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Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+
Synthèse General review
Volume 98 • N◦ 4 • avril 2011 John Libbey Eurotext
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Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+ Prevention strategies for brain metastases from HER2-positive breast cancer Christophe Le Tourneau Article rec¸u le 9 avril 2010, accepté le 12 juillet 2010 Tirés à part : C. Le Tourneau
Institut Curie, département d’oncologie médicale, unité d’investigations cliniques, 25, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
Pour citer cet article : Le Tourneau C. Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+. Bull Cancer 2011 ; 98 : 445-449. doi : 10.1684/bdc.2011.1345.
Résumé. L’incidence des métastases cérébrales est particulièrement élevée dans le sous-groupe des patientes ayant un cancer du sein surexprimant HER2 (HER2+). Plusieurs hypothèses ont été soulevées pour expliquer ce phénomène, parmi lesquelles un meilleur contrôle de la maladie métastatique extra-encéphalique grâce aux thérapeutiques ciblant HER2, mais aussi un effet propre des cellules HER2+ qui auraient un tropisme cérébroméningé marqué. Dans ce contexte, l’élaboration de stratégies préventives est pertinente. Après une brève description de l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+, trois stratégies de prévention sont présentées, dont une de prévention secondaire par dépistage systématique des métastases cérébrales et deux de prévention primaire avec l’irradiation cérébrale prophylactique et l’optimisation du traitement adjuvant. Aucune de ces stratégies n’a été validée jusqu’à présent. Le suivi prolongé des patientes dans les essais est primordial afin de préciser l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+ et d’évaluer l’impact des nouveaux traitements sur la survenue des métastases cérébrales. Mots clés : cancer du sein, HER-2, métastases cérébrales, prévention
Abstract. The incidence of brain metastases is particularly high in HER2-overexpressing (HER2+) breast cancer. Several hypotheses have been raised trying to explain this peculiar phenomenon, including a better control of extra-cerebral metastases with HER2-targeting agents, but also the own effect of HER2+ tumor cells that may have a marked brain tropism. In this context, the development of prevention strategies is highly relevant. After a brief description of the natural history of HER2+ breast cancer, three different prevention strategies are discussed in this article, including a secondary prevention strategy by systematic screening of brain metastases, and two primary prevention strategies with prophylactic cerebral irradiation and the optimisation of the adjuvant treatment. None of these strategies has been validated to date. A prolonged follow-up is crucial in order to detail the natural history of HER2+ breast cancers and to evaluate the impact of new treatments on the incidence of brain metastases. Key words: breast prevention
cancer,
HER-2,
brain
metastasis,
doi : 10.1684/bdc.2011.1345
Introduction Des études épidémiologiques ont rapporté que l’incidence des métastases cérébroméningées était de 5 à 15 % dans les cancers mammaires métastatiques [1, 2]. L’incidence des métastases cérébroméningées atteint 30 à 53 % dans le sous-groupe des patientes ayant un cancer du sein métastatique surexprimant Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
HER2 (HER2+) [1-7]. Une des principales hypothèses évoquées pour expliquer l’incidence élevée des métastases cérébrales chez les patientes HER2+ est un tropisme cérébroméningé des cellules HER2+ médié par des chimiokines telles CXCR4 et son ligand SDF1␣ [8-10]. Avant de présenter différentes stratégies
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de prévention des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+, nous ferons le point sur l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+. Trois stratégies de prévention seront ensuite détaillées, dont une de prévention secondaire avec le dépistage systématique des métastases cérébrales et deux de prévention primaire avec l’irradiation cérébrale prophylactique et l’optimisation du traitement adjuvant.
Histoire naturelle des cancers du sein HER2+ À un stade précoce et à une époque où trastuzumab n’était pas encore administré en situation adjuvante, une analyse rétrospective canadienne a retrouvé que les patientes ayant un cancer du sein HER2+ avaient un risque environ quatre fois plus élevé de développer des métastases cérébrales que les patientes HER2(9 % versus 1,9 %) [11]. Ce risque était confirmé dans l’analyse multivariée qui prenait en compte les stades T et N, le grade histologique et la positivité des récepteurs hormonaux. À l’inverse, trois essais randomisés de trastuzumab versus placebo HERA, NSABP-B31 et NCCTG N9831 réalisés en situation adjuvante chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+ au stade précoce rapportent que l’incidence des métastases cérébrales est similaire dans les différents bras de traitement, avec des taux compris entre 0,5 et 4 % [12-14]. Les faibles taux rapportés dans les bras avec trastuzumab peuvent être attribués au recul peu important de ces études au moment de leur publication. On ne peut pas non plus écarter l’hypothèse que trastuzumab ait un effet direct sur les cellules HER2+ ou leur tropisme cérébroméningé. L’information sur les délais d’apparition des métastases cérébrales n’est malheureusement pas disponible dans ces études. Dans une cohorte de 122 patientes traitées par trastuzumab pour un cancer du sein métastatique HER2+, l’équipe du Dana Farber a retrouvé que, parmi les 42 patientes qui développaient des métastases cérébrales sous trastuzumab, seule la moitié avait une progression extra-encéphalique au moment du diagnostic des métastases cérébrales alors que l’autre moitié répondait ou était stabilisée [15]. Ces données suggèrent une efficacité différentielle de trastuzumab sur les sites métastatiques intra-encéphaliques et extraencéphaliques, mais ne permettent pas de conclure à l’absence complète de passage de la barrière
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hémato-encéphalique par trastuzumab. Dans ce sens, une étude rétrospective coréenne a retrouvé que les patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ traité par trastuzumab développaient plus fréquemment des métastases cérébrales les patientes qui n’avaient pas rec¸u de trastuzumab [16], suggérant que le contrôle de la maladie extra-encéphalique « laisserait le temps aux métastases cérébrales de se développer ». Cette même équipe coréenne a publié une autre étude riche d’enseignement, malgré les biais induis par son caractère rétrospectif [17]. Dans cette étude, 78 patientes ayant un cancer du sein HER2+ chez qui ont été diagnostiquées des métastases cérébrales ont été réparties en trois groupes, selon qu’elles n’avaient pas rec¸u de trastuzumab du tout auparavant, ou trastuzumab avant et/ou après diagnostic des métastases cérébrales. Les auteurs ont rapporté que l’administration de trastuzumab après diagnostic (et irradiation des métastases cérébrales) améliorait la survie sans progression des métastases cérébrales par rapport à l’absence d’administration de trastuzumab. Il a été suggéré que le passage de trastuzumab au niveau de la barrière hémato-encéphalique était favorisé par l’irradiation cérébrale préalable [18]. De plus, il semblait que l’administration de trastuzumab retarde l’apparition des métastases cérébrales. Cette observation pourrait là aussi être expliquée par un effet de trastuzumab sur le tropisme cérébroméningé des cellules tumorales HER2+.
Dépistage systématique L’hypothèse sur laquelle repose le dépistage systématique des métastases cérébrales est qu’un traitement précoce de ces lésions permettrait d’améliorer la survie des patientes atteintes. Peu de données dans la littérature permettent actuellement de conclure quant à la validité de cette stratégie. L’équipe du Memorial Sloan Kettering a repris les données de 155 patientes ayant un cancer du sein métastatique présélectionné dans quatre essais cliniques où la présence de métastases cérébrales au scanner ou à l’IRM avant l’inclusion était un critère d’exclusion [2]. Quinze pour cent des patientes présélectionnées pour ces essais se sont avérées être inéligibles du fait de la découverte de métastases cérébrales occultes. La survie de ces patientes a été comparée à celle des patientes chez qui aucune métastase cérébrale n’avait été décelée, ainsi qu’à une cohorte de 73 patientes ayant un Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
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cancer du sein avec métastases cérébrales symptomatiques. Toutes les patientes ayant des métastases cérébrales ont été traitées par radiothérapie cérébrale in toto. La proportion de patients ayant une tumeur HER2+ était de 20, 45 et 50 % respectivement dans les groupes des patientes n’ayant pas de métastases cérébrales à l’imagerie initiale, des métastases cérébrales occultes et des métastases cérébrales symptomatiques. Dans cette étude, la survie des patientes ayant des métastases cérébrales occultes était similaire à celle des patientes ayant des métastases cérébrales symptomatiques. Ces données suggèrent que le dépistage systématique des métastases cérébrales par imagerie ne serait pas efficace chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique non sélectionnées sur le statut HER2. De la même manière, une équipe polonaise a suivi de fac¸on prospective 80 patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ sans métastase cérébrale, toutes traitées à base de trastuzumab [19]. Toutes ces patientes ont eu une IRM cérébrale de dépistage tous les trois mois. Il a été diagnostiqué des métastases cérébrales occultes chez 36 % de ces patientes qui ont alors rec¸u une radiothérapie cérébrale in toto. La survie des patientes ayant des métastases occultes a été comparée à celle d’une cohorte de 52 patientes traitées dans le même contexte mais ayant développé des métastases cérébrales symptomatiques, traitées elles aussi par radiothérapie cérébrale in toto. Bien que la survie de ces deux groupes de patientes était identique, la proportion de décès imputés aux métastases cérébrales n’était que de 16 % dans le groupe avec métastases cérébrales occultes versus 48 % dans le groupe avec métastases cérébrales symptomatiques. Au total, ces deux études ne sont pas en faveur d’un dépistage systématique des métastases cérébrales chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+. Cependant, l’absence d’essai randomisé ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Par ailleurs, la radiothérapie cérébrale in toto administrée aux patientes dans ces études ne représente peut-être pas le traitement optimal de l’ensemble de ces patientes, en particulier celles chez qui sont découvertes des métastases occultes qui pourraient sûrement être traitées dans certains cas par des traitements locaux plus ciblés tels la chirurgie ou la radio-chirurgie. De la même manière, l’amélioration des techniques d’imagerie permettra peut-être d’améliorer le dépistage des métastases cérébrales dans cette population de patients. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Irradiation cérébrale prophylactique Dans le but d’éviter une évolution cérébrale fatale alors que la maladie extra-encéphalique est contrôlée, et par analogie avec les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC), une stratégie de prévention des métastases cérébrales par irradiation prophylactique cérébrale a été proposée. L’irradiation cérébrale prophylactique est en effet une stratégie thérapeutique efficace dans les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC). L’incidence des métastases cérébrales est de plus de 50 % chez les patients ayant un CBPC limité avec une survie médiane de 18 à 24 mois, tandis qu’elle est de 80 % pour les stades étendus avec une survie médiane de neuf mois. Dans l’essai princeps qui a validé l’irradiation cérébrale prophylactique dans les CBPC limités en réponse complète au traitement initial, les diminutions des risques de métastases cérébrales et de décès étaient de respectivement 54 et 16 % [20]. Dans les stades étendus, cette stratégie a conduit à des diminutions des risques de métastases cérébrales et de décès étaient encore plus importantes, de respectivement 73 et 32 % chez les patients répondant au traitement initial (pas uniquement en réponse complète) [21]. Cette stratégie de prévention des métastases cérébrales par irradiation cérébrale prophylactique chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ devait être évaluée dans l’essai TSARINE 0602 qui a dû être interrompu de fac¸on prématurée pour difficulté à inclure des patients. Cet essai de phase III comparait un traitement à base de trastuzumab en première ligne métastatique chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+ avec ou sans irradiation cérébrale prophylactique entre la première et la troisième injection de trastuzumab. L’objectif principal de cette étude est la survie sans métastase cérébrale. Les objectifs secondaires comportent les survies globales et sans progression, les toxicités aiguës et tardives, la qualité de vie, et la valeur prédictive de la protéine P105 (protéine tronquée HER2 circulante) sur l’apparition de métastases cérébrales.
Optimisation du traitement adjuvant Le traitement adjuvant de référence des patientes ayant un cancer du sein HER2+ à un stade précoce comporte dans la plupart des cas un traitement par trastuzumab pour une durée d’un an. Des données récentes suggèrent que ce traitement adjuvant pourrait être optimisé
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en vue de prévenir la survenue de métastases cérébrales chez ces patientes, en particulier grâce à l’utilisation de lapatinib qui est un inhibiteur des récepteurs de tyrosine kinase EGFR et HER2. En effet, il a été suggéré que le plus faible poids moléculaire de lapatinib lui permette de passer de fac¸on plus efficace la barrière hémato-encéphalique que trastuzumab. Des données précliniques supportent cette hypothèse [22], et des données cliniques vont dans ce sens. Tout d’abord, l’étude rétrospective coréenne citée plus haut [16] a retrouvé qu’un traitement par lapatinib après diagnostic de métastases cérébrales était un facteur statistiquement prédictif de la survie avec métastases cérébrales. De plus, il a été retrouvé dans l’essai de phase III randomisé comparant capécitabine versus capécitabine plus lapatinib en deuxième ligne métastatique chez des patientes ayant un cancer HER2+ échappant au trastuzumab que 13 patientes avaient développé des métastases cérébrales dans le bras de référence versus seulement quatre dans le bras expérimental (p = 0,045) [23]. Enfin, dans l’essai de phase II évaluant le lapatinib (avec possibilité d’ajouter la capécitabine en cas de progression) chez des patientes ayant des métastases cérébrales en progression d’un cancer du sein HER2+ déjà traitées par trastuzumab, une diminution de plus de 20 % du volume des lésions a été observée chez 21 % des patientes traitées par lapatinib seul et chez 40 % des patientes traitées par lapatinib plus capécitabine [24]. Dans cette étude, le lapatinib a été administré après irradiation encéphalique, ce qui ne permet donc pas de conclure quant au passage de la barrière hématoencéphalique du lapatinib en présence d’une barrière hémato-encéphalique intacte comme en situation adjuvante. L’essai de phase II LANDSCAPE qui est en cours évalue l’activité de l’association lapatinib et capécitabine chez des patientes ayant des métastases cérébrales non irradiées d’un cancer du sein HER2+. La capécitabine ayant une activité démontrée sur les métastases cérébrales [25], cet essai ne permettra cependant pas de savoir quelle est la part du lapatinib dans l’activité antitumorale observée. Bien que ces données soient insuffisantes pour conclure de fac¸on formelle que lapatinib serait plus efficace que trastuzumab pour prévenir la survenue de métastases cérébrales, elles sont encourageantes et les données d’incidence des métastases cérébrales dans l’essai ALTTO seront attendues avec impatience. L’essai ALTTO est un essai de phase III qui évalue quatre bras
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de traitement en situation adjuvante chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+ après trois cycles de FEC100, le bras de référence étant l’association paclitaxel plus trastuzumab. Les autres bras sont les bras paclitaxel plus lapatinib, paclitaxel plus trastuzumab suivi de lapatinib seul, et paclitaxel plus trastuzumab plus lapatinib. Seul cet essai permettra d’évaluer si le lapatinib permet de prévenir (ou de retarder) l’apparition de métastases cérébrales, l’incidence de ces dernières étant un objectif secondaire de l’étude.
Conclusion L’incidence des métastases cérébrales est élevée chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. De plus, il apparaît que trastuzumab ne soit dans certains cas pas en mesure de contrôler la maladie intra-encéphalique alors que la maladie extra-encéphalique l’est. Il n’existe à l’heure actuelle aucune stratégie de prévention validée des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. L’essai ALLTO permettra d’évaluer si l’utilisation du lapatinib en situation adjuvante est une stratégie de prévention primaire efficace de la survenue des métastases cérébrales, sous réserve que les patientes continuent d’être suivies lors d’une rechute métastatique, les métastases cérébrales étant souvent un événement tardif. Quant à la prévention secondaire, il n’existe pas actuellement de données suffisantes pour recommander le dépistage systématique des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. Cependant, il reste à déterminer dans des essais prospectifs si l’utilisation de nouvelles techniques de traitement des métastases cérébrales telles la chirurgie ou la radiochirurgie dans ce contexte pourrait rendre ce dépistage efficace. Conflits d’intérêts : non renseigné.
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Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+ Prevention strategies for brain metastases from HER2-positive breast cancer Christophe Le Tourneau Article rec¸u le 9 avril 2010, accepté le 12 juillet 2010 Tirés à part : C. Le Tourneau
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Pour citer cet article : Le Tourneau C. Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+. Bull Cancer 2011 ; 98 : 445-449. doi : 10.1684/bdc.2011.1345.
Résumé. L’incidence des métastases cérébrales est particulièrement élevée dans le sous-groupe des patientes ayant un cancer du sein surexprimant HER2 (HER2+). Plusieurs hypothèses ont été soulevées pour expliquer ce phénomène, parmi lesquelles un meilleur contrôle de la maladie métastatique extra-encéphalique grâce aux thérapeutiques ciblant HER2, mais aussi un effet propre des cellules HER2+ qui auraient un tropisme cérébroméningé marqué. Dans ce contexte, l’élaboration de stratégies préventives est pertinente. Après une brève description de l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+, trois stratégies de prévention sont présentées, dont une de prévention secondaire par dépistage systématique des métastases cérébrales et deux de prévention primaire avec l’irradiation cérébrale prophylactique et l’optimisation du traitement adjuvant. Aucune de ces stratégies n’a été validée jusqu’à présent. Le suivi prolongé des patientes dans les essais est primordial afin de préciser l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+ et d’évaluer l’impact des nouveaux traitements sur la survenue des métastases cérébrales. Mots clés : cancer du sein, HER-2, métastases cérébrales, prévention
Abstract. The incidence of brain metastases is particularly high in HER2-overexpressing (HER2+) breast cancer. Several hypotheses have been raised trying to explain this peculiar phenomenon, including a better control of extra-cerebral metastases with HER2-targeting agents, but also the own effect of HER2+ tumor cells that may have a marked brain tropism. In this context, the development of prevention strategies is highly relevant. After a brief description of the natural history of HER2+ breast cancer, three different prevention strategies are discussed in this article, including a secondary prevention strategy by systematic screening of brain metastases, and two primary prevention strategies with prophylactic cerebral irradiation and the optimisation of the adjuvant treatment. None of these strategies has been validated to date. A prolonged follow-up is crucial in order to detail the natural history of HER2+ breast cancers and to evaluate the impact of new treatments on the incidence of brain metastases. Key words: breast prevention
cancer,
HER-2,
brain
metastasis,
doi : 10.1684/bdc.2011.1345
Introduction Des études épidémiologiques ont rapporté que l’incidence des métastases cérébroméningées était de 5 à 15 % dans les cancers mammaires métastatiques [1, 2]. L’incidence des métastases cérébroméningées atteint 30 à 53 % dans le sous-groupe des patientes ayant un cancer du sein métastatique surexprimant Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
HER2 (HER2+) [1-7]. Une des principales hypothèses évoquées pour expliquer l’incidence élevée des métastases cérébrales chez les patientes HER2+ est un tropisme cérébroméningé des cellules HER2+ médié par des chimiokines telles CXCR4 et son ligand SDF1␣ [8-10]. Avant de présenter différentes stratégies
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de prévention des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+, nous ferons le point sur l’histoire naturelle des cancers du sein HER2+. Trois stratégies de prévention seront ensuite détaillées, dont une de prévention secondaire avec le dépistage systématique des métastases cérébrales et deux de prévention primaire avec l’irradiation cérébrale prophylactique et l’optimisation du traitement adjuvant.
Histoire naturelle des cancers du sein HER2+ À un stade précoce et à une époque où trastuzumab n’était pas encore administré en situation adjuvante, une analyse rétrospective canadienne a retrouvé que les patientes ayant un cancer du sein HER2+ avaient un risque environ quatre fois plus élevé de développer des métastases cérébrales que les patientes HER2(9 % versus 1,9 %) [11]. Ce risque était confirmé dans l’analyse multivariée qui prenait en compte les stades T et N, le grade histologique et la positivité des récepteurs hormonaux. À l’inverse, trois essais randomisés de trastuzumab versus placebo HERA, NSABP-B31 et NCCTG N9831 réalisés en situation adjuvante chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+ au stade précoce rapportent que l’incidence des métastases cérébrales est similaire dans les différents bras de traitement, avec des taux compris entre 0,5 et 4 % [12-14]. Les faibles taux rapportés dans les bras avec trastuzumab peuvent être attribués au recul peu important de ces études au moment de leur publication. On ne peut pas non plus écarter l’hypothèse que trastuzumab ait un effet direct sur les cellules HER2+ ou leur tropisme cérébroméningé. L’information sur les délais d’apparition des métastases cérébrales n’est malheureusement pas disponible dans ces études. Dans une cohorte de 122 patientes traitées par trastuzumab pour un cancer du sein métastatique HER2+, l’équipe du Dana Farber a retrouvé que, parmi les 42 patientes qui développaient des métastases cérébrales sous trastuzumab, seule la moitié avait une progression extra-encéphalique au moment du diagnostic des métastases cérébrales alors que l’autre moitié répondait ou était stabilisée [15]. Ces données suggèrent une efficacité différentielle de trastuzumab sur les sites métastatiques intra-encéphaliques et extraencéphaliques, mais ne permettent pas de conclure à l’absence complète de passage de la barrière
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hémato-encéphalique par trastuzumab. Dans ce sens, une étude rétrospective coréenne a retrouvé que les patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ traité par trastuzumab développaient plus fréquemment des métastases cérébrales les patientes qui n’avaient pas rec¸u de trastuzumab [16], suggérant que le contrôle de la maladie extra-encéphalique « laisserait le temps aux métastases cérébrales de se développer ». Cette même équipe coréenne a publié une autre étude riche d’enseignement, malgré les biais induis par son caractère rétrospectif [17]. Dans cette étude, 78 patientes ayant un cancer du sein HER2+ chez qui ont été diagnostiquées des métastases cérébrales ont été réparties en trois groupes, selon qu’elles n’avaient pas rec¸u de trastuzumab du tout auparavant, ou trastuzumab avant et/ou après diagnostic des métastases cérébrales. Les auteurs ont rapporté que l’administration de trastuzumab après diagnostic (et irradiation des métastases cérébrales) améliorait la survie sans progression des métastases cérébrales par rapport à l’absence d’administration de trastuzumab. Il a été suggéré que le passage de trastuzumab au niveau de la barrière hémato-encéphalique était favorisé par l’irradiation cérébrale préalable [18]. De plus, il semblait que l’administration de trastuzumab retarde l’apparition des métastases cérébrales. Cette observation pourrait là aussi être expliquée par un effet de trastuzumab sur le tropisme cérébroméningé des cellules tumorales HER2+.
Dépistage systématique L’hypothèse sur laquelle repose le dépistage systématique des métastases cérébrales est qu’un traitement précoce de ces lésions permettrait d’améliorer la survie des patientes atteintes. Peu de données dans la littérature permettent actuellement de conclure quant à la validité de cette stratégie. L’équipe du Memorial Sloan Kettering a repris les données de 155 patientes ayant un cancer du sein métastatique présélectionné dans quatre essais cliniques où la présence de métastases cérébrales au scanner ou à l’IRM avant l’inclusion était un critère d’exclusion [2]. Quinze pour cent des patientes présélectionnées pour ces essais se sont avérées être inéligibles du fait de la découverte de métastases cérébrales occultes. La survie de ces patientes a été comparée à celle des patientes chez qui aucune métastase cérébrale n’avait été décelée, ainsi qu’à une cohorte de 73 patientes ayant un Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Stratégies de prévention des métastases cérébrales dans les cancers du sein HER2+
cancer du sein avec métastases cérébrales symptomatiques. Toutes les patientes ayant des métastases cérébrales ont été traitées par radiothérapie cérébrale in toto. La proportion de patients ayant une tumeur HER2+ était de 20, 45 et 50 % respectivement dans les groupes des patientes n’ayant pas de métastases cérébrales à l’imagerie initiale, des métastases cérébrales occultes et des métastases cérébrales symptomatiques. Dans cette étude, la survie des patientes ayant des métastases cérébrales occultes était similaire à celle des patientes ayant des métastases cérébrales symptomatiques. Ces données suggèrent que le dépistage systématique des métastases cérébrales par imagerie ne serait pas efficace chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique non sélectionnées sur le statut HER2. De la même manière, une équipe polonaise a suivi de fac¸on prospective 80 patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ sans métastase cérébrale, toutes traitées à base de trastuzumab [19]. Toutes ces patientes ont eu une IRM cérébrale de dépistage tous les trois mois. Il a été diagnostiqué des métastases cérébrales occultes chez 36 % de ces patientes qui ont alors rec¸u une radiothérapie cérébrale in toto. La survie des patientes ayant des métastases occultes a été comparée à celle d’une cohorte de 52 patientes traitées dans le même contexte mais ayant développé des métastases cérébrales symptomatiques, traitées elles aussi par radiothérapie cérébrale in toto. Bien que la survie de ces deux groupes de patientes était identique, la proportion de décès imputés aux métastases cérébrales n’était que de 16 % dans le groupe avec métastases cérébrales occultes versus 48 % dans le groupe avec métastases cérébrales symptomatiques. Au total, ces deux études ne sont pas en faveur d’un dépistage systématique des métastases cérébrales chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+. Cependant, l’absence d’essai randomisé ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Par ailleurs, la radiothérapie cérébrale in toto administrée aux patientes dans ces études ne représente peut-être pas le traitement optimal de l’ensemble de ces patientes, en particulier celles chez qui sont découvertes des métastases occultes qui pourraient sûrement être traitées dans certains cas par des traitements locaux plus ciblés tels la chirurgie ou la radio-chirurgie. De la même manière, l’amélioration des techniques d’imagerie permettra peut-être d’améliorer le dépistage des métastases cérébrales dans cette population de patients. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Irradiation cérébrale prophylactique Dans le but d’éviter une évolution cérébrale fatale alors que la maladie extra-encéphalique est contrôlée, et par analogie avec les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC), une stratégie de prévention des métastases cérébrales par irradiation prophylactique cérébrale a été proposée. L’irradiation cérébrale prophylactique est en effet une stratégie thérapeutique efficace dans les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC). L’incidence des métastases cérébrales est de plus de 50 % chez les patients ayant un CBPC limité avec une survie médiane de 18 à 24 mois, tandis qu’elle est de 80 % pour les stades étendus avec une survie médiane de neuf mois. Dans l’essai princeps qui a validé l’irradiation cérébrale prophylactique dans les CBPC limités en réponse complète au traitement initial, les diminutions des risques de métastases cérébrales et de décès étaient de respectivement 54 et 16 % [20]. Dans les stades étendus, cette stratégie a conduit à des diminutions des risques de métastases cérébrales et de décès étaient encore plus importantes, de respectivement 73 et 32 % chez les patients répondant au traitement initial (pas uniquement en réponse complète) [21]. Cette stratégie de prévention des métastases cérébrales par irradiation cérébrale prophylactique chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ devait être évaluée dans l’essai TSARINE 0602 qui a dû être interrompu de fac¸on prématurée pour difficulté à inclure des patients. Cet essai de phase III comparait un traitement à base de trastuzumab en première ligne métastatique chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+ avec ou sans irradiation cérébrale prophylactique entre la première et la troisième injection de trastuzumab. L’objectif principal de cette étude est la survie sans métastase cérébrale. Les objectifs secondaires comportent les survies globales et sans progression, les toxicités aiguës et tardives, la qualité de vie, et la valeur prédictive de la protéine P105 (protéine tronquée HER2 circulante) sur l’apparition de métastases cérébrales.
Optimisation du traitement adjuvant Le traitement adjuvant de référence des patientes ayant un cancer du sein HER2+ à un stade précoce comporte dans la plupart des cas un traitement par trastuzumab pour une durée d’un an. Des données récentes suggèrent que ce traitement adjuvant pourrait être optimisé
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C. Le Tourneau
en vue de prévenir la survenue de métastases cérébrales chez ces patientes, en particulier grâce à l’utilisation de lapatinib qui est un inhibiteur des récepteurs de tyrosine kinase EGFR et HER2. En effet, il a été suggéré que le plus faible poids moléculaire de lapatinib lui permette de passer de fac¸on plus efficace la barrière hémato-encéphalique que trastuzumab. Des données précliniques supportent cette hypothèse [22], et des données cliniques vont dans ce sens. Tout d’abord, l’étude rétrospective coréenne citée plus haut [16] a retrouvé qu’un traitement par lapatinib après diagnostic de métastases cérébrales était un facteur statistiquement prédictif de la survie avec métastases cérébrales. De plus, il a été retrouvé dans l’essai de phase III randomisé comparant capécitabine versus capécitabine plus lapatinib en deuxième ligne métastatique chez des patientes ayant un cancer HER2+ échappant au trastuzumab que 13 patientes avaient développé des métastases cérébrales dans le bras de référence versus seulement quatre dans le bras expérimental (p = 0,045) [23]. Enfin, dans l’essai de phase II évaluant le lapatinib (avec possibilité d’ajouter la capécitabine en cas de progression) chez des patientes ayant des métastases cérébrales en progression d’un cancer du sein HER2+ déjà traitées par trastuzumab, une diminution de plus de 20 % du volume des lésions a été observée chez 21 % des patientes traitées par lapatinib seul et chez 40 % des patientes traitées par lapatinib plus capécitabine [24]. Dans cette étude, le lapatinib a été administré après irradiation encéphalique, ce qui ne permet donc pas de conclure quant au passage de la barrière hématoencéphalique du lapatinib en présence d’une barrière hémato-encéphalique intacte comme en situation adjuvante. L’essai de phase II LANDSCAPE qui est en cours évalue l’activité de l’association lapatinib et capécitabine chez des patientes ayant des métastases cérébrales non irradiées d’un cancer du sein HER2+. La capécitabine ayant une activité démontrée sur les métastases cérébrales [25], cet essai ne permettra cependant pas de savoir quelle est la part du lapatinib dans l’activité antitumorale observée. Bien que ces données soient insuffisantes pour conclure de fac¸on formelle que lapatinib serait plus efficace que trastuzumab pour prévenir la survenue de métastases cérébrales, elles sont encourageantes et les données d’incidence des métastases cérébrales dans l’essai ALTTO seront attendues avec impatience. L’essai ALTTO est un essai de phase III qui évalue quatre bras
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de traitement en situation adjuvante chez des patientes ayant un cancer du sein HER2+ après trois cycles de FEC100, le bras de référence étant l’association paclitaxel plus trastuzumab. Les autres bras sont les bras paclitaxel plus lapatinib, paclitaxel plus trastuzumab suivi de lapatinib seul, et paclitaxel plus trastuzumab plus lapatinib. Seul cet essai permettra d’évaluer si le lapatinib permet de prévenir (ou de retarder) l’apparition de métastases cérébrales, l’incidence de ces dernières étant un objectif secondaire de l’étude.
Conclusion L’incidence des métastases cérébrales est élevée chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. De plus, il apparaît que trastuzumab ne soit dans certains cas pas en mesure de contrôler la maladie intra-encéphalique alors que la maladie extra-encéphalique l’est. Il n’existe à l’heure actuelle aucune stratégie de prévention validée des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. L’essai ALLTO permettra d’évaluer si l’utilisation du lapatinib en situation adjuvante est une stratégie de prévention primaire efficace de la survenue des métastases cérébrales, sous réserve que les patientes continuent d’être suivies lors d’une rechute métastatique, les métastases cérébrales étant souvent un événement tardif. Quant à la prévention secondaire, il n’existe pas actuellement de données suffisantes pour recommander le dépistage systématique des métastases cérébrales chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+. Cependant, il reste à déterminer dans des essais prospectifs si l’utilisation de nouvelles techniques de traitement des métastases cérébrales telles la chirurgie ou la radiochirurgie dans ce contexte pourrait rendre ce dépistage efficace. Conflits d’intérêts : non renseigné.
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