Sospecha de hipoglucemia en el adulto no diabético



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Sospecha de hipoglucemia en el adulto no diabético C. Amouyal A menudo, el propio paciente es quien piensa en el diagnóstico de hipoglucemia cuando experimenta malestar; sin embargo, sólo muy raras ocasiones se tratará de una auténtica hipoglucemia orgánica. Ésta debe sospecharse en presencia de un contexto favorecedor (insuficiencia suprarrenal, caquexia, paciente anciano con pluripatología, etc.) o de signos sugestivos de neuroglucopenia que sugieran un insulinoma. Para llegar a este diagnóstico extremadamente infrecuente, es preciso demostrar, en primer lugar y mediante una prueba de suspensión de la vía oral en el hospital, la existencia de una insulinemia anormalmente elevada en presencia de una glucemia baja. © 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Hipoglucemia; Iatrogenia; Insulinoma; Posprandial; Sulfamidas hipoglucemiantes

Plan

hipoinsulinemia (apropiada; en este caso, casi siempre se trata de una hipoglucemia funcional que no reviste gravedad).

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Introducción

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Definición de hipoglucemia

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Anamnesis minuciosa Qué síntomas Qué intensidad tienen los síntomas En qué momento se presentan los síntomas con mayor frecuencia Causas evidentes de hipoglucemia que deben investigarse

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Hipoglucemias reactivas En ausencia de bypass gástrico Después de bypass gástrico

2 2 3

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Sospecha de hipoglucemia orgánica sin causa aparente Prueba de suspensión de la vía oral, modalidades Interpretación de la prueba de ayuno

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Conclusión

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 Introducción En los adultos no diabéticos, la hipoglucemia es un fenómeno poco frecuente. En la mayoría de los casos, se trata de hipoglucemias reactivas posprandiales sin gravedad, fácilmente identificables mediante una anamnesis minuciosa. Las hipoglucemias denominadas orgánicas son mucho menos frecuentes pero revisten mayor gravedad; en este caso, es adecuado dedicar esfuerzos a averiguar la enfermedad causal, después de haber descartado un origen iatrogénico. Habida cuenta de que, en una hipoglucemia, el páncreas endocrino reduce fisiológicamente su secreción de insulina y péptido C, la determinación de las concentraciones circulantes de estos dos elementos, de modo concomitante con la hipoglucemia, constituye la etapa esencial del diagnóstico etiológico. Pueden asociarse a hiperinsulinemia (totalmente inapropiada durante una hipoglucemia, la etiología más frecuente en esta situación es el tumor secretor de insulina: el insulinoma) o a EMC - Tratado de medicina Volume 21 > n◦ 3 > septiembre 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(17)86024-4

 Definición de hipoglucemia Al margen de la diabetes, la hipoglucemia se define por la tríada de Whipple, que incluye la asociación de los tres elementos siguientes: • síntomas clínicos compatibles con hipoglucemia; • glucemia plasmática baja; • resolución rápida de los síntomas clínicos tras la administración de glucosa. En 2009, las recomendaciones de la Endocrine Society [1] proponían utilizar el umbral de glucemia de 0,55 g/l (3 mmol/l) para el diagnóstico de hipoglucemia. En 2014, la Société Franc¸aise d’Endocrinologie [2] redujo este umbral a 0,5 g/l (2,75 mmol/l) para mejorar la especificidad del diagnóstico. Así, en esta recomendación, los expertos han propuesto que una glucemia superior a 0,65 g/l (3,6 mmol/l) podría considerarse como normal y que, entre 0,65 (3,6 mmol/l) y 0,5 g/l (2,75 mmol/l), este parámetro debía volver a controlarse. En ancianos, una glucemia inferior a 0,65 g/l (3,6 mmol/l) podría considerarse como baja y justificar un estudio complementario con orientación etiológica. Estas cifras de glucemia corresponden a glucemias venosas; las glucemias capilares no deben llevar, por sí solas, a iniciar un estudio etiológico. De este modo, se puede decir que, al margen de la diabetes, la hipoglucemia se define por la tríada de Whipple, que incluye síntomas compatibles con una hipoglucemia y una glucemia venosa inferior a 0,5 g/l (2,75 mmol/l) y la desaparición de los síntomas tras la administración de azúcar.

 Anamnesis minuciosa El primer tiempo de la anamnesis consiste en identificar los síntomas y las circunstancias de su aparición, según refiera el paciente.

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Cuadro 1. Signos de hipoglucemia (según [3, 4] ). Vegetativos

Neuroglucopénicos

Moléculas sospechosas de inducir hipoglucemias (exceptuados los antidiabéticos orales)

Signos adrenérgicos

Signos colinérgicos

Palpitaciones

Diaforesis

Sensación de visión borrosa

Fatiga

Hambre

Dificultades de concentración

Palidez

Picor

Confusión, coma

Ansiedad

Trastornos del estado de ánimo

Temblores

Trastornos de la conducta, agitación Dificultades de coordinación Trastornos neurológicos transitorios

Qué síntomas Los síntomas clínicos de hipoglucemia no son específicos y pueden ser de dos tipos: neurovegetativos y neuroglucopénicos (Cuadro 1). Existen primeramente los síntomas denominados neurovegetativos, es decir, resultantes de la activación del sistema nervioso autónomo, que a su vez se distinguen en función su origen colinérgico (mediados por la acetilcolina) o adrenérgico (mediados por las catecolaminas). Estos signos neurovegetativos incluyen diaforesis, palpitaciones, nerviosismo, temblor de las extremidades, ansiedad, fatiga, palidez, sensación de hambre. Los síntomas neuroglucopénicos son el resultado de la disminución de la glucemia a nivel cerebral y pueden traducirse en una sensación de visión borrosa, dificultad para concentrarse, así como alteración del estado de ánimo, trastornos de conducta con agitación, dificultades de coordinación. Por último, pueden aparecer a veces trastornos neurológicos más graves (diplopía, hemiparesia, accesos convulsivos localizados o generalizados y coma). La percepción por el paciente de los signos de hipoglucemia es el resultado, principalmente, de la activación del sistema nervioso autónomo, tal como demostraron Towler et al en 1993 [3] . Una consecuencia importante de los síntomas hipoglucémicos repetidos es el aumento de peso debido a la reiteración de ingestas calóricas. Esta ganancia ponderal requiere concentraciones elevadas de insulina y, por lo tanto, se observa más bien en el insulinoma o con la toma inconfesada de sulfamidas hipoglucemiantes o de insulina.

Qué intensidad tienen los síntomas Los síntomas clínicos desarrollados durante una hipoglucemia sólo pueden aparecer si la glucemia disminuye progresivamente, ya que toda caída brusca de la glucemia (menos de 1 minuto) expone al riesgo de que las neuronas hipotalámicas que detectan la glucemia (glucosensores) no perciban esta variación (o lo hagan en menor medida). En este caso, los síntomas neuroglucopénicos pueden faltar, y la única manifestación clínica de la hipoglucemia puede consistir en una pérdida de conocimiento brusca con acceso convulsivo. Este tipo de desvanecimiento extremadamente brusco se observa sobre todo en caso de insulinoma. Ante toda convulsión inexplicable, la búsqueda de una posible hipoglucemia debe ser sistemática.

En qué momento se presentan los síntomas con mayor frecuencia La presentación de las hipoglucemias en suspensión de la vía oral o durante la noche va más a favor de su naturaleza orgánica. Sin embargo, la Clínica Mayo informa de una serie de insulinomas [5] con una presentación clínica atípica, el 6% de los cuales presentaba únicamente hipoglucemias posprandiales, y el 21%, hipoglucemias mixtas (en ayuno y posprandiales). Aparte de estos casos específicos, la aparición de hipoglucemia posprandial temprana sin signos neuroglucopénicos sugiere clásicamente, en primer lugar, una hipoglucemia reactiva.

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Cuadro 2. Fármacos no insulinosecretores hipoglucemiantes (según la revisión de [6] ).

Quinolonas, particularmente clinafloxacino y gatifloxacino Pentamidina Quinina Cibenzolina Indometacina Glucagón Artesunato, artemisinina, arteméter Cloroquina oxalina sulfonamida IGF-1 Litio Propoxifeno y dextropropoxifeno IGF-1: factor de crecimiento insulínico 1.

Causas evidentes de hipoglucemia que deben investigarse Algunos trastornos endocrinos, como la insuficiencia suprarrenal o corticótropa o el hipotiroidismo muy grave, pueden causar hipoglucemias, a menudo poco intensas, que se ponen de manifiesto cuando la movilización de las reservas glucídicas es importante (ejercicio físico, embarazo) o cuando la producción hepática de glucosa está alterada (ingesta de alcohol). La insuficiencia somatótropa agrava este cuadro clínico. Por lo tanto, deben buscarse síntomas clínicos que vayan a favor de la existencia de estas enfermedades. Los antecedentes familiares de enfermedades endocrinas deben sugerir inmediatamente una enfermedad endocrina familiar del tipo de la NEM (neoplasia endocrina múltiple, en particular de tipo 1) en la que la hipoglucemia se debe casi siempre a un insulinoma. Asimismo, en la anorexia o la desnutrición intensa o también en el caso de determinados fallos orgánicos (insuficiencias hepáticas o renales terminales, shock séptico, malaria cerebral), se pueden observar hipoglucemias por déficit de producción hepática de glucosa. Algunos tóxicos (Amanita phalloides, etilenglicol, alcohol, etc.) también provocan una disminución patológica de la glucemia. Es importante conocer los posibles antecedentes familiares de diabetes, ya que la accesibilidad a los fármacos hipoglucemiantes en el ámbito familiar facilita la ingesta inconfesada de estos fármacos para provocar un mareo hipoglucémico. Esto debe sospecharse cuando se constatan beneficios secundarios a las indisposiciones hipoglucémicas. Finalmente, siempre debe buscarse una posible causa iatrogénica: determinados fármacos, aparte de los tratamientos antidiabéticos, son capaces de alterar el equilibrio glucémico de los pacientes, en particular cuando se administran a pacientes frágiles (caquexia, insuficiencia renal o hepática, polimedicación, etc.) [6] (Cuadro 2).

 Hipoglucemias reactivas En ausencia de bypass gástrico Las hipoglucemias reactivas producen clásicamente malestar asociado a una glucemia inferior a 0,5 g/l (2,75 mmol/l), que aparece 2-3 horas después de una comida sin que se encuentren otras causas de hipoglucemia. La prueba de estas hipoglucemias no es fácil de obtener; no se recomienda la prueba de tolerabilidad oral a la glucosa para apoyar el diagnóstico, ya que su interpretación es difícil. La automedición glucémica ambulatoria mediante la glucemia capilar durante los síntomas y la determinación de la glucemia después de una comida hiperglucídica de prueba parecen alternativas interesantes para, al menos, confirmar o apoyar el origen hipoglucémico de los síntomas [7] . Si no se puede obtener evidencia de hipoglucemias, algunos centros de referencia proponen una monitorización continuada de glucosa mediante EMC - Tratado de medicina

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un sensor que mide de forma continua la glucosa intersticial, lo que permite obtener un perfil glucémico completo a lo largo del nictémero durante un período de tiempo de 5-7 días. Si se hospitaliza al paciente, no suelen constatarse síntomas, lo que resulta tranquilizador en cuanto a la ausencia de una causa orgánica. La fisiopatología de las hipoglucemias reactivas es el resultado de una secreción de insulina relativamente desproporcionada en relación con el aumento de la glucemia causado por la comida, lo que provoca una hipoglucemia tardía [8] . El tratamiento de las hipoglucemias reactivas se basa ante todo en medidas dietéticas con disminución de la ingesta de alimentos con índice glucémico elevado y dando prioridad a los alimentos con índice glucémico bajo, al fraccionamiento de la ingesta y al aumento del consumo de fibra.

acuerdo con los estudios existentes, serían bastante infrecuentes, pero a veces invalidantes. Se barajan varias hipótesis fisiopatológicas, la más importante de las cuales es el aumento inadecuado, en algunos pacientes, de la secreción de GLP-1 (péptido tipo glucagón 1) tras la cirugía, lo que ocasionaría una secreción excesiva de insulina en relación con las necesidades debidas a las comidas [9] . Del mismo modo, el tratamiento es dietético, antes de valorar en segunda instancia un tratamiento farmacológico (del tipo de la acarbosa, esencialmente).

Después de bypass gástrico

Prueba de suspensión de la vía oral, modalidades

La cirugía bariátrica, en particular el bypass gástrico, en pleno auge en el tratamiento de la obesidad de grados 2 o 3 en los últimos a˜ nos, también es responsable de hipoglucemias posprandiales. De

 Sospecha de hipoglucemia orgánica sin causa aparente

Cuando se sospecha una hipoglucemia orgánica sin que haya podido probarse, la prueba de referencia que se recomienda [2] es

Suspensión de la vía oral total durante 72 h En medio hospitalario Aporte hídrico no calórico ademanda

Medición de la glucemia capilar cada 2 horas; glucemia venosa y hormonas cada 6 h Cuando la glucemia venosa es < 0,6 g/l Medición de la glucemia venosa y hormonas cada 2 h

Si la glucemia venosa ≤ 0,45 g/l

Si la glucemia venosa > 0,45 g/l y < 0,6 g/l

Interrupción prematura de la prueba de suspensión de la vía oral si: - glucemia venosa < 0,45 g/l y síntomas asociados - o si glucemia venosa < 0,4 g/l incluso sin síntomas - o si hipoglucemia grave

Insulina ≥ 3 mUI/l + péptido C ≥ 0,6 ng/ml

Insulina >> 3 mUI/l + péptido C < 0,6 ng/ml

Hipoglucemia no debida Insulinoma o a hiperinsulinismo nesidioblastosis (IGF-2, trastornos o endocrinos, administración desnutrición, inconfesada alcoholización, de sulfamida o glinida déficit orgánico, o iatrogenia) o hipoglucemia inyecciones de autoinmunitaria análogos de la insulina no reconocidos por las determinaciones o individuos sanos

Inyección de insulina exógena

Insulina < 3 mUI/l + péptido C < 0,6 ng/ml

Proinsulina < 5 pmol/l + beta-hidroxi-butirato > 2,7 mmol/l

Proinsulina > 22 pmol/l + beta-hidroxi-butirato < 2,7 mmol/l

Individuos sanos

Insulinoma o nesidioblastosis

Si la glucemia venosa ≥ 0,6 g/l

Búsqueda de otras posibles causas de las molestias o llevar a cabo pruebas complementarias si fuerte sospecha de hipoglucemias (prueba de estimulación con glucagón, hiperglucemia provocada por vía oral [PTOG], etc.)

Figura 1. Árbol de decisiones. Algoritmo para la interpretación de la prueba de ayuno según la Société Franc¸aise d’Endocrinologie (según prueba de tolerabilidad oral a la glucosa. EMC - Tratado de medicina

[10] ).

PTOG:

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la prueba de suspensión de la vía oral. Consiste en una suspensión de la vía oral total con aporte hídrico y bebidas aromatizadas no calóricas (infusiones, caldo, etc.) a demanda, que debe realizarse en un medio hospitalario especializado debido al riesgo de hipoglucemia grave en caso de insulinoma. La realización de una prueba de estimulación rápida con cosintropina, que permite descartar una insuficiencia suprarrenal lenta, se recomienda a menudo antes de iniciar la prueba de suspensión de la vía oral. Se determinan, regularmente y cuando se presentan síntomas, la glucemia venosa, la insulinemia, el péptido C, la proinsulina y la cetonemia, de acuerdo con un algoritmo específico (Fig. 1). También se puede proponer la determinación de las sulfamidas y las glinidas en función de los resultados. Los inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) no son responsables de este tipo de hipoglucemia, ya que su modo de acción (que depende de la GLP1) sobre la célula ␤ pancreática es inoperante si baja la glucemia. Según las recomendaciones francesas de la Société Franc¸aise d’Endocrinologie [2] , la prueba se detiene tras 72 horas de suspensión de la vía oral en ausencia de hipoglucemia. Se interrumpe prematuramente si los resultados obtenidos son suficientes para interpretar la prueba, a saber: • presencia de hipoglucemia grave con síntoma neuroglucopénico (convulsiones, coma, síntomas psiquiátricos), o • glucemia venosa inferior a 0,45 g/l (2,5 mmol/l) asociada a síntomas de cualquier tipo, o también • glucemia venosa que disminuye por debajo de 0,4 g/l (2,2 mmol), incluso si es asintomática. Se puede observar que, en el 95% de los casos de insulinoma, la hipoglucemia aparece dentro de las primeras 24 horas de suspensión de la vía oral. Es por tanto extremadamente infrecuente continuar la prueba hasta las 72 horas en esta etiología [5] . Las recomendaciones de los Estados Unidos [1] recomiendan interrumpir la prueba en presencia de una glucemia más elevada inferior a 0,55 g/l (3 mmol/l) si se asocia con síntomas o si la cetonemia sobrepasa 2,7 mmol/l (al sintetizarse la acetona cuando la lipólisis ya no es inhibida por la insulina, una cetonemia elevada indica la ausencia de insulinemia elevada). La disminución del umbral elegido para definir la hipoglucemia propuesto por la Société Franc¸aise d’Endocrinologie tiene como objetivo aumentar la especificidad de la prueba. Asimismo, en Francia, las concentraciones de cetonemia no se han considerado como un criterio para interrumpir la prueba de suspensión de la vía oral, tras la publicación en la literatura de algunos casos de insulinoma asociados a cetonemia elevada [11] .

de la insulina (las insulinas análogas no se detectan mediante los kits habituales de determinación de la insulinemia); una causa infrecuente como un tumor mesenquimatoso con secreción paraneoplásica de factor de crecimiento insulínico 2 (IGF-2) (que se fija a los receptores de insulina de los tejidos periféricos con un efecto tipo insulina), o bien, más raramente, una hipoglucemia autoinmunitaria (anticuerpos antirreceptores de la insulina que activan el receptor, también con un efecto tipo insulina). En la prueba, cuando la glucemia se encuentra comprendida entre 0,45 y 0,6 g/l (2,5-3,3 mmol/l), la interpretación del resultado es más delicada y se apoya en otras determinaciones hormonales (proinsulina, cetonemia) (Fig. 1). Si los síntomas de las hipoglucemias que el paciente describe son posprandiales, la prueba preferida es la comida de prueba con medición de la glucemia, la insulinemia y el péptido C posprandiales cada 30 minutos durante 5 horas. No obstante, los valores hormonales que se obtienen en esta prueba son más difíciles de interpretar, en ausencia de valores normales de referencia. Si existe una sospecha clínica importante de hipoglucemia orgánica y la prueba de suspensión de la vía oral es negativa, puede ser necesario realizar pruebas complementarias, como la prueba del glucagón, reservada a los especialistas.

 Conclusión Cuando se confirma o se sospecha fuertemente una hipoglucemia en un adulto no diabético, la anamnesis y la exploración física permiten investigar una causa evidente (insuficiencia suprarrenal, insuficiencia somatótropa, hipotiroidismo, desnutrición o insuficiencia orgánica grave, iatrogenia, tumor mesenquimatoso) y los argumentos de una hipoglucemia orgánica. Si se sospecha esta última, se realiza una prueba de suspensión de la vía oral en un medio hospitalario especializado en busca, en primer lugar, de un insulinoma. En cambio, si el cuadro clínico sugiere una hipoglucemia funcional, no se requiere ningún estudio a menos que los síntomas persistan o empeoren; entonces es necesario recurrir igualmente a la prueba de ayuno, que es la prueba de referencia para el diagnóstico de las hipoglucemias al margen de la diabetes.

“ Puntos esenciales • La hipoglucemia se define por la presencia de la tríada de Whipple (síntomas de hipoglucemia que desaparecen con la ingesta de azúcar) asociada a una glucemia inferior a 0,5 g/l (2,75 mmol/l). • La anamnesis minuciosa permite orientar el diagnóstico hacia una hipoglucemia reactiva o más bien orgánica. • Hay que pensar en una hipoglucemia orgánica en presencia de signos neuroglucopénicos e insistir en la investigación de la causa. • La hipoglucemia reactiva se produce en las horas que siguen a una comida, asociada a signos neurovegetativos; se trata de un diagnóstico por exclusión. • La prueba de ayuno es la exploración de referencia para buscar una hipoglucemia orgánica. • Se sospecha fuertemente un insulinoma en presencia de una hipoglucemia inferior a 0,45 g/l e insulinemia y péptido C elevados en la prueba de suspensión de la vía oral

Interpretación de la prueba de ayuno La interpretación de la prueba según la Société Franc¸aise d’Endocrinologie se resume en la Figura 1[10] . Se basa en los resultados de la glucemia venosa y de las concentraciones de diversas hormonas (insulina, péptido C, proinsulina y betahidroxi-butirato). Se considera que una glucemia venosa inferior a 0,45 g/l (2,5 mmol/l) asociada a insulinemia elevada (> 3 mUI/l) y a péptido C elevado (> 0,6 ng/ml) durante un malestar hipoglucémico indican el insulinoma o la nesidioblastosis (proliferación dispersa de células ␤ de Langerhans en el páncreas). En esta situación, hay que pensar en dos diagnósticos diferenciales: la toma disimulada de sulfamida o de glinida y la hipoglucemia autoinmunitaria (con autoanticuerpos antiinsulina o antirreceptor de la insulina, que activan el receptor de la insulina). Estos últimos elementos se investigan en ausencia de insulinoma diagnosticado mediante exploraciones de imagen (ecoendoscopia, resonancia magnética). Si la insulinemia está elevada pero el péptido C es bajo, hay que pensar en una inyección exógena de insulina. Rara vez se encuentra una hipoglucemia asociada a insulinemia y péptido C descendidos. La causa de la hipoglucemia es, por lo tanto, extrapancreática. En este caso, si se han excluido las causas evidentes (insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo intenso, desnutrición grave, alcoholización aguda, insuficiencia renal y hepática o tratamiento hipoglucemiante no insulinosecretor), es preciso buscar una inyección disimulada de un análogo

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C. Amouyal ([email protected]). Service de diabétologie, IHU ICAN, CHU La Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Amouyal C. Sospecha de hipoglucemia en el adulto no diabético. EMC - Tratado de medicina 2017;21(3):1-5 [Artículo E – 1-1425].

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