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Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL
Modele + JGYN-1062; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL Antiphospholipid syndrome and pregnancy: Obstetrical prognosis according to the type of APS C. Delesalle a,∗,b, C. de Vienne a, C. Le Hello c, E. Verspyck d,e, M. Dreyfus a,b a
Service et département de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, pôle femme—enfant, CHU de Caen, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex 9, France b Université de Caen Basse Normandie, Esplanade de la paix, 14032 Caen cedex 5, France c Département de médecine vasculaire, CHU de Caen, 14000 Caen, France d Pôle gynécologique et obstétrical, CHU Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France e Université de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76000 Rouen, France Rec ¸u le 14 f´ evrier 2014 ; avis du comité de lecture le 26 mai 2014 ; définitivement accepté le 12 juin 2014
MOTS CLÉS Syndrome des anticorps antiphospholipides ; Traitement ; Grossesse
∗
Résumé But. — Le but de notre étude est de comparer les résultats obstétricaux des femmes atteintes d’un syndrome des anticorps antiphospholipides selon le traitement instauré en distinguant les formes thrombotiques et obstétricales. Patientes et méthodes. — Il s’agissait d’une étude de cohorte historique réalisée entre 1998 et 2009 portant sur 23 patientes ayant eu 83 grossesses. Le syndrome était diagnostiqué selon les critères de Sapporo de 2006. Résultats. — Parmi ces grossesses, trente et une se sont déroulées avant le diagnostic, donnant naissance à 22 % d’enfants vivants, dont 26 % étaient hypotrophes. Dans 26 % des cas, une mort fœtale est survenue. Les grossesses ont été divisées en 2 groupes selon l’accident à l’origine de sa découverte : obstétrical ou thrombotique. Cette classification a permis d’adapter le traitement : aspirine et héparine à dose curative lors d’accident thrombotique, à dose préventive lors d’accident obstétrical. Aucune mort fœtale n’a été constatée lorsque le traitement était bien conduit. Malgré celui-ci, 20 % des grossesses de la forme obstétricale se sont compliquées de retard de croissance et seulement 38 % des enfants sont nés vivants. Parmi les formes
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Delesalle).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002 0368-2315/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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C. Delesalle et al. thrombotiques traitées, plus de 87 % des grossesses ne se sont pas compliquées, aboutissant à la naissance d’un enfant vivant. Conclusion. — Le traitement adapté semble permettre d’améliorer le pronostic des grossesses de ces patientes. Malgré celui-ci, ces patientes ont un risque accru de présenter un accident obstétrical, et nécessitent un suivi rapproché, plus encore dans les formes « obstétricales » qui semblent avoir un pronostic péjoratif. Un suivi multidisciplinaire par une équipe expérimentée est indispensable. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Antiphospholipid syndrome; Management; Pregnancy
Summary Objective. — The objective of our study was to compare treatment-based obstetrical outcomes in women with either thrombotic or obstetrical antiphospholipid syndrome (APS). Materials and methods. — This was a historical cohort study conducted between 1998 and 2009 in 23 patients who had a total of 83 pregnancies. The syndrome was diagnosed using the 2006 Sapporo criteria. Results. — Thirty-one of these 83 pregnancies were valid before the diagnosis was made. A live infant was born in 22% of them, the infant being small for gestational age in 26% of cases. The fetus died in utero in a further 26% of cases. Pregnancies were subdivided into 2 groups depending on whether the initial event leading to APS diagnosis was obstetrical or thrombotic. Treatment (aspirin and low molecular weight heparin) was based on this classification: the latter was given in a curative dose for thrombotic events, in a preventive dose for obstetrical events. No fetal loss was observed when treatment was administered according to the protocol. Nevertheless, 20% of the pregnancies with obstetrical APS were complicated by smallness for gestational age and only 38% of the infants were live births. More than 87% of the thrombotic forms treated were free of complications and led to birth of a living child. Conclusion. — Appropriate treatment appears to improve the prognosis for pregnancies in patients with APS. These patients are nevertheless at increased risk of an obstetrical event and require close monitoring, especially in obstetrical manifestations, which appear to have a poorer prognosis. Multidisciplinary follow-up by an experienced team is essential. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est une thrombophilie acquise individualisée depuis 20 ans [1]. Il se définit par des manifestations thrombotiques et/ou obstétricales, auxquelles s’ajoutent des marqueurs biologiques : anticorps anticardiolipine, anticoagulant circulant (antiprothrombinase), anticorps anti-2 glycoprotéine GP1 (2GP1) [2]. Ce syndrome est associé à une morbidité maternelle et fœtale élevée. Le risque de fausses couches spontanées répétées, de pré-éclampsie, de HELLP syndrome (haemolysis, elevated liver enzyme, low platelets), de restriction de croissance in utero (RCIU) et de mort fœtale in utero (MFIU) de ces patientes est augmenté [3]. Les SAPL à manifestation thrombotique (SAPL thrombotique) et ceux à manifestation obstétricale (SAPL obstétrical) doivent être distingués car leur présentation clinique et leurs traitements diffèrent [4,5]. Le but du traitement du SAPL durant la grossesse est double : diminuer la survenue de complications obstétricales maternelles et fœtales d’une part et, réduire la survenue de complications thrombotiques artérielles ou veineuses maternelles d’autre part. Dans les SAPL thrombotique, le traitement comporte en dehors de la grossesse une anticoagulation par antivitamine K qui doit être remplacée par une héparinothérapie durant la grossesse en raison de son absence de tératogénicité [6]. L’association aspirine à doses antiagrégantes
et héparine de bas poids moléculaire (HBPM) a montré son efficacité sur la prévention des complications obstétricales. Pour le SAPL thrombotique, la HAS et la Société franc ¸aise d’anesthésie réanimation (SFAR) recommandent des doses curatives [7,8]. En ce qui concerne le SAPL obstétrical, la posologie du traitement anticoagulant est encore controversée. Nous avons mené une étude de type cohorte historique de pratique clinique comparant les résultats obstétricaux en fonction du traitement ou non du SAPL pendant la grossesse dans l’ensemble de la population étudiée et en distinguant les formes thrombotiques et obstétricales du SAPL.
Patientes et méthodes Il s’agissait d’une étude de type cohorte historique, multicentrique, chez des femmes qui ont accouché entre 1998 et 2009 et dont le diagnostic de SAPL n’avait pas toujours été porté avant la grossesse. Ces patientes ont été suivies dans les services de gynécologie-obstétrique et de médecine vasculaire de deux hôpitaux universitaires. Le SAPL était défini selon les critères de Sapporo révisés à Sydney en 2006 (Tableau 1) [9]. Les grossesses marquées par des complications non imputables au SAPL ont été exclues de l’étude. Il s’agissait de malformations fœtales ayant entraîné des morts fœtales in utero, de grossesses
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Tableau 1 Critères de classification révisés du syndrome des anticorps antiphospholipides (critères de Sydney). Revised classification criteria for the antiphospholipid syndrome (Syndney’s criteria). Présence d’un anticorps antiphospholipides si : au moins un des critères cliniques et au moins un des critères biologiques sont mis en évidence Critères cliniques Thromboses Un ou plusieurs épisodes de thrombose artérielle, veineuse ou d’un petit vaisseau dans n’importe quel tissu ou organe. Cette thrombose doit être objectivée par une stratégie diagnostique validée (c’est-à-dire confirmée par un aspect caractéristique d’un examen d’imagerie de référence ou d’un examen histopathologique). Dans cette dernière situation, il doit s’agir d’une thrombose sans inflammation significative de la paroi vasculaire Manifestations obstétricales Une ou plusieurs morts inexpliquées avec un fœtus morphologiquement normal à la 10e semaine de grossesse ou au-delà (morphologie normale établie par échographie ou examen direct) Ou Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant la 34e semaine de gestation à cause d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère ou de signes reconnus d’insuffisance placentaire Ou Au moins 3 avortements spontanés consécutifs avant la 10e semaine de gestation sans cause anatomique ou hormonale maternelle et sans cause chromosomique maternelle ou paternelle Critères biologiques Présence d’un anticoagulant lupique à deux reprise espacées de 12 semaines, mis en évidence en suivant les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Anticorps anticardiolipine d’isotype IgG et/ou IgM dans le sérum ou le plasma avec un titre moyen ou élevé (> 40 GPL ou MPL ou > 99e percentile) présents à 2 reprises au moins avec des mesures espacées de 12 semaines ou plus, par test Elisa standardisé Anticorps anti-2 glycoprotéines d’isotype IgG et/ou IgM dans le sérum ou le plasma, avec un titre moyen ou élevé (> 40 GPL ou MPL, ou > 99e percentile), présents à 2 reprises au moins avec des mesures espacées de 12 semaines ou plus, par test Elisa standardisé
extra-utérines, d’interruptions médicales de grossesse ou d’accouchement prématuré après rupture prématurée des membranes à 28 SA en l’absence de corticothérapie. Les cas de SAPL ont été recherchés à l’aide de mots clés issus du dossier informatique obstétrical de la patiente, de codes CIM-10 des dossiers informatiques et PMSI (programme de médicalisation des systèmes informatiques), en l’absence de code spécifique (PMSI) du SAPL avant 2009. Pour chaque patiente, l’évènement (thrombotique ou obstétrical) permettant le diagnostic de SAPL a été recherché afin de distinguer les formes thrombotiques et obstétricales. Lorsqu’une patiente répondait aux deux critères, elle était considérée comme ayant un SAPL thrombotique. La distinction entre ces 2 formes a été effectuée par un premier examinateur, puis confirmé par un deuxième de fac ¸on indépendante. Les accidents thrombotiques étaient des thromboses veineuses ou artérielles, parfois diagnostiquées en dehors de la grossesse. Les accidents obstétricaux (Tableau 1) comprenaient : décès in utero d’un fœtus sans anomalie morphologique après la 10e semaine de grossesse, fausses couches répétées (définies par plus de deux interruptions spontanées de la grossesse avant la 10e semaine de gestation), pré-éclampsie sévère précoce et RCIU (en cas de RCIU sévère inférieur au 3e percentile, ayant entraîné une naissance avant 34 SA) [10]. La pré-éclampsie était définie comme l’existence d’une hypertension artérielle et d’une protéinurie sur 24 heures supérieure à 0,30 g/24 heures à un terme supérieur à 20 semaines d’aménorrhée [11]. L’hypertension artérielle
était caractérisée par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg [11]. Les RCIU étaient définies par un périmètre abdominal fœtal ou une estimation du poids fœtal inférieur au 10e percentile sur ¸ais d’échographie fœtale [12]. les courbes du Collège franc Le percentile des poids de naissance était estimé selon les courbes AUDIPOG [13]. Les anticorps permettant le diagnostic de SAPL étaient les anticoagulants circulants de type antiprothrombinase, les anticorps antiß2GP1 et les anticorps anticardiolipines. Les anticoagulants circulants étaient détectés à l’aide de tests d’hémostase phospholipides-dépendants : le temps de céphaline activé (TCA) et le temps de Venin de Vipère Russel dilué (drVVT). Le premier temps du diagnostic consistait à confirmer l’activité inhibitrice de plasma du patient en y ajoutant du plasma témoin, et le second temps est celui de l’étape de neutralisation de l’anticoagulant circulant et ainsi de son identification [14]. Les anticorps anticardiolipine et anti-2GP1 étaient détectés par des tests immunologiques de type Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay (Elisa) en considérant comme taux positifs des taux supérieurs à 40 UI correspondant au 99e percentile [9]. Le traitement était considéré comme adapté s’il associait aspirine (quelle que soit la posologie) et HBPM (quelle que soit la dose) pour le SAPL obstétrical et aspirine et HBPM à doses curatives pour le SAPL thrombotique [15]. Les différents traitements rec ¸us par les patientes dans le cadre de leur maladie thrombotique lors de leurs
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Figure 1 a : répartition de la population étudiée ; b : répartition des grossesses selon le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) : thrombotique ou obstétrical. MFIU : mort fœtal in utero ; IMG : interruption médicale de grossesse ; RPM : rupture prématurée des membranes. a: distribution of the study population; b: distribution of pregnancies in the antiphospholipid syndrome (APS): thrombotic or obstetrical.
grossesses ont été répertoriés. Il s’agissait d’un traitement antiagrégant plaquettaire par acide acétylsalicylique et/ou d’une anticoagulation de type HBPM, en injection sous-cutanée par enoxaparine, tinzaparine ou daltéparine, et/ou d’une corticothérapie par prednisone. La posologie du traitement antiagrégant plaquettaire était de 75, 100 ou 250 mg d’acide acétylsalicylique. Les doses prophylactiques étaient conformes aux recommandations selon l’HBPM utilisée (par exemple enoxaparine 4000 UI). Les doses curatives étaient adaptées selon le poids de la patiente et aux résultats de l’anti-Xa (objectif unité anti-Xa : enoxaparine : 1,20 ± 0,17 U/mL ; tinzaparine : 0,87 ± 0,15 UI/mL). Dans les SAPL obstétricaux, le traitement était débuté dès le début de la grossesse alors que dans les formes thrombotiques, le relais par HBPM curative était effectué avant la grossesse. Nous avons comparé le devenir des grossesses survenues avant le diagnostic de SAPL à celui des grossesses survenues après le diagnostic de SAPL et donc conduites avec un traitement adapté. Les issues de grossesses de la sous-population
des SAPL thrombotiques ont également été comparées à celles des SAPL obstétricaux. Les critères étudiés étaient les naissances vivantes, les fausses couches spontanées (FCS), les morts fœtales in utero et les complications de type RCIU, pré-éclampsie ou HELLP syndrome. Les variables quantitatives ont été comparées par un test exact de Student et les variables qualitatives par les tests du Chi2 ou de Fisher selon les effectifs des groupes avec le logiciel SPSS (SPSS Statistics for Windows, Version 19.0. Armonk, NY : IBM Corp). Pour toutes les analyses statistiques, un p < 0,05 était considéré comme significatif (risque ␣ = 5 %), pour un intervalle de confiance à 95 %.
Résultats Nous avons étudié 23 patientes avec SAPL ayant eu 83 grossesses. Six grossesses ont été exclues de l’étude car elles ne remplissaient pas les critères d’inclusion,
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Tableau 2 Issues de grossesse selon le traitement (quel qu’il soit) dans l’ensemble de la population des patientes syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) (n = 23 patientes, 77 grossesses). Pregnancy outcome according to treatment in population of antiphospholipid syndrome (APS) patients (n = 23, 77 pregnancies).
Âge moyen (ans) Naissances vivantes n (%) Grossesses non compliquées n (%) RCIU n (%) MFIU n (%) PE n (%) HELLP syndrome n (%) FCS n (%) Total grossesses
Non traitées (n = 31)
Traitées (n = 46)
p
RR [IC 95 %]
26,7 8 (26) 6 (19) 9 (29) 10 (32) 3 (10) 3 (10) 13 (42) 31
29,1 31 (67) 20 (43,5) 10 (22) 3 (6,5) 10 (22) 6 (13) 12 (26) 46
0,02 < 0,001 0,03 0,47 0,003 0,17 0,24 0,15
— 2,6 2,2 0,8 0,2 2,2 2,4 0,6
[1,4—4,9] [1—5] [0,3—1,6] [0,1—0,7] [0,7—7,5] [0,5—10,6] [0,3—1,2]
Total = 77 grossesses. Grossesse non compliquée : absence de complication obstétricale liée au SAPL, naissance d’un enfant eutrophe ; RCIU : restriction de croissance in utero ; MFIU : mort fœtale in utero ; PE : pré-éclampsie ; HELLP syndrome : haemolysis elevated liver enzyme low platelet ; FCS : fausses couches spontanées ; RR : risque relatif.
77 grossesses ont donc été étudiées. La Fig. 1a liste les causes d’exclusion retenues. L’âge moyen en début de grossesse était de 28,2 ± 4,5 ans (médiane : 29 ans). Le nombre moyen de grossesses par patiente était de 3,6 ± 2,2. Les patientes non traitées étaient significativement plus jeunes que les patientes traitées (respectivement moyenne d’âge 26,7 ans et 29,1 ans, p = 0,02) (Tableau 2). Trente et une grossesses (37 %) se sont déroulées sans traitement à un âge moyen de 26,7 ans ± 4,4 (médiane : 28 ans), avant le diagnostic de SAPL et les issues des grossesses sont répertoriées dans le Tableau 2. Quarante-six grossesses ont eu lieu après le diagnostic de SAPL, à un âge moyen de 29,1 ans ± 4,5 ans et ont toutes été menées avec un traitement. Cependant, celui-ci n’était adapté aux recommandations actuelles que pour 27 d’entre elles (soit 57 %). Sept grossesses ont bénéficié également d’une corticothérapie orale et 11 d’hydroxychloroquine (Plaquénil® ). Globalement, nous avons constaté que le traitement avait significativement réduit le nombre de MFIU, augmenté le nombre de naissances vivantes et de grossesses sans complication. Les différences n’étaient pas significatives pour les RCIU, les pré-éclampsies, les HELLP syndrome et les FCS. En l’absence de traitement, 19,3 % des grossesses ont abouti à la naissance d’enfant sans complication obstétricale. Quinze des 23 patientes (68 %) ont donné naissance à un enfant vivant à l’issue d’une grossesse menée avec aspirine et HBPM (toutes posologies confondues), quel que soit le type de SAPL. La répartition du nombre de grossesses selon le type de SAPL est reportée sur la Fig. 1a et b. La répartition des issues de grossesses selon les types de SAPL et le traitement sont exposés sur la Fig. 2. Une patiente ayant présenté une embolie pulmonaire dans un contexte de mort fœtale in utero a été considérée comme porteuse d’un SAPL thrombotique. Les issues de grossesses du groupe « thrombotique » sont rapportées dans le Tableau 3. L’âge moyen de ces patientes était de 29,7 ans ± 3,9 ans (médiane 30 ans) et le nombre moyen d’enfant par femme était de 2,6. Certaines grossesses ont été marquées par la survenue de plusieurs
¸u complications. Seules 5 patientes sur les 11 incluses ont rec le traitement recommandé. Elles ont toutes donné naissance à des enfants vivants. Aucune MFIU n’a été rapportée chez les patientes traitées. Les complications de la grossesse (RCIU, FCS, MFIU) n’ont pas été significativement améliorées par le traitement. Dans le groupe SAPL de type obstétrical, l’âge moyen était de 27,4 ans ± 4,6 ans, (médiane : 28 ans), 26 grossesses se sont déroulées en l’absence de traitement, puisque le syndrome n’était pas diagnostiqué. Dix-sept grossesses (34 %) se sont déroulées avec le traitement recommandé par des HBPM à doses préventives, 4 à doses curatives et 3 patientes ont rec ¸u uniquement de l’aspirine. Les complications et issues de grossesses sont rapportées dans le Tableau 3. Parmi les patientes, 38 % traitées par aspirine et HBPM à doses préventives ont mené une grossesse à terme, sans complication obstétricale et ont donné naissance à un enfant eutrophe. En l’absence de toute thérapeutique, le pronostic était plus défavorable avec 50 % de fausses couches (13 grossesses) et seulement 10 % de naissances d’enfants eutrophes (3 enfants). Deux des trois grossesses de patientes traitées uniquement par aspirine ont été compliquées d’un RCIU. Le traitement bien conduit a permis une augmentation significative du nombre de naissances vivantes (66,7 versus 24,1 % ; p = 0,003) et de naissances sans complication obstétricale (38,1 versus 10,3 % ; p = 0,04), mais n’a pas montré de différence significative pour les RCIU et les FCS.
Discussion Nous avons constaté qu’après l’instauration d’une association thérapeutique aspirine — HBPM, la majorité des patientes ayant un SAPL ont donné naissance à un enfant eutrophe lors d’une grossesse sans complication obstétricale. Ces résultats sont comparables à ceux rapportés dans la littérature [16,17]. Nous avons rapporté la même amélioration du pronostic obstétrical quel que soit le type de SAPL. Il semble toutefois que la forme
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Figure 2 Répartition des issues de grossesses des syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) obstétricaux et thrombotiques selon le traitement. HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; MFIU : mort fœtal in utero. Distribution of pregnancy outcomes of obstetric and thrombotic antiphospholipid syndrome (APS) according to treatment.
« obstétricale » ait un pronostic plus péjoratif que la forme « thrombotique ». La recherche d’une thrombophilie acquise telle que le syndrome des anticorps antiphospholipides est effectuée dans certaines circonstances obstétricales comme
l’existence d’un RCIU, d’une pré-éclampsie sévère, précoce et d’une mort fœtale in utero [18,19]. En l’absence de traitement, le pronostic obstétrical en cas de SAPL est sombre, moins de 20 % des grossesses non traitées aboutissant à la naissance d’un enfant eutrophe sans complication
Tableau 3 Issues et complications des grossesses selon le traitement et le type de syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL). Outcome and complications of pregnancy according to treatment and antiphospholipid syndrome (APS) form. SAPL thrombotiques
SAPL obstétricaux
Traitement inadapté (n = 19)
Traitement adapté (n = 8)
p
RR [IC 95 %]
Traitement inadapté (n = 29)
Traitement adapté (n = 21)
p
RR [IC 95 %]
8 (42,1)
7 (87,5)
0,04
2,1 [1,2—3,7]
3 (10,3)
8 (38,1)
0,04
3,7 [1,1—12,3]
10 (52,6)
8 (100)
0,03
7 (24,1)
14 (66,7)
0,003
2,8 [1,4—5,6]
5 (26,3) 4 (21,1)
0 1 (12,5)
0,28 1
10 (34,5) 4 (13,8)
4 (19,1) 4 (19,1)
0,23 0,71
0,6 [0,2—1,5] 1,4 [0,4—4,9]
HELLP n (%)
4 (21,1)
1 (12,5)
1
3 (10,3)
1 (4,8)
0,63
0,5 [0,1—4,1]
MFIU n (%) FCS n (%)
4 (21,1) 5 (26,3)
0 0
0,29 0,28
1,9 [1,2—2,9] — 0,6 [0,1—4,5] 0,6 [0,1—4,5] — —
9 (31) 13 (44,8)
0 7 (33,3)
0,007 0,41
— 0,7 [0,4—1,5]
Grossesse non compliquée n (%) Enfant vivant n (%) RCIU n (%) PE n (%)
Grossesse non compliquée : absence de complication obstétricale liée au SAPL, naissance d’un enfant eutrophe. MFIU : mort fœtale in utero ; RCIU : restriction de croissance in utero ; HELLP : haemolysis elevated liver enzyme low platelets ; FCS : fausse couche spontanée ; traitement adapté pour les SAPL thrombotiques : aspirine et héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative ; traitement adapté pour les SAPL obstétricaux : aspirine et HBPM ; traitement inadapté : tous les autres traitements (une grossesse ayant eu plusieurs complications apparaît dans plusieurs lignes, par exemple PE + HELLP) ; RR : risque relatif.
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Type de SAPL et pronostic obstétrical obstétricale [20]. L’étude des placentas issus de ces grossesses montre une augmentation significative des infarctus, thromboses ou nécroses mais ces lésions ne sont pas spécifiques du SAPL [21]. Les lésions vasculo-placentaires sont incriminées pour expliquer la symptomatologie clinique [22]. Pour faciliter la placentation, il est logique d’envisager un traitement antiagrégant plaquettaire connu pour son rôle dans la prévention de l’insuffisance placentaire [23,24]. Par contre, plusieurs études ont montré que l’aspirine seule était insuffisante pour améliorer le pronostic obstétrical du SAPL. Dans de nombreuses études randomisées, l’association héparine-aspirine a montré de meilleurs résultats que la prise d’aspirine en monothérapie [17,25]. Le taux de naissances vivantes n’était que de 45 % chez les patientes atteintes de SAPL et traitées uniquement par aspirine [26,27]. Ces mauvais résultats sont concordants avec nos résultats, qui montrent que la majorité des grossesses étaient compliquées chez les femmes traitées par aspirine seule. L’évolution des pratiques explique en partie la disparité des traitements rec ¸us par les patientes. Actuellement, le traitement recommandé au cours de ces grossesses est une association d’aspirine et d’HBPM. Il augmente de fac ¸on significative le taux de naissances vivantes, mais cependant seules 70 % des grossesses ont une issue favorable [17]. Cette association aspirine — HBPM apparaît indispensable alors que l’adjonction de corticoïdes n’a aucun effet thérapeutique supplémentaire [28,29]. On constate même une augmentation de la morbidité maternelle par un accroissement de l’incidence de l’hypertension artérielle, du diabète et des ruptures prématurées des membranes, entraînant une augmentation de la prématurité sans amélioration du taux de naissances vivantes [29]. De nombreuses études ont montré un taux élevé de pré-éclampsie dans les populations de femmes ayant un SAPL (risque relatif de 3 à 5), avec des chiffres allant de 18 à 28 % chez des patientes pourtant traitées par aspirine et HBPM versus 2,3 % dans la population générale [30—32]. Ces résultats sont concordants avec ceux de notre étude. En revanche, une étude prospective randomisée de 180 patientes présentant une pré-éclampsie ne trouvait pas d’association entre le SAPL et la pré-éclampsie [33]. Lorsque la pré-éclampsie est compliquée d’un HELLP syndrome, celui-ci semble être plus précoce que chez les patientes sans SAPL [34]. Le RCIU est constaté dans 12 à 20 % des grossesses avec un SAPL traité contre 30 % des grossesses non traitées et 10 % des grossesses dans la population générale [31]. Ce taux de RCIU élevé persistant même avec un traitement adapté pourrait s’expliquer par la persistance d’anomalies vasculo-placentaires, mises en évidence notamment par les anomalies Doppler des artères utérines chez les patientes traitées [32]. Cette population est également à risque de mort fœtale in utero [3]. Dans notre étude, le taux de MFIU des grossesses traitées par HBPM et aspirine est nettement abaissé mais non nul (6,5 % versus 32 %). D’autres ont rapporté des taux de MFIU chez les patientes traitées allant de 10 à 17 % et jusqu’à 45 % pour les grossesses non traitées [3]. De récentes publications ont distingué deux types de SAPL : ceux à manifestations thrombotiques et ceux à manifestations obstétricales qui nécessiteraient des posologies d’héparine différentes [35]. Pour les patientes ayant un
7 antécédent thrombotique, il est retrouvé dans la littérature un traitement combinant l’aspirine à une héparine non fractionnée ou des héparines de bas poids moléculaires à dose curative alors qu’en cas de manifestation obstétricale, la plupart des équipes s’accordent sur la posologie à dose préventive [15]. Dans notre population, les grossesses des patientes présentant un SAPL obstétrical ayant été traitées par héparine à doses préventives n’ont eu d’issue favorable que dans un tiers des cas mais deux tiers des enfants sont nés vivants. Les publications relatives au SAPL pendant la grossesse concernent majoritairement des cas obstétricaux et très peu de SAPL thrombotiques [31,36]. Contrairement à notre série, les SAPL thrombotiques semblent de moins bon pronostic dans la littérature, notamment concernant les taux de RCIU qui étaient augmentés significativement dans une étude rétrospective de 83 grossesses [37]. Le taux de pré-éclampsies dans cette même étude était également augmenté mais de fac ¸on non significative [37]. La petite taille de notre population de SAPL thrombotique (27 grossesses dont 8 traitées par aspirine et HBPM à doses curatives) pourrait expliquer l’absence de significativité, liée à un manque de puissance. Outre la faible taille de notre population, le caractère rétrospectif de notre étude constitue une limite quant à son interprétation. Il est difficile d’estimer l’existence du SAPL lors des grossesses antérieures. Le recueil des cas n’est probablement pas exhaustif et les données doivent être prises avec pondération puisqu’elles sont déclaratives. Toutefois, l’utilisation de dossiers informatisés et le passage par le PMSI améliorent la précision du diagnostic. Le recueil effectué dans deux CHU ayant des protocoles thérapeutiques comparables accroît la pertinence de nos résultats.
Conclusion Un schéma thérapeutique adapté aux grossesses de patientes atteintes d’un syndrome des anticorps antiphospholipides permet d’améliorer leur pronostic obstétrical, sans pour autant parvenir à celui de la population générale. Il semble que la posologie des HBPM soit à moduler selon le type de SAPL : doses préventives pour les SAPL obstétricaux et doses curatives pour les SAPL thrombotiques. Certaines patientes dont les trois anticorps du SAPL sont présents à des taux significatifs sont appelées « triple-positives » et seraient les plus à risque de développer des complications en rapport avec le SAPL [38]. À l’avenir, le profil auto-immun des patientes, identifiant un SAPL à haut risque permettra peut-être d’ajuster la thérapeutique. Dans tous les cas, la surveillance de ces grossesses à très haut risque doit être effectuée par une équipe expérimentée multidisciplinaire.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL Antiphospholipid syndrome and pregnancy: Obstetrical prognosis according to the type of APS C. Delesalle a,∗,b, C. de Vienne a, C. Le Hello c, E. Verspyck d,e, M. Dreyfus a,b a
Service et département de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, pôle femme—enfant, CHU de Caen, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex 9, France b Université de Caen Basse Normandie, Esplanade de la paix, 14032 Caen cedex 5, France c Département de médecine vasculaire, CHU de Caen, 14000 Caen, France d Pôle gynécologique et obstétrical, CHU Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France e Université de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76000 Rouen, France Rec ¸u le 14 f´ evrier 2014 ; avis du comité de lecture le 26 mai 2014 ; définitivement accepté le 12 juin 2014
MOTS CLÉS Syndrome des anticorps antiphospholipides ; Traitement ; Grossesse
∗
Résumé But. — Le but de notre étude est de comparer les résultats obstétricaux des femmes atteintes d’un syndrome des anticorps antiphospholipides selon le traitement instauré en distinguant les formes thrombotiques et obstétricales. Patientes et méthodes. — Il s’agissait d’une étude de cohorte historique réalisée entre 1998 et 2009 portant sur 23 patientes ayant eu 83 grossesses. Le syndrome était diagnostiqué selon les critères de Sapporo de 2006. Résultats. — Parmi ces grossesses, trente et une se sont déroulées avant le diagnostic, donnant naissance à 22 % d’enfants vivants, dont 26 % étaient hypotrophes. Dans 26 % des cas, une mort fœtale est survenue. Les grossesses ont été divisées en 2 groupes selon l’accident à l’origine de sa découverte : obstétrical ou thrombotique. Cette classification a permis d’adapter le traitement : aspirine et héparine à dose curative lors d’accident thrombotique, à dose préventive lors d’accident obstétrical. Aucune mort fœtale n’a été constatée lorsque le traitement était bien conduit. Malgré celui-ci, 20 % des grossesses de la forme obstétricale se sont compliquées de retard de croissance et seulement 38 % des enfants sont nés vivants. Parmi les formes
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Delesalle).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002 0368-2315/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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C. Delesalle et al. thrombotiques traitées, plus de 87 % des grossesses ne se sont pas compliquées, aboutissant à la naissance d’un enfant vivant. Conclusion. — Le traitement adapté semble permettre d’améliorer le pronostic des grossesses de ces patientes. Malgré celui-ci, ces patientes ont un risque accru de présenter un accident obstétrical, et nécessitent un suivi rapproché, plus encore dans les formes « obstétricales » qui semblent avoir un pronostic péjoratif. Un suivi multidisciplinaire par une équipe expérimentée est indispensable. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Antiphospholipid syndrome; Management; Pregnancy
Summary Objective. — The objective of our study was to compare treatment-based obstetrical outcomes in women with either thrombotic or obstetrical antiphospholipid syndrome (APS). Materials and methods. — This was a historical cohort study conducted between 1998 and 2009 in 23 patients who had a total of 83 pregnancies. The syndrome was diagnosed using the 2006 Sapporo criteria. Results. — Thirty-one of these 83 pregnancies were valid before the diagnosis was made. A live infant was born in 22% of them, the infant being small for gestational age in 26% of cases. The fetus died in utero in a further 26% of cases. Pregnancies were subdivided into 2 groups depending on whether the initial event leading to APS diagnosis was obstetrical or thrombotic. Treatment (aspirin and low molecular weight heparin) was based on this classification: the latter was given in a curative dose for thrombotic events, in a preventive dose for obstetrical events. No fetal loss was observed when treatment was administered according to the protocol. Nevertheless, 20% of the pregnancies with obstetrical APS were complicated by smallness for gestational age and only 38% of the infants were live births. More than 87% of the thrombotic forms treated were free of complications and led to birth of a living child. Conclusion. — Appropriate treatment appears to improve the prognosis for pregnancies in patients with APS. These patients are nevertheless at increased risk of an obstetrical event and require close monitoring, especially in obstetrical manifestations, which appear to have a poorer prognosis. Multidisciplinary follow-up by an experienced team is essential. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est une thrombophilie acquise individualisée depuis 20 ans [1]. Il se définit par des manifestations thrombotiques et/ou obstétricales, auxquelles s’ajoutent des marqueurs biologiques : anticorps anticardiolipine, anticoagulant circulant (antiprothrombinase), anticorps anti-2 glycoprotéine GP1 (2GP1) [2]. Ce syndrome est associé à une morbidité maternelle et fœtale élevée. Le risque de fausses couches spontanées répétées, de pré-éclampsie, de HELLP syndrome (haemolysis, elevated liver enzyme, low platelets), de restriction de croissance in utero (RCIU) et de mort fœtale in utero (MFIU) de ces patientes est augmenté [3]. Les SAPL à manifestation thrombotique (SAPL thrombotique) et ceux à manifestation obstétricale (SAPL obstétrical) doivent être distingués car leur présentation clinique et leurs traitements diffèrent [4,5]. Le but du traitement du SAPL durant la grossesse est double : diminuer la survenue de complications obstétricales maternelles et fœtales d’une part et, réduire la survenue de complications thrombotiques artérielles ou veineuses maternelles d’autre part. Dans les SAPL thrombotique, le traitement comporte en dehors de la grossesse une anticoagulation par antivitamine K qui doit être remplacée par une héparinothérapie durant la grossesse en raison de son absence de tératogénicité [6]. L’association aspirine à doses antiagrégantes
et héparine de bas poids moléculaire (HBPM) a montré son efficacité sur la prévention des complications obstétricales. Pour le SAPL thrombotique, la HAS et la Société franc ¸aise d’anesthésie réanimation (SFAR) recommandent des doses curatives [7,8]. En ce qui concerne le SAPL obstétrical, la posologie du traitement anticoagulant est encore controversée. Nous avons mené une étude de type cohorte historique de pratique clinique comparant les résultats obstétricaux en fonction du traitement ou non du SAPL pendant la grossesse dans l’ensemble de la population étudiée et en distinguant les formes thrombotiques et obstétricales du SAPL.
Patientes et méthodes Il s’agissait d’une étude de type cohorte historique, multicentrique, chez des femmes qui ont accouché entre 1998 et 2009 et dont le diagnostic de SAPL n’avait pas toujours été porté avant la grossesse. Ces patientes ont été suivies dans les services de gynécologie-obstétrique et de médecine vasculaire de deux hôpitaux universitaires. Le SAPL était défini selon les critères de Sapporo révisés à Sydney en 2006 (Tableau 1) [9]. Les grossesses marquées par des complications non imputables au SAPL ont été exclues de l’étude. Il s’agissait de malformations fœtales ayant entraîné des morts fœtales in utero, de grossesses
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Tableau 1 Critères de classification révisés du syndrome des anticorps antiphospholipides (critères de Sydney). Revised classification criteria for the antiphospholipid syndrome (Syndney’s criteria). Présence d’un anticorps antiphospholipides si : au moins un des critères cliniques et au moins un des critères biologiques sont mis en évidence Critères cliniques Thromboses Un ou plusieurs épisodes de thrombose artérielle, veineuse ou d’un petit vaisseau dans n’importe quel tissu ou organe. Cette thrombose doit être objectivée par une stratégie diagnostique validée (c’est-à-dire confirmée par un aspect caractéristique d’un examen d’imagerie de référence ou d’un examen histopathologique). Dans cette dernière situation, il doit s’agir d’une thrombose sans inflammation significative de la paroi vasculaire Manifestations obstétricales Une ou plusieurs morts inexpliquées avec un fœtus morphologiquement normal à la 10e semaine de grossesse ou au-delà (morphologie normale établie par échographie ou examen direct) Ou Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant la 34e semaine de gestation à cause d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère ou de signes reconnus d’insuffisance placentaire Ou Au moins 3 avortements spontanés consécutifs avant la 10e semaine de gestation sans cause anatomique ou hormonale maternelle et sans cause chromosomique maternelle ou paternelle Critères biologiques Présence d’un anticoagulant lupique à deux reprise espacées de 12 semaines, mis en évidence en suivant les recommandations de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Anticorps anticardiolipine d’isotype IgG et/ou IgM dans le sérum ou le plasma avec un titre moyen ou élevé (> 40 GPL ou MPL ou > 99e percentile) présents à 2 reprises au moins avec des mesures espacées de 12 semaines ou plus, par test Elisa standardisé Anticorps anti-2 glycoprotéines d’isotype IgG et/ou IgM dans le sérum ou le plasma, avec un titre moyen ou élevé (> 40 GPL ou MPL, ou > 99e percentile), présents à 2 reprises au moins avec des mesures espacées de 12 semaines ou plus, par test Elisa standardisé
extra-utérines, d’interruptions médicales de grossesse ou d’accouchement prématuré après rupture prématurée des membranes à 28 SA en l’absence de corticothérapie. Les cas de SAPL ont été recherchés à l’aide de mots clés issus du dossier informatique obstétrical de la patiente, de codes CIM-10 des dossiers informatiques et PMSI (programme de médicalisation des systèmes informatiques), en l’absence de code spécifique (PMSI) du SAPL avant 2009. Pour chaque patiente, l’évènement (thrombotique ou obstétrical) permettant le diagnostic de SAPL a été recherché afin de distinguer les formes thrombotiques et obstétricales. Lorsqu’une patiente répondait aux deux critères, elle était considérée comme ayant un SAPL thrombotique. La distinction entre ces 2 formes a été effectuée par un premier examinateur, puis confirmé par un deuxième de fac ¸on indépendante. Les accidents thrombotiques étaient des thromboses veineuses ou artérielles, parfois diagnostiquées en dehors de la grossesse. Les accidents obstétricaux (Tableau 1) comprenaient : décès in utero d’un fœtus sans anomalie morphologique après la 10e semaine de grossesse, fausses couches répétées (définies par plus de deux interruptions spontanées de la grossesse avant la 10e semaine de gestation), pré-éclampsie sévère précoce et RCIU (en cas de RCIU sévère inférieur au 3e percentile, ayant entraîné une naissance avant 34 SA) [10]. La pré-éclampsie était définie comme l’existence d’une hypertension artérielle et d’une protéinurie sur 24 heures supérieure à 0,30 g/24 heures à un terme supérieur à 20 semaines d’aménorrhée [11]. L’hypertension artérielle
était caractérisée par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg [11]. Les RCIU étaient définies par un périmètre abdominal fœtal ou une estimation du poids fœtal inférieur au 10e percentile sur ¸ais d’échographie fœtale [12]. les courbes du Collège franc Le percentile des poids de naissance était estimé selon les courbes AUDIPOG [13]. Les anticorps permettant le diagnostic de SAPL étaient les anticoagulants circulants de type antiprothrombinase, les anticorps antiß2GP1 et les anticorps anticardiolipines. Les anticoagulants circulants étaient détectés à l’aide de tests d’hémostase phospholipides-dépendants : le temps de céphaline activé (TCA) et le temps de Venin de Vipère Russel dilué (drVVT). Le premier temps du diagnostic consistait à confirmer l’activité inhibitrice de plasma du patient en y ajoutant du plasma témoin, et le second temps est celui de l’étape de neutralisation de l’anticoagulant circulant et ainsi de son identification [14]. Les anticorps anticardiolipine et anti-2GP1 étaient détectés par des tests immunologiques de type Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay (Elisa) en considérant comme taux positifs des taux supérieurs à 40 UI correspondant au 99e percentile [9]. Le traitement était considéré comme adapté s’il associait aspirine (quelle que soit la posologie) et HBPM (quelle que soit la dose) pour le SAPL obstétrical et aspirine et HBPM à doses curatives pour le SAPL thrombotique [15]. Les différents traitements rec ¸us par les patientes dans le cadre de leur maladie thrombotique lors de leurs
Pour citer cet article : Delesalle C, et al. Syndrome des anticorps antiphospholipides et grossesse : pronostic obstétrical selon le type de SAPL. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2014.06.002
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Figure 1 a : répartition de la population étudiée ; b : répartition des grossesses selon le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) : thrombotique ou obstétrical. MFIU : mort fœtal in utero ; IMG : interruption médicale de grossesse ; RPM : rupture prématurée des membranes. a: distribution of the study population; b: distribution of pregnancies in the antiphospholipid syndrome (APS): thrombotic or obstetrical.
grossesses ont été répertoriés. Il s’agissait d’un traitement antiagrégant plaquettaire par acide acétylsalicylique et/ou d’une anticoagulation de type HBPM, en injection sous-cutanée par enoxaparine, tinzaparine ou daltéparine, et/ou d’une corticothérapie par prednisone. La posologie du traitement antiagrégant plaquettaire était de 75, 100 ou 250 mg d’acide acétylsalicylique. Les doses prophylactiques étaient conformes aux recommandations selon l’HBPM utilisée (par exemple enoxaparine 4000 UI). Les doses curatives étaient adaptées selon le poids de la patiente et aux résultats de l’anti-Xa (objectif unité anti-Xa : enoxaparine : 1,20 ± 0,17 U/mL ; tinzaparine : 0,87 ± 0,15 UI/mL). Dans les SAPL obstétricaux, le traitement était débuté dès le début de la grossesse alors que dans les formes thrombotiques, le relais par HBPM curative était effectué avant la grossesse. Nous avons comparé le devenir des grossesses survenues avant le diagnostic de SAPL à celui des grossesses survenues après le diagnostic de SAPL et donc conduites avec un traitement adapté. Les issues de grossesses de la sous-population
des SAPL thrombotiques ont également été comparées à celles des SAPL obstétricaux. Les critères étudiés étaient les naissances vivantes, les fausses couches spontanées (FCS), les morts fœtales in utero et les complications de type RCIU, pré-éclampsie ou HELLP syndrome. Les variables quantitatives ont été comparées par un test exact de Student et les variables qualitatives par les tests du Chi2 ou de Fisher selon les effectifs des groupes avec le logiciel SPSS (SPSS Statistics for Windows, Version 19.0. Armonk, NY : IBM Corp). Pour toutes les analyses statistiques, un p < 0,05 était considéré comme significatif (risque ␣ = 5 %), pour un intervalle de confiance à 95 %.
Résultats Nous avons étudié 23 patientes avec SAPL ayant eu 83 grossesses. Six grossesses ont été exclues de l’étude car elles ne remplissaient pas les critères d’inclusion,
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Tableau 2 Issues de grossesse selon le traitement (quel qu’il soit) dans l’ensemble de la population des patientes syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) (n = 23 patientes, 77 grossesses). Pregnancy outcome according to treatment in population of antiphospholipid syndrome (APS) patients (n = 23, 77 pregnancies).
Âge moyen (ans) Naissances vivantes n (%) Grossesses non compliquées n (%) RCIU n (%) MFIU n (%) PE n (%) HELLP syndrome n (%) FCS n (%) Total grossesses
Non traitées (n = 31)
Traitées (n = 46)
p
RR [IC 95 %]
26,7 8 (26) 6 (19) 9 (29) 10 (32) 3 (10) 3 (10) 13 (42) 31
29,1 31 (67) 20 (43,5) 10 (22) 3 (6,5) 10 (22) 6 (13) 12 (26) 46
0,02 < 0,001 0,03 0,47 0,003 0,17 0,24 0,15
— 2,6 2,2 0,8 0,2 2,2 2,4 0,6
[1,4—4,9] [1—5] [0,3—1,6] [0,1—0,7] [0,7—7,5] [0,5—10,6] [0,3—1,2]
Total = 77 grossesses. Grossesse non compliquée : absence de complication obstétricale liée au SAPL, naissance d’un enfant eutrophe ; RCIU : restriction de croissance in utero ; MFIU : mort fœtale in utero ; PE : pré-éclampsie ; HELLP syndrome : haemolysis elevated liver enzyme low platelet ; FCS : fausses couches spontanées ; RR : risque relatif.
77 grossesses ont donc été étudiées. La Fig. 1a liste les causes d’exclusion retenues. L’âge moyen en début de grossesse était de 28,2 ± 4,5 ans (médiane : 29 ans). Le nombre moyen de grossesses par patiente était de 3,6 ± 2,2. Les patientes non traitées étaient significativement plus jeunes que les patientes traitées (respectivement moyenne d’âge 26,7 ans et 29,1 ans, p = 0,02) (Tableau 2). Trente et une grossesses (37 %) se sont déroulées sans traitement à un âge moyen de 26,7 ans ± 4,4 (médiane : 28 ans), avant le diagnostic de SAPL et les issues des grossesses sont répertoriées dans le Tableau 2. Quarante-six grossesses ont eu lieu après le diagnostic de SAPL, à un âge moyen de 29,1 ans ± 4,5 ans et ont toutes été menées avec un traitement. Cependant, celui-ci n’était adapté aux recommandations actuelles que pour 27 d’entre elles (soit 57 %). Sept grossesses ont bénéficié également d’une corticothérapie orale et 11 d’hydroxychloroquine (Plaquénil® ). Globalement, nous avons constaté que le traitement avait significativement réduit le nombre de MFIU, augmenté le nombre de naissances vivantes et de grossesses sans complication. Les différences n’étaient pas significatives pour les RCIU, les pré-éclampsies, les HELLP syndrome et les FCS. En l’absence de traitement, 19,3 % des grossesses ont abouti à la naissance d’enfant sans complication obstétricale. Quinze des 23 patientes (68 %) ont donné naissance à un enfant vivant à l’issue d’une grossesse menée avec aspirine et HBPM (toutes posologies confondues), quel que soit le type de SAPL. La répartition du nombre de grossesses selon le type de SAPL est reportée sur la Fig. 1a et b. La répartition des issues de grossesses selon les types de SAPL et le traitement sont exposés sur la Fig. 2. Une patiente ayant présenté une embolie pulmonaire dans un contexte de mort fœtale in utero a été considérée comme porteuse d’un SAPL thrombotique. Les issues de grossesses du groupe « thrombotique » sont rapportées dans le Tableau 3. L’âge moyen de ces patientes était de 29,7 ans ± 3,9 ans (médiane 30 ans) et le nombre moyen d’enfant par femme était de 2,6. Certaines grossesses ont été marquées par la survenue de plusieurs
¸u complications. Seules 5 patientes sur les 11 incluses ont rec le traitement recommandé. Elles ont toutes donné naissance à des enfants vivants. Aucune MFIU n’a été rapportée chez les patientes traitées. Les complications de la grossesse (RCIU, FCS, MFIU) n’ont pas été significativement améliorées par le traitement. Dans le groupe SAPL de type obstétrical, l’âge moyen était de 27,4 ans ± 4,6 ans, (médiane : 28 ans), 26 grossesses se sont déroulées en l’absence de traitement, puisque le syndrome n’était pas diagnostiqué. Dix-sept grossesses (34 %) se sont déroulées avec le traitement recommandé par des HBPM à doses préventives, 4 à doses curatives et 3 patientes ont rec ¸u uniquement de l’aspirine. Les complications et issues de grossesses sont rapportées dans le Tableau 3. Parmi les patientes, 38 % traitées par aspirine et HBPM à doses préventives ont mené une grossesse à terme, sans complication obstétricale et ont donné naissance à un enfant eutrophe. En l’absence de toute thérapeutique, le pronostic était plus défavorable avec 50 % de fausses couches (13 grossesses) et seulement 10 % de naissances d’enfants eutrophes (3 enfants). Deux des trois grossesses de patientes traitées uniquement par aspirine ont été compliquées d’un RCIU. Le traitement bien conduit a permis une augmentation significative du nombre de naissances vivantes (66,7 versus 24,1 % ; p = 0,003) et de naissances sans complication obstétricale (38,1 versus 10,3 % ; p = 0,04), mais n’a pas montré de différence significative pour les RCIU et les FCS.
Discussion Nous avons constaté qu’après l’instauration d’une association thérapeutique aspirine — HBPM, la majorité des patientes ayant un SAPL ont donné naissance à un enfant eutrophe lors d’une grossesse sans complication obstétricale. Ces résultats sont comparables à ceux rapportés dans la littérature [16,17]. Nous avons rapporté la même amélioration du pronostic obstétrical quel que soit le type de SAPL. Il semble toutefois que la forme
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Figure 2 Répartition des issues de grossesses des syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) obstétricaux et thrombotiques selon le traitement. HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; MFIU : mort fœtal in utero. Distribution of pregnancy outcomes of obstetric and thrombotic antiphospholipid syndrome (APS) according to treatment.
« obstétricale » ait un pronostic plus péjoratif que la forme « thrombotique ». La recherche d’une thrombophilie acquise telle que le syndrome des anticorps antiphospholipides est effectuée dans certaines circonstances obstétricales comme
l’existence d’un RCIU, d’une pré-éclampsie sévère, précoce et d’une mort fœtale in utero [18,19]. En l’absence de traitement, le pronostic obstétrical en cas de SAPL est sombre, moins de 20 % des grossesses non traitées aboutissant à la naissance d’un enfant eutrophe sans complication
Tableau 3 Issues et complications des grossesses selon le traitement et le type de syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL). Outcome and complications of pregnancy according to treatment and antiphospholipid syndrome (APS) form. SAPL thrombotiques
SAPL obstétricaux
Traitement inadapté (n = 19)
Traitement adapté (n = 8)
p
RR [IC 95 %]
Traitement inadapté (n = 29)
Traitement adapté (n = 21)
p
RR [IC 95 %]
8 (42,1)
7 (87,5)
0,04
2,1 [1,2—3,7]
3 (10,3)
8 (38,1)
0,04
3,7 [1,1—12,3]
10 (52,6)
8 (100)
0,03
7 (24,1)
14 (66,7)
0,003
2,8 [1,4—5,6]
5 (26,3) 4 (21,1)
0 1 (12,5)
0,28 1
10 (34,5) 4 (13,8)
4 (19,1) 4 (19,1)
0,23 0,71
0,6 [0,2—1,5] 1,4 [0,4—4,9]
HELLP n (%)
4 (21,1)
1 (12,5)
1
3 (10,3)
1 (4,8)
0,63
0,5 [0,1—4,1]
MFIU n (%) FCS n (%)
4 (21,1) 5 (26,3)
0 0
0,29 0,28
1,9 [1,2—2,9] — 0,6 [0,1—4,5] 0,6 [0,1—4,5] — —
9 (31) 13 (44,8)
0 7 (33,3)
0,007 0,41
— 0,7 [0,4—1,5]
Grossesse non compliquée n (%) Enfant vivant n (%) RCIU n (%) PE n (%)
Grossesse non compliquée : absence de complication obstétricale liée au SAPL, naissance d’un enfant eutrophe. MFIU : mort fœtale in utero ; RCIU : restriction de croissance in utero ; HELLP : haemolysis elevated liver enzyme low platelets ; FCS : fausse couche spontanée ; traitement adapté pour les SAPL thrombotiques : aspirine et héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à dose curative ; traitement adapté pour les SAPL obstétricaux : aspirine et HBPM ; traitement inadapté : tous les autres traitements (une grossesse ayant eu plusieurs complications apparaît dans plusieurs lignes, par exemple PE + HELLP) ; RR : risque relatif.
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Type de SAPL et pronostic obstétrical obstétricale [20]. L’étude des placentas issus de ces grossesses montre une augmentation significative des infarctus, thromboses ou nécroses mais ces lésions ne sont pas spécifiques du SAPL [21]. Les lésions vasculo-placentaires sont incriminées pour expliquer la symptomatologie clinique [22]. Pour faciliter la placentation, il est logique d’envisager un traitement antiagrégant plaquettaire connu pour son rôle dans la prévention de l’insuffisance placentaire [23,24]. Par contre, plusieurs études ont montré que l’aspirine seule était insuffisante pour améliorer le pronostic obstétrical du SAPL. Dans de nombreuses études randomisées, l’association héparine-aspirine a montré de meilleurs résultats que la prise d’aspirine en monothérapie [17,25]. Le taux de naissances vivantes n’était que de 45 % chez les patientes atteintes de SAPL et traitées uniquement par aspirine [26,27]. Ces mauvais résultats sont concordants avec nos résultats, qui montrent que la majorité des grossesses étaient compliquées chez les femmes traitées par aspirine seule. L’évolution des pratiques explique en partie la disparité des traitements rec ¸us par les patientes. Actuellement, le traitement recommandé au cours de ces grossesses est une association d’aspirine et d’HBPM. Il augmente de fac ¸on significative le taux de naissances vivantes, mais cependant seules 70 % des grossesses ont une issue favorable [17]. Cette association aspirine — HBPM apparaît indispensable alors que l’adjonction de corticoïdes n’a aucun effet thérapeutique supplémentaire [28,29]. On constate même une augmentation de la morbidité maternelle par un accroissement de l’incidence de l’hypertension artérielle, du diabète et des ruptures prématurées des membranes, entraînant une augmentation de la prématurité sans amélioration du taux de naissances vivantes [29]. De nombreuses études ont montré un taux élevé de pré-éclampsie dans les populations de femmes ayant un SAPL (risque relatif de 3 à 5), avec des chiffres allant de 18 à 28 % chez des patientes pourtant traitées par aspirine et HBPM versus 2,3 % dans la population générale [30—32]. Ces résultats sont concordants avec ceux de notre étude. En revanche, une étude prospective randomisée de 180 patientes présentant une pré-éclampsie ne trouvait pas d’association entre le SAPL et la pré-éclampsie [33]. Lorsque la pré-éclampsie est compliquée d’un HELLP syndrome, celui-ci semble être plus précoce que chez les patientes sans SAPL [34]. Le RCIU est constaté dans 12 à 20 % des grossesses avec un SAPL traité contre 30 % des grossesses non traitées et 10 % des grossesses dans la population générale [31]. Ce taux de RCIU élevé persistant même avec un traitement adapté pourrait s’expliquer par la persistance d’anomalies vasculo-placentaires, mises en évidence notamment par les anomalies Doppler des artères utérines chez les patientes traitées [32]. Cette population est également à risque de mort fœtale in utero [3]. Dans notre étude, le taux de MFIU des grossesses traitées par HBPM et aspirine est nettement abaissé mais non nul (6,5 % versus 32 %). D’autres ont rapporté des taux de MFIU chez les patientes traitées allant de 10 à 17 % et jusqu’à 45 % pour les grossesses non traitées [3]. De récentes publications ont distingué deux types de SAPL : ceux à manifestations thrombotiques et ceux à manifestations obstétricales qui nécessiteraient des posologies d’héparine différentes [35]. Pour les patientes ayant un
7 antécédent thrombotique, il est retrouvé dans la littérature un traitement combinant l’aspirine à une héparine non fractionnée ou des héparines de bas poids moléculaires à dose curative alors qu’en cas de manifestation obstétricale, la plupart des équipes s’accordent sur la posologie à dose préventive [15]. Dans notre population, les grossesses des patientes présentant un SAPL obstétrical ayant été traitées par héparine à doses préventives n’ont eu d’issue favorable que dans un tiers des cas mais deux tiers des enfants sont nés vivants. Les publications relatives au SAPL pendant la grossesse concernent majoritairement des cas obstétricaux et très peu de SAPL thrombotiques [31,36]. Contrairement à notre série, les SAPL thrombotiques semblent de moins bon pronostic dans la littérature, notamment concernant les taux de RCIU qui étaient augmentés significativement dans une étude rétrospective de 83 grossesses [37]. Le taux de pré-éclampsies dans cette même étude était également augmenté mais de fac ¸on non significative [37]. La petite taille de notre population de SAPL thrombotique (27 grossesses dont 8 traitées par aspirine et HBPM à doses curatives) pourrait expliquer l’absence de significativité, liée à un manque de puissance. Outre la faible taille de notre population, le caractère rétrospectif de notre étude constitue une limite quant à son interprétation. Il est difficile d’estimer l’existence du SAPL lors des grossesses antérieures. Le recueil des cas n’est probablement pas exhaustif et les données doivent être prises avec pondération puisqu’elles sont déclaratives. Toutefois, l’utilisation de dossiers informatisés et le passage par le PMSI améliorent la précision du diagnostic. Le recueil effectué dans deux CHU ayant des protocoles thérapeutiques comparables accroît la pertinence de nos résultats.
Conclusion Un schéma thérapeutique adapté aux grossesses de patientes atteintes d’un syndrome des anticorps antiphospholipides permet d’améliorer leur pronostic obstétrical, sans pour autant parvenir à celui de la population générale. Il semble que la posologie des HBPM soit à moduler selon le type de SAPL : doses préventives pour les SAPL obstétricaux et doses curatives pour les SAPL thrombotiques. Certaines patientes dont les trois anticorps du SAPL sont présents à des taux significatifs sont appelées « triple-positives » et seraient les plus à risque de développer des complications en rapport avec le SAPL [38]. À l’avenir, le profil auto-immun des patientes, identifiant un SAPL à haut risque permettra peut-être d’ajuster la thérapeutique. Dans tous les cas, la surveillance de ces grossesses à très haut risque doit être effectuée par une équipe expérimentée multidisciplinaire.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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