) • Endocrinopatía (suprarrenales, tiroides, hipófisis, gónadas, paratiroides, páncreas) • Signos cutáneos (hiperpigmentación, hipertricosis, angiomas, leuconiquias) • Edema papilar Se establece el diagnóstico de síndrome POEMS si se reúnen dos criterios mayores y al menos un criterio menor.
de Raynaud. Rara vez puede ser inaugural de la afección o estar asociado a un síndrome restrictivo pulmonar, en cuyo caso se presta a confusión con una esclerodermia sistémica. Sin embargo, el estudio de autoinmunidad y la capilaroscopia en el síndrome POEMS son normales. La hipertricosis (el 50-81% de los casos) puede ser generalizada o localizada en el tronco y en la cara (cejas, pestañas, pelo). La lipoatrofia facial (cerca del 50% de los casos) está marcada por la destrucción de las bolas de Bichat. Puede estar asociada a una lipoatrofia de los miembros superiores y del tronco. Se observa en el contexto de una caquexia progresiva que contrasta con un síndrome tumoral en segundo plano. Los angiomas cutáneos (30%) aparecen bruscamente, son a menudo de tipo tuberoso y pequeño tamaño (menos de 1 cm) y están localizados en el tronco y la raíz de los miembros (Fig. 8). Desde el punto de vista histológico, son de tipo glomeruloide en casi un tercio de los casos y están constituidos por ectasias vasculares dérmicas llenas de agregados capilares que evocan una estructura parecida al glomérulo renal. Constituyen una manifestación específica del síndrome POEMS. Pueden asociarse a telangiectasias lenticulares o a angiomas «rubí» que
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Figura 8. Múltiples angiomas cutáneos sobre una amplia mácula pigmentada en una nalga en un síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, disglobulinemia [M] y anomalías cutáneas [skin changes]).
probablemente constituyan el estadio inicial de esta proliferación vascular reactiva. Las leuconiquias constituyen un signo poco específico aunque detectado desde la descripción de las primeras observaciones de síndrome POEMS. Las demás manifestaciones cutáneas son más anecdóticas: hiperhidrosis, xerosis cutánea o aspecto ictiosiforme, queratosis seborreicas, hipocratismo digital, alopecia, necrosis cutáneas múltiples, livedo reticulada, acrocianosis, vasculitis necrosante. La presencia de lesiones óseas osteocondensantes en el marco de un mieloma o de una enfermedad de Castleman es casi constante. La polineuropatía es inaugural en la mayoría de los casos. Al principio es sensitiva y empieza en los pies, con cosquilleo, parestesias y sensación de frío. Se completa después con una afectación nerviosa motora distal, simétrica, que empeora de forma progresiva y ascendente. La organomegalia consiste casi siempre en hepatomegalia (25-78%), esplenomegalia (22-52%) y adenopatías (26-61%). El 11-24% de los pacientes con el síndrome POEMS presenta una enfermedad de Castleman (hiperplasia angiofolicular) documentada. Las anomalías endocrinológicas son variadas y raramente sintomáticas: trastornos de la glucorregulación con diabetes mellitus (3-36%), hipotiroidismo (17-36%), más raramente hipotestosteronemia, hiperestrogenemia, hiperprolactinemia, hipoparatiroidismo o insuficiencia suprarrenal. La disglobulinemia monoclonal suele ser de tipo IgG o IgA y expresa casi constantemente una cadena ligera lambda. Su nivel es bajo y sólo puede detectarse mediante inmunofijación en un tercio de los casos. Está asociada a lesiones osteocondensantes en el 54-97% de los casos, únicas o múltiples, en general asintomáticas y predominantes en la columna vertebral, la pelvis y la reja costal, lo que permite establecer el diagnóstico de mieloma osteocondensante, a menudo asociado a una tasa baja de plasmocitos de origen medular (5% o menos) y raramente complicado con insuficiencia renal o hipercalcemia. Estas características, así como una media de supervivencia claramente superior, diferencian el síndrome POEMS del mieloma múltiple. Un síndrome edematoso (edema de los miembros inferiores, ascitis, derrame pleural) está presente en cerca del 40% de los casos. Los demás signos presentan una frecuencia variable: edema papilar (cerca del 50% de los casos), trombocitosis (54-88%), poliglobulia (12-19%), hipocratismo digital (5-49%), complicaciones trombóticas (infarto, gangrena, accidente vascular cerebral, etc.), insuficiencia renal, hipertensión arterial pulmonar y síndrome diarreico. No se conoce el mecanismo patogénico del síndrome POEMS. El papel directo de las cadenas ligeras de Ig
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parece excluido. Parece estar implicado el aumento de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 beta (IL1b), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el TGF-b, la IL6 y el factor angiogénico de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) [33]. El VEGF provoca un aumento de la permeabilidad vascular y de la angiogénesis. Se suele expresar por los osteoblastos y puede constituir un importante factor de regulación de la diferenciación osteoblástica. Su secreción aumentada podría causar un aumento de la permeabilidad vascular, de la angiogénesis y de la migración de las células de la estirpe monocitos-macrófagos y ser, por lo tanto, la causa de una obliteración arterial reactiva. Una acción combinada de citocinas proinflamatorias y del VEGF podría así mismo favorecer la organomegalia y el estado caquéctico (TNF-a, IL1b), el edema (IL6, VEGF), la hiperpigmentación (IL1b), el síndrome esclerodermiforme (TGF-b), los angiomas glomeruloides (VEGF) y también la polineuropatía, a través de microtrombosis vasculares (VEGF) y de un edema neuronal. El tratamiento se basa en la cirugía y/o la radioterapia localizada en caso de plasmocitoma aislado. Las Ig intravenosas y las plasmaféresis son ineficaces. Los corticoides orales o intravenosos solos son eficaces en el componente edematoso y la polineuropatía. Los agentes inmunosupresores alquilantes ofrecen resultados inconstantes. La quimioterapia intensiva seguida de autoinjerto medular o de células madre periféricas se utiliza cada vez con más frecuencia; está seguida de una regresión incompleta de las lesiones cutáneas [33]. La escasa experiencia con los demás agentes, incluidos la talidomida, el tamoxifeno, el ácido todo-transretinoico, el interferón alfa y la ciclosporina, no permiten concluir un posible interés [27].
Amilosis primaria Raramente se ha descrito la infiltración esclerodermiforme en la amilosis sistémica (unas 10 observaciones) y no debe confundirse con los depósitos amiloides secundarios, epifenómenos, observados en ocasiones en la esclerodermia sistémica o en morfeas generalizadas. La infiltración cérea afecta con preferencia a la cara y el cuello, las manos y los dedos, a veces con un aspecto de esclerodactilia [34]. La asociación con trastornos circulatorios acrales y una sintomatología de túnel carpiano pueden orientar sin razón hacia una esclerodermia sistémica inicial. El diagnóstico puede establecerse fácilmente gracias a otros signos cutáneos y mucosos cardinales asociados (púrpura, macroglosia, etc.) y por el estudio histológico en una piel dañada completado con una coloración rojo Congo específica.
Reacción injerto contra huésped (ICH) crónica Las reacciones ICH crónicas tras trasplante de médula alogénica se observan por definición el tercer mes tras el trasplante y clásicamente se subdividen en reacciones liquenianas y esclerodermiformes. Las reacciones ICH esclerodermiformes suelen aparecer de entrada, sin fase liqueniana previa y con una gravedad variable. Su espectro clínico e histológico suele ser el resultado de la intrincación en distintos grados de lesiones de liquen escleroatrófico, morfeas, esclerodermia profunda e incluso fascitis. Típicamente, las lesiones esclerodermiformes empiezan con placas firmes y circunscritas de tipo morfea, con color de la piel normal o pigmentado que progresan por coalescencia hacia placas induradas blanco amarillento, de contornos mal delimitados, generalizadas o localizadas [35]. Las formas limitadas se localizan con preferencia en los grandes pliegues y los Dermatología
Síndromes esclerodermiformes y estados seudoesclerodérmicos ¶ E – 98-505-C-10
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Figura 9. Gran placa esclerodermiforme pigmentada del abdomen en una reacción injerto contra huésped.
se presenta en el estadio inicial, al contrario que en la esclerodermia clásica. La fascitis es una forma rara, profunda y grave de reacción ICH esclerodermiforme. Desde el punto de vista clínico, es similar a la fascitis de Shulman, sobre todo porque comienza, en aproximadamente el 50% de los casos, tras un traumatismo o un ejercicio físico inhabitual y se acompaña de una eosinofilia periférica en el 60% de los casos. Está caracterizada por un aspecto de celulitis con tumefacción cutánea profunda y asienta con preferencia en los miembros, pero respeta las manos y los pies. Desde el punto de vista histológico, existe un engrosamiento fibroso de los tabiques interlobulares, una fibrosis y un infiltrado inflamatorio de la fascia, incluso del músculo subyacente. El tratamiento se basa en los inmunosupresores por vía sistémica, la fotoquimioterapia extracorpórea, la fototerapia y los retinoides por vía sistémica.
Síndromes esclerodermiformes farmacológicos y tóxicos Con frecuencia se publican frecuentemente en la literatura síndromes esclerodermiformes cutáneos inducidos por las drogas, pero reagrupan situaciones diversas y discutibles en términos de imputabilidad (ausencia frecuente de regresión cuando cesa el consumo de la droga) y de reagrupamiento nosológico [37]. El término de esclerodermia puede referirse a lesiones cutáneas de tipo morfea, esclerosis cutáneas en el lugar de la inyección (cf síndromes esclerodermiformes localizados) o a auténticas esclerodermias difusas sistémicas. Muchas de estas observaciones están insuficientemente documentadas para llegar a la conclusión de la responsabilidad de la molécula y demuestran más bien un simple papel revelador de una esclerodermia sistémica. Se indican los principales agentes farmacológicos o tóxicos incriminados. Los síndromes esclerodermiformes inducidos por la bleomicina, sola o asociada a la radioterapia, se observan por encima de una dosis acumulativa media de
Figura 10. Máculas atróficas despigmentadas e hiperpigmentadas de la parte superior de la espalda en una reacción injerto contra huésped de tipo liquen escleroatrófico.
miembros inferiores (Fig. 9). En las piernas, la piel puede volverse adherente al plano profundo y conducir a ulceraciones mecánicas de cicatrización larga y delicada. Cuando las placas esclerodermiformes asientan en las articulaciones, la fibrosis puede envolver a los ligamentos y conducir a retracciones tendinosas con una limitación de los movimientos articulares y a posturas viciadas de tipo flexo de los codos y de los pies. Se han descrito también reacciones ICH esclerodermiformes ampollosas o muy invalidantes limitadas a los miembros inferiores y complicadas por una neuropatía axonal periférica. La neuropatía parece ser el resultado de un atrapamiento de las terminaciones nerviosas por la fibrosis. También se describen afectaciones de tipo liquen escleroatrófico (white spot disease) caracterizadas por placas hipopigmentadas, atróficas y escamosas con tapones foliculares que afectan con preferencia al cuello y a la parte superior del tronco (Fig. 10) [36]. Corresponderían a la forma más superficial de la afectación esclerodermiforme. En el plano histológico, la reacción ICH esclerodermiforme es similar a la esclerodermia sistémica y se caracteriza por una atrofia epidérmica marcada, una destrucción progresiva de los anejos, una horizontalización de la capa basal y una fibrosis colágena de la dermis papilar y reticular que se extiende progresivamente en grados variables hasta la hipodermis. Sin embargo, la afectación de la dermis superficial Dermatología
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Punto importante
Principales fármacos y tóxicos asociados a la aparición de un síndrome esclerodermiforme Fármacos Agentes antineoplásicos • Bleomicina • Taxanos (docetaxel, paclitaxel-paraplatino) • Gemcitabina • Tegafur y 5-fluorouracilo • Doxorubicina-ciclofosfamida • Anorexígenos • Metisergida • Carbidopa y 5-hidroxitriptófano • Sotalol y yodo radiactivo Tóxicos • Silicio • Disolventes (disolventes clorados, hidrocarburos aromáticos) • Cloruro de vinilo • Resinas epoxi • Aceite de colza desnaturalizado • L-triptófano • Gadolinio (FSN)
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producto de 165 mg (90-180 mg) [37]. La induración cutánea está asociada casi siempre a un eritema, una infiltración y una hiperpigmentación y por lo general está limitada a los miembros con un claro predominio acral, sin afectación visceral. Puede existir un fenómeno de Raynaud y es posible la presencia de anticuerpos antinucleares. La mejoría o la resolución de los síntomas se observa clásicamente unos meses después de la interrupción del tratamiento. La bleomicina aumentaría la síntesis fibroblástica cutánea y pulmonar del colágeno, in vivo e in vitro. Con los taxanos [38, 39] y la gemcitabina [40, 41] se puede observar un síndrome esclerodermiforme de los miembros inferiores, similar por su presentación clínica. Las lesiones localizadas en los miembros inferiores empiezan por una fase edematosa, indurada e inflamatoria, a veces seudoerisipeloide, que deja paso a una esclerosis envolvente e hiperpigmentada de las piernas, seguida de una regresión parcial de los síntomas tras interrumpir el tratamiento inductor. Esta localización exclusiva en los miembros inferiores hace pensar en un papel tóxico directo y locorregional inducido por la droga, sus metabolitos o su vehículo a nivel del tejido cutáneo profundo.
■ Síndromes esclerodermiformes localizados Síndromes esclerodermiformes iatrogénicos Se pueden observar reacciones cutáneas esclerodemiformes tras la administración parenteral de vitaminas K, B12, pentazocina y progestágenos de liberación sostenida. El cuadro clínico más característico es el de la hipodermitis esclerodermiforme lumboglútea tras la inyección intramuscular de vitamina K (síndrome de Texier). Algunos días o meses después de la inyección se desarrolla una amplia placa eritematosa, con frecuencia pruriginosa, que pasa a ser pigmentada y esclerodermiforme [42]. La anamnesis y el foco de las lesiones permiten establecer fácilmente el diagnóstico. Se han descrito también diversas reacciones cutáneas esclerodermiformes, casi siempre de tipo placas de morfea, tras la extirpación de la safena interna [43] , en el foco de radioterapia o tras un traumatismo.
Lipodermatoesclerosis (paniculitis esclerosante, paniculitis de estasia, hipodermitis esclerodermiforme) Esta alteración afecta a la mujer de mediana edad o anciana, obesa, con antecedentes de enfermedad venosa de los miembros inferiores, casi siempre de origen varicoso, en ocasiones posflebítica. Desde el punto de vista clínico, existe un eritema indurado, doloroso al principio, que da lugar a una lesión esclerodermiforme en forma de media de los miembros inferiores, principalmente en las piernas [44, 45]. La histología cutánea, raramente necesaria, demuestra una paniculitis lobular con degeneración adiposa membranoquística asociada en distintos grados a una fibrosis septal y una proliferación vascular de la dermis y de la hipodermis.
Figura 11. Placa esclerosa, atrófica e hipopigmentada del cuello y de la región preauricular en una porfiria cutánea tarda (colección del doctor M. Dandurand, Nimes).
síndrome de Raynaud, la topografía acral y predominante en los miembros inferiores de las lesiones y la ausencia de afectación visceral asociada, con la excepción de la afectación cardíaca ligada al síndrome carcinoide [46]. Su aparición constituye un factor de mal pronóstico.
Porfiria cutánea tarda (PCT) Los signos clínicos de la PCT se caracterizan por un prurito inicial en uno de cada dos casos, predominante en las zonas fotoexpuestas, así como por una fotosensibilidad y una fragilidad cutánea origen de lesiones vesiculoampollosas que afectan con preferencia al dorso de las manos y a la cara y que aparecen al menor traumatismo. Una hipertricosis temporomalar y una hiperpigmentación cutánea heterogénea constituyen signos clásicamente asociados. Se describe un estado esclerodermiforme de tipo morfeas múltiples situado con preferencia en las zonas fotoexpuestas (cuello, escote, cara) y en el cuero cabelludo en cerca del 20% de los pacientes. Estas lesiones aparecen excepcionalmente en primer plano y se observan tras una evolución durante largo tiempo de la enfermedad. Se caracterizan por placas induradas, amarillo pálido, hipopigmentadas, rodeadas por un halo atrófico e hiperpigmentado más que por un auténtico «anillo liláceo». Parece ser clásico el respeto de los pezones en caso de afectación del tórax [47]. La afectación del cuero cabelludo es responsable de una alopecia cicatrizal lentamente progresiva de las zonas frontoparietales y occipitales (Fig. 11) [48]. En ocasiones, esta afectación se complica por calcificaciones distróficas o ulceraciones. La posibilidad de asociación de una PCT con una auténtica esclerodermia sistémica, excepcional pero quizá no fortuita, no debe dar paso a confusión [49]. Las lesiones cutáneas esclerodermiformes de la PCT mejoran con el tratamiento de fondo de la enfermedad.
Síndrome carcinoide
Síndromes esclerodermiformes de las manos
El síndrome esclerodermiforme es una manifestación rara y tardía del síndrome carcinoide maligno. Se diferencia de la esclerodermia sistémica por la ausencia de
Numerosas causas de afectaciones esclerodermiformes exclusivas o predominantes en las manos, congénitas o adquiridas, pueden dar pie a confusión con una forma
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Dermatología
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localizada acral de esclerodermia sistémica [50] . La ausencia de síndrome de Raynaud o de anomalía disinmunitaria biológica y el contexto de aparición no suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial. La esclerosis de las extremidades con rigidez articular (queiroartropatía diabética) afecta electivamente a los diabéticos de tipo 1 y aparece durante la primera decena de la enfermedad. Asocia una infiltración esclerosa, un engrosamiento de la piel más marcado en el dorso de las manos y los dedos y una limitación indolora de los movimientos. Estos signos empiezan por lo general en las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, al principio en el 5.° dedo de ambas manos, y después se extiende progresivamente a los demás dedos, de forma bilateral y simétrica. Las articulaciones grandes (muñecas, codos, columna vertebral) raras veces están afectadas. Se aprecia la limitación de los movimientos de extensión, primero activa y después pasiva, y a continuación de flexión, por la imposibilidad de poner la mano plana (signo de la oración) [51] . Se conserva la integridad ósea de las articulaciones en la esclerosis, pero parece indiscutible una participación tendinosa periarticular en la enfermedad. Existen similitudes clínicas con la esclerodermia sistémica, pero la ausencia de todos los demás signos, en particular del síndrome de Raynaud, descarta este diagnóstico. Las demás causas de síndrome esclerodermiforme de las manos son fácilmente identificables en presencia de signos asociados o de un contexto hereditario: síndrome del túnel carpiano, artritis reumatoide, reumatismo fibroblástico, «mano de mecánico» en el síndrome de las antisintetasas, osteoartropatía hipertrófica néumica, deformación familiar esclerodermiforme de los dedos y artrogrifosis.
Figura 12. Esclerosis retráctil de los tendones flexores en una fascitis palmar-artritis (colección del profesor J.-L. Schmutz, Nancy).
■ Estados seudoesclerodermiformes por induración y/o atrofia cutánea Acrodermatitis crónica atrófica Constituye la manifestación cutánea tardía de la borreliosis europea y de la borreliosis de Lyme. Aparece varios años después de la contaminación y progresa en dos fases. La fase inicial infiltrativa está caracterizada por un eritema violáceo, edematoso, blando y mal delimitado. Se localiza principalmente en las superficies de extensión de los miembros (dorso de las manos, codos, tobillos o rodillas). El eritema progresa después hacia una atrofia cutánea definitiva. La epidermis se adelgaza, se arruga y adopta un aspecto de «papel de fumar», dejando ver por transparencia la red vascular y frecuentes telangiectasias. En el 10-20% de los casos se puede observar la aparición de una induración cutánea, de tipo morfea o nodular yuxtaarticular (codos, rodillas) o en bandas (tibial, cubital) que puede simular una morfea profunda lineal [52]. El diagnóstico se confirma con el serodiagnóstico, siempre muy positivo en este estadio. El tratamiento antibiótico (penicilina o ceftriaxona) puede permitir una mejoría lenta de las lesiones esclerodermiformes.
Fascitis palmar-artritis Este síndrome similar a la algodistrofia afecta aproximadamente en el 75% de los casos a la mujer de más de 55 años. La afectación de las manos es característica, constante y bilateral. Empieza con una rigidez matinal, Dermatología
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edema y un engrosamiento de la fascia, a veces nodular, responsable de una induración y de una retracción en flexión irreducible de los dedos (Fig. 12). Se asocia una artritis metacarpofalángica que evoluciona hacia una capsulitis retráctil, que agrava la deformación en garra de la mano. Está descrita una afectación similar plantar en cerca del 25% de los casos. Pueden afectarse otras localizaciones articulares por capsulitis retráctil: hombros, rodillas, caderas. Las radiografías muestran casi siempre una desmineralización ósea moderada. La gammagrafía muestra la existencia de núcleos hipercaptantes. La exploración biológica no es informativa. El estudio histológico cutáneo es poco específico, con signos de fibrosis de la dermis y de la fascia y, en algunos casos, una vasculitis por depósitos de Ig y C3 a nivel de los tejidos subcutáneos y de la sinovial. El diagnóstico diferencial se establece con: • la esclerodermia sistémica, pero el síndrome de Raynaud, las modificaciones capilaroscópicas y las anomalías inmunológicas (autoanticuerpos) suelen estar ausentes; • las algodistrofias difusas, sobre todo si se han descrito asociaciones con neoplasias. Este parentesco clínico ha provocado una discusión entre ciertos autores sobre la individualidad clínica de este síndrome, pero el carácter particularmente grave y difuso de la fascitis palmar parece estar a favor de una entidad distinta. Las principales neoplasias asociadas son el adenocarcinoma de ovario (41%) y de páncreas (14%) [53]. Se han descrito también observaciones puntuales de carcinoma pulmonar, prostático, de colon, tubular uterino y hemopatías (leucemia linfoide crónica, enfermedad de Hodgkin). El pronóstico es particularmente malo, puesto que esta afectación se suele descubrir casi siempre en el estadio metastásico de la neoplasia.
■ Conclusión Los síndromes esclerodermiformes adquiridos o hereditarios y los estados seudoesclerodérmicos constituyen afectaciones raras y clínicamente dispares. Su detección es a veces delicada en el estadio inicial pero sigue siendo esencial a causa del riesgo de afectación sistémica asociada y de una posible predisposición al cáncer cutáneo o visceral en el caso de las genodermatosis esclerodermiformes.
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D. Bessis ([email protected]). Service de dermatologie, Hôpital Saint-Éloi, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France. C. Francès. Service de dermatologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bessis D., Francès C. Syndromes sclérodermiformes et états pseudosclérodermiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Dermatologie, 98-505-C-10, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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