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Spontane bakterielle Peritonitis
DoctorConsult – The Journal. Wissen für Klinik und Praxis 1 (2010) e157–e160
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DoctorConsult – The Journal. ¨ Klinik und Praxis Wissen fur journal homepage: www/elsevier.de/dcjwkp
Spontane bakterielle Peritonitis Univ.-Prof. Dr. Kurt Lenz Interne Abteilung, Konventhospital Barmherzige Brüder Linz, Seilerstätte 2, A-4020 Linz
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Article history: Received 23 July 2010 Accepted 26 July 2010 Available online 26 November 2010 Schlüsselwörter: Spontane bakterielle Peritonitis SBP Leberzirrhose Aszites
z u s a m m e n f a s s u n g Eine spontane bakterielle Peritonitis (SBP) kann bei bis zu 20% der Patienten, die wegen Leberzirrhose und Aszites im Krankenhaus zur Aufnahme kommen, gefunden werden. Risikofaktoren für die Entstehung einer SBP sind, neben der Schwere der Leberschädigung, eine gastrointestinale Blutung, ein niedriger Asziteseiweißgehalt und eine vorangegangene Episode einer SBP. Bei Vorhandensein dieser Risikofaktoren ist eine antibiotische Prophylaxe zur Verhinderung des Entstehens einer SBP indiziert. Die Beschwerden von Patienten mit einer SBP sind eher gering. Häufig findet man eine Verschlechterung der Leberfunktion als einziges Symptom, selten bestehen abdominelle Beschwerden. Die Diagnose wird durch eine Aszitespunktion gestellt. Eine Granulozytenzahl > 250/mm3 Aszites ist für eine SBP beweisend. Die Therapie umfasst die sofortige Gabe eines intravenös zu verabreichenden adäquaten Antibiotikums. Bei Bestehen einer schweren Leberinsuffizienz sollte zusätzlich hoch dosiert Humanalbumin verabreicht werden. © 2010 Published by Elsevier GmbH.
a b s t r a c t Keywords: Spontaneous bacterial peritonitis SBP Liver cirrhosis Ascites
The spontaneous bacterial peritonitis (SBP) can be found in up to 20% of patients who are admitted to hospital due to liver cirrhosis or ascites. Risk factors are, apart from the severity of the liver disease, gastrointestinal bleeding, low ascites protein as well as a previous episode of SBP. If these risk factors are present, antibacterial prophylaxis is indicated in order to avoid the development of SBP. Patients with SBP complain about little discomforts. The only symptom is often the impairment of liver function, rarely exist abdominal discomforts. Diagnosis is made by abdominal puncture. SBP is proven if more than 250 granulocytes per mm3 ascites are present. Treatment includes instant administration of suitable intravenous antibiotics. If a severe liver insufficiency is present, high-dose human albumin should be given in addition. © 2010 Published by Elsevier GmbH.
1. Einleitung Bakterielle Infektionen zählen neben der gastrointestinalen Blutung und der hepatischen Enzephalopathie zu den wichtigsten Ursachen für eine stationäre Aufnahme von Patienten mit Leberzirrhose [1]. Am häufigsten finden sich hierbei eine spontan bakterielle Peritonitis, Harnwegsinfekte, Infekte der Atemwege, biliäre und gastrointestinale Infekte, sowie Weichteilinfekte. Neben den ambulant erworbenen Infektionen treten bei Patienten mit Zirrhose auch gehäuft nosokomiale Infektionen auf, wobei die Infektionsrate mit 15–35% deutlich höher ist als bei nicht nichtzirrhotischen Patienten (5–7%) [2]). Als Ursachen hierfür werden eine verminderte Aktivität des retikuloendothelialen Systems, eine Granulozytendysfunktion, eine verminderte Opsoninaktivität im
Aszites sowie eine gestörte intestinale Barrierefunktion bei veränderter intestinaler Keimflora diskutiert [3]. Eine Abnahme der intestinalen Barrierefunktion kann zu einer Endotoxinämie führen, die über Veränderungen der Monozytenfunktion – bedingt durch Down-Regulation der HLA-DR-Expression wahrscheinlich Interleukin 10 vermittelt – zur Immunparalyse bei Zirrhose beiträgt [4]. Als prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer nosokomialen Infektionen wurden gastrointestinale Blutungen, endoskopische Interventionen, eine verminderte SerumAlbuminkonzentration, eine portale Dekompensation und die Aufnahme in die Intensivstation gefunden [5,6]. 1.1. ICD-10 K65,- Peritonitis
E-mail address: [email protected] 1879-4122/$ – see front matter © 2010 Published by Elsevier GmbH. doi:10.1016/j.dcjwkp.2010.07.002
K65.0 Akute Peritonitis
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K. Lenz / DoctorConsult – The Journal. Wissen für Klinik und Praxis 1 (2010) e157–e160
K65.8 Sonstige Peritonitis K65.9 Peritonitis, nicht näher bezeichnet 1.2. Synonyme Bauchfellentzündung
1.3. Definition Die SBP ist definiert durch eine spontane Infektion des Aszites ohne intraabdominelle Infektionsquelle. Sie stellt die häufigste schwere Infektion dar, die bei Patienten mit Zirrhose und Aszites sowohl als ambulant erworbene als auch als nosokomiale Infektion gefunden werden kann.
2. Pathogenese Nach heutiger Sicht spielt die bakterielle Translokation aus dem intestinalen Lumen zusammen mit insuffizienten Abwehrmechanismen, durch die diese eingedrungenen Keime nicht mehr elimiminiert werden, eine zentrale Rolle [9]. Diese gestörten Abwehrmechanismen inkludieren v.a. eine verminderte opsonierende Aktivität bedingt durch vermindert hepatale Komplementsynthese, gestörte Funktion der Makrophagen und verminderte Phagozytenfunktion der neutrophilen Granulozyten. [10,11,12,13]. Des Weiteren kann eine Endotoxinämie per se zu einer weiteren Verschlechterung der Abwehrmechanismen im Sinne einer Immunparalyse führen [4]. Die meisten Daten zur bakteriellen Translokation bei Zirrhose stammen aus tierexperimentellen Untersuchungen. Die Prävalenz der bakteriellen Translokation in mesenterialen Lymphknoten beträgt rund 40% bei zirrhotischen Ratten mit Aszites und rund 80% bei Tieren mit SBP [14]. Das Konzept der bakteriellen Translokation, die zur SBP führt ist, wird durch Befunde unterstützt, die zeigen, dass die Bakterien, die aus dem mesenterialen Lymphknoten isoliert wurden, genetisch identisch mit jenen waren, die zur SBP führten. Hauptursache für die Translokation dürfte aus heutiger Sicht eine Dünndarmfehlbesiedelung sein [15]. Als relevante Faktoren für die bakterielle Fehlbesiedelung im Dünndarm wurden eine Säureblockade mit Protonenpumpenblockern [14] sowie Motilitätsstörungen gefunden [16], wobei die Motilitätsstörung per se wiederum eine Fehlbesiedelung begünstigt [17]. Daraus kann sich in der Folge ein Circulus vitiosus entwickeln. Als weitere Faktoren für eine intestinale Motilitätsstörung werden eine erhöhte adrenerge Aktivität und verstärkte NO-Produktion sowie strukturelle intestinale Schäden durch die portale Hypertonie diskutiert [14]. Pathogenese der Niereninsuffizienz bei SBP: Etwa 30% der Patienten mit SBP entwickeln eine Niereninsuffizienz, die den Kriterien eines HRS Typ 1 entsprechen [18]. Vorangehend ist eine weitere Verschlechterung der schon bestehenden Verminderung des systemischen Gefäßwiderstandes mit konsekutiver weitere Erhöhung der vasokonstriktorischen Systeme (Renin-AngiotensinAldosteron System, Sympathikus) [19]. Zytokine dürften für diese Veränderungen eine relevante Rolle spielen. Des Weiteren wird eine Abnahme der myokardialen Kontraktilität und eine Hypovolämie als Ursache für die Entstehung einer Niereninsuffizienz im Rahmen einer SBP diskutiert [20]. Prognose der Niereninsuffizienz bei SBP: Bei etwa 40% der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Rahmen einer SBP ist diese progredient und in der Folge irreversibel und geht mit einer hohen Mortalität einher, bei etwa 25% kommt es zu einer vollkommenen Rückbildung, bei den restlichen Patienten bleibt eine eingeschränkte Nierenfunktion bestehen [21].
3. Epidemiologie Häufigkeit: Jeder Patient mit Zirrhose kann eine spontane bakterielle Peritionitis (SBP) entwickeln. Die Prävalenz der SBP bei Zirrhosepatienten, die wegen eines Aszites stationär aufgenommen werden, beträgt zwischen 10–30%. Bei ungefähr der Hälfte der Patienten ist hierbei die SBP bereits bei Aufnahme vorhanden, der Rest entwickelt während des Aufenthalts eine SBP [7]. Die Inzidenz einer SBP der stationär aufgenommenen Patienten mit portal dekompensierter Leberzirrhose liegt zwischen 7 und 23% [8]. Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer SBP im 1. Jahr nach Entwicklung eines Aszites wird mit ca. 10% angegeben. Die Wahrscheinlichkeit ist abhängig vom AszitesEiweißgehalt; so beträgt die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer SBP bei einem Eiweißgehalt von < 1 g/dl 24%, gegenüber 4% bei Patienten mit einem Aszites-Eiweißgehalt > 1 g/dl [7]. Als Ursache hierfür wird eine verminderte Opsoninaktivität im Aszites diskutiert.
4. Klinik 4.1. Leitsymptome und klinische Zeichen Die meisten Patienten mit SBP weisen keine typische Zeichen einer Peritonitis wie Bauchschmerz, Fieber und Störungen der gastrointestinalen Symptomatik auf. Bei einem Teil der Patienten manifestiert sich die SBP als
Verschlechterung der Leberfunktion Zunahme des Aszites Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie und/oder Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die SBP kann jedoch zu Beginn auch vollkommen symptomlos verlaufen.
5. Diagnostik Die Diagnose einer SBP muss rasch erfolgen, da durch eine frühzeitige adäquate antibiotische Therapie die Prognose verbessert werden kann. Die Diagnose erfolgte durch Analyse der Aszitesflüssigkeit. Bei allen Patienten mit Aszites sollte daher eine Punktion zur Diagnose bzw. zum Ausschluss einer SBP durchgeführt werden. Der Standard der Diagnostik ist die Bestimmung der Granulozytenzahl im Aszitespunktat, wobei bei > 250 Granulozyten/mm3 Aszites eine SBP diagnostiziert wird. Des Weiteren sollte eine Asziteskultur abgenommen werden, wobei dies durch Verwendung konventioneller Blutkulturflaschen erfolgen soll. Das Mininum von Aszitesflüssigkeit beträgt je 10 ml für die anaerobe und die aerobe Kultur. In seltenen Fällen ist die Kultur positiv, jedoch die Granulozytenzahl < 250/mm3 . Man spricht hier von einem Bakterienaszites. Die Verwendung von Harnteststreifen als kostengünstiger Variante der Diagnose einer SBP ist derzeit umstritten und wird nicht als Routinemethode empfohlen.
6. Differenzialdiagnosen Therapierefraktärer Aszites sekundär spontan bakterielle Peritonitis.
K. Lenz / DoctorConsult – The Journal. Wissen für Klinik und Praxis 1 (2010) e157–e160 Tab. 1 i.v. Dosierung von Cefotaxim in Abhängigkeit von der Nierenfunktion. Serum-Kreatinin (mg/dl)
i.v. Dosierung
< 1,5 1,5–2,0 2,1–2,5 > 2,5
2 g alle 6 h 1 g alle 6 h 1 g alle 8 h 1 g alle 12 h
Tab. 2 Verbesserung der Gesamtmortalität bei SBP in Abhängigkeit von der Ko-Morbidität und der Gabe von Albumin zusätzlich zu Cefotaxim (Daten aus [24]). Mortalität
Bilirubin < 4 mg/dl PTZ > 60% BUN < 30 mg/dl Bilirubin > 4 mg/dl PTZ < 60% BUN < 30 mg/dl Bilirubin > 4 mg/dl PTZ < 60% BUN > 30 mg/dl Gesamtmortalität
Cefotaxim + Albumin
Cefotaxim alleine
0%
0%
0%
33%
43%
78%
10%
29%
7. Therapie Die Therapie umfasst einerseits die empirische Gabe eines effektiven Antibiotikums sofort nach der Diagnosestellung, wobei Cefotaxim 4 × 1–2 g pro Tag, mit entsprechender Anpassung an die bestehende Nierenfunktion (Tab. 1) aufgrund des Wirkspektrums und der hohen Asziteskonzentration bislang in den meisten Studien zur Anwendung kam [24]. Als Therapiedauer sind 5 Tage genauso effektiv wie eine zehntägige Therapiedauer. Durch Cefotaxim konnte in 77–98% eine Beherrschung der Infektion erzielt werden. In kleineren Studien konnten sowohl bei Amoxicillin/Clavalunsäure als auch bei Ciproxin ähnliche Therapieerfolge beobachtet werden. Durch eine Wiederholung der Parazentese nach einer 48-stündigen Antibiotikagabe kann der Therapieeffekt überprüft werden. Ein fehlendes Ansprechen auf die gewählte antibiotische Therapie manifestiert sich neben der fehlenden Besserung der Granulozytenkonzentration in der Kontrollpunktion, meist durch eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Dann ist ein Umstieg auf ein anderes Antibiotikum indiziert. Bei Patienten mit einem Bilirubin > 4 mg/dl und/oder einer PTZ < 60% des Normalwertes ist die Mortalität deutlich erhöht, durch eine zusätzliche Gabe von Humanalbumin (1,5 g/kg Körpergewicht an Tag 1 und 1 g/kg Körpergewicht an Tag 3) kann bei diesen Patienten eine Verbesserung des Überlebens erzielt werden (Tab. 2) [24]. 8. Prognose Die Prognose der SBP ist in Abhängigkeit von der Schwere der Leberinsuffizienz und vom Auftreten einer Niereninsuffizienz mit einer Mortalität bis zu 78% schlecht. Durch eine entsprechende antibiotische Therapie und die Gabe von Humanalbumin kann diese Prognose signifikant verbessert werden. 9. Prophylaxe Die Prophylaxe einer SBP umfasst die Antibiotikagabe bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (definiert durch mindestens zwei der folgenden Zustandsbilder: Aszites, Malnutrition, Enzephalopathie, Bilirubin ≤ 3 mg/dl) im Rahmen von Risikosituationen wie gastrointestinale Blutung, SBP in der Ana-
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mnese und/oder niedriger Aszites-Eiweißgehalt (≤ 1 g/dl). Bei Patienten mit Verdacht auf eine gastrointestinale Blutung sollte Cefotaxim oder ein entsprechendes anderes Antibiotikum intravenös vor der endoskopischen Abklärung bzw. interventionellen Therapie verabreicht werden [22]. Bei Patienten mit anamnestischer Episode einer SBP bzw. einem erniedrigtem Eiweißgehalt des Aszites (< 1 g/dl) ist die orale Gabe eines Antibiotikums zumindest während des Krankenhausaufenthalts des Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zur Prophylaxe der Entstehung einer SBP indiziert. Unklar ist bislang das Vorgehen bei Zirrhosepatienten, die nicht den oben genannten Kriterien einer schweren Leberinsuffizienz entsprechen und einen erniedrigten Aszites-Eiweißgehalt aufweisen. Des Weiteren ist bislang ungeklärt ob diese Antibiotikaprophylaxe langfristig d.h. bis zu einer Lebertransplantation fortgesetzt werden soll. Eine längerfristige Prophylaxe muss gegen die Gefahr der Resistenzentwicklung abgewogen werden und nur in Einzelfällen (z.B. vor Transplantation) durchgeführt werden. Durch zusätzliche Gabe von Cisaprid konnte die prophylaktische Wirkung des Antibiotikums noch verstärkt werden [23]. Wahrscheinlich ist hier über eine motitätsfördernde Wirkung eine Translokation vermindert worden. In einer rezenten Studie konnte die günstige Wirkung von Laktulose auf Lebensqualitätskriterien und hepatische Enzephalopathie gefunden werden. Da auch durch Laktulose eine Erhöhung der Darmmotilität induziert wird, wäre der Einsatz, der auch langfristig erfolgen kann und weitgehend nebenwirkungsfrei ist, als mögliche Prophylaxe zu überlegen. 10. Leitlinien EASL clinical practice guidelines on the managment of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397–417. AASLD practice guideline. Managment of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009;2087–2107. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension: Recommendations from the department of veterans affairs hepatitis C resource center program and the national hepatitis D program. Am J Gastroenterol 2009;104:1802–1829. Rimola A, Garxia-Tsao G, Navasa M, Piccock LJV, Planas R, Bernard B, Inadomi JM and the International Ascites Club. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142–153. Literaturverzeichnis [1] Fernandez J, Navasa M, Gomez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: Epidemiological changes with invasive precedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140–8. [2] Navasa M, Bru C, Arroyo V, Rodes J, Gines P. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD Score. Gastroenterology 2005;129:1933–53. [3] Navasa M, Follo A, Fiella X, Jimenez W, Francitorra A, Plana R, et al. Tumor necrosis and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998;27:1227–32. [4] Lin C-Y, Tsai I-F, Ho Y-P, Huang C-T, Lin Y-C, Lin C-J, et al. Endotoxemia contributes to the immun paralysis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2007;46:816–26. [5] Deschenes M, Villeneuve J-P. Risk factors for the development of bacterial infections in hospitalized patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:2193–7. [6] Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Marsion G, Zola E, Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: Epidemiology and clinical features. Hepatology 2007;45:223–9. [7] Rimola A, Garxia-Tsao G, Navasa M, Piccock LJV, Planas R, Bernard B, et al., and the International Ascites Club. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142–53.
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[17] Husebye E, Hellstrom PM, Sundfler F. Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ free rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G368–80. [18] Navasa M, Bru C, Arroyo V, Rodes J, Gines P. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonits: Value of MELD Score. Gastroenterology 2005;129:1944–53. [19] Fernandez J, Ruiz del Arbol L, Gomez C, Durandez R, Serredilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis ofinfections in patients with andvanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006;131:1049–56. [20] Lenz K. Hepatorenal syndrome – Is it central hypovolemia, a cardiac disease, or part of gradually developing multiorgan dysfunction? Hepatology 2005;42:263–5. [21] Follo A, Llovet A, navasa M, Planas R, Forns X, Rimola A, Gassull MA, Arroyo V, Rodes J. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1004;1495–1501. [22] Bernard B, Grange JD, Khac EN, Amiot X, Opolon P, Poynard T. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: A meta-analyis. Hepatology 1999;29: 1655–61. [23] Sandhu BS, Gupta R, Sharma J, Singh J, Murthy NS, Sarin SK. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterila peritonitis in cirrhotic ascites. J Gastroenterol and Hepatology 2005;20: 599–605. [24] Sort P, Nasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bactgeral peritonitis. N Engl J Med 1999;341:403–9.
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Spontane bakterielle Peritonitis Univ.-Prof. Dr. Kurt Lenz Interne Abteilung, Konventhospital Barmherzige Brüder Linz, Seilerstätte 2, A-4020 Linz
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Article history: Received 23 July 2010 Accepted 26 July 2010 Available online 26 November 2010 Schlüsselwörter: Spontane bakterielle Peritonitis SBP Leberzirrhose Aszites
z u s a m m e n f a s s u n g Eine spontane bakterielle Peritonitis (SBP) kann bei bis zu 20% der Patienten, die wegen Leberzirrhose und Aszites im Krankenhaus zur Aufnahme kommen, gefunden werden. Risikofaktoren für die Entstehung einer SBP sind, neben der Schwere der Leberschädigung, eine gastrointestinale Blutung, ein niedriger Asziteseiweißgehalt und eine vorangegangene Episode einer SBP. Bei Vorhandensein dieser Risikofaktoren ist eine antibiotische Prophylaxe zur Verhinderung des Entstehens einer SBP indiziert. Die Beschwerden von Patienten mit einer SBP sind eher gering. Häufig findet man eine Verschlechterung der Leberfunktion als einziges Symptom, selten bestehen abdominelle Beschwerden. Die Diagnose wird durch eine Aszitespunktion gestellt. Eine Granulozytenzahl > 250/mm3 Aszites ist für eine SBP beweisend. Die Therapie umfasst die sofortige Gabe eines intravenös zu verabreichenden adäquaten Antibiotikums. Bei Bestehen einer schweren Leberinsuffizienz sollte zusätzlich hoch dosiert Humanalbumin verabreicht werden. © 2010 Published by Elsevier GmbH.
a b s t r a c t Keywords: Spontaneous bacterial peritonitis SBP Liver cirrhosis Ascites
The spontaneous bacterial peritonitis (SBP) can be found in up to 20% of patients who are admitted to hospital due to liver cirrhosis or ascites. Risk factors are, apart from the severity of the liver disease, gastrointestinal bleeding, low ascites protein as well as a previous episode of SBP. If these risk factors are present, antibacterial prophylaxis is indicated in order to avoid the development of SBP. Patients with SBP complain about little discomforts. The only symptom is often the impairment of liver function, rarely exist abdominal discomforts. Diagnosis is made by abdominal puncture. SBP is proven if more than 250 granulocytes per mm3 ascites are present. Treatment includes instant administration of suitable intravenous antibiotics. If a severe liver insufficiency is present, high-dose human albumin should be given in addition. © 2010 Published by Elsevier GmbH.
1. Einleitung Bakterielle Infektionen zählen neben der gastrointestinalen Blutung und der hepatischen Enzephalopathie zu den wichtigsten Ursachen für eine stationäre Aufnahme von Patienten mit Leberzirrhose [1]. Am häufigsten finden sich hierbei eine spontan bakterielle Peritonitis, Harnwegsinfekte, Infekte der Atemwege, biliäre und gastrointestinale Infekte, sowie Weichteilinfekte. Neben den ambulant erworbenen Infektionen treten bei Patienten mit Zirrhose auch gehäuft nosokomiale Infektionen auf, wobei die Infektionsrate mit 15–35% deutlich höher ist als bei nicht nichtzirrhotischen Patienten (5–7%) [2]). Als Ursachen hierfür werden eine verminderte Aktivität des retikuloendothelialen Systems, eine Granulozytendysfunktion, eine verminderte Opsoninaktivität im
Aszites sowie eine gestörte intestinale Barrierefunktion bei veränderter intestinaler Keimflora diskutiert [3]. Eine Abnahme der intestinalen Barrierefunktion kann zu einer Endotoxinämie führen, die über Veränderungen der Monozytenfunktion – bedingt durch Down-Regulation der HLA-DR-Expression wahrscheinlich Interleukin 10 vermittelt – zur Immunparalyse bei Zirrhose beiträgt [4]. Als prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer nosokomialen Infektionen wurden gastrointestinale Blutungen, endoskopische Interventionen, eine verminderte SerumAlbuminkonzentration, eine portale Dekompensation und die Aufnahme in die Intensivstation gefunden [5,6]. 1.1. ICD-10 K65,- Peritonitis
E-mail address: [email protected] 1879-4122/$ – see front matter © 2010 Published by Elsevier GmbH. doi:10.1016/j.dcjwkp.2010.07.002
K65.0 Akute Peritonitis
e158
K. Lenz / DoctorConsult – The Journal. Wissen für Klinik und Praxis 1 (2010) e157–e160
K65.8 Sonstige Peritonitis K65.9 Peritonitis, nicht näher bezeichnet 1.2. Synonyme Bauchfellentzündung
1.3. Definition Die SBP ist definiert durch eine spontane Infektion des Aszites ohne intraabdominelle Infektionsquelle. Sie stellt die häufigste schwere Infektion dar, die bei Patienten mit Zirrhose und Aszites sowohl als ambulant erworbene als auch als nosokomiale Infektion gefunden werden kann.
2. Pathogenese Nach heutiger Sicht spielt die bakterielle Translokation aus dem intestinalen Lumen zusammen mit insuffizienten Abwehrmechanismen, durch die diese eingedrungenen Keime nicht mehr elimiminiert werden, eine zentrale Rolle [9]. Diese gestörten Abwehrmechanismen inkludieren v.a. eine verminderte opsonierende Aktivität bedingt durch vermindert hepatale Komplementsynthese, gestörte Funktion der Makrophagen und verminderte Phagozytenfunktion der neutrophilen Granulozyten. [10,11,12,13]. Des Weiteren kann eine Endotoxinämie per se zu einer weiteren Verschlechterung der Abwehrmechanismen im Sinne einer Immunparalyse führen [4]. Die meisten Daten zur bakteriellen Translokation bei Zirrhose stammen aus tierexperimentellen Untersuchungen. Die Prävalenz der bakteriellen Translokation in mesenterialen Lymphknoten beträgt rund 40% bei zirrhotischen Ratten mit Aszites und rund 80% bei Tieren mit SBP [14]. Das Konzept der bakteriellen Translokation, die zur SBP führt ist, wird durch Befunde unterstützt, die zeigen, dass die Bakterien, die aus dem mesenterialen Lymphknoten isoliert wurden, genetisch identisch mit jenen waren, die zur SBP führten. Hauptursache für die Translokation dürfte aus heutiger Sicht eine Dünndarmfehlbesiedelung sein [15]. Als relevante Faktoren für die bakterielle Fehlbesiedelung im Dünndarm wurden eine Säureblockade mit Protonenpumpenblockern [14] sowie Motilitätsstörungen gefunden [16], wobei die Motilitätsstörung per se wiederum eine Fehlbesiedelung begünstigt [17]. Daraus kann sich in der Folge ein Circulus vitiosus entwickeln. Als weitere Faktoren für eine intestinale Motilitätsstörung werden eine erhöhte adrenerge Aktivität und verstärkte NO-Produktion sowie strukturelle intestinale Schäden durch die portale Hypertonie diskutiert [14]. Pathogenese der Niereninsuffizienz bei SBP: Etwa 30% der Patienten mit SBP entwickeln eine Niereninsuffizienz, die den Kriterien eines HRS Typ 1 entsprechen [18]. Vorangehend ist eine weitere Verschlechterung der schon bestehenden Verminderung des systemischen Gefäßwiderstandes mit konsekutiver weitere Erhöhung der vasokonstriktorischen Systeme (Renin-AngiotensinAldosteron System, Sympathikus) [19]. Zytokine dürften für diese Veränderungen eine relevante Rolle spielen. Des Weiteren wird eine Abnahme der myokardialen Kontraktilität und eine Hypovolämie als Ursache für die Entstehung einer Niereninsuffizienz im Rahmen einer SBP diskutiert [20]. Prognose der Niereninsuffizienz bei SBP: Bei etwa 40% der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Rahmen einer SBP ist diese progredient und in der Folge irreversibel und geht mit einer hohen Mortalität einher, bei etwa 25% kommt es zu einer vollkommenen Rückbildung, bei den restlichen Patienten bleibt eine eingeschränkte Nierenfunktion bestehen [21].
3. Epidemiologie Häufigkeit: Jeder Patient mit Zirrhose kann eine spontane bakterielle Peritionitis (SBP) entwickeln. Die Prävalenz der SBP bei Zirrhosepatienten, die wegen eines Aszites stationär aufgenommen werden, beträgt zwischen 10–30%. Bei ungefähr der Hälfte der Patienten ist hierbei die SBP bereits bei Aufnahme vorhanden, der Rest entwickelt während des Aufenthalts eine SBP [7]. Die Inzidenz einer SBP der stationär aufgenommenen Patienten mit portal dekompensierter Leberzirrhose liegt zwischen 7 und 23% [8]. Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer SBP im 1. Jahr nach Entwicklung eines Aszites wird mit ca. 10% angegeben. Die Wahrscheinlichkeit ist abhängig vom AszitesEiweißgehalt; so beträgt die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer SBP bei einem Eiweißgehalt von < 1 g/dl 24%, gegenüber 4% bei Patienten mit einem Aszites-Eiweißgehalt > 1 g/dl [7]. Als Ursache hierfür wird eine verminderte Opsoninaktivität im Aszites diskutiert.
4. Klinik 4.1. Leitsymptome und klinische Zeichen Die meisten Patienten mit SBP weisen keine typische Zeichen einer Peritonitis wie Bauchschmerz, Fieber und Störungen der gastrointestinalen Symptomatik auf. Bei einem Teil der Patienten manifestiert sich die SBP als
Verschlechterung der Leberfunktion Zunahme des Aszites Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie und/oder Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die SBP kann jedoch zu Beginn auch vollkommen symptomlos verlaufen.
5. Diagnostik Die Diagnose einer SBP muss rasch erfolgen, da durch eine frühzeitige adäquate antibiotische Therapie die Prognose verbessert werden kann. Die Diagnose erfolgte durch Analyse der Aszitesflüssigkeit. Bei allen Patienten mit Aszites sollte daher eine Punktion zur Diagnose bzw. zum Ausschluss einer SBP durchgeführt werden. Der Standard der Diagnostik ist die Bestimmung der Granulozytenzahl im Aszitespunktat, wobei bei > 250 Granulozyten/mm3 Aszites eine SBP diagnostiziert wird. Des Weiteren sollte eine Asziteskultur abgenommen werden, wobei dies durch Verwendung konventioneller Blutkulturflaschen erfolgen soll. Das Mininum von Aszitesflüssigkeit beträgt je 10 ml für die anaerobe und die aerobe Kultur. In seltenen Fällen ist die Kultur positiv, jedoch die Granulozytenzahl < 250/mm3 . Man spricht hier von einem Bakterienaszites. Die Verwendung von Harnteststreifen als kostengünstiger Variante der Diagnose einer SBP ist derzeit umstritten und wird nicht als Routinemethode empfohlen.
6. Differenzialdiagnosen Therapierefraktärer Aszites sekundär spontan bakterielle Peritonitis.
K. Lenz / DoctorConsult – The Journal. Wissen für Klinik und Praxis 1 (2010) e157–e160 Tab. 1 i.v. Dosierung von Cefotaxim in Abhängigkeit von der Nierenfunktion. Serum-Kreatinin (mg/dl)
i.v. Dosierung
< 1,5 1,5–2,0 2,1–2,5 > 2,5
2 g alle 6 h 1 g alle 6 h 1 g alle 8 h 1 g alle 12 h
Tab. 2 Verbesserung der Gesamtmortalität bei SBP in Abhängigkeit von der Ko-Morbidität und der Gabe von Albumin zusätzlich zu Cefotaxim (Daten aus [24]). Mortalität
Bilirubin < 4 mg/dl PTZ > 60% BUN < 30 mg/dl Bilirubin > 4 mg/dl PTZ < 60% BUN < 30 mg/dl Bilirubin > 4 mg/dl PTZ < 60% BUN > 30 mg/dl Gesamtmortalität
Cefotaxim + Albumin
Cefotaxim alleine
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7. Therapie Die Therapie umfasst einerseits die empirische Gabe eines effektiven Antibiotikums sofort nach der Diagnosestellung, wobei Cefotaxim 4 × 1–2 g pro Tag, mit entsprechender Anpassung an die bestehende Nierenfunktion (Tab. 1) aufgrund des Wirkspektrums und der hohen Asziteskonzentration bislang in den meisten Studien zur Anwendung kam [24]. Als Therapiedauer sind 5 Tage genauso effektiv wie eine zehntägige Therapiedauer. Durch Cefotaxim konnte in 77–98% eine Beherrschung der Infektion erzielt werden. In kleineren Studien konnten sowohl bei Amoxicillin/Clavalunsäure als auch bei Ciproxin ähnliche Therapieerfolge beobachtet werden. Durch eine Wiederholung der Parazentese nach einer 48-stündigen Antibiotikagabe kann der Therapieeffekt überprüft werden. Ein fehlendes Ansprechen auf die gewählte antibiotische Therapie manifestiert sich neben der fehlenden Besserung der Granulozytenkonzentration in der Kontrollpunktion, meist durch eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Dann ist ein Umstieg auf ein anderes Antibiotikum indiziert. Bei Patienten mit einem Bilirubin > 4 mg/dl und/oder einer PTZ < 60% des Normalwertes ist die Mortalität deutlich erhöht, durch eine zusätzliche Gabe von Humanalbumin (1,5 g/kg Körpergewicht an Tag 1 und 1 g/kg Körpergewicht an Tag 3) kann bei diesen Patienten eine Verbesserung des Überlebens erzielt werden (Tab. 2) [24]. 8. Prognose Die Prognose der SBP ist in Abhängigkeit von der Schwere der Leberinsuffizienz und vom Auftreten einer Niereninsuffizienz mit einer Mortalität bis zu 78% schlecht. Durch eine entsprechende antibiotische Therapie und die Gabe von Humanalbumin kann diese Prognose signifikant verbessert werden. 9. Prophylaxe Die Prophylaxe einer SBP umfasst die Antibiotikagabe bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (definiert durch mindestens zwei der folgenden Zustandsbilder: Aszites, Malnutrition, Enzephalopathie, Bilirubin ≤ 3 mg/dl) im Rahmen von Risikosituationen wie gastrointestinale Blutung, SBP in der Ana-
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mnese und/oder niedriger Aszites-Eiweißgehalt (≤ 1 g/dl). Bei Patienten mit Verdacht auf eine gastrointestinale Blutung sollte Cefotaxim oder ein entsprechendes anderes Antibiotikum intravenös vor der endoskopischen Abklärung bzw. interventionellen Therapie verabreicht werden [22]. Bei Patienten mit anamnestischer Episode einer SBP bzw. einem erniedrigtem Eiweißgehalt des Aszites (< 1 g/dl) ist die orale Gabe eines Antibiotikums zumindest während des Krankenhausaufenthalts des Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zur Prophylaxe der Entstehung einer SBP indiziert. Unklar ist bislang das Vorgehen bei Zirrhosepatienten, die nicht den oben genannten Kriterien einer schweren Leberinsuffizienz entsprechen und einen erniedrigten Aszites-Eiweißgehalt aufweisen. Des Weiteren ist bislang ungeklärt ob diese Antibiotikaprophylaxe langfristig d.h. bis zu einer Lebertransplantation fortgesetzt werden soll. Eine längerfristige Prophylaxe muss gegen die Gefahr der Resistenzentwicklung abgewogen werden und nur in Einzelfällen (z.B. vor Transplantation) durchgeführt werden. Durch zusätzliche Gabe von Cisaprid konnte die prophylaktische Wirkung des Antibiotikums noch verstärkt werden [23]. Wahrscheinlich ist hier über eine motitätsfördernde Wirkung eine Translokation vermindert worden. In einer rezenten Studie konnte die günstige Wirkung von Laktulose auf Lebensqualitätskriterien und hepatische Enzephalopathie gefunden werden. Da auch durch Laktulose eine Erhöhung der Darmmotilität induziert wird, wäre der Einsatz, der auch langfristig erfolgen kann und weitgehend nebenwirkungsfrei ist, als mögliche Prophylaxe zu überlegen. 10. Leitlinien EASL clinical practice guidelines on the managment of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397–417. AASLD practice guideline. Managment of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009;2087–2107. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension: Recommendations from the department of veterans affairs hepatitis C resource center program and the national hepatitis D program. Am J Gastroenterol 2009;104:1802–1829. Rimola A, Garxia-Tsao G, Navasa M, Piccock LJV, Planas R, Bernard B, Inadomi JM and the International Ascites Club. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142–153. Literaturverzeichnis [1] Fernandez J, Navasa M, Gomez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: Epidemiological changes with invasive precedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140–8. [2] Navasa M, Bru C, Arroyo V, Rodes J, Gines P. Renal failure in patients with cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Value of MELD Score. Gastroenterology 2005;129:1933–53. [3] Navasa M, Follo A, Fiella X, Jimenez W, Francitorra A, Plana R, et al. Tumor necrosis and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998;27:1227–32. [4] Lin C-Y, Tsai I-F, Ho Y-P, Huang C-T, Lin Y-C, Lin C-J, et al. Endotoxemia contributes to the immun paralysis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2007;46:816–26. [5] Deschenes M, Villeneuve J-P. Risk factors for the development of bacterial infections in hospitalized patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:2193–7. [6] Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Marsion G, Zola E, Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: Epidemiology and clinical features. Hepatology 2007;45:223–9. [7] Rimola A, Garxia-Tsao G, Navasa M, Piccock LJV, Planas R, Bernard B, et al., and the International Ascites Club. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol 2000;32:142–53.
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