Synthese de polyamines macrocycliques. Complexation du coeur [99mTcO+2] et biodistribution des complexes formes

~

Pergamon

0969-8043(95)00253-7

Appl. Radiat. Isot. Vol. 47, No. 1, pp. 51-56, 1996 Copyright © 1996 Elsevier Science Ltd Printed in Great Britain. All rights reserved 0969-8043/96 $15.00 + 0.00

Synthese de Polyamines Macrocycliques. Complexation du Coeur [99mTcO~-] et Biodistribution des Complexes Formes F. R I C H E l, M. V I D A L l, J. P. M A T H I E U 2, R. P A S Q U A L I N I 3, D. F A G R E T 2 and M. C O M E T 2 ~Universit6 Joseph Fourier, LEDSS IV, URA CNRS 332, BP 53, 38041 Grenoble, Cedex 9, France 2Universit6 Joseph Fourier, LER, URA CNRS 1287, Facult6 de M6decine, Domaine de la Merci, 38700 La Tronche, France aCIS bio international, BP 32, 91192 Gif-sur-Yvette, France (Received 14 June 1995; in revised form 13 July 1995)

La synth6se de t6tramines cycliques, de t6tramines cycliques mono-et t6tra-N-alkyl6es est d6vdopp6e ainsi que la complexation due techn6tium par ces ligands ~ partir de 99mTcO~-. Plusieurs r6ducteurs du pertechn6tate sont 6tudi6s ainsi que le rendement de complexation, la charge et la lipophilie des complexes. Leur 6tude biologique chez la souris (biodistribution) et chez le chien (scintigraphie) a permis de mettre en 6vidence une excellente captation h6patobiliaire du trans-99~TcO2(1-dod6cyl-l,4,8,11-t6traazacylo t6trad6cane).

d'ann6es esscntiellement par le groupe de Deutsch et al. (1981). II ressort de ces 6tudes qu'apparemment, les cations complexes lipophiles pr6sentent un taux de captation myocardique 61ev6 (au moins chez l'animal); plus r6cemmcnt, quelques d6riv6s neutres ont 6galement pr6sent6 une bonne fixation (Treher et al., 1989; Duatti et al., 1991). Actuellement, il semble que l'hexakis(2-m&hoxy-2-m6thylpropylisonitrile) 99~Tc et le bis(N-6thoxy-N-&hyldithiocarbamate)nitrurotechn6tium soient parmi les meilleurs traceurs exp6dment6s chez l'homme, ccpendant ils pr6sentent quelques incov6nients: la fixation h6patique est 61ev6e et le d61ai d'attente entre l'injection et l'image est de une heure. Il est connu depuis longtemps que les ligands macrocycliques complexent de nombreux ions m6talliques avec des constantes de complexation 61ev6es. Les macrocycles polyoxyg6n6s ou &herscouronnes complexent facilement les m6taux alcalins et alcalino-terreux (Gokel and Korzeniowski, 1982), tandis que les macroeycles polyazot6s constituent d'excellents ligands pour les m6taux de transition (Kaden, 1970; Lovecchio et al., 1974; Martin et al., 1974). Nous nous sommes done int6ress6s fi la complexation du techn6tium par les macrocycles t6traazot6s:

Introduction La r6partition r~gionale du d~bit coronaire et la viabilit6 cellulaire myocardique sont actuellement 6valu6es par scintigraphie myocardique obtenue apr6s injection de ~°tTl. La concentration tissulaire de ce traceur (inject~ sous forme cationique 2°1T1+) est commun6ment consid6r6e comme 6tant fonction du d6bit sanguin et de l'&at de la membrane cellulaire car il serait activement capt6 par l'interm6diaire de la Na+K + ATPase. Une faible activit6 tissulaire peut done avoir pour origine soit un faible d6bit, soit un dysfonctionnement de la membrane cellulaire. Pour diff~rencier ces deux pathologies, le 2°IT1 est inject6 chez l'homme fi l'effort; deux scintigraphies sont alors r6alis6es: imm6diatement aprbs rinjection (image pr6cove) et 4 h apr6s l'injection (image tardive). Si les deux images pr6sentent la m~me hypoactivit6, il est admis que la cellule n'est plus viable (infarctus); par contre, si une hypoactivit6 observ6e lors de l'image pr6coce est normalis6e sur l'image tardive, la cellule est consid6r6e comme seulement isch6mi6e. De nombreuses &udes montrent cependant que la corr61ation captation de 2°tTl--viabilit6 cellulaire n'est pas toujours fiable et conduit done parfois ~t des erreurs. Ce traceur prbsente par ailleurs des inconv6nients, rayons x de basse 6nergie et p6riode un peu longue, entra~nant une dose absorb6e par les tissus non n6gligeable (Poe, 1977). La substitution du 2°1T1par un complexe techn&i6 est un sujet d'aetualit6 abord6 il y a une dizaine

--t~tramines cycliques, --t6tramines cycliques t6tra-N-alkyl~cs, --t~tramines cycliques mono-N-alkyl6es. 51

F. Riche et al.

52

Nous avons r6alis6 la synth~se des d~riv~s 1 ~t 9 (Fig. 1), 6tudi~ la complexation du 99~Tc par ces ligands ainsi que la biodistribution des complexes obtenus.

1,4,8,11-tbtrapropyl- 1,4,8,11-t~traazacyclotbtrad~cane 6. On dissout 2.5 x 10-3 mol de cyclam dans

Partie E x # r i m e n t a l e 1. Synth~se des ligands

Le cyclam 1 et le t6tram6thylcyclam 4 sont des produits Strem. La synth6se des macrocycles 2 et 3 est d6crite dans la litt6rature (Smith et al., 1978; Kimura et al., 1982). 1,4, 8, I 1- tb trab thyl- 1, 4, 8,11 - t~ traazacy clotb tradecane 5. La m6thode utilis6e pour la synth6se de 5 est

d6crite par Tsukube (1983) qui introdui des groupes benzyle sur les azotes du cyclam par une r6action biphasique entre le c y c l a m e n solution aqueuse basique (NaOH) et le chlorure de benzyle en solution dans le chloroforme. Le m61ange r6actionnel, compos6 de 0.02 mol de NAOH et 0.0025 tool de cyclam dans 20 mL d'eau et de 0.012 tool de bromure d'6thyle dans 20mL de CH2 C12, est port6 au reflux sous agitation vigoureuse. L'6volution de la r6action est suivie par CCM (SiO2, chloroforme 9, hexane 2, isopropylamine 1; R f - 0.6). La phase organique est d6cant6e, lav6e l'eau, s~ch6e. 5 est purifi6 sur colonne de silice. Le rendement est de 23%. RMN IH (300MHz, CDCIflTMS): 1.02ppm (CHa, triplet, 12H; 3J(cH_H_a_.CI.h)= 7.2 Hz); 1.64 ppm (CH2-CH2-CH2, quintuplet, 4H); 2.50 ppm (CH 3CH2, quadruplet, 8H); 2.53ppm (CH2-CH2-N, triplet, 8H, 3J(cH_z_c_~)=7.2 Hz); 2.56 ppm (N-CH2CH2-N), singulet, 8H. RMN 13C (75MHz, CDCI3/TMS, ppm): 12.16 (CH3); 23.13 (CH2-C_H2-CH 2); 49.16 (CH2--C_H2-N); 50.2 (CH3-CH2-N); 51.1 (N-CH2--CH2-N). Analyse ~6mentaire: CisH4oN:--calc.: C 69.20; H 12.88--tr.: C 69.47: H 12.89. L'encombrement st6rique entrain6 par la t6trasubstitution rend celle-ci diflicile. N'ayant obtenu 5 dam les conditions de r6action de Tsukube, qu'avec un

I-IN

rendement de 23%, nous avons r~alis~ la synth~se de 6 et 7 par une autre m6thode qui consiste fi utiliser l'agent alkylant comme solvant, en pr6sence d'une base forte peu nucl6ophile, la 1,8-diazabicyclo[5.4.0]und6c-7-~ne (DBU).

50 mL de bromure d'alkyle puis on ajoute 0.1 tool de DBU. Le m61ange r6actionnel est port6 au reflux et l'6volution de la r~action est suivie par CCM (SiO2) dans les conditions suivantes: CHCI 3 7, hexane 7, isopropylamine 1/Rf = 0.8. Au bout de 24 h environ, le bromure d'alkyle est ~vapor6, le r~sidu repris par 50 mL de chloroforme. Cette phase organique est lav6e 4 fois avec une solution aqueuse satur6e en NH4CI puis s6ch6e. Le produit est purifi6 sur colonne ou sur plaque pr6parative (SiO2, 61uant, pr6c~dent). Rendement: 41%. RMN IH (300MHz, CDClflTMS): 0.79ppm (CH3~H2, triplet, 12H, 3J(c~:rl2) - 7.4 Hz); __ 1.37 ppm (CH3-CH2, hexuplet, 8H); 1.55 ppm (CH2-CH2--CH2, quintuplet, 4H, 3J(cn_2-c~)- 7.1 Hz); _ 2.28 ppm (CH:-CH2-CH2-N, triplet, 8H); 2.44 ppm (CH2 CH2 CH2-N, triplet, 8H); 2.47 ppm ( N - C H 2 - C ~ - N , singulet, 8H). RMN 13~ (75 MHz, CHCI3/TMS, ppm): 11.92; 20.58; 23.24: 50.75; 50.82: 51.66: 57.75. 1, 5,10,14-t~traisobutyl- 1, 5,10,14-tbtraazacyclooctadbcane 7. On porte au reflux 2.5 x 10-3 mol de 3 et

0.1 mol de DBU dans 50 mL de bromure d'isobutyle et on suit l'6volution de la r6action par CCM (SiO2, CHC13 6/hexane 4/isopropylamine 0.5). Le bromure d'isobutyle est alors 6vapor6 et le r6sidu est repris par 50 mL de chloroforme qui sont lav6s 4 fois fi l'aide d'une solution aqueuse satur6e en NH4CI puis s~ch6s. 7 est purifi6 sur colonne de silice. Rendement: 25%. RMN IH (80MHz, CDCI3/TMS): 0.83ppm (CH3-CH, doublet, 24H, 3J(cH)_CH_) = 6.9 Hz); 1.3-1.9 ppm (CH2-CH2-N + CH, multiplet, 16H); 2.05 ppm (N-CH2-CH, doublet, 8H, 3J(ca_z_c~= 6.9 Hz); 2.15-2.5 ppm (CH:-CH2-N, multiplet, 16H).

FIN

NI-I

(CH2)n

NH

(CH2)n

N -)

1 2 3

n=2 n=3 n=4

4 $ 6 7

n=2

R=Me Et Pr n=4 R=iBu Fig. I

8 9

n = 12 n = 15

Synthese de polyamines rnaerocycliques

l-alkyl- l, 4,8,11-tbtraazacyclotbtrad~cane

~9.

Dans 50mL de chloroforme sont dissous 3.2 x 10 -2 mol de cyclam; l'ensemble est plac6 sous atmosph6re inerte (argon). La solution est refroidie 0°C et 3.2 x 10 -3 tool de l-bromod6cane ou l-bromohexad6cane sont ajout6s. Le m61ange est port~ au reflux pendant 20 h; apr6s refroidissement, le chloroforme est 6vapor6 et 160mL d'eau sont ajout6s. L'alkylcyclam est extrait fi r6ther, la phase 6th6r6e est lav6e/t reau et 6vapor6e. Rendement: 85%. IR (film): VN_H = 2500-3600 cm -~. R M N JH (250MHz, CDCI3/TMS): 0.88ppm (CH3-CH2, triplet, 3H, 3J ( c ~ c ~ ) - 7.0 Hz); _ 1.08-1,54ppm (CH242H2-CH2, multiplet, 20H:8, 28H: 9); 1.66-1.80 ppm (N-CH-2-CH2-CH2-N, multiplet, 4H), 2.36-2.8ppm (CH2-N, multiplet, 18H).

2. Prbparation et analyse des complexes Le pertechn6tate de sodium (Na +, 99mTcO4) est un produit du g6n6rateur isotopique 99Mo/99mTc Elumatic (CIS bio international). Dans un flacon type p6nicilline sont introduits 5 mg (1.5-3 x l0 -5 tool) de ligand, 1 mg (2.6-5.2 x 10-Stool) de r6ducteur (ou 0.1 mL d'une solution aqueuse satur6e dans le cas du tartrate d'6tain), 0.9 mL (ou 0.8 mL si le r6ducteur est le tartrate d'6tain) d'eau ou d'6thanol. Le p H e s t ajust6 ~i II.5 avec une solution aqueuse de NaOH 0.1 M. Enfin 0.1 mL de solution de pertechn6tate (0.5-1 mCi; 18.5-37 MBq) sont ajout6s. Les flacons sont scell6s et chauff~s ~i 50°C pendant 2 h dans le cas de l'6tude de diff6rents r6ducteurs. Les conditions pour les autres exp6riences sont donn6es dans le Tableau 2. Apr6s refroidissement, les solutions de marquage sont analys6es par chromatographie sur papier DE81, 61uant HCI 1.2 M. Les esp6ces susceptibles d'&re pr6sentes montrent les Rf suivants: TcO 2 Tc-tartrate TcO~Complexe [TcOJ-ligand]

Rf = Rf = Rf = Rr =

0 0.7 0.5 1

Les chromatogrammes sont lus ~ l'aide d'un lecteur de radiochromatogrammes Berthold LB2832. La charge des complexes est d6termin6e par 61ectrophor6se sur bandes de papier Whatman 1 de 20 × 1 cm avec d6p6t central, avec un appareil Sebia GB 2200. Les bandes sont soumises ~ une diff6rence de potentiei de 600 V et une intensit6 de quelques mA pendant 30 min. Apr6s s6chage, la radioactivit6 est mesur6e comme pr6c6demment. L'61ectrolyte utilis6 est un tampon phosphate disodique 0.05 M de pH 11.5. R~sines ~changeuses d'ions:anionique AG 1 x 8 (polym6re-CH:-NR3Cl 50-100 mesh) et cationique AG 50 W x 8 (polym6re-SO3Na 50-100 mesh). Dans un corps de seringue de 5 mL sont introduits 2 mL de r6sine. La r6sine anionique est lav6e par HCI concentr6, puis plusieurs fois fi reau distill6e jusqu'~ pH neutre, et enfin, par du solvant de marquage. La

53

r6sine cationique est lav6e par HC1 1 N puis NaOH 1 N; on rince ensuite fi reau distill6e jusqu'~i pH neutre, puis avec la solution de marquage. Apr6s le conditionnement de la r6sine, on d6pose soigneusement une goutte de solution fi analyser. On 61ue avec le m~me solvant que celui de la solution de marquage en recueillant des fractions de 0.5mL qui sont compt6es ~i raide d'un spectrom6tre ~ Berthold LB2832. Apr6s 61ution, la r6sine est 6galement compt6e et le pourcentage de radioactivit6 retenue sur chaque r6sine est calcul6. Coefficient de partage: l0 ~ 50/~L de solution de marquage sont d6pos6s dans 1 mL d'eau. Le p H e s t 6ventuellement ajust6 puis on ajoute 1 mL d'octanol. Apr6s agitation pendant I min et centrifugation, une aliquot de chaque phase est compt6e comme pr6c6demment.

3. Essais biologiques La biodistribution des complexes est 6tudi6e sur la souris Swiss. Apr6s injection i.v. caudale, ranimal est sacrifi6 au bout de temps variables et diss6qu6. Les organes int6ressants (coeur, cerveau, foie, poumons et reins) sont pr61ev6s, lav6s, pes6s et leur radioactivit6 est mesur6e fi l'aide d'un compteur puits. L'6tude scintigraphique chez le chien est r6alis6e sur deux complexes: Tc-8 et Tc-9. Dans ce cas, la complexation des ligands est effectu6e de la mani6re suivante: --Tc-8: le ligand (3 x 10 -s tool) est dissous dans 3 mL d'eau. Apr6s addition de 0.1 mL de TcO~(10mCi; 370MBq), la solution est chauff6e 15-80°C. Le r6ducteur est alors ajout6 (0.5 mL d'une solution satur6e de tartrate d'6tain) et la solution ;i nouveau chauff6e 30min fi 80°C. L'injection est r6alis6e apr6s filtration sur filtre Millipore 0.22/~m --Tc-9: le marquage est effectu6 sur 3 x l0 -5 mol de 9 dissous darts 2 mL d'6thanol contenant 0.5 mL d'une solution aqueuse satur6e de tartrate d'6tain et 0.1mL de TcOf (10mCi; 370 MBq). Apr6s chauffage 30 min fi 80°C, 2 mL d'eau sont rajout6s et la solution est filtr6e comme pr6c,6demment avant injection. R6sultats

et Discussion

1. Choix du rbducteur Les travaux de Simon (1980) et Ketring (1982) concernant la complexation du groupe [TcO2] + par ie cyclam ou ses analogues sont ax6s essentiellement sur la r6duction de rion pertechn&ate par le tartrate stanneux. L'utilisation de ce sel d'6tain est justifi6e par le fait qu'il est n6cessaire d'op6rer en milieu basique pour conserver les groupes amines non proton6s, seule forme apte ~i complexer le techn&ium. Afin de d6finir les meilleures conditions de complexation des macrocyeles t6traazot6s, nous avons compar6 d'autres r6ducteurs fi r&ain (II), dans la

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F. Riche et al. Tableau 1. Etude de quelques r6ducteurs darts la complexation du coeur TeO~" par le cyclarn 1 et le t6tram6tbylcyelarn 4 R6dueteur NH~-NH~ 3.1 x 10-~mol Na2S205 5.2 x 10-6mol NaHzPO 2 1.1 x 10-Smol

Ligand

Solvant

TeO~(%)

I

H20

24

1

75

1 ---

H20 H20 EtOH9/H201

18 100 100

11 0 0

1

H20

1

EtOH9/H2OI H20 EtOH9/H2OI H20 EtOH9/H2OI

4 NaBH4 2.6 x 10-s tool

SnC 4H 4O 6 9 x 10-gmol

4 ---

1

H20

1 4 4 ---

EtOH9/H2OI

H20 EtOH9/H2OI H: O EtOH8/H20

ToO 2 ou *Tc-tartrate (%)

0

0

0 100 100 28 13

0

69 --100 100

0

0

0 72 87

0 --100 95 0 0 --100 100 100

0

0

0 100 100 0 0

5 0 0 * 100 *100

I

H20

0

0

1 4 4

EtOHS/H202 H20 EtOH8/H202

0 0

0 0

complexation du groupe TeO~" issu de l'ion pertechn6tate par deux iigands mod61es, le cyclam (1) et le t6tram6thylcyclam (4): Nous avons choisi comme r6ducteur l'hydrazine, le bisulfite de sodium, rhypophosphite de sodium, le borohydrure de sodium et comme solvant l'eau ou un m61ange alcool/eau en raison de la tr6s faible solubilit6 dans I'eau des ligands 7-9. Le Tableau 1 donne les pourcentages obtenus pour chaque esp6ce dansles diff6rents essais. Ces r6sultats appellent les commentaires qui suivent: --l'hydrazine et le bisulfite sont des r6ducteurs trop doux. --l'hypophosphite et le borohydrure de sodium ne permettent pas ou mal la r6duction de Tc(VII) en To(IV) dang l'esp6ce TcO2. Par contre, en pr6sence de cyclam, il y a bien r6duction de TcfVII) en To(V) dans l'esp6ce [ T c O 2 - 1 ] +. La pr6senee de groupes m6thyle sur les quatre azotes emI~che la r6duction et la formation du complexe [TcO:-4]+.

Complexe (%)

--l'utilisation du tartrate stanneux comme r6ducteur du pertechn6tate permet d'obtenir les complexes attendus, que les azotes soient m6thyl6s ou non. Nous avons choisi en cons6quence le tartrate stanneux comme r6ducteur pour r&ude de la complexation de TcO~- par les ligands 1-9.

2. Etude des complexes obtenus Les rendements de complexation du techn6tium par les ligands 1-9 r6alis6s/t pH sup6rieur fi 11 sont donn6s dansle Tableau 2. Nous y avons 6galement mentionn6 la valeur du coefficient de partage (octanol/eau) ainsi que la charge apparente du/des complexes obtenu(s) d~termin6e sur r6sines 6changeuses d'ions et par 61ectrophor6se ft. pH = 11.5. I1 est ft, noter que: --le rendement de complexation diminue avec l'agrandissement du cycle qui 61oigne les groupes ch61atants.

Tableau 2. Complexation du techn6tium par leg macrocycles t6traazot6s

Octanol Ligand 1

Conditions de marquage

0.025 M > 11; 20°C; 30rain 0.018 M H20; pH > 11; 20°C', 30 min 0.015 M H20; pH > 11; 20°C; 30min 0.016 M H20; pH > ll; 20°C; 30 rain 0.013 M H20; pH > 11; 20°C; 30rain 0.013 M H20; pH > ll; 20°C; 30rain 0.007 M EtOHI2.5; H202; 70°C; 45 min 0.008 M H:O; pH > 11; 80°C; 30min 0.008 M EtOH2; H202 1.2; 80°C; 30 min

H20; pH

2 3 4 5 6 7

8 9

Rdt

eau

Charge/t pH 11.5

99%

8 x 10 4

+

94%

1.9 x 10 -2

+

63%

5 x 10-2

+

84%

5.6 x l0 -3

+

81%

2.8 x 10 -2

+

75%

l0 ~

95%

--

+ (--) 76% (0) 24%

95%

5.2

+

95%

I1

+

Synthese de polyamines macrocycliques

55

Fig. 2. Scintigraphie obtenue chez le chien apr6s injection de Tc-8 (t = 5 min).

- - i l diminue 6galement avec l'augmentation de la condensation en carbone des quatre substituants, jusqu'fi R = propyle. Dans les deux cas, les complexes obtenus sont positifs, on peut leur attribuer une structure analogue fi celle observ~e avec le cyclam, c'est fi dire un coeur [TcO +] t6tracoordin6. ~ans le cas des t&ramines t6traisobutyl~es, l'6change Tc-tartrate/macrocycle conduit fi un m61ange de complexes dont la structure n'a pu ~tre d&erminbe. 3. Rksultats biologiques Biodistribution chez la souris. La r6partition de l'activitb des diff~rents complexes dans les organes est donn6e dans le Tableau 3. N o u s avons 6galement port6 dans ce tableau la biodistribution du 2°~TI et celle de 99mTc-hexakis (2-m6thoxy-2-m&hylpropylisonitrile)+ actuellement commercialis6 comme traceur de d6bit myocardique (MIBI-Cardiolite, Du Pont de Nemours). Pour quelques d6riv6s, nous avons mesur6 la radioactivit6 du cerveau dans le but de d&erminer les compos6s susceptibles de traverser la barribre h6matoenc+phalique. Tous les d6riv6s pr6sentent une captation myocardique tr6s faible, les plus hydrophiles sont 61imin6s par les reins, les captations c~r6brales ne sont pas significatives. Pour les d6riv6s 1-7, la faible captation h6patique est en accord avec l'61imination r6nale. En ce qui concernc Tc-8, la lipophilie du complexe se traduit par une captation h6patique croissante au cours du temps. Malgr6 tout, le complexe est rapidement 61imin6 par voie r6nale. Scintigraphies rbalis~es chez le chien. Le champ de la camera recouvre le thorax et l'abdomen. On observe une captation h6patique de Tc-8, mais 6galement r6nale avec 61imination dans la vessie. Une visualisation intestinale fi partir de 20 min 6voque une possible 6puration directe au niveau de l'intestin. On ne constate aucune fixation cardiaque.

La captation h6patique est maximale au bout de 15-20min, tandis que la captation v6siculaire appara~t 5 rain apr6s i.v. A 30 min, 13% de l'activit+ est d&ect6e dans la v6sicule, 16% l'est fi 45 min. Mais ces pourcentages sont h priori surestim6s puisque ce n'est pas I'activit6 totale qui est mesur~e. En effet, I'activit6 des tissus mous hors champ n'est pas n6gligeable. Des images similaires sont obtenues avec Tc-9 avec toutefois une captation v6siculaire plus tardive.

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F. Ritchie et al.

56

Tableau 3. Biodistribution chez la souris des complexes de Tc(V), du T1 201 et du Tc-MIBI (n = 5 pour route les experimentations sauf pour Tc-7 et tousles cerveaux) % de la dose inject6e par g d'organe t apr6s i.v. (s)

Coeur

Reins

Foie

Poumons

15 120 300

5.1+_0.7 1.4+_0.1 1+_0.2

47.5+_4.1 43.3+_ 17.5 19.2_+5.3

5.7±1.1 14.7+_0.7 13.9_+ 1.8

2

15 120 300

4.9 +_0.6 1.6+0.1 1.2 +_0.2

36.5 +_3.7 55+_20 26.9 +_9.9

5.8 _+ 1.2 14.7+_1.6 19.4

4

15 120 300

3.8-+0.5 1.6+_0.2 0.6_+0.05

27.4_+3.5 45.3_+8.3 21.3+_7.8

6.1 _+ 1.8 12.7+_1.9 10.3+_I.1

8.0+_0.5 3.8_+0.7 1.7+_0.3

--

5

15 120 300

4.3±0.5 1.6_+0.2 1.1+_0.4

23.9+8.3 39.9±7.4 19.7-+6.3

5.5_+1.5 12.7+_1 12.5±2,9

9.2+_0.8 4.2+_0.4 2.5-+0.7

0.6 0.3 0.1

6

15 60 600

4.7±1.8 2.6 0.6_+0.3

39.4-+3 62 ±4.2 18.4+2.8

8.2 + 2~2 13.9+1.8 14.3+-2.4

8.1±2.4 5.3+-0.5 1.3±0.4

----

7

15 60 300

5 4 2.6

11.3 12.2 15.1

6 8.2 9.3

I1.1 9.5 6.2

1.3 0.5 --

15 120 300 600

6.3+_0.5 3.7+0.5 2.3±0.5 1.2+_0.3

20.1+_3.5 46+_5.5 35_+6 60.3_+4.3

20tTi

Tc-MIBI

15 60 300

33.3+_0.4 34.7+_5.2 33.3-+4.4

15 60 300

9.9+0.4 9.3_+1.2 8.5_+0.7

47.5-+6.5 46+_11.8 43.8+_5.3 45.3+2.7 57.7_+5.4 59.4_+4.4

Simon J. (1980) The preparation and characterization of several technetium complexes with tetraazamacro-cyclic amine ligands for potential radiopharmaceutical use. Ph.D. Thesis, University of Missouri, Columbia. Smith W. L., Ekstrand J. D. and R a y m o n d K. N. (1978) High yields sysnthesis and crystal structure of 1,5,9,13-tetraazacyclohexadecane ([16]ane N4). J. Am. Chem. Soc. 100, 3539. Treher E. N., Francesconi L. C., G o u g o u t a s ]. Z.,

9.2±2.4 17.9+_0.9 20.8_+2.7 24.7_+2.9 1.4+0.3 2.4+0.9 2.8+_0.3 8+1.3 13.7_+2 11.4+_2.1

8.9+_1.8 2.9_+0.5 1.7+_0.4

Cerveau

I

10.2 +_ 1,8 3.4+_0,7 1.4 +_0.7

1.1 0.3 -----

--

16.6-+0.6 9.5±0.9 5.7+_0.5 3.7_+0.5 27.8+3.6 28.1+_4.1 28.1+7.6 12.6+1.3 6.9+0.5 3.2+_0.3

Malley M. F. and N unn A. D. (1989) Monocapped tris(dioxime)complexes of technetium III: synthesis and structural characterization of TcX(dioxime) 3 B R(X~----CI, Br; dioxim~---dimethylglyoxime, cyclohexanedione dioxime; R~----CH3,C4Hg). Inorg. Chem. 28, 3411. Tsukube H. (1983) Specific cation-transport abilities of new macrocyclic polyamine compounds. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 970.