Syndrome autosomique recessif associant myopathie et atteinte du système nerveux central et périphérique

Journal of the Neurological Sciences, 1981, 49: 135--151 © Elsevier/North-Holland Biomedical Press

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SYNDROME AUTOSOMIQUE RECESSIF ASSOCIANT MYOPATHIE ET ATTEINTE DU SYSTI~ME NERVEUX CENTRAL ET PI~RIPHI~RIQUE

J. M. W A R T E R 1, CHR. M A R E S C A U X I, G. C O Q U I L L A T 2, P. W A L T E R 3 G. MICHELETTI 4 et F. R O H M E R l 1 Clinique Neurologique (Prof. F. Rohmer), 3 Institut d'Anatomie Pathologique et 4 Service d'Exploration Fonctionnelle du Systdme Nerveux (Prof. D. Kurtz), Hospices Civils, 67091 Strasbourg Cddex, et 2Service de Neurologie, H3pital Notre-Dame de Bon-Secours, 57000 Metz (France) (Requ le 16juin, 1980) (Revis6, requ le 4 aofit, 1980) (Accept6 le 6 aofit, 1980)

SUMMARY

An autosomal recessive syndrome with myopathy and central and peripheral nervous system involvement Three of 11 children, offspring of a consanguineous marriage, presented a progressive myopathy and seizures, associated with symptoms suggesting both central and peripheral nervous system involvement. The ultrastructural muscular lesions were not specific. The association of severe impairment of muscle tissue and of central nervous system is rare, being described in centronuclear myopathy, cerebromuscular dystrophy, Kearns-Sayre syndrome and in a few isolated cases. Clinically only these isolated observations and especially the Kearns-Sayre syndrome demonstrate analogies to our observations. These data lead us to the discussion of the specificity of ultrastructural lesions, especially mitochondrial abnormalities. Some authors consider these abnormalities to be the biochemical hallmark for ophthalmoplegia plus, whereas for others, especially Drachman, they are an inconstant and nonspecific finding, merely the consequence and not the cause of this disease. These observations argue for the relationship between muscular pathology and nervous system dysfunction.

RI~SUMI~ Trois enfants sur onze issus d'un mariage consanguin pr6sentaient une dystrophie musculaire progressive, une comitialit6, associ6es/~ des signes t6moignant d'une

136 atteinte du syst6me nerveux central et p6riph6rique. Les 16sions musculaires ultrastructurales n'6taient pas sp6cifiques. L'association d'une atteinte s6v6re du tissu musculaire et du syst6me nerveux reste relativement exceptionnelle. Elle est d6crite essentiellement au cours de la myopathie centronucl6aire, de la dystrophie c6r6bro-musculaire, du syndrome de Kearns-Sayre et de quelques observations isol6es. Cliniquement, seules ces observations isol6es et surtout le syndrome de Kearns-Sayre pr6sentent des analogies avec nos observations. Cette constatation conduit h discuter la sp6cificit6 des anomalies ultrastructurales, en particulier mitochondriales. Pour certains, elles constituent le marqueur biochimique du syndrome de Kearns-Sayre et, pour d'autres, en particulier Drachman, un signe inconstant et asp6cifique, cons6quence et non cause de l'affection. Ces observations confirment les relations entre la pathologie musculaire et les atteintes du syst6me nerveux.

INTRODUCTION

Une famille alg6rienne dont trois enfants sur onze pr6sentaient une dystrophie musculaire, une 6pilepsie, une ophtalmopl6gie et d'autres signes t6moignant d'une atteinte du syst6me nerveux central et p6riph6rique, nous a amen6 h rechercher dans la litt6rature les observations caract6ris6es par de telles associations. Elles sont exceptionnelles, retrouv6es essentiellement dans certaines myopathies cong6nitales, d6finies par un aspect ultrastructural r6put6 sp6cifique.

OBSERVATIONS

Elles concernent une famille de l'est alg6rien, plus particuli6rement trois des onze enfants issus d'un mariage consanguin (les grand-m6res maternelle et paternelle 6taient soeurs) (Fig. 1): Noureddine, un garqon de 26 ans, Messaouda, 23 ans (Fig. 2), sa soeur et Zoheir, 17 ans, son fr6re. La fratrie comprend en outre quatre

Fig. 1. Arbre g6n6alogique de la famille B...

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Fig. 2. Messaouda B.., ~ l'~ge de 23 ans. garqons et trois filles, glg6s de 36/l 12 ans, indemnes de toute affection, et un garqon mort ~ 6 arts; la cause du d6c~s n'a pas pu ~tre pr6cis6e. Les trois ain6s sont mari6s et ont des enfants normaux (13 au total). Le p6re, qui a quatre fr6res et deux sceurs tous sains, meurt/t 51 ans d'un cancer r6nal. La m+re, fig6e de 49 ans, est en bonne sant6, de m~me que ses deux fr6res et ses deux soeurs. L'histoire clinique des trois enfants est st6r6otyp6e. La grossesse et l'accouchement se d6roulent normalement. Le d6veloppement psychomoteur est satisfaisant jusqu'/l l'~ge de 4 ans; puis les troubles d6butent par une g~ne/l la marche, t6moin d'une atteinte de la ceinture pelvienne. Progressivement, la marche devient franchement dandinante, les chutes se multiplient, la mont6e des escaliers, l'accroupissement, le passage de la position couch6e/l la position debout ne peuvent s'effectuer sans aide. Parall~lement, le d6ficit moteur gagne la ceinture scapulaire, puis les muscles axiaux para-vert6braux, entrainant d'importants troubles de la statique rachidienne. Les muscles faciaux sont touch6s: les malades ne peuvent ni siffler, ni gonfler les joues, ni plisser le front. La musculature distale est relativement pr6serv6e. Noureddine est grabataire depuis l'fige de 23 ans et sa soeur, tr6s invalid6e, effectue avec peine les gestes 616mentaires de la vie courante. Seul Zoheir conserve une relative

138 autonomie. Une amyotrophie importante s'est install6e d'embl6e dans tous les territoires d6ficitaires chez la jeune fille. Chez les deux garcons, une pseudo-hypertrophie a pr6c6d6 de quelques ann6es l'amyotrophie de la racine des membres sup6rieurs: elle persiste encore aux membres inf6rieurs. Ace d6ficit moteur proximal des quatre membres s'ajoutent des manifestations ~pileptiques. Noureddine fait des crises tonicocloniques g6n6ralis6es depuis l'fige de 8 ans, sa soeur depuis l'fige de 13 ans. Zoheir ne pr6sente apparemment pas de manifestations comitiales cliniques. Cependant, l'61ectro-enc6phalogramme receuille des d6charges de polypointe-ondes bilat6rales et synchrones chez cet enfant couvert de cicatrices caus6es par des chutes violentes. En dehors des troubles de la statique et des troubles trophiques, l'examen somatique montre une dysmorphie avec un retard statural (Noureddine: 1,57 m, Messaouda: 1,52 m, Zoheir" 1,53 m) et un pied bot varus 6quin irr6ductible, unilat6ral droit chez les deux garqons. Par contre, il n'existe pas de troubles du d6veloppement sexuel secondaire et la fille est normalement r6gl6e. L'examen neurologique syst~matique met en 6vidence chez les trois malades, une atteinte de la motilit6 oculaire extrins6que, touchant la verticalit6 ascendante et la convergence, et dans une moindre mesure les mouvements d'adduction et d'abduction des deux yeux. I1 n'existe pas de ptosis, la motilit6 pupillaire est conserv6e. Enfin, le plus jeune est atteint d'une surdit6 de perception bilat6rale nette et l'on constate chez la fille une hypoacousie droite mod6r6e. Le fond d'0eil est normal, il n'existe pas de signe de r6tinite pigmentaire; cependant, l'acuit6 visuelle de Zoheir baisse depuis l'fige de 6 ans (6/10 aux deux yeux, actuellement). Les examens ~lectromyographiques confirment la nature myog~ne du d~ficit moteur; la vitesse de conduction des sciatiques poplit6s externes est ralentie, nettement chez Zoheir (36 m/s), mod6r6ment chez Messaouda (44 m/s ~ gauche, 39 m/s /t droite). I1 existe une dissociation albuminocytologique du liquide c6phalo-rachidien chez Messaouda (0,60 g/l) et chez Zoheir (0,74 g/l); chez Noureddine, la prot6inorachie est h la limite sup6rieure de la normale (0,45 g/l). L'immuno61ectrophor6se du liquide c6phalo-rachidien de Zoheir t6moigne d'un processus transudatif. L'E. C.G. ne montre initialement aucun trouble de la conduction; plus tardivement, un bloc de branche droit incomplet appara~t chez la fille. L'examen cochl~o-vestibulaire de Messaouda confirme l'hypoacousie droite avec perte de 30 d6cibels sur les fr6quences les plus graves et les plus aigufis. I1 existe d'autre part un syndrome vestibulaire d6ficitaire bilat6ral, d'allure centrale. Chez Zoheir, on retrouve d'une part une hypoacousie bilat6rale tr6s importante sur les fr6quences aigufis, d'autre part, des anomalies vestibulaires centrales. L'enregistrement des potentiels 6voqu6s auditifs fait 6voquer une 16sion protub6rantielle, pr6dominante h droite. Le bilan radiologique osseux ne visualise que des troubles de la statique vert6brale. L'examen tomodensitom6trique pratiqu6 chez deux des enfants montre une dilatation quadri-ventriculaire associbe h des zones hypodenses ~t limite floue au voisinage des cornes frontales. L'importance de la dilatation quadriventriculaire justifie chez Messaouda un examen contrast6 de la moelle cervicale et de la fosse

139 post6rieure. La moelle cervicale est gr~le, le tronc ckr6bral et le cervelet sont 6galement de petite taille. Le bilan biologique usuel, les enzymes musculaires, les acides amin6s urinaires, le caryotype sont normaux. La fonction thyroidienne n'est pas perturb6e. On note une dissociation des 17 cktost6roides urinaires avec augmentation de l'androst6rone et diminution de la DHA. Le cortisol est it un taux normal. Enfin, il faut souligner qu'on ne retrouve pas d'acide phytanique; le lipidogramme est normal, de m~me que les activit6s enzymatiques leucocytaires. Quatre biopsies musculaires ont 6t6 pratiqu6es ~ un an d'intervalle chez Zoheir, les deux derni6res, au niveau du jambier ant6rieur avec pr616vement simultan6 de neff musculocutan6 et au niveau du deltoide (Obs. 1). Un fragment de muscle jambier ant6rieur gauche a 6t6 pr61ev6 chez Messaouda (Obs. 2). L'6tude morphologique comporte, pour chaque observation, une 6tude histologique faite sur les coupes obtenues ~ partir d'un fragment de muscle congel6 et une 6tude ultrastructurale d'un fragment inclus dans l'araldite. Les coupes histologiques ont 6t6 color6es par l'h6malun-6osine, le P.A.S. (Acide P6riodique de Schif0, le trichrome modifi6 de Gomori, le noir Soudan, l'ATPase myofibrillaire aux pH 9,4-4,6 et 4,2 et les r6actions oxydatives par la succinate deshydrog6nase (S.D.H.) et le D.P.N.H.

ROsultats Observation 1 (a) mieroscopie optique: les fibres pr6sentent une importante variation de calibre. Les fibres de petit calibre sont uniform6ment distribu6es. Leur forme est ronde ou ovale. Elles sont dispos6es entre des fibres de calibre normal ou quelques fibres de diam6tre augment6 (Fig. 3). Les noyaux sont centralis6s dans 10% des fibres. Les images de segmentation transversale sont rares. I1 n'existe pas d'images de n6crose. Le conjonctif endomysial est discr6tement accentu6. Les colorations au trichrome de Gomori et au noir Soudan sont normales. Les colorations ~ l'ATPase montrent la nette pr6dominance des fibres I: elles repr6sentent 85% de la population des diff6rents faisceaux. La distribution des fibres II est uniforme. Elles sont rarement group6es en petits il6ts de fibres de taille variable pouvant r6sulter d'une segmentation (Fig. 4). Les r6actions oxydatives montrent des modifications minimes correspondant un aspect dit "mit6" (Fig. 5), pr6dominant dans les fibres II. Le diam6tre moyen des fibres II est de 57 lzm; celui des fibres I est de 40/~m (Fig. 6). (b) microscopie ilectronique: les fibres de calibre diminu6 sont d6sorganis6es (Fig. 7). Les filaments sont group6s en paquets pr6sentant une zone osmiophile centrale ressemblant/l du mat6riel Z. Ces fibres renferment parfois des ampoules L dilat6es. Les mitochondries ne pr6sentent pas d'anomalies qualitatives ou quantitatives. Dans les fibres de calibre normal ou augment6, les modifications sont minimes: les myofibrilles sont parfois de diam6tre in6gal et l'espace intermyofibrillaire est 61argi. Dans certaines fibres, les myofibrilles pr6sentent une segmentation longitudinale et une fonte partielle des myofilaments. Le conjonctif endomysial apparait plus important que normalement. Dans ce conjonctif, on observe quelques

Fig. 3. Observation I (J. A.). Nette variation du diam6tre des fibres avec pr6sence de quelques fibres de grand calibra et de nombreuses fibres de petit calibre, rondes ou ovales. Les noyaux sont g~n~ralement p6riph6riques, ou parfois centralis6s. × 160 IPS.

Fi~. 4. Obscrvation 1 (J. A.). ATPase myofibrillaire 9,4. Pr6dominance des fibres 1. Le diam&re moyen

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Fig. 5. Observation 1 (J. A.). R6action oxydative DPNH. La r6action est non homog~ne, d'aspect mit~ dans les fibres II, relativement uniforme, sans accentuation dans les fibres I. × 160 IPS.

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Fig. 6. Histogramme du J. A. montrant la distribution des fibres I e t II en fonction de leur diam6tre. *, fibre I; 0 , fibre II (Obs. 1 et 2).

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Fig. 7. Fibre de petit calibre, d6sorganis6e. L'une des deux autres fibres montre des modifications moins importantes: myofibrillesde diam6tre in6gal, 61argissement des espaces intermyofibrillaires. Les mitochondries sont normales. ME 171/78, x 6500 IPS. rares cellules de type macrophagique dont l'une comporte de nombreuses vacuoles cytoplasmiques optiquement rides. Les vaisseaux endomysiaux sont normaux. L'examen ultrastructural du neff musculo-cutan6 est par ailleurs normal. Observation 2 Les caract~res histologiques et ultrastructuraux sont similaires/t ceux de la premi6re observation. La proportion des fibres II est de 13~o dans ce mat6riel. Leur diam~tre moyen est de 60 #m, celui des fibres I e s t de 48 #m. L'histogramme des fibres de cette observation est superposable fi celui de l'observation 1 (Fig. 6). DISCUSSION Ces trois observations, caract6ris6es par une dystrophie musculaire progressive, un retard statural, une atteinte du systeme nerveux central (~pilepsie, ophtalmopl6gie, surdit6) et p6riph6rique (ralentissement des vitesses de conduction des nerfs

143 p6riph6riques avec hyperprot6inorachie) rel6vent-elles d'une entit6 nosologique d6finie peut-~tre g6n6tiquement d6termin6e? L'homog6n6it6 du tableau clinique et l'absence d'enfant pr6sentant isol6ment une myopathie ou une 6pilepsie plaident en faveur d'une relation g6n6tiquement d6termin6e entre ces deux sympt6mes. Bien qu'un 6chantillon aussi limit6 ne permette aucune conclusion, les arguments statistiques de Stephens et al. (1958) repris par Drachmann (1975) permettent d'estimer h une chance sur 3000 la probabilit6 pour que cette association soit fortuite. En l'absence de 16sions histopathologiques sp6cifiques, la situation nosologique de ces trois observations ne pouvait ~tre envisag6e que de faqon arbitraire, en privil6giant un sympt6me clinique, l'atteinte musculaire. Comme l'avait fait Drachmann (1968/75) pour les ophtalmopl6gies externes progressives, nous avons recherch6 dans la litt6rature les observations caract6ris6es par l'association d'une dystrophie musculaire ~t une atteinte du syst6me nerveux. Si, au cours des dystrophies musculaires, maladie de Duchenne, maladie de Steinert et myopathie cong6nitale, l'atteinte du syst6me nerveux central est loin d'&re exceptionnelle, comme le rappelait Dubowitz (1979), elle reste habituellement au second plan. Elle se caract6rise par un retard intellectuel et un ralentissement de l'activit6 61ectrique ~ I'E.E.G. Exceptionnellement, la myopathie peut s'associer ~t une atteinte diffuse du syst6me nerveux, se traduisant soit par des crises d'6pilepsie, comme dans certaines observations de myopathies centronucl6aires ou mitochondriales, soit par une s6m6iologie encore plus riche dans quelques observations isol6es ou dans le syndrome de Kearns-Sayre. (1) Atteinte du systOme nerveux central au cours des myopathies centro-nuclOaires En 1967, Spiro et al. individualisent une nouvelle vari6t6 de myopathie, d6nomm6e myopathie myotubulaire, en raison de la pr6sence de cellules musculaires 6voquant des cellules embryonnaires. Elle sera d6crite par Sher et al. (1967), sous le nom myopathie centronucl6aire. L'observation princeps concernait un enfant de 12 ans, aux ant6c6dents d'h6matome sous-dural bilat6ral, pr6sentant une atteinte des muscles des ceintures, de la face et des muscles oculo-moteurs, en particulier un ptosis depuis l'~ge de 6 mois et des crises h6miconvulsives droites. Les observations suivantes (Sher et al. 1967; Kinoshita et Cadmann 1968; Munsat et al. 1969) parurent confirmer l'association habituelle de ce type de myopathie/t des anomalies 61ectro-enc6phalographiques paroxystiques ou non, et h des crises 6pileptiques focales ou g6n6ralis6es; ainsi Munsat et al. en 1969, ~ partir des cinq premi+res observations, concluaient que les anomalies ~lectro-cliniques, au m~me titre que l'atteinte oculo-motrice 6taient un des signes caract6ristiques de l'affection. Les observations ult6rieures (Engel et al. 1968, Van Wijngaarden et al. 1968, Bradley et al. 1970; Harriman et Haleem 1972; Barth et al. 1975) ne comportaient pas de signe d'atteinte du syst+me nerveux central et, en 1976, Pepin et al. concluaient'que les signes d'atteinte enc6phalique n'entraient pas dans le tableau clinique de cette affection. Toutefois, le probl+me reste pos6, comme en t6moignent deux observations r6centes (Serratrice et al. 1978; Ringel et al. 1979) qui illustrent le poly-

144 morphisme de la symptomatologie emaillant l'6volution de ces myopathies. En 1978, Serratrice et al., ~ propos d'une observation, notaient comme la majorit6 des auteurs, une abolition des r6flexes ost6o-tendineux, sans modification des vitesses de conduction; ils constataient par ailleurs une paralysie volontaire et r6flexe de la verticalit6 ascendante. Ils 6voquaient pour ces deux sympt6mes une 16sion nucl6aire ou supranucl6aire. En somme, malgr6 l'apparente sp6cificit6 des 16sions histopathologiques, la myopathie centronucl6aire regroupe vraisemblablement des entit6s tr6s diverses (Serratrice et al. 1978), tant est variable leur ~ge d'apparition, leur 6volutivit6, leur mode de transmission et m6me le pourcentage de noyaux centralis6s (Dubovitz et Brooke 1973).

(2) La dystrophie c~r~bro-musculaire de Fukuyama En 1960, Fukuyama et al. (cit6s par Kamoshita et al. 1976) ont rapport6 les 15 premiers cas d'une dystrophie musculaire cong6nitale particuli6re, qu'ils ont appel6 dystrophie c~r6bromusculaire. Cette affection est depuis lors retrouv6e assez fr6quemment au Japon. Elle associe une hypotonie d'installation pr6coce, un d6ficit musculaire global, des r~tractions articulaires, un retard mental s6v6re et des crises 6pileptiques. Les enfants tr+s s~v+rement atteints d'embl~e ne sont ~ aucun moment capables de s'asseoir ou de marcher et n'apprennent pas ~ parler. La transmission est sans doute autosomique r6cessive. Les examens compl6mentaires montrent une augmentation de la cr6atine phosphokinase s6rique, un trac6 61ectromyographique myog~ne, des anomalies musculaires de type dystrophique (variation de la taille des fibres, prolif6ration du tissu conjonctif, infiltration graisseuse). Les examens anatomiques de l'enc6phale font 6voquer des malformations cong6nitales: micropolygyrie, distribution anormale des neurones et hypervascularisation bouleversant l'architecture corticale normale (Kamoshita et al. 1976).

(3) Hypotonie musculaire, probl~mes ophtalmologiques, troubles neurologiques : M.E.B. Syndrome (muscle, eye, brain disease) En 1977, Santavuori et al. et Raitta et al. (1978) d6crivaient un nouveau syndrome observ6 chez 9 enfants de 1-10 ans et un adulte de 40 ans, tous d'origine finlandaise. Ce syndrome se caract6rise par une hypotonie musculaire pr6coce, d'aggravation progressive, d'origine myog6ne, comme le prouvaient l'augmentation des C.P.K. et les donn6es E.M.G. et histologiques, des troubles de la d6glutition, une raideur des doigts et des chevilles, un retard psychomoteur marqu6, une hydroc~phalie mod6r6e et d'importants probl6mes ophtalmologiques associant ~t des degr6s variables myopie s~v+re, glaucome congenital, hypoplasie de la r6tine et de l'0eil et cataracte.

(4) Myopathie, retard staturo-pondOral, Opilepsie et rOtinite pigmentaire En 1977, Yong et all d6crivent l'observation d'un enfant de 6 arts, myopathie pr6sentant un retard psycho-moteur et staturopond6ral, une r6tinite pigmentaire

145 et des crises tonico-cloniques g6n6ralis6es. La biopsie musculaire, malgr6 le caract6re myog6ne du trac6 E.M.G. montrait comme seule anomalie l'existence de corps lamellaires concentriques associ6s ~ des inclusions glycog6niques. Ils concluaient au caract+re original de leur observation.

(5) Myopathie mitochondriale, dpilepsie et retard staturo-ponddral En 1968, D'Agostino et al. d6crivent l'observation de deux s0eurs, dont l'ain6e pr6sente depuis l'~ge de 12 ans, des manifestations 6pileptiques, d'abord h type d'absence, puis de crises tonico-cloniques g6n6ralis6es; un d6ficit moteur d'origine myogSne et un retard statural compl6tent le tableau clinique. En fait, dans cette observation, seules les anomalies morphologiques qualitatives et quantitatives des mitochondries font l'objet d'une discussion.

(6) Le syndrome de Kearns-Sayre et le concept d'ophtalmoplegia plus La fr6quence de l'atteinte musculaire retrouv6e dans 50-80~ des observations de syndrome de Kearns-Sayre (Bolthauser et al. 1977; Lechevallier et al. 1980) nous a amen6 h 6voquer cette hypoth6se diagnostique; de plus, dans ce syndrome, l'6pilepsie n'est pas exceptionnelle (Barre et Rohmer 1947; Daroff et al. 1966; Drachman 1968; Olson et al. 1972; Karpati 1975; Feit et al. 1979).

(A) Le syndrome de Kearns-Sayre En 1947, Barre et Rohmer rapportaient l'observation d'un jeune homme de 17 ans pr6sentant un retard statural et intellectuel, un ptosis, une ophtalmopl6gie externe, une hypoacousie bilat6rale, une faiblesse musculaire et un syndrome c6r6belleux; une r6tinite pigmentaire et des troubles de la conduction cardiaque sur un pouls lent intermittent compl6taient le tableau clinique. Le malade d6c6dait au d6cours d'une syncope. Un cousin pr6sentait une symptomatologie identique, associbe h des crises 6pileptiques; enfin, un ptosis 6tait retrouv6 chez plusieurs membres de la famille paternelle. En 1958, Kearns et Sayre red6couvraient cette entit6 clinique, caract6ris6e par une ophtalmopl6gie externe progressive, une r6tinite pigmentaire et une cardiomyopathie. Cette triade se compl6tait progressivement par d'autres manifestations cliniques, traduisant une atteinte simultan6e du syst6me nerveux et du tissu musculaire. En 1967, Shy et al. rapportaient la premi6re observation anatomoclinique caract6ris6e par la pr6sence d'alt6rations mitochondriales ~ l'examen ultrastructural des muscles et du foie (Gonatas et al. 1967). L'autonomie de ce syndrome se trouvait renforc6e par la description de forme familiale (Barre et Rohmer 1947; Barron et al. 1979; Schnitzler et Robertson 1979) et surtout par la fr6quence des anomalies mitochondriales. En 1972, Olson et al. d6crivaient chez 7 malades dont le tableau clinique 6voquait un syndrome de Kearns-Sayre, des anomalies morphologiques r6alisant les classiques ragged red fibres, se traduisant en microscopie 61ectronique par une augmentation de la taiUe et du nombre des mitochondries, un 6paississement des

146 cr&es et la pr6sence de formations paracristallines en galon, associ6es parfois ~ des inclusions lipidiques. Ces alt6rations mitochondriales &aient retrouv6es au niveau des muscles des membres, mais 6galernent dans d'autres tissus, la peau (Karpati et al. 1973), le syst6me central, le cervelet en particulier (Schneck et al. 1973). Ces anomalies mitochondriales rappelaient celles constat6es depuis quelques ann6es au cours de myopathies oculaires extensives ou non, avec pr6sence d'agr6gats mitochondriaux dans les fibres de type I (Aubert et al. 1968; Warter et al. 1969; Castaigne et al. 1972). Toutefois, pour bon nombre d'auteurs Drachman 1975; Castaigne et al. 1977; Ringel et al. 1979) l'atteinte oculomotrice au cours du syndrome de Kearns-Sayre ne t6moigne pas obligatoirement d'une 16sion myog6ne. Ainsi, progressivement dans la litt6rature, ce syndrome aux d6nominations multiples (syndrome de Kearns-Sayre, syndrome de Kearns-Shy, syndrome oculocr~nio-somatique d'Olson), d'abord purement clinique, s'est transform6 en syndrome anatomo-clinique, si bien qu'Olson et al. (1972) rejetaient de leur travail des observations cliniques tr6s similaires dans lesquelles ils ne retrouvaient pas d'anomalies mitochondriales. Ce syndrome anatomoclinique se caract6rise (Karpati 1975; Bolthauser et al. 1977; Lechevallier et al. 1980) par quatre types de manifestations cliniques: une atteinte de la musculature squelettique et du myocarde; une atteinte du syst6me nerveux p6riph6rique associant neuropathie, ralentissement des vitesses de conduction et hyperprot6inorachie; - des troubles dysmorphiques faits d'un retard staturo-pond6ral et de d6sordres endocriniens; enfin, une atteinte du syst6me nerveux central comportant r6tinite pigmentaire, ptosis, ophtalmopl6gie externe progressive, d6sordres sensoriels essentiellement cochl6o-vestibulaires, anomalies E.E.G. associ6es ou non ~ des crises 6pileptiques, syndrome c~r6bello-pyramidal. Cette atteinte clinique se compl6te parfois par des anomalies radiologiques, en particulier tomodensitom6triques: calcifications des noyaux gris, hypodensit6 de la substance blanche h6misph6rique (Robertson et al. 1979, Seigel et al. 1979). Sur le plan anatomique, aux anomalies mitochondriales diffuses s'associent dans le syst6me nerveux central des 16sions de spongiose int6ressant la substance blanche et/ou diverses formations nucl6aires (Daroff et al., 1966; Castaigne et al. 1971, 1977; Karpati et al. 1973; Seigel et al. 1979). Leur point commun, s'il existe, doit ~tre recherch6 dans les hypoth+ses pathog6niques formul6es b~ propos de la spongiose familiale infantile, que Adachi et al. (1973); Le Coultre et Ebels (1976) et Mirimanoff (1976) rattachent ~t une mitochondriopathie. Ces anomalies mitochondriales ont conduit ~ des hypoth6ses pathog6niques s'appuyant sur des travaux exp6rimentaux consacr6s ~ certaines vari~t~s de myopathie mitochondriale (Bradley et al. 1978; Morgan-Hughes et al. 1979). Pour Bastiaensen et al. (1978) cette affection est une maladie mitochondriale affectant le tissu musculaire et le tissu nerveux. La pr6sence d'une ophtalmopl6gie externe n'est pas, pour lui, une condition n6cessaire ~t ce syndrome, comme le sugg6raient d6jfi les observations cliniques de Feit et al. (1979) et de McLeod et al. (1975). -

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147 Ainsi, en 20 ans, le syndrome de Kearns-Sayre qui, au d6part, n'6tait que l'association d'une ophtalmopl6gie externe progressive, d'une r6tinite pigmentaire et de troubles de la conduction cardiaque, est devenue une affection multisyst6mique, g6n6tiquement d6termin6e peut-&re, dont le marqueur biochimique est un dysfonctionnement mitochondrial, peut-~tre un d6couplage au moins partiel de la phosphorylation oxydative.

(B) Le concept d'ophtalmopl~gia plus Tandis que s'61aborait cette conception d'un syndrome clairement d6fini, Drachman abordait le probl6me pos6 par ces malades d'une faqon tr6s diff6rente. Ses intentions ont souvent 6t6 mal comprises, source de nombreuses confusions dans la litt6rature, europ6enne en particulier. En 1968, il rapportait quatre observations cliniques caract6ris6es par un ptosis, une ophtalmopl6gie externe, une atrophie optique, des anomalies cochl6o-vestibulaires, une diminution des r6flexes ost6o-tendineux, une hyperprot6inorachie, des anomalies 61ectro-enc6phalographiques, des troubles de la conduction cardiaque et chez deux malades, une r6tinite pigmentaire. Dans sa discussion, l'auteur colligeait l'ensemble des observations de la litt6rature, caract6ris6es par l'association d'une ophtalmopl6gie externe progressive /t d'autres manifestations neurologiques ou visc6rales. I1 proposait de les regrouper sous le terme d'ophtalmoplegia plus. En 1975, il reprenait cette classification, distinguant deux groupes d'affections: celles d'6tiologie connue (myopathies endocriniennes, myasth6nies, maladie de Steinert...) et celles d'6tiologie ind6termin6e. Sous cette rubrique, on retrouvait les observations de Kearns-Sayre (1958), de Shy et al. (1967), d'Olson et al. (1972). Drachman discutait la valeur des anomalies mitochondriales: peuvent-elles ~tre consid6r6es comme le marqueur biochimique de ces entit6s ou, au contraire, ne sont-elles qu'une manifestation inconstante et asp6cifique de ces atteintes multisyst6miques? En effet, les anomalies mitochondriales d6crites dans ces observations n'ont aucun caract6re sp6cifique (Chou 1960; Gruner 1963; Reznik et Hansen 1969; Dubowitz et Brooke 1973; Vallat et al. 1973; Swash et al. 1978; Hammersen et al. 1980). En l'absence de marqueur biochimique, Drachman se refusait fi regrouper l'ensemble de ses observations dans la m~me entit6 nosologique. Ainsi, deux conceptions se d6gagent $ propos de cette pathologie. Pour la majorit6 des auteurs, il s'agit d'une entit6 anatomoclinique d6finie. Pour Drachman, au contraire, une attitude plus r6serv6e s'impose en attendant la d6couverte de marqueurs biochimiques. Cependant, le terme d'ophtalmopl6gia plus est actuellement employ6, en contradiction avec ses intentions, comme synonyme de syndrome de Kearns-Sayre. Au terme de cette revue de la litt6rature, la place de nos observations reste incertaine. La s6m6iologie neuromusculaire, l'6volution, le mode de transmission et l'aspect histopathologique permettent d'61iminer une maladie de Duchenne, une maladie de Steinert, une myopathie centronucl6aire, une dystrophie c6r6bromusculaire cong6nital et un M.E.B. syndrome. Cependant, avant de conclure/l l'originalit6 de ces observations, il convient de relever leurs analogies cliniques, d'une part avec les observations isol6es de Yong et al. (1977), de D'Agostino et al. (1968), et

148 d'autre part avec le syndrome de Kearns-Sayre: 16 des 22 sympt6mes cliniques, biologiques et radiologiques d6crits au cours de ce syndrome sont retrouv6s chez la fille. Toutefois, 5 biopsies musculaires pratiqu6es ~t deux ans d'intervalle au cours de stades 6volutifs diff6rents, dans des territoires musculaires divers, n'ont pas visualis6 d'alt6rations mitochondriales. Cette constatation suffirait pour la majorit6 des auteurs ~t 61iminer ce diagnostic; mais, si comme le suppose Drachman, ces anomalies mitochondriales asp6cifiques ne sont qu'un des multiples t6moins d'une atteinte multisyst6mique, on peut admettre que certains malades en soient indemnes, comme d'autres ne pr6sentent pas de ptosis, de myopathie ou d'hyperprot6inorachie. CONCLUSION

En conclusion, l'int6r~t de cette observation familiale d'enfants myopathes et enc6phalopathes est double. Elle confirme l'existence d'une relation peut-6tre g6n6tiquement d6termin6e entre pathologie musculaire et atteinte du syst6me nerveux central. Elle am6ne fi discuter la sp6cificit6 des anomalies morphologiques ultrastructurales. I1 parait 6vident que les myopathies centronucl6aires ne forment pas un groupe homog6ne, ainsi que le prouvent les variations de la s6m6iologie, de l'~ge du d6but, de l'6volutivit6 et du mode de transmission; cette d6nomination anatomique recouvre vraisemblablement des entit6s tr6s diverses. De m~me, les anomalies mitochondriales d6crites au cours du syndrome de Kearns-Sayre sont fr6quemment rencontr6es dans d'autres circonstances, banales parfois. Est-il alors logique de privil6gier les anomalies histologiques au point d'en faire l'616ment c16 de la classification de ces diverses affections? Ainsi, actuellement, les observations cliniques tout fi fait comparables fi celles de Kearns-Sayre sont 61imin6es, parce qu'elles ne comportent pas d'anomalie mitochondriale (Olson). Ne serait-il pas plus prudent d'admettre avec Drachman qu'il convient de regrouper les affections d'6tiologie inconnue d'apr6s le sympt6me dominant et de d6crire par ailleurs les 616ments du tableau clinique, biologique, anatomique? Seule la d6couverte de marqueurs biochimiques et g6n6tiques permettrait ensuite d'ordonner avec certitude ces entit6s. Pour notre part, nous serions tent6s de ne pas conclure et, paraphrasant, Drachman, de regrouper ces trois malades sous le terme de "myopathie plus". B1BLIOGRAPHIE Adachi, M., L. Sehneck, J. Cara et B.W. Volk (1973) Spongy degeneration of the central nervous system (Van Bogaert and Bertrand type; Canavan's disease) - A review, Hum. Path., 4: 331-347. Aubert, L., H. Arroyo, J. Albatro et P. Detolle (1968) ]~tude de trois cas familiaux de myopathie oculaire, Rev. Neurol., 118: 67-76. Barre, J.A. et F. Rohmer (1947/48) Surdit6 progressive, syndrome de Parinaud, troubles c6r6belleux, dysr6flexie vestibulaire crois6e chez un garqon de 16 ans - Troubles d6g6n6ratifs et ptosis chez plusieurs membres de la famille, Conf. Neurol., 8(6): 330-335. Barton. A.S., R.R. Heffner et R. Zwirecki (1979) A familial mitochondrial myopathy with central defect in neural transmission, Arch. Neurol. (Chic.), 36: 553-556.

149 Barth, P. G., G.K. Van Wijngaarden et J. Bethlem (1975) X-linked myotubular myopathy with fatal neonatal asphyxia, Neurology (Minneap.), 25:531-536• Bastiaensen, L. A. K., E. M. G. Joosten, J.A.M. De Rooij, O.R. Hommes, A. M. Stadhouders, H. H. J. Jaspar, J. H. Veerkamp, H. Bookelman et V. W. M. Van Hinsbergh (1978) Ophthalmoplegia-plus, a real nosological entity, Acta neurol, scand., 58 : 9-34. Bolthauser, E., F. Jerusalem, G. Niemeyer et Ch. Huber (1977) Kearns-Syndrom - Progressive externe Ophtalmoplegie, Pigrnentdegeneration der Retina und kardiale Reizleitungsst6rungen, Schweiz. med. Wschr., 107: 1880-1888. Bradley, W. G., D. L. Price, C• K• Watanabe (1970) Familial centronuclear myopathy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 33: 687-693• Bradley, W. G., B. E. Tomlinson et M. Hardy (1978) Further studies of mitochondrial and lipid storage myopathies, J. neurol. Sci., 35:201 210. Castaigne, P., D. Laplane, R. Escourolle~ P. Augustin, J. De Recondo, G. J. Martinez-Lage et J. A. Eusa Villanueva (1971) Ophtalmopl6gie externe progressive avec spongiose des noyaux du tronc c6r6bral. Rev. Neurol., 124: 454-466. Castaigne, P., D. Laplane, M. Fardeau, G. Dordain, A. Autret et L. Hirt (1972) Myopathie avec anomalies mitochondriales localis6es aux fibres de type I - Documents cliniques, histochimiques et ultrastructuraux concernant une forme atrophique diffuse ~td+but oculaire, Rev. Neurol., 126: 81-96. Castaigne, P., F. Lhermitte, R. Escourolle, F. Chain, M. Fardeau, J.J. Hauw, J. Curet et C. Flavigny (1977) l~tude anatomo-clinique d'une observation d'"ophtalmoplegia plus" avec analyse des 16sions musculaires, nerveuses centrales, oculaires, myocardiques et thyroidiennes, Rev. Neurol., 133: 369-386. Chou, S. M. (1960) "Megaconial" mitochondria observed in a case of chronic polymyositis, Acta neuropath. (Berl.), 12: 68-69• D'Agostino, A. N•, F.A. Ziter, M.L. Rallison et P.F. Bray (1968) Familial myopathy with abnormal muscle mitochondria, Arch. Neurol. (Chic.), 18: 388~,01. Daroff, R.B., G.B. Solitare, J.H. Pincus et G.H. Glaser (1966) Spongiform encephalopathy with chronic progressive external ophthalmoplegia Central ophthalmoplegia mimicking ocular myopathy, Neurology (Minneap.), 16:161 169. Drachman, D.A. (1968) Ophthalmoplegia p l u s - The neurodegenerative disorders associated with progressive external ophthalmoplegia, Arch. Neurol. (Chic•), 18: 654--674. Drachman, D.A. (1975) Ophthalmoplegia plus; a classification of the disorders associated with progressive external ophthalmoplegia• Dans: P.J. Vinken et G.W. Bruyn (Eds.), Handbook of Clinical Neurology, Tome 22 (System Disorders and Atrophies, Part 11), North-Holland Publ. Comp., Amsterdam, pp. 203-216. Dubowitz, V. (1979) Involvement of the nervous system in muscular dystrophies in man, Ann. N.Y. Acad. Sci., 317: 431-439. Dubowitz, V. et M. H. Brooke (1973) Muscle Biopo' A Modern Approach, Saunders, London, pp. 1 475. Engel, W. K., G. N. Gold et G. Karpati (1968) Type I fiber hypotrophy and central nuclei A rare congenital muscle abnormality with a possible experimental model, Arch. Neurol. (Chic.), 18: 43~444. Feit, J. P., H. Carrier, M. David, V. Macabeo, J. Vibert, M. Mathieu et M. Jeune (1979) Maladie neuromusculaire oculo-crfinio-somatique, Arch. fran¢. P~diat., 36: 487~,92. Gonatas, N.K., I. Evangelista et J. Martin (1967) A gefieralized disorder of nervous system, skeletal muscle and heart resembling Refsum's disease and Hurler's syndrome, Part 2 (Ultrastructure), Amer. J. Med., 42: 169-178. Goulon, M., M. Fardeau, C1. Got, P. Babinet et E. Manko (1976) Myopathie centro-nucl6aire d'expression chmque tardwe - l~tude clinique, histologique et ultrastructurale d'une nouvelle observation, Rev. neurol., 132: 275-290. Gruner, J.E. (1963) Sur quelques anomalies mitochondriales observ6es au cours d'affections musculaires vari6es, C.R. Soc. Biol. (Paris), 157: 181-182. Hammersen, F., A. Gidlof, J. Larsson et D.H. Lewis (1980),The occurrence of paracrystalline mitochondrial inclusions in normal human skeletal muscle. Acta neuropath. (Berl.), 49: 35~3. Harriman, D. G. F. et M. A. Haleem (1972) Centronuclear myopathy in old age, J. Path., 108 : 237-248. Kamoshita, S., Y. Konisho, M. Segawa et Y. Fukumaya (1976) Congenital muscular dystrophy as a disease of the central nervous system, Arch. Neurol. (Chic.), 33:513-516. Karpati, G. (1975) The Kearns-Sayre-Shy syndrome. Dans: P.J. Vinken et G.W. Bruyn (Eds.), Handbook o f Clinical Neurology, Vol. 38 (Neurological Manifestations o f Systemic Diseases, Part 1), North-Holland Publ. Comp., Amsterdam, pp. 221-232.

150 Karpati, G., S. Carpentier, A. Larbrisseau et R. Lafontaine (1973) The Kearns-Shy syndrome A multisystem disease with mitochondrial abnormality demonstrated in skeletal muscle and skin, J. neurol. Sci., 19:133 151. Kearns, T. P. (1965) External ophthalmoplegia, pigmentary degeneration of the retina, and cardiomyopathy A newly recognized syndrome, Trans. Amer. ophthalmol. Soc., 63 : 559 -625. Kearns, T. P. et G. P. Sayre (1958) Retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia and complete heart block Unusual syndrome with histologic study in one of two cases, Arch. Ophthalmol. (Chic'.), 60: 280 289. Kinoshita, M. et Y. E. Cadman (1968) Myotubular myopathy, Areh. Neurol. (Chic.), 18:265 271. Lechevalier, B., D. Herlicoviez, P. Beuve Mery, M. Ryckelink, B. Dupuy et Ch. Schupp (1980) Ophtalmopl6gie plus n6phropathie glom6rulaire familiale, un nouveau syndrome? Rev. neurol., A paraitre. Le Coultre, R. et E. Ebels (1976) "'La maladie de Canavan". une mitochondriopathie astrocytaire? Rev. neurol., 132 : 162-163. Mcgeod, J.G., W. de C. Baker, C. D. Shorey et C. B. Kerr (1975) Mitochondrial myopathy with multisystem abnormalities and normal ocular movements, J. neurol. S~i., 24: 3952. Mirimanoff, P., (1976) La dystrophie spongieuse h6r6ditaire des enl;ants (Canavan: Van Bogaert Bertrand), J. neurol. Sci., 28:159 185. Morgan-Hughes, J.A., P. Darveniza, D. N. Landon, J. M. Land et J. B. Clark (1979) A mitochondrial myopathy with a deficiency of respiratory chain NADH-CoQ reductase activity, J. neurol. Sci.. 43 : 27-46. Munsat, T.L., L.R. Thompson et R.F. Coleman (1969) Centronuclear ("myotubular") myopathy, Arch. Neurol. (Chic.), 20: 120-131. Olson. W., W.K. Engel, G.O. Walsh el R. Einaugler (1972) Oculocraniosomatic neuromuscular disease with "ragged-red" fibers Histochemical and ultrastructural changes in limb muscles of a group of patients with idiopathic progressive external ophthalmoplegia, Arch. Neurol. (Chic.), 26: 193 211. Pepin, B., J. Mikol, B, Goldstein, M. Hagenau ct S. Godlewski (1976) Forme familiale de myopathie centronucl6aire de I'adulte, Rev. neurol.. 132:845 857. Raitta. C., M. Lamminen, P. Santavuori et J. Leisti (1978) Ophthalmological findings in a new syndrome with muscle, eye and brain involvement, Acta ophthalmol., 56: 465~172. Reznik, M. et J. L. Hansen (1969) Mitochondria in degenerating and regenerating skeletal muscle, Arch. Path., 57:601 608. Ringel, S.P., W. B. Wilson et M.T. Barden (!979) Extraocular muscle biopsy in chronic progressive extcrnal ophthalmoplegia, Aim. Neurol., 6:326 339. Robertson, W. C., Ch. Viseskul, Y. E. Lee et R.V. Lloyd (1979) Basal ganglia calcification in KearnsSayre syndrome, Arch. Neurol. (Chic.), 36 : 711 713. Santavuori, P., J. Leisti et S. Kruus (1977) Muscle, eye and brain disease A new syndrome, Neuropiidiatrie, 8 (Suppl.) 553. Schneck, L., M. Adachi, P. Brier, A. Wolintz et B.W. Volk (1973) Ophthalmoplegia plus with morphological and chemical studies of cerebellar and muscle tissue, J. neurol. Sci., 19: 37-44. Schnitzler. E.R. el W.C. Robertson (1979) Familial Kearns Sayre syndrome, Neurology (Minneap.), 29:1172 1174. Seigel, R.S., J.F. Seeger, T.O. Gabrielsen et R.J. Allen (1979) Computed tomography in oculocraniosomatic disease (Kearns--Sayre syndrome), Neuroradiology, 30: 159-164. Serratrice, G., J. F. Pellissier, M. C. Faugere et J. L. Gastaut (1978) Centronuclear myopathy Possible central nervous system origin, Muscle & Nerve, 1: 62 69. Sher, J.H., A.B. Rimalovski, T.J. Athanassiades et S.M. Aronson (1967) Familial centronuclear myopathy A clinical and pathological study, Neurology (Minneap.), 17:727 742. Shy, G. M., D. H. Silberger, S. H. Appel, M. M. Mischkin et E. H. Godfrey (1970) A generalized disorder of nervous system, skeletal muscle and heart resembling Refsum's disease and Hurler's syndrome, Part I (Clinical, pathologic and biochemical characteristics), Amer. J. Med., 42, 2:163 168. Spiro, A. J.. G. M. Shy et N. K. Gonatas (1966) Myotubular myopathy Persistence of fetal muscle in an adolescent boy, Arch. Neurol. (Chic.), 14:1 14. Stephens, J., M. L. Hoover et J. Denst (1958) On familial ataxia, neural amyotrophy and their association with progressive external ophthalmoplegia, Brain, 81 : 556 566. Swash, M., M.S. Schwartz et M.K. Sargeant (1978) The significance of ragged-red fibres in neuromuscular disease, J. neurol. Sci., 38 : 347 355.

151 Vallat, J.M., J. Aubertin, J. Julien, C1. Vital, B. Leng et J.C. Boget (1973). Apropos d'un cas de myopathie cong6nitale avec anomalies mitochondriales - Etude clinique et ultrastructurale, Sem. H6p. Paris, 49: 2475-2482. Van Wijngaarden, G.K., P. Fleury, J. Bethlem et A. E. F. H. Meijer (1968) Familial "myotubular" myopathy, Neurology (Minneap.), 19:901-908. Warter, J. M., P. Stoebner, F. Stephan et F. Isch (1969) Myopathie oculaire compliqu6e tardivement d'une des muscles de la d6glutition, de la phonation et de la racine des quatre membres, Rev. OtoNeuro-Ophtal., 41: 315-323. Yong, S.L., R.B. Lowry et J.E. Jan (1977) Syndrome of myopathy, short stature, seizures, retinitis pigmentosa, and cleft lip, Birth Defect., 13 (3B): 210-215.