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Système immunitaire et tumeurs
Annales de pathologie (2017) 37, 11—17
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Système immunitaire et tumeurs Immune system and tumors Magali Terme ∗, Corinne Tanchot Inserm U970, Paris Cardiovascular Research Center (PARCC), faculté de médecine Paris-Descartes, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 56, rue Leblanc, 75015 Paris, France Accepté pour publication le 6 d´ ecembre 2016 Disponible sur Internet le 31 janvier 2017
MOTS CLÉS Immunologie ; Cancer ; Immunosurveillance ; Échappement ; Immunosuppression
KEYWORDS Immunology; Cancer; Immune surveillance; Escape; Immune suppression
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Résumé Bien qu’ayant été longuement débattu, il est désormais acquis que le système immunitaire joue un rôle prépondérant dans la lutte contre le cancer. Dans cet article, nous décrirons les mises en évidence de l’implication du système immunitaire dans le contrôle de la croissance tumorale et nous détaillerons les acteurs majeurs du système immunitaire impliqués dans la mise en place d’une réponse immunitaire anti-tumorale. Le système immunitaire, en exerc ¸ant une pression sur la cellule tumorale, va également avoir un rôle pro-tumoral en fac ¸onnant le statut immunogénique de la tumeur au cours de son développement. Enfin, nous illustrerons les nombreux mécanismes d’immunosuppression mis en place au sein du microenvironnement tumoral qui permet à la tumeur d’échapper au contrôle du système immunitaire. La connaissance de plus en plus précise des freins à une réponse immunitaire anti-tumorale efficace permet l’élaboration de stratégies d’immunothérapies de plus en plus innovantes et prometteuses d’espoir. © 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Summary Despite having been much debated, it is now well established that the immune system plays an essential role in the fight against cancer. In this article, we will highlight the implication of the immune system in the control of tumor growth and describe the major components of the immune system involved in the antitumoral immune response. The immune system, while exerting pressure on tumor cells, also will play a pro-tumoral role by sculpting the immunogenicity of tumors cells as they develop. Finally, we will illustrate the numerous mechanisms of immune suppression that take place within the tumoral microenvironment which
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Terme).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2016.12.004 0242-6498/© 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
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M. Terme, C. Tanchot allow tumor cells to escape control from the immune system. The increasingly precise knowledge of the brakes to an effective antitumor immune response allows the development of immunotherapy strategies more and more innovating and promising of hope. © 2016 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction Au cours du siècle dernier, l’étude des tumeurs s’est essentiellement focalisée sur l’étude de la cellule tumorale elle-même. Ceci a permis de nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes impliqués dans le développement tumoral, en mettant en avant de nombreuses caractéristiques permettant à une cellule saine d’évoluer vers un phénotype tumoral. Ces caractéristiques ont été résumées par Hanahan et Weinberg en 2000 : capacité anormale de division, insensibilité aux signaux anti-prolifératifs, capacité d’invasion, capacité à induire des nouveaux vaisseaux sanguins, échappement aux processus de senescence et d’apoptose [1]. On sait actuellement que les tumeurs ne sont pas uniquement un amas de cellules tumorales présentant des altérations génétiques, mais un tissu complexe contenant différents types cellulaires. Les cellules tumorales vont ainsi interagir avec les cellules du microenvironnement dans lequel elles se trouvent et les subvertir. La composante cellulaire du microenvironnement tumoral inclut des fibroblastes, des cellules vasculaires (endothéliales et péricytes) et des cellules immunitaires. Les fibroblastes associés au cancer sont les cellules majoritaires dans le microenvironnement tumoral et sont impliqués dans la structure du tissu tumoral. Ils peuvent également induire la prolifération des cellules tumorales via la production de différents facteurs de croissance (HGF, FGF) et favoriser l’angiogenèse tumorale via la production de facteurs pro-angiogéniques (VEGF) [2]. Les cellules endothéliales et les péricytes vont participer à la formation de vaisseaux sanguins qui vont irriguer la tumeur. Ces vaisseaux sanguins sont nécessaires à la croissance tumorale et vont permettre d’amener l’oxygène et d’éliminer les déchets au sein de la tumeur. Enfin, on trouve des cellules immunitaires qui vont soit éliminer les cellules tumorales soit favoriser leur développement. Cette revue a pour objectif de présenter les différentes cellules immunitaires infiltrant la tumeur.
L’immunosurveillance anti-tumorale De nombreuses études expérimentales mais également épidémiologiques ont permis de démontrer que le système immunitaire était important dans le contrôle du développement tumoral et ont appuyé le concept d’immunosurveillance anti-tumorale selon lequel le système immunitaire pouvait reconnaître et éliminer des cellules tumorales naissantes. Ainsi, chez des souris déficientes pour les gènes RAG (recombination activating gene), qui codent pour des enzymes indispensables au réarrangement des gènes des immunoglobulines et du récepteur T (TCR), et qui sont donc totalement dépourvues de lymphocytes B et T, on observe une fréquence accrue de tumeurs spontanées. Ces même souris développent un très fort pourcentage de tumeurs chimio-induites (60 % de sarcome) suite à un
traitement par méthylcholanthrène (un agent intercalant de l’ADN) par comparaison à des souris sauvages (10 %) [3]. Des souris déficientes en molécules importantes pour l’immunité adaptative (IFN␥, perforine. . .) développent également des tumeurs avec une fréquence accrue. Chez l’homme, des déficits immunitaires congénitaux (syndrome de Wiskott-Aldrich) ou acquis (SIDA), touchant les lymphocytes T, conduisent à une fréquence accrue de cancers tels que le sarcome de kaposi, des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes de Burkitt. Des traitements immunosuppresseurs prescrits chez des patients transplantés augmentent également l’incidence des cancers. Ainsi, une étude rapporte qu’après 20 ans de thérapie immunosuppressive, 40 % des patients transplantés développent des tumeurs [4]. Des cas de régressions spontanées ont été observés chez certains patients en particulier atteints de mélanome et corrélés à la présence de lymphocytes T cytotoxiques. Enfin de très nombreuses études cliniques ont démontré qu’un fort infiltrat de lymphocytes T CD8 cytotoxiques au sein du microenvironnement tumoral était le plus fréquemment associé à un meilleur pronostic [5].
Les effecteurs de l’immunité anti-tumorale Les cellules natural killer Les cellules natural killer (NK), composant essentiel de l’immunité innée, sont capables d’éliminer des cellules anormales (tumorales ou infectées) sans sensibilisation préalable. Leur activation est régulée par une balance entre signaux activateurs et inhibiteurs provenant de l’engagement de différents récepteurs présents à leur surface. En effet, les cellules NK expriment à leur surface des récepteurs inhibiteurs, tels que les killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) et CD94/NKG2A. Ces récepteurs détectent la présence de molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur les cellules cibles et inhibent ainsi l’activation des cellules NK. Les cellules saines, de part l’expression de molécules du CMH de classe I à leur surface sont ainsi protégées de la lyse par les cellules NK. Des récepteurs activateurs sont également exprimés à la surface des cellules NK. Parmi eux, on trouve NKG2D, les natural cytotoxicity receptors (NCR) et le CD16. Le récepteur NKG2D ainsi que les NCR se lient à des molécules exprimées par des cellules infectées ou transformées. Le CD16 se fixe à la portion Fc des immunoglobulines et permet l’activation des cellules NK via un processus de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC). Ainsi, les cellules NK peuvent être activées par des cellules tumorales exprimant faiblement les molécules du CMH de classe I et/ou fortement des ligands de récepteurs activateurs, ou encore par des cellules tumorales recouvertes d’IgG [6].
Système immunitaire et tumeurs Une fois activées, les cellules NK peuvent lyser les cellules tumorales (par les voies Perforine/Granzyme, FasFasL, TRAIL) mais également proliférer et produire des cytokines (IFN␥, GM-CSF, TNF␣) et des chimiokines (CCL3, CCL4, CCL5 par exemple). Les cytokines et chimiokines produites peuvent participer au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires. Le rôle des cellules NK dans l’immunité anti-tumorale a été mis en évidence en particulier dans des modèles murins de métastases pulmonaires ou hépatiques où une déplétion des cellules NK entraîne une augmentation du développement métastatique [7]. Chez l’homme, une augmentation de l’incidence des cancers a été rapportée chez des patients atteints du syndrome de Chediak-Higashi présentant un défaut en cellules NK [8]. Une étude épidémiologique réalisée sur 11 ans a également montré qu’une activité cytotoxique faible des cellules NK dans le sang périphérique était associée à une augmentation du risque de l’apparition de cancer [9].
Les lymphocytes T Les lymphocytes T CD8, appartenant au système immunitaire adaptatif, constituent l’autre population majeure de l’immunité anti-tumorale. Ils reconnaissent spécifiquement des antigènes tumoraux présentés par les molécules du CMH de classe I à la surface des cellules tumorales et conduisent à la lyse de la cellule tumorale.
Les antigènes tumoraux Depuis la découverte pionnière de l’antigène MAGE par le Dr T. Boon en 1991 [10], plus d’une centaine d’antigènes associés aux tumeurs (TAA ou tumor-associated antigen) ont été identifiés. Ces différents antigènes sont généralement classés en 5 catégories.
Les antigènes de type oncofœtal ou du groupe cancer testis Ces antigènes sont exprimés spécifiquement par les cellules tumorales. Ils ne sont pas exprimés par les cellules « normales » à l’exception des cellules germinales (cellules testiculaires, placentaires). Cependant, celles-ci n’expriment pas de molécules de CMH classe I donc elles ne peuvent pas présenter l’antigène aux lymphocytes T. Il s’agit des antigènes MAGE-1, NY-Eso-1, etc.
Les antigènes tissus spécifiques ou antigènes de différenciation Ces antigènes sont associés à la différenciation en un type de tissu particulier mais ils sont également exprimés par les cellules normales. Il s’agit des antigènes tyrosinase, Mart-1, gp100 (cancer du mélanome), PSA, PAP, PMSA (cancer de la prostate). Ces antigènes exposent potentiellement à des risques d’auto immunité suite à l’induction d’une réponse anti-tumorale.
Les antigènes mutés Ils ne sont exprimés que par les cellules tumorales. Il peut s’agir de mutations ponctuelles d’acides aminés (KRAS, p53) ou de néoantigènes formés suite à une translocation chromosomique (Bcl-Abl).
Les antigènes sur-exprimés par les cellules tumorales Ils sont issus de protéines ubiquitaires et sont les plus nombreux. Ces antigènes sont faiblement exprimés par les
13 cellules normales mais fortement sur-exprimés par les cellules tumorales suite à des dérégulations au niveau de la transcription ou de la traduction. Il s’agit d’antigènes de type HER2 (récepteur erb-2/neu), Muc-1, Telomerase, Survivin.
Les antigènes dérivés d’agents pathogènes Plusieurs virus sont impliqués dans la transformation maligne, tels que le papillomavirus pour le cancer du col de l’utérus ou des voies aérodigestives supérieures, ou les virus de l’hépatite B et C pour les carcinomes hépatocellulaires. Des bactéries sont également impliquées telles qu’Helicobacter pylori dans le cancer de l’estomac ou des parasites (schistosome) dans le cancer de la vessie. On estime ainsi que 15 à 20 % des cancers seraient associés à des agents pathogènes. Tous ces antigènes peuvent être potentiellement reconnus par les lymphocytes T et conduire au déclenchement d’une réponse immunitaire.
L’activation des lymphocytes T L’activation des lymphocytes T ne se fait pas directement par la reconnaissance de l’antigène exprimé par la cellule tumorale. En effet, les lymphocytes T naïfs de par leur expression de chimiokines recirculent uniquement au sein des organes lymphoïdes secondaires comme les ganglions lymphatiques ou la rate. Ils ne peuvent donc pas interagir avec les cellules tumorales au sein des tissus périphériques. Ce sont donc les cellules dendritiques (CD) qui vont jouer un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T. Les CD sont des cellules présentatrices de l’antigène professionnelles (CPA) constituant un groupe de cellules très hétérogènes notamment concernant leur statut de différenciation. Les cellules dendritiques immatures sont des cellules sentinelles, disséminées dans la plupart des tissus et notamment des tumeurs qui ont une forte aptitude aux mécanismes d’endocytose et de phagocytose. Au sein de la tumeur, elles vont internaliser les antigènes exogènes issus de lysats ou de corps apoptotiques de cellules tumorales. Ce sont les cellules du système immunitaire inné (type NK) et des facteurs de stress cellulaires induisant des dommages cellulaires qui sont responsables de la mort de ces cellules tumorales. Ces dommages cellulaires sont également responsables de la libération de signaux de danger comme les protéines de shock thermiques (HSP) qui vont induire la maturation des CD et l’acquisition de molécules chimiokines qui vont entraîner leur migration vers le ganglion drainant. C’est là que se met en place l’activation des lymphocytes T. Les CD possèdent 2 grandes voies de dégradation de l’antigène : la voie endosomale conduit à la dégradation des antigènes exogènes et à la présentation des fragments peptides par les molécules de CMH classe II. La voie cytosolique va quant à elle permettre la dégradation des antigènes endogènes et à la présentation des fragments peptides par les molécules de CMH classe I. Une troisième voie très importante et restreinte uniquement aux cellules CD permet la présentation des fragments peptides exogènes par les molécules de CMH classe I selon un processus spécialisé appelé « cross-présentation » [11]. Les fragments peptidiques présentés par les molécules de CMH classe II vont être reconnus par les lymphocytes T CD4 tandis que les fragments peptidiques présentés par les molécules de CMH classe I vont être reconnus par les lymphocytes T CD8, ceci via leur récepteur T respectif. Ceci constitue le signal 1. Un second signal dit de co-stimulation (fourni en autre par
14 le couple B7.1, B7.2-CD28) est indispensable à l’activation efficace des lymphocytes T. En retour ceux-ci entraînent une maturation accrue des CD qui va conduire à la production de cytokines qui constituent le signal 3. Les lymphocytes T ainsi activés vont acquérir de nouveaux profils d’expression de récepteurs aux chimiokines qui va leur permettre de migrer au sein du site de la tumeur.
Lyse des cellules tumorales Les lymphocytes T CD4 peuvent lyser les cellules tumorales de fac ¸on indirecte soit par l’intermédiaire de cytokines, soit en stimulant d’autres cellules comme les macrophages ou les polynucléaires éosinophiles. Cependant, leur principale fonction est de jouer un rôle majeur dans la différenciation des lymphocytes T CD8 en cellules mémoires [12]. Les principales cellules T cytotoxiques sont les lymphocytes T CD8. Ceux-ci utilisent deux voies principales pour tuer les cellules tumorales. La première voie, dite perforine/granzyme, fait appel à un ensemble de molécules et à une cascade d’événements qui conduisent à l’apoptose (ou mort cellulaire programmée) de la cellule tumorale. La perforine sécrétée par les lymphocytes T CD8 crée des pores à la surface de la cellule cible et permet la pénétration d’enzymes, en particulier les granzymes, qui clivent en aval d’autres molécules, les caspases, et induisent l’apoptose. La deuxième voie implique une interaction entre des ligands (exprimés par les cellules T CD8) et leurs récepteurs (exprimés par les cellules tumorales) appartenant à la famille des tumor necrosis factor — tumor necrosis factor receptor (TNF-TNFR) tels que Fas-FasL ou TRAIL-DR5. Ces interactions conduisent à une cascade d’événements intracellulaires qui aboutit à l’apoptose de la cellule tumorale. Enfin, les cellules T CD8 libèrent des cytokines telles que le tumor necrosis factor (TNF) et l’interféron-␥ (IFN-␥) qui ont une action cytotoxique lorsqu’elles sont libérées à proximité des cellules cibles.
Théorie des 3E La théorie de l’immunosurveillance a récemment évolué vers la théorie de l’immunoediting ou théorie des 3E . Cette théorie, proposée par R. Schreiber, propose que l’interaction entre le système immunitaire et la tumeur évolue en 3 phases : une phase d’élimination, puis d’équilibre et enfin d’échappement [13]. La première phase ou phase d’élimination consiste en la détection et l’élimination des cellules tumorales par les effecteurs de l’immunité innée et adaptative dont les principaux effecteurs ont été évoqués précédemment. Les cellules tumorales peuvent alors être totalement ou partiellement éliminées. Si toutes les cellules tumorales ne sont pas complètement lysées, une deuxième phase intervient : c’est la phase d’équilibre. Lors de cette seconde étape, l’équilibre est maintenu entre les cellules tumorales restantes et le système immunitaire. Le système immunitaire va, en effet, contrôler les cellules tumorales, sans parvenir à les détruire. Elles vont alors se trouver dans un état de dormance. Une pression immunitaire va s’exercer sur ces cellules tumorales. Il en résulte une sélection de clones tumoraux qui vont avoir la capacité d’échapper au contrôle de l’immunité. Ceci aboutit à la troisième phase : la phase d’échappement. Durant cette phase, les cellules tumorales ont acquis des propriétés leur permettant de se rendre invisible au système immunitaire [14].
M. Terme, C. Tanchot
Mécanismes d’échappement au système immunitaire Modifications intrinsèques à la cellule tumorale Action sur la présentation des antigènes tumoraux Un des mécanismes les plus important est la diminution voir l’absence complète d’expression des molécules de CMH de classe I (et éventuellement de classe II) à la surface des cellules tumorales avec pour conséquence une diminution de la présentation des antigènes tumoraux conduisant à une absence de reconnaissance de la cellule tumorale par les lymphocytes T CD8. La perte d’expression de molécules de classe I peut être totale dans 10 à 50 % des cas ou partielle. Dans certains cas, on retrouve une expression variable des molécules HLA de classe I au cours de l’évolution de la tumeur. Les mécanismes moléculaires responsables de ces anomalies sont nombreux : les délétions partielles ou totales ou des mutations ponctuelles des gènes de CMH de classe I ; des anomalies du gène ou de la synthèse de la 2-microglobuline ou des molécules TAP [15,16]. Toutes ces altérations aboutissent à une perte totale ou partielle des capacités de présentation antigénique par les cellules tumorales.
Résistance des cellules tumorales à l’apoptose Comme vu précédemment, les cellules tumorales sont sensibles à l’apoptose médiée par les molécules Fas/FasL et DR5/Trail. Au cours du temps, certaines cellules tumorales échappent à la mort du fait de la perte ou de la diminution de Fas [17]. À l’inverse, certaines cellules tumorales expriment FasL alors qu’elles n’expriment pas Fas. L’interaction du récepteur Fas exprimé par certains lymphocytes T CD8 avec son ligand (FasL) va conduire à l’apoptose des cellules T CD8. De plus, les cellules tumorales peuvent produire du FasL soluble induisant l’apoptose des cellules du voisinage exprimant Fas. Les cellules tumorales peuvent également sur-exprimer des molécules anti-apoptotiques (Bcl-2, c-Flip) ce qui va les protéger de la lyse par les cellules T CD8 [18,19]. L’activité apoptotique induite par TRAIL est également souvent inhibée par les cellules tumorales suite à de nombreuses mutations ou perte d’expression de gènes impliqués dans la cascade des caspases [20].
Création d’un microenvironnement suppresseur Les cellules tumorales peuvent également favoriser le développement d’un microenvironnement suppresseur, c’est-à-dire empêchant le développement d’une réponse immunitaire efficace. Ainsi, elles peuvent produire des cytokines immunosuppressives telles que le TGF, l’IL-10, le VEGF, IDO qui peuvent inhiber l’activation des effecteurs de l’immunité anti-tumorale [21]. Mais les tumeurs peuvent également favoriser le recrutement ou la différenciation de cellules suppressives d’origine myéloïde ou lymphoïde. Le microenvironnement tumoral comporte des cellules myéloïdes (dendritiques, macrophages, cellules myéloïdes suppressives, neutrophiles) et d’origine lymphoïde (lymphocytes T régulateurs) ayant potentiellement un rôle immunosuppresseur.
Système immunitaire et tumeurs
Cellules myéloïdes Les cellules dendritiques Des dysfonctions des CD ont été rapportées chez des souris porteuses de tumeurs et les patients atteints de cancer. Les tumeurs peuvent agir sur les CD à deux niveaux : soit en modulant leur maturation soit en induisant la différenciation de CD régulatrices. Il a été rapporté dans différents cancers (côlon, carcinome hépatocellulaire, poumons, sein) un défaut de maturation des CD caractérisé par une faible expression de molécules de co-stimulation [22,23]. Ce blocage de maturation est associé à la production de différents facteurs par la tumeur (VEGF, IL-10, TGF). Ce phénotype immature est associé à une altération des fonctions de présentation d’antigènes et de la capacité à activer les lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux, ce qui résulte en une anergie des LT. Ces CD immatures de par l’expression de TGF peuvent également induire la différenciation de lymphocytes T régulateurs (LTreg). D’autre part, les tumeurs peuvent induire l’accumulation de CD régulatrices possédant des propriétés immunosuppressives. Les CD régulatrices peuvent inhiber l’activation des LT via : • l’expression de molécules régulatrices telles que PD-L1 ; • la production de facteurs suppresseurs comme l’arginase qui dégrade les acides aminés essentiels pour la survie des LT dans le microenvironnement tumoral, ou l’indoléamine-2,3-dioxygenase (IDO) qui entraîne la production de 2 métabolites l’adénosine et la kynurenine qui vont bloquer l’activation des LT et induire la différenciation de cellules suppressives : les LTreg.
Les macrophages infiltrant les tumeurs (TAM) Une autre population de cellules d’origine myéloïde infiltre la tumeur : les macrophages. Ces cellules sont recrutées au sein du microenvironnement tumoral par différents mécanismes : production de cytokines par la tumeur (TGF, M-CSF), hypoxie, produits métaboliques des cellules tumorales comme l’acide lactique. Les macrophages sont des cellules possédant des propriétés de plasticité importantes et qui peuvent intégrer différents signaux provenant du microenvironnement dans lequel ils se trouvent. Le microenvironnement va donc influencer la polarisation des macrophages en macrophages de type M1 et M2. Les macrophages de type M1 jouent un rôle clé dans le contrôle des infections, et produisent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNF␣, IL-6) et de fortes quantités d’IL-12. Les macrophages de type M2 ont des propriétés immunosuppressives. Ils sont caractérisés par une forte production d’IL-10 mais une faible production d’IL-12. Ces macrophages de type M2 sont, quant à eux, impliqués dans la résolution de l’inflammation, la cicatrisation, l’angiogenèse et le remodelage tissulaire [24]. Les macrophages infiltrant la tumeur diffèrent en fonction du stade tumoral. Les macrophages de type M1 vont infiltrer les sites inflammatoires, là où vont se développer les tumeurs, mais au cours du développement tumoral les macrophages vont basculer d’une polarisation de type M1 vers une polarisation de type M2-like caractérisant les macrophages associés aux tumeurs (ou TAM). Les TAM présentent alors des propriétés immunosuppressives en particulier d’inhibition des effecteurs de l’immunité via la production de molécules immunosuppressives : TGF, iNOS, arginase-1, IDO, IL-10 et l’expression de PD-L1. Ces cellules ont également la capacité d’induire la prolifération cellulaire et en particulier des cellules tumorales via la production de facteurs de croissance et de favoriser l’angiogenèse par le relargage de VEGF [25]. L’association
15 des TAM au pronostic des patients est controversé mais généralement associé à un devenir clinique sombre en particulier dans le cancer de l’estomac, la vessie et le sein [24].
Les neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) Les premières cellules arrivant sur le site inflammatoire sont les neutrophiles. On les retrouve au sein du microenvironnement tumoral, mais leur rôle reste débattu. Il semble en effet que ces neutrophiles infiltrant la tumeur (TAN) puissent avoir un rôle, soit anti-tumoral, soit pro-tumoral. Ceci a mené à une classification de type N1 et N2 en miroir avec la classification des macrophages. Les neutrophiles de type N1 sont caractérisés par une activité cytotoxique et des capacités immunostimulantes telles que la production de cytokines en particulier du TNF␣. Les neutrophiles de type N2 ont un rôle pro-tumoral de part leur capacité à produire des réactifs oxygénés (ROS), des dérivés d’oxyde nitrique (NO). Les neutrophiles de type N2 peuvent également influencer le microenvironnement tumoral et en particulier la vascularisation de la tumeur grâce à la production de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF [26,27]. Le TGF produit par la tumeur pourrait permettre de passer d’un phénotype de type N1 à un phénotype de type N2 [28]. L’association entre l’infiltration des tumeurs par les neutrophiles et le pronostic des patients est sujet à controverse mais semble lié au type de tumeur. Une forte infiltration en neutrophiles est associée à un meilleur pronostic chez des patients atteints de cancer du rein à cellules claires, de carcinome broncho-alvéolaire, d’hépatocarcinome, de cancer colorectal ou de cancer des voies aérodigestives supérieures. Dans le cancer du pancréas, l’infiltration en TAN est associée à une tumeur plus agressive [27]. Cependant, chez des patients atteints de cancer du poumon à un stade précoce, l’infiltration de la tumeur par les neutrophiles est associée à un bon pronostic [27].
Cellules myéloïdes suppressives (MDSC) Un dernier type de cellules myéloïdes infiltre les tumeurs. Ce sont les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Ces cellules regroupent des progéniteurs myéloïdes et des cellules immatures d’origine myéloïde. Chez l’homme, elles sont caractérisées par l’expression du marqueur myéloïde CD33, l’absence de marqueur de lignée (lin− ) et l’absence ou la faible expression de molécule du CMH de classe II (HLA-DR−/lo ). 2 types de MDSC ont été décrites, des MDSC monocytiques qui en plus de ces marqueurs expriment le CD14, et des MDSC granulocytiques qui expriment quant à elles le CD15 [29]. Ces cellules ont la capacité d’inhiber les lymphocytes T CD8 via la déplétion des nutriments nécessaires aux LT, et la génération d’un stress oxydatif par l’expression de NADPH oxydase et de NO synthase inductible. Les MDSC peuvent également bloquer l’activation des cellules NK via l’expression à leur membrane de TGF. D’autre part, elles ont la capacité d’induire la différenciation de LTreg en induisant une conversion de LT CD4+ conventionnels en LTreg exprimant le facteur de transcription Foxp3 [29,30].
Lymphocytes T régulateurs Les lymphocytes T régulateurs (LTreg) contrôlent les LT autoréactifs empêchant ainsi le développement de maladies autoimmunes. En présence d’une tumeur, ces LTreg s’accumulent en particulier au sein de la tumeur. Ils sont caractérisés par l’expression du CD4, CD25 et du facteur de transcription Foxp3. Quatre mécanismes sont classiquement évoqués pour expliquer l’augmentation des LTreg
16 en présence d’une tumeur : un recrutement préférentiel de ces cellules à la tumeur, une conversion des LT conventionnels en LTreg, une meilleur résistance au stress oxydatif (le microenvironnement tumoral étant particulièrement oxydatif), ainsi qu’une augmentation de leur capacité proliférative [31,32]. Ces cellules ont un rôle majeur dans l’immunosuppression induite par les tumeurs. Elles peuvent inhiber la réponse immunitaire anti-tumorale par différents mécanismes. Le premier permet d’inhiber les cellules présentatrices d’antigènes en particulier les CD via l’expression du CTLA-4. La sécrétion de cytokines immunosuppressives telles que l’IL-10, le TGF, ou l’IL-35, l’expression de perforine et granzyme, la consommation d’IL-2 par le CD25 exprimé à leur surface ou encore la dégradation de l’ATP par les ectonucléotidases CD39 et CD73 permettent aux LTreg d’inhiber l’activation des LT CD8+ [33]. Enfin les capacités d’activation des cellules NK peuvent également être altérées via l’expression de TGF membranaire [34].
M. Terme, C. Tanchot les réponses T mais aussi d’inhiber les nombreux mécanismes d’immunosuppression qui se sont mis en place au sein du microenvironnement tumoral. Pour en citer quelques-uns, il peut s’agir d’injection de lymphocytes T spécifiques d’antigène tumoral ré-activés et amplifiés in vitro, d’injection d’une population de lymphocytes T, prélevés au patient, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique (CAR T cells, pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) ou bien de vaccination thérapeutique sous forme de lysat de cellules tumorales, de protéines ou de peptides issus d’antigènes tumoraux, de plasmide ADN ou ARN codant pour des antigènes tumoraux. Une autre stratégie, qui vient de donner des résultats spectaculaires ces dernières années, consiste à injecter des anticorps bloquant des molécules inhibitrices tels que PD-1 et CTLA-4. Celleci sera développée en détail dans les autres articles de ce numéro thématique des Annales de Pathologie.
Épuisement des lymphocytes T Au cours du développement du cancer, le système immunitaire va peu à peu s’épuiser et les lymphocytes T CD8 notamment ne vont plus être capables de lyser les cellules tumorales. On peut distinguer différents niveaux d’épuisement tels que l’anergie et l’exhaustion. L’anergie est un état de non réponse des lymphocytes T (CD4 et CD8) qui résulte de l’engagement du complexe CMH-peptide-RcT (signal 1) en l’absence de molécules de costimulation (signal 2) [35]. Cela se traduit par l’incapacité des lymphocytes T à proliférer et à exercer des fonctions cytotoxiques. Les cellules tumorales qui, en grande majorité, n’expriment pas de molécules de co-stimulation vont conduire à l’anergie des lymphocytes T. De même, les cellules dendritiques au sein du microenvironnement tumorales comme nous venons de le décrire sont rendues tolérogènes car elles expriment un phénotype de cellules immatures (exprimant de faible niveau de co-stimulation), ce qui conduit également à l’anergie des lymphocytes T. La stimulation chronique des lymphocytes T CD8 par l’antigène tumoral conduit quant à elle à leur épuisement (exhaustion), lequel se traduit également par une perte de fonctions cytotoxiques et de sécrétion de cytokines [36]. De même, de nombreux éléments au sein du microenvironnement tumoral vont conduire à l’exhaustion des lymphocytes T. Outre la persistance de l’antigène, des cellules et des facteurs immuno-suppressifs, tels que les MDSC, les Treg, les cytokines (IL-10, TGF-, VEGF), les composants NOS, ROS, IDO, ou bien encore des changements physiologiques (hypoxie) contribuent à l’état d’épuisement des lymphocytes T CD8 infiltrant les tumeurs [37,38]. L’épuisement des lymphocytes T CD8 est accompagné d’une forte expression de molécules inhibitrices exprimées à leur surface incluant PD-1, Tim-3, Lag3, 2B4, CTLA-4. Par ailleurs, il a été démontré que la co-expression de plusieurs de ces molécules à la surface des cellules T CD8 était associée à des stades d’épuisement de plus en plus avancés [39].
Conclusion La démonstration de l’implication du système immunitaire dans le contrôle des tumeurs conduit naturellement à la mise en place de stratégies d’immunothérapies pour lutter contre le cancer. Les stratégies d’immunothérapie antitumorales ont pour objectif de stimuler ou d’augmenter
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Références [1] Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57—70. [2] Pietras K, Ostman A. Hallmarks of cancer: interactions with the tumor stroma. Exp Cell Res 2010;316:1324—31, http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2010.02.045. [3] Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, et al. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410:1107—11, http://dx.doi.org/10.1038/35074122. [4] Stallone G, Schena A, Infante B, Di Paolo S, Loverre A, Maggio G, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renaltransplant recipients. N Engl J Med 2005;352:1317—23, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa042831. [5] Pagès F, Galon J, Dieu-Nosjean M-C, Tartour E, Sautès-Fridman C, Fridman W-H. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored. Oncogene 2010;29:1093—102, http://dx.doi.org/10.1038/onc.2009.416. [6] Morvan MG, Lanier LL. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat Rev Cancer 2016;16:7—19, http://dx.doi.org/10.1038/nrc.2015.5. [7] Smyth MJ, Thia KY, Street SE, Cretney E, Trapani JA, Taniguchi M, et al. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J Exp Med 2000;191:661—8. [8] Roder JC, Haliotis T, Klein M, Korec S, Jett JR, Ortaldo J, et al. A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells. Nature 1980;284:553—5. [9] Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet 2000;356:1795—9, http://dx.doi.org/10. 1016/S0140-6736(00)03231-1. [10] Boon T, van der Bruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes. J Exp Med 1996;183:725—9. [11] Heath WR, Carbone FR. Cross-presentation, dendritic cells, tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2001;19:47—64, http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.47. [12] Bourgeois C, Tanchot C. Mini-review CD4T cells are required for CD8T cell memory generation. Eur J Immunol 2003;33:3225—31, http://dx.doi.org/10.1002/eji.200324576. [13] Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor
Système immunitaire et tumeurs
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
escape. Nat Immunol 2002;3:991—8, http://dx.doi.org/ 10.1038/ni1102-991. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011;331:1565—70, http://dx.doi.org/10. 1126/science.1203486. Hicklin DJ, Wang Z, Arienti F, Rivoltini L, Parmiani G, Ferrone S. Beta2-microglobulin mutations, HLA class I antigen loss, and tumor progression in melanoma. J Clin Invest 1998;101:2720—9, http://dx.doi.org/10.1172/JCI498. Korkolopoulou P, Kaklamanis L, Pezzella F, Harris AL, Gatter KC. Loss of antigen-presenting molecules (MHC class I and TAP-1) in lung cancer. Br J Cancer 1996;73:148—53. Landowski TH, Qu N, Buyuksal I, Painter JS, Dalton WS. Mutations in the Fas antigen in patients with multiple myeloma. Blood 1997;90:4266—70. Irmler M, Thome M, Hahne M, Schneider P, Hofmann K, Steiner V, et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature 1997;388:190—5, http://dx.doi.org/10.1038/40657. Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988;335:440—2, http://dx.doi.org/ 10.1038/335440a0. Hersey P, Zhang XD. How melanoma cells evade trail-induced apoptosis. Nat Rev Cancer 2001;1:142—50, http://dx.doi. org/10.1038/35101078. Voron T, Marcheteau E, Pernot S, Colussi O, Tartour E, Taieb J, et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol 2014;4:70, http://dx.doi.org/10. 3389/fonc.2014.00070. Nestle FO, Burg G, Fäh J, Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Human sunlight-induced basal-cell-carcinoma-associated dendritic cells are deficient in T cell co-stimulatory molecules and are impaired as antigen-presenting cells. Am J Pathol 1997;150:641—51. Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF, Kavanaugh D, Carbone DP. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997;3:483—90. Tesone AJ, Svoronos N, Allegrezza MJ, Conejo-Garcia JR. Pathological mobilization and activities of dendritic cells in tumor-bearing hosts: challenges and opportunities for immunotherapy of cancer. Front Immunol 2013;4:435, http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2013.00435. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 2012;122:787—95, http://dx.doi.org/10.1172/JCI59643. Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, Garlanda C, Mantovani A, Jaillon S. Tumor associated macrophages and neutrophils in cancer. Immunobiology 2013;218:1402—10, http://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2013.06.003.
17 [27] Treffers LW, Hiemstra IH, Kuijpers TW, van den Berg TK, Matlung HL. Neutrophils in cancer. Immunol Rev 2016;273:312—28, http://dx.doi.org/10.1111/imr.12444. [28] Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN. Cancer Cell 2009;16:183—94, http://dx.doi.org/10.1016/ j.ccr.2009.06.017. [29] Malek E, de Lima M, Letterio JJ, Kim B-G, Finke JH, Driscoll JJ, et al. Myeloid-derived suppressor cells: the green light for myeloma immune escape. Blood Rev 2016;30:341—8, http://dx.doi.org/10.1016/j.blre.2016.04.002. [30] Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol 2016;37:208—20, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.it.2016.01.004. [31] Terme M, Pernot S, Marcheteau E, Sandoval F, Benhamouda N, Colussi O, et al. VEGFA-VEGFR pathway blockade inhibits tumor-induced regulatory T-cell proliferation in colorectal cancer. Cancer Res 2013;73:539—49, http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2325. [32] Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, Kiessling R, Johansson CC. Regulatory T cells in cancer. Adv Cancer Res 2010;107:57—117, http://dx.doi.org/10.1016/S0065230X(10)07003-X. [33] Tanchot C, Terme M, Pere H, Tran T, Benhamouda N, Strioga M, et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells: phenotype, role, mechanism of expansion in situ and clinical significance. Cancer Microenviron 2013;6:147—57, http://dx.doi.org/ 10.1007/s12307-012-0122-y. [34] Takeuchi Y, Nishikawa H. Roles of regulatory T cells in cancer immunity. Int Immunol 2016;28:401—9, http://dx.doi.org/10. 1093/intimm/dxw025. [35] Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol 2003;21:305—34, http://dx.doi.org/10.1146/annurev. immunol.21.120601.141110. [36] Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol 2006;90:51—81, http://dx.doi.org/10.1016/S0065-2776(06)90002-9. [37] Voron T, Colussi O, Marcheteau E, Pernot S, Nizard M, Pointet A-L, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med 2015;212:139—48, http://dx.doi.org/10.1084/jem.20140559. [38] Schietinger A, Greenberg PD. Tolerance and exhaustion: defining mechanisms of T cell dysfunction. Trends Immunol 2014;35:51—60, http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2013.10.001. [39] Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 2009;10:29—37, http://dx.doi.org/10.1038/ni.1679.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Système immunitaire et tumeurs Immune system and tumors Magali Terme ∗, Corinne Tanchot Inserm U970, Paris Cardiovascular Research Center (PARCC), faculté de médecine Paris-Descartes, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 56, rue Leblanc, 75015 Paris, France Accepté pour publication le 6 d´ ecembre 2016 Disponible sur Internet le 31 janvier 2017
MOTS CLÉS Immunologie ; Cancer ; Immunosurveillance ; Échappement ; Immunosuppression
KEYWORDS Immunology; Cancer; Immune surveillance; Escape; Immune suppression
∗
Résumé Bien qu’ayant été longuement débattu, il est désormais acquis que le système immunitaire joue un rôle prépondérant dans la lutte contre le cancer. Dans cet article, nous décrirons les mises en évidence de l’implication du système immunitaire dans le contrôle de la croissance tumorale et nous détaillerons les acteurs majeurs du système immunitaire impliqués dans la mise en place d’une réponse immunitaire anti-tumorale. Le système immunitaire, en exerc ¸ant une pression sur la cellule tumorale, va également avoir un rôle pro-tumoral en fac ¸onnant le statut immunogénique de la tumeur au cours de son développement. Enfin, nous illustrerons les nombreux mécanismes d’immunosuppression mis en place au sein du microenvironnement tumoral qui permet à la tumeur d’échapper au contrôle du système immunitaire. La connaissance de plus en plus précise des freins à une réponse immunitaire anti-tumorale efficace permet l’élaboration de stratégies d’immunothérapies de plus en plus innovantes et prometteuses d’espoir. © 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
Summary Despite having been much debated, it is now well established that the immune system plays an essential role in the fight against cancer. In this article, we will highlight the implication of the immune system in the control of tumor growth and describe the major components of the immune system involved in the antitumoral immune response. The immune system, while exerting pressure on tumor cells, also will play a pro-tumoral role by sculpting the immunogenicity of tumors cells as they develop. Finally, we will illustrate the numerous mechanisms of immune suppression that take place within the tumoral microenvironment which
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Terme).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2016.12.004 0242-6498/© 2016 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.
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M. Terme, C. Tanchot allow tumor cells to escape control from the immune system. The increasingly precise knowledge of the brakes to an effective antitumor immune response allows the development of immunotherapy strategies more and more innovating and promising of hope. © 2016 Published by Elsevier Masson SAS.
Introduction Au cours du siècle dernier, l’étude des tumeurs s’est essentiellement focalisée sur l’étude de la cellule tumorale elle-même. Ceci a permis de nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes impliqués dans le développement tumoral, en mettant en avant de nombreuses caractéristiques permettant à une cellule saine d’évoluer vers un phénotype tumoral. Ces caractéristiques ont été résumées par Hanahan et Weinberg en 2000 : capacité anormale de division, insensibilité aux signaux anti-prolifératifs, capacité d’invasion, capacité à induire des nouveaux vaisseaux sanguins, échappement aux processus de senescence et d’apoptose [1]. On sait actuellement que les tumeurs ne sont pas uniquement un amas de cellules tumorales présentant des altérations génétiques, mais un tissu complexe contenant différents types cellulaires. Les cellules tumorales vont ainsi interagir avec les cellules du microenvironnement dans lequel elles se trouvent et les subvertir. La composante cellulaire du microenvironnement tumoral inclut des fibroblastes, des cellules vasculaires (endothéliales et péricytes) et des cellules immunitaires. Les fibroblastes associés au cancer sont les cellules majoritaires dans le microenvironnement tumoral et sont impliqués dans la structure du tissu tumoral. Ils peuvent également induire la prolifération des cellules tumorales via la production de différents facteurs de croissance (HGF, FGF) et favoriser l’angiogenèse tumorale via la production de facteurs pro-angiogéniques (VEGF) [2]. Les cellules endothéliales et les péricytes vont participer à la formation de vaisseaux sanguins qui vont irriguer la tumeur. Ces vaisseaux sanguins sont nécessaires à la croissance tumorale et vont permettre d’amener l’oxygène et d’éliminer les déchets au sein de la tumeur. Enfin, on trouve des cellules immunitaires qui vont soit éliminer les cellules tumorales soit favoriser leur développement. Cette revue a pour objectif de présenter les différentes cellules immunitaires infiltrant la tumeur.
L’immunosurveillance anti-tumorale De nombreuses études expérimentales mais également épidémiologiques ont permis de démontrer que le système immunitaire était important dans le contrôle du développement tumoral et ont appuyé le concept d’immunosurveillance anti-tumorale selon lequel le système immunitaire pouvait reconnaître et éliminer des cellules tumorales naissantes. Ainsi, chez des souris déficientes pour les gènes RAG (recombination activating gene), qui codent pour des enzymes indispensables au réarrangement des gènes des immunoglobulines et du récepteur T (TCR), et qui sont donc totalement dépourvues de lymphocytes B et T, on observe une fréquence accrue de tumeurs spontanées. Ces même souris développent un très fort pourcentage de tumeurs chimio-induites (60 % de sarcome) suite à un
traitement par méthylcholanthrène (un agent intercalant de l’ADN) par comparaison à des souris sauvages (10 %) [3]. Des souris déficientes en molécules importantes pour l’immunité adaptative (IFN␥, perforine. . .) développent également des tumeurs avec une fréquence accrue. Chez l’homme, des déficits immunitaires congénitaux (syndrome de Wiskott-Aldrich) ou acquis (SIDA), touchant les lymphocytes T, conduisent à une fréquence accrue de cancers tels que le sarcome de kaposi, des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes de Burkitt. Des traitements immunosuppresseurs prescrits chez des patients transplantés augmentent également l’incidence des cancers. Ainsi, une étude rapporte qu’après 20 ans de thérapie immunosuppressive, 40 % des patients transplantés développent des tumeurs [4]. Des cas de régressions spontanées ont été observés chez certains patients en particulier atteints de mélanome et corrélés à la présence de lymphocytes T cytotoxiques. Enfin de très nombreuses études cliniques ont démontré qu’un fort infiltrat de lymphocytes T CD8 cytotoxiques au sein du microenvironnement tumoral était le plus fréquemment associé à un meilleur pronostic [5].
Les effecteurs de l’immunité anti-tumorale Les cellules natural killer Les cellules natural killer (NK), composant essentiel de l’immunité innée, sont capables d’éliminer des cellules anormales (tumorales ou infectées) sans sensibilisation préalable. Leur activation est régulée par une balance entre signaux activateurs et inhibiteurs provenant de l’engagement de différents récepteurs présents à leur surface. En effet, les cellules NK expriment à leur surface des récepteurs inhibiteurs, tels que les killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) et CD94/NKG2A. Ces récepteurs détectent la présence de molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur les cellules cibles et inhibent ainsi l’activation des cellules NK. Les cellules saines, de part l’expression de molécules du CMH de classe I à leur surface sont ainsi protégées de la lyse par les cellules NK. Des récepteurs activateurs sont également exprimés à la surface des cellules NK. Parmi eux, on trouve NKG2D, les natural cytotoxicity receptors (NCR) et le CD16. Le récepteur NKG2D ainsi que les NCR se lient à des molécules exprimées par des cellules infectées ou transformées. Le CD16 se fixe à la portion Fc des immunoglobulines et permet l’activation des cellules NK via un processus de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC). Ainsi, les cellules NK peuvent être activées par des cellules tumorales exprimant faiblement les molécules du CMH de classe I et/ou fortement des ligands de récepteurs activateurs, ou encore par des cellules tumorales recouvertes d’IgG [6].
Système immunitaire et tumeurs Une fois activées, les cellules NK peuvent lyser les cellules tumorales (par les voies Perforine/Granzyme, FasFasL, TRAIL) mais également proliférer et produire des cytokines (IFN␥, GM-CSF, TNF␣) et des chimiokines (CCL3, CCL4, CCL5 par exemple). Les cytokines et chimiokines produites peuvent participer au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires. Le rôle des cellules NK dans l’immunité anti-tumorale a été mis en évidence en particulier dans des modèles murins de métastases pulmonaires ou hépatiques où une déplétion des cellules NK entraîne une augmentation du développement métastatique [7]. Chez l’homme, une augmentation de l’incidence des cancers a été rapportée chez des patients atteints du syndrome de Chediak-Higashi présentant un défaut en cellules NK [8]. Une étude épidémiologique réalisée sur 11 ans a également montré qu’une activité cytotoxique faible des cellules NK dans le sang périphérique était associée à une augmentation du risque de l’apparition de cancer [9].
Les lymphocytes T Les lymphocytes T CD8, appartenant au système immunitaire adaptatif, constituent l’autre population majeure de l’immunité anti-tumorale. Ils reconnaissent spécifiquement des antigènes tumoraux présentés par les molécules du CMH de classe I à la surface des cellules tumorales et conduisent à la lyse de la cellule tumorale.
Les antigènes tumoraux Depuis la découverte pionnière de l’antigène MAGE par le Dr T. Boon en 1991 [10], plus d’une centaine d’antigènes associés aux tumeurs (TAA ou tumor-associated antigen) ont été identifiés. Ces différents antigènes sont généralement classés en 5 catégories.
Les antigènes de type oncofœtal ou du groupe cancer testis Ces antigènes sont exprimés spécifiquement par les cellules tumorales. Ils ne sont pas exprimés par les cellules « normales » à l’exception des cellules germinales (cellules testiculaires, placentaires). Cependant, celles-ci n’expriment pas de molécules de CMH classe I donc elles ne peuvent pas présenter l’antigène aux lymphocytes T. Il s’agit des antigènes MAGE-1, NY-Eso-1, etc.
Les antigènes tissus spécifiques ou antigènes de différenciation Ces antigènes sont associés à la différenciation en un type de tissu particulier mais ils sont également exprimés par les cellules normales. Il s’agit des antigènes tyrosinase, Mart-1, gp100 (cancer du mélanome), PSA, PAP, PMSA (cancer de la prostate). Ces antigènes exposent potentiellement à des risques d’auto immunité suite à l’induction d’une réponse anti-tumorale.
Les antigènes mutés Ils ne sont exprimés que par les cellules tumorales. Il peut s’agir de mutations ponctuelles d’acides aminés (KRAS, p53) ou de néoantigènes formés suite à une translocation chromosomique (Bcl-Abl).
Les antigènes sur-exprimés par les cellules tumorales Ils sont issus de protéines ubiquitaires et sont les plus nombreux. Ces antigènes sont faiblement exprimés par les
13 cellules normales mais fortement sur-exprimés par les cellules tumorales suite à des dérégulations au niveau de la transcription ou de la traduction. Il s’agit d’antigènes de type HER2 (récepteur erb-2/neu), Muc-1, Telomerase, Survivin.
Les antigènes dérivés d’agents pathogènes Plusieurs virus sont impliqués dans la transformation maligne, tels que le papillomavirus pour le cancer du col de l’utérus ou des voies aérodigestives supérieures, ou les virus de l’hépatite B et C pour les carcinomes hépatocellulaires. Des bactéries sont également impliquées telles qu’Helicobacter pylori dans le cancer de l’estomac ou des parasites (schistosome) dans le cancer de la vessie. On estime ainsi que 15 à 20 % des cancers seraient associés à des agents pathogènes. Tous ces antigènes peuvent être potentiellement reconnus par les lymphocytes T et conduire au déclenchement d’une réponse immunitaire.
L’activation des lymphocytes T L’activation des lymphocytes T ne se fait pas directement par la reconnaissance de l’antigène exprimé par la cellule tumorale. En effet, les lymphocytes T naïfs de par leur expression de chimiokines recirculent uniquement au sein des organes lymphoïdes secondaires comme les ganglions lymphatiques ou la rate. Ils ne peuvent donc pas interagir avec les cellules tumorales au sein des tissus périphériques. Ce sont donc les cellules dendritiques (CD) qui vont jouer un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T. Les CD sont des cellules présentatrices de l’antigène professionnelles (CPA) constituant un groupe de cellules très hétérogènes notamment concernant leur statut de différenciation. Les cellules dendritiques immatures sont des cellules sentinelles, disséminées dans la plupart des tissus et notamment des tumeurs qui ont une forte aptitude aux mécanismes d’endocytose et de phagocytose. Au sein de la tumeur, elles vont internaliser les antigènes exogènes issus de lysats ou de corps apoptotiques de cellules tumorales. Ce sont les cellules du système immunitaire inné (type NK) et des facteurs de stress cellulaires induisant des dommages cellulaires qui sont responsables de la mort de ces cellules tumorales. Ces dommages cellulaires sont également responsables de la libération de signaux de danger comme les protéines de shock thermiques (HSP) qui vont induire la maturation des CD et l’acquisition de molécules chimiokines qui vont entraîner leur migration vers le ganglion drainant. C’est là que se met en place l’activation des lymphocytes T. Les CD possèdent 2 grandes voies de dégradation de l’antigène : la voie endosomale conduit à la dégradation des antigènes exogènes et à la présentation des fragments peptides par les molécules de CMH classe II. La voie cytosolique va quant à elle permettre la dégradation des antigènes endogènes et à la présentation des fragments peptides par les molécules de CMH classe I. Une troisième voie très importante et restreinte uniquement aux cellules CD permet la présentation des fragments peptides exogènes par les molécules de CMH classe I selon un processus spécialisé appelé « cross-présentation » [11]. Les fragments peptidiques présentés par les molécules de CMH classe II vont être reconnus par les lymphocytes T CD4 tandis que les fragments peptidiques présentés par les molécules de CMH classe I vont être reconnus par les lymphocytes T CD8, ceci via leur récepteur T respectif. Ceci constitue le signal 1. Un second signal dit de co-stimulation (fourni en autre par
14 le couple B7.1, B7.2-CD28) est indispensable à l’activation efficace des lymphocytes T. En retour ceux-ci entraînent une maturation accrue des CD qui va conduire à la production de cytokines qui constituent le signal 3. Les lymphocytes T ainsi activés vont acquérir de nouveaux profils d’expression de récepteurs aux chimiokines qui va leur permettre de migrer au sein du site de la tumeur.
Lyse des cellules tumorales Les lymphocytes T CD4 peuvent lyser les cellules tumorales de fac ¸on indirecte soit par l’intermédiaire de cytokines, soit en stimulant d’autres cellules comme les macrophages ou les polynucléaires éosinophiles. Cependant, leur principale fonction est de jouer un rôle majeur dans la différenciation des lymphocytes T CD8 en cellules mémoires [12]. Les principales cellules T cytotoxiques sont les lymphocytes T CD8. Ceux-ci utilisent deux voies principales pour tuer les cellules tumorales. La première voie, dite perforine/granzyme, fait appel à un ensemble de molécules et à une cascade d’événements qui conduisent à l’apoptose (ou mort cellulaire programmée) de la cellule tumorale. La perforine sécrétée par les lymphocytes T CD8 crée des pores à la surface de la cellule cible et permet la pénétration d’enzymes, en particulier les granzymes, qui clivent en aval d’autres molécules, les caspases, et induisent l’apoptose. La deuxième voie implique une interaction entre des ligands (exprimés par les cellules T CD8) et leurs récepteurs (exprimés par les cellules tumorales) appartenant à la famille des tumor necrosis factor — tumor necrosis factor receptor (TNF-TNFR) tels que Fas-FasL ou TRAIL-DR5. Ces interactions conduisent à une cascade d’événements intracellulaires qui aboutit à l’apoptose de la cellule tumorale. Enfin, les cellules T CD8 libèrent des cytokines telles que le tumor necrosis factor (TNF) et l’interféron-␥ (IFN-␥) qui ont une action cytotoxique lorsqu’elles sont libérées à proximité des cellules cibles.
Théorie des 3E La théorie de l’immunosurveillance a récemment évolué vers la théorie de l’immunoediting ou théorie des 3E . Cette théorie, proposée par R. Schreiber, propose que l’interaction entre le système immunitaire et la tumeur évolue en 3 phases : une phase d’élimination, puis d’équilibre et enfin d’échappement [13]. La première phase ou phase d’élimination consiste en la détection et l’élimination des cellules tumorales par les effecteurs de l’immunité innée et adaptative dont les principaux effecteurs ont été évoqués précédemment. Les cellules tumorales peuvent alors être totalement ou partiellement éliminées. Si toutes les cellules tumorales ne sont pas complètement lysées, une deuxième phase intervient : c’est la phase d’équilibre. Lors de cette seconde étape, l’équilibre est maintenu entre les cellules tumorales restantes et le système immunitaire. Le système immunitaire va, en effet, contrôler les cellules tumorales, sans parvenir à les détruire. Elles vont alors se trouver dans un état de dormance. Une pression immunitaire va s’exercer sur ces cellules tumorales. Il en résulte une sélection de clones tumoraux qui vont avoir la capacité d’échapper au contrôle de l’immunité. Ceci aboutit à la troisième phase : la phase d’échappement. Durant cette phase, les cellules tumorales ont acquis des propriétés leur permettant de se rendre invisible au système immunitaire [14].
M. Terme, C. Tanchot
Mécanismes d’échappement au système immunitaire Modifications intrinsèques à la cellule tumorale Action sur la présentation des antigènes tumoraux Un des mécanismes les plus important est la diminution voir l’absence complète d’expression des molécules de CMH de classe I (et éventuellement de classe II) à la surface des cellules tumorales avec pour conséquence une diminution de la présentation des antigènes tumoraux conduisant à une absence de reconnaissance de la cellule tumorale par les lymphocytes T CD8. La perte d’expression de molécules de classe I peut être totale dans 10 à 50 % des cas ou partielle. Dans certains cas, on retrouve une expression variable des molécules HLA de classe I au cours de l’évolution de la tumeur. Les mécanismes moléculaires responsables de ces anomalies sont nombreux : les délétions partielles ou totales ou des mutations ponctuelles des gènes de CMH de classe I ; des anomalies du gène ou de la synthèse de la 2-microglobuline ou des molécules TAP [15,16]. Toutes ces altérations aboutissent à une perte totale ou partielle des capacités de présentation antigénique par les cellules tumorales.
Résistance des cellules tumorales à l’apoptose Comme vu précédemment, les cellules tumorales sont sensibles à l’apoptose médiée par les molécules Fas/FasL et DR5/Trail. Au cours du temps, certaines cellules tumorales échappent à la mort du fait de la perte ou de la diminution de Fas [17]. À l’inverse, certaines cellules tumorales expriment FasL alors qu’elles n’expriment pas Fas. L’interaction du récepteur Fas exprimé par certains lymphocytes T CD8 avec son ligand (FasL) va conduire à l’apoptose des cellules T CD8. De plus, les cellules tumorales peuvent produire du FasL soluble induisant l’apoptose des cellules du voisinage exprimant Fas. Les cellules tumorales peuvent également sur-exprimer des molécules anti-apoptotiques (Bcl-2, c-Flip) ce qui va les protéger de la lyse par les cellules T CD8 [18,19]. L’activité apoptotique induite par TRAIL est également souvent inhibée par les cellules tumorales suite à de nombreuses mutations ou perte d’expression de gènes impliqués dans la cascade des caspases [20].
Création d’un microenvironnement suppresseur Les cellules tumorales peuvent également favoriser le développement d’un microenvironnement suppresseur, c’est-à-dire empêchant le développement d’une réponse immunitaire efficace. Ainsi, elles peuvent produire des cytokines immunosuppressives telles que le TGF, l’IL-10, le VEGF, IDO qui peuvent inhiber l’activation des effecteurs de l’immunité anti-tumorale [21]. Mais les tumeurs peuvent également favoriser le recrutement ou la différenciation de cellules suppressives d’origine myéloïde ou lymphoïde. Le microenvironnement tumoral comporte des cellules myéloïdes (dendritiques, macrophages, cellules myéloïdes suppressives, neutrophiles) et d’origine lymphoïde (lymphocytes T régulateurs) ayant potentiellement un rôle immunosuppresseur.
Système immunitaire et tumeurs
Cellules myéloïdes Les cellules dendritiques Des dysfonctions des CD ont été rapportées chez des souris porteuses de tumeurs et les patients atteints de cancer. Les tumeurs peuvent agir sur les CD à deux niveaux : soit en modulant leur maturation soit en induisant la différenciation de CD régulatrices. Il a été rapporté dans différents cancers (côlon, carcinome hépatocellulaire, poumons, sein) un défaut de maturation des CD caractérisé par une faible expression de molécules de co-stimulation [22,23]. Ce blocage de maturation est associé à la production de différents facteurs par la tumeur (VEGF, IL-10, TGF). Ce phénotype immature est associé à une altération des fonctions de présentation d’antigènes et de la capacité à activer les lymphocytes T spécifiques d’antigènes tumoraux, ce qui résulte en une anergie des LT. Ces CD immatures de par l’expression de TGF peuvent également induire la différenciation de lymphocytes T régulateurs (LTreg). D’autre part, les tumeurs peuvent induire l’accumulation de CD régulatrices possédant des propriétés immunosuppressives. Les CD régulatrices peuvent inhiber l’activation des LT via : • l’expression de molécules régulatrices telles que PD-L1 ; • la production de facteurs suppresseurs comme l’arginase qui dégrade les acides aminés essentiels pour la survie des LT dans le microenvironnement tumoral, ou l’indoléamine-2,3-dioxygenase (IDO) qui entraîne la production de 2 métabolites l’adénosine et la kynurenine qui vont bloquer l’activation des LT et induire la différenciation de cellules suppressives : les LTreg.
Les macrophages infiltrant les tumeurs (TAM) Une autre population de cellules d’origine myéloïde infiltre la tumeur : les macrophages. Ces cellules sont recrutées au sein du microenvironnement tumoral par différents mécanismes : production de cytokines par la tumeur (TGF, M-CSF), hypoxie, produits métaboliques des cellules tumorales comme l’acide lactique. Les macrophages sont des cellules possédant des propriétés de plasticité importantes et qui peuvent intégrer différents signaux provenant du microenvironnement dans lequel ils se trouvent. Le microenvironnement va donc influencer la polarisation des macrophages en macrophages de type M1 et M2. Les macrophages de type M1 jouent un rôle clé dans le contrôle des infections, et produisent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNF␣, IL-6) et de fortes quantités d’IL-12. Les macrophages de type M2 ont des propriétés immunosuppressives. Ils sont caractérisés par une forte production d’IL-10 mais une faible production d’IL-12. Ces macrophages de type M2 sont, quant à eux, impliqués dans la résolution de l’inflammation, la cicatrisation, l’angiogenèse et le remodelage tissulaire [24]. Les macrophages infiltrant la tumeur diffèrent en fonction du stade tumoral. Les macrophages de type M1 vont infiltrer les sites inflammatoires, là où vont se développer les tumeurs, mais au cours du développement tumoral les macrophages vont basculer d’une polarisation de type M1 vers une polarisation de type M2-like caractérisant les macrophages associés aux tumeurs (ou TAM). Les TAM présentent alors des propriétés immunosuppressives en particulier d’inhibition des effecteurs de l’immunité via la production de molécules immunosuppressives : TGF, iNOS, arginase-1, IDO, IL-10 et l’expression de PD-L1. Ces cellules ont également la capacité d’induire la prolifération cellulaire et en particulier des cellules tumorales via la production de facteurs de croissance et de favoriser l’angiogenèse par le relargage de VEGF [25]. L’association
15 des TAM au pronostic des patients est controversé mais généralement associé à un devenir clinique sombre en particulier dans le cancer de l’estomac, la vessie et le sein [24].
Les neutrophiles associés aux tumeurs (TAN) Les premières cellules arrivant sur le site inflammatoire sont les neutrophiles. On les retrouve au sein du microenvironnement tumoral, mais leur rôle reste débattu. Il semble en effet que ces neutrophiles infiltrant la tumeur (TAN) puissent avoir un rôle, soit anti-tumoral, soit pro-tumoral. Ceci a mené à une classification de type N1 et N2 en miroir avec la classification des macrophages. Les neutrophiles de type N1 sont caractérisés par une activité cytotoxique et des capacités immunostimulantes telles que la production de cytokines en particulier du TNF␣. Les neutrophiles de type N2 ont un rôle pro-tumoral de part leur capacité à produire des réactifs oxygénés (ROS), des dérivés d’oxyde nitrique (NO). Les neutrophiles de type N2 peuvent également influencer le microenvironnement tumoral et en particulier la vascularisation de la tumeur grâce à la production de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGF [26,27]. Le TGF produit par la tumeur pourrait permettre de passer d’un phénotype de type N1 à un phénotype de type N2 [28]. L’association entre l’infiltration des tumeurs par les neutrophiles et le pronostic des patients est sujet à controverse mais semble lié au type de tumeur. Une forte infiltration en neutrophiles est associée à un meilleur pronostic chez des patients atteints de cancer du rein à cellules claires, de carcinome broncho-alvéolaire, d’hépatocarcinome, de cancer colorectal ou de cancer des voies aérodigestives supérieures. Dans le cancer du pancréas, l’infiltration en TAN est associée à une tumeur plus agressive [27]. Cependant, chez des patients atteints de cancer du poumon à un stade précoce, l’infiltration de la tumeur par les neutrophiles est associée à un bon pronostic [27].
Cellules myéloïdes suppressives (MDSC) Un dernier type de cellules myéloïdes infiltre les tumeurs. Ce sont les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Ces cellules regroupent des progéniteurs myéloïdes et des cellules immatures d’origine myéloïde. Chez l’homme, elles sont caractérisées par l’expression du marqueur myéloïde CD33, l’absence de marqueur de lignée (lin− ) et l’absence ou la faible expression de molécule du CMH de classe II (HLA-DR−/lo ). 2 types de MDSC ont été décrites, des MDSC monocytiques qui en plus de ces marqueurs expriment le CD14, et des MDSC granulocytiques qui expriment quant à elles le CD15 [29]. Ces cellules ont la capacité d’inhiber les lymphocytes T CD8 via la déplétion des nutriments nécessaires aux LT, et la génération d’un stress oxydatif par l’expression de NADPH oxydase et de NO synthase inductible. Les MDSC peuvent également bloquer l’activation des cellules NK via l’expression à leur membrane de TGF. D’autre part, elles ont la capacité d’induire la différenciation de LTreg en induisant une conversion de LT CD4+ conventionnels en LTreg exprimant le facteur de transcription Foxp3 [29,30].
Lymphocytes T régulateurs Les lymphocytes T régulateurs (LTreg) contrôlent les LT autoréactifs empêchant ainsi le développement de maladies autoimmunes. En présence d’une tumeur, ces LTreg s’accumulent en particulier au sein de la tumeur. Ils sont caractérisés par l’expression du CD4, CD25 et du facteur de transcription Foxp3. Quatre mécanismes sont classiquement évoqués pour expliquer l’augmentation des LTreg
16 en présence d’une tumeur : un recrutement préférentiel de ces cellules à la tumeur, une conversion des LT conventionnels en LTreg, une meilleur résistance au stress oxydatif (le microenvironnement tumoral étant particulièrement oxydatif), ainsi qu’une augmentation de leur capacité proliférative [31,32]. Ces cellules ont un rôle majeur dans l’immunosuppression induite par les tumeurs. Elles peuvent inhiber la réponse immunitaire anti-tumorale par différents mécanismes. Le premier permet d’inhiber les cellules présentatrices d’antigènes en particulier les CD via l’expression du CTLA-4. La sécrétion de cytokines immunosuppressives telles que l’IL-10, le TGF, ou l’IL-35, l’expression de perforine et granzyme, la consommation d’IL-2 par le CD25 exprimé à leur surface ou encore la dégradation de l’ATP par les ectonucléotidases CD39 et CD73 permettent aux LTreg d’inhiber l’activation des LT CD8+ [33]. Enfin les capacités d’activation des cellules NK peuvent également être altérées via l’expression de TGF membranaire [34].
M. Terme, C. Tanchot les réponses T mais aussi d’inhiber les nombreux mécanismes d’immunosuppression qui se sont mis en place au sein du microenvironnement tumoral. Pour en citer quelques-uns, il peut s’agir d’injection de lymphocytes T spécifiques d’antigène tumoral ré-activés et amplifiés in vitro, d’injection d’une population de lymphocytes T, prélevés au patient, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique (CAR T cells, pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) ou bien de vaccination thérapeutique sous forme de lysat de cellules tumorales, de protéines ou de peptides issus d’antigènes tumoraux, de plasmide ADN ou ARN codant pour des antigènes tumoraux. Une autre stratégie, qui vient de donner des résultats spectaculaires ces dernières années, consiste à injecter des anticorps bloquant des molécules inhibitrices tels que PD-1 et CTLA-4. Celleci sera développée en détail dans les autres articles de ce numéro thématique des Annales de Pathologie.
Épuisement des lymphocytes T Au cours du développement du cancer, le système immunitaire va peu à peu s’épuiser et les lymphocytes T CD8 notamment ne vont plus être capables de lyser les cellules tumorales. On peut distinguer différents niveaux d’épuisement tels que l’anergie et l’exhaustion. L’anergie est un état de non réponse des lymphocytes T (CD4 et CD8) qui résulte de l’engagement du complexe CMH-peptide-RcT (signal 1) en l’absence de molécules de costimulation (signal 2) [35]. Cela se traduit par l’incapacité des lymphocytes T à proliférer et à exercer des fonctions cytotoxiques. Les cellules tumorales qui, en grande majorité, n’expriment pas de molécules de co-stimulation vont conduire à l’anergie des lymphocytes T. De même, les cellules dendritiques au sein du microenvironnement tumorales comme nous venons de le décrire sont rendues tolérogènes car elles expriment un phénotype de cellules immatures (exprimant de faible niveau de co-stimulation), ce qui conduit également à l’anergie des lymphocytes T. La stimulation chronique des lymphocytes T CD8 par l’antigène tumoral conduit quant à elle à leur épuisement (exhaustion), lequel se traduit également par une perte de fonctions cytotoxiques et de sécrétion de cytokines [36]. De même, de nombreux éléments au sein du microenvironnement tumoral vont conduire à l’exhaustion des lymphocytes T. Outre la persistance de l’antigène, des cellules et des facteurs immuno-suppressifs, tels que les MDSC, les Treg, les cytokines (IL-10, TGF-, VEGF), les composants NOS, ROS, IDO, ou bien encore des changements physiologiques (hypoxie) contribuent à l’état d’épuisement des lymphocytes T CD8 infiltrant les tumeurs [37,38]. L’épuisement des lymphocytes T CD8 est accompagné d’une forte expression de molécules inhibitrices exprimées à leur surface incluant PD-1, Tim-3, Lag3, 2B4, CTLA-4. Par ailleurs, il a été démontré que la co-expression de plusieurs de ces molécules à la surface des cellules T CD8 était associée à des stades d’épuisement de plus en plus avancés [39].
Conclusion La démonstration de l’implication du système immunitaire dans le contrôle des tumeurs conduit naturellement à la mise en place de stratégies d’immunothérapies pour lutter contre le cancer. Les stratégies d’immunothérapie antitumorales ont pour objectif de stimuler ou d’augmenter
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Références [1] Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57—70. [2] Pietras K, Ostman A. Hallmarks of cancer: interactions with the tumor stroma. Exp Cell Res 2010;316:1324—31, http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2010.02.045. [3] Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, et al. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410:1107—11, http://dx.doi.org/10.1038/35074122. [4] Stallone G, Schena A, Infante B, Di Paolo S, Loverre A, Maggio G, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renaltransplant recipients. N Engl J Med 2005;352:1317—23, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa042831. [5] Pagès F, Galon J, Dieu-Nosjean M-C, Tartour E, Sautès-Fridman C, Fridman W-H. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored. Oncogene 2010;29:1093—102, http://dx.doi.org/10.1038/onc.2009.416. [6] Morvan MG, Lanier LL. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat Rev Cancer 2016;16:7—19, http://dx.doi.org/10.1038/nrc.2015.5. [7] Smyth MJ, Thia KY, Street SE, Cretney E, Trapani JA, Taniguchi M, et al. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J Exp Med 2000;191:661—8. [8] Roder JC, Haliotis T, Klein M, Korec S, Jett JR, Ortaldo J, et al. A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells. Nature 1980;284:553—5. [9] Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet 2000;356:1795—9, http://dx.doi.org/10. 1016/S0140-6736(00)03231-1. [10] Boon T, van der Bruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes. J Exp Med 1996;183:725—9. [11] Heath WR, Carbone FR. Cross-presentation, dendritic cells, tolerance and immunity. Annu Rev Immunol 2001;19:47—64, http://dx.doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.47. [12] Bourgeois C, Tanchot C. Mini-review CD4T cells are required for CD8T cell memory generation. Eur J Immunol 2003;33:3225—31, http://dx.doi.org/10.1002/eji.200324576. [13] Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor
Système immunitaire et tumeurs
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
escape. Nat Immunol 2002;3:991—8, http://dx.doi.org/ 10.1038/ni1102-991. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011;331:1565—70, http://dx.doi.org/10. 1126/science.1203486. Hicklin DJ, Wang Z, Arienti F, Rivoltini L, Parmiani G, Ferrone S. Beta2-microglobulin mutations, HLA class I antigen loss, and tumor progression in melanoma. J Clin Invest 1998;101:2720—9, http://dx.doi.org/10.1172/JCI498. Korkolopoulou P, Kaklamanis L, Pezzella F, Harris AL, Gatter KC. Loss of antigen-presenting molecules (MHC class I and TAP-1) in lung cancer. Br J Cancer 1996;73:148—53. Landowski TH, Qu N, Buyuksal I, Painter JS, Dalton WS. Mutations in the Fas antigen in patients with multiple myeloma. Blood 1997;90:4266—70. Irmler M, Thome M, Hahne M, Schneider P, Hofmann K, Steiner V, et al. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature 1997;388:190—5, http://dx.doi.org/10.1038/40657. Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 1988;335:440—2, http://dx.doi.org/ 10.1038/335440a0. Hersey P, Zhang XD. How melanoma cells evade trail-induced apoptosis. Nat Rev Cancer 2001;1:142—50, http://dx.doi. org/10.1038/35101078. Voron T, Marcheteau E, Pernot S, Colussi O, Tartour E, Taieb J, et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol 2014;4:70, http://dx.doi.org/10. 3389/fonc.2014.00070. Nestle FO, Burg G, Fäh J, Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Human sunlight-induced basal-cell-carcinoma-associated dendritic cells are deficient in T cell co-stimulatory molecules and are impaired as antigen-presenting cells. Am J Pathol 1997;150:641—51. Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF, Kavanaugh D, Carbone DP. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997;3:483—90. Tesone AJ, Svoronos N, Allegrezza MJ, Conejo-Garcia JR. Pathological mobilization and activities of dendritic cells in tumor-bearing hosts: challenges and opportunities for immunotherapy of cancer. Front Immunol 2013;4:435, http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2013.00435. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 2012;122:787—95, http://dx.doi.org/10.1172/JCI59643. Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, Garlanda C, Mantovani A, Jaillon S. Tumor associated macrophages and neutrophils in cancer. Immunobiology 2013;218:1402—10, http://dx.doi.org/10.1016/j.imbio.2013.06.003.
17 [27] Treffers LW, Hiemstra IH, Kuijpers TW, van den Berg TK, Matlung HL. Neutrophils in cancer. Immunol Rev 2016;273:312—28, http://dx.doi.org/10.1111/imr.12444. [28] Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN. Cancer Cell 2009;16:183—94, http://dx.doi.org/10.1016/ j.ccr.2009.06.017. [29] Malek E, de Lima M, Letterio JJ, Kim B-G, Finke JH, Driscoll JJ, et al. Myeloid-derived suppressor cells: the green light for myeloma immune escape. Blood Rev 2016;30:341—8, http://dx.doi.org/10.1016/j.blre.2016.04.002. [30] Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol 2016;37:208—20, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.it.2016.01.004. [31] Terme M, Pernot S, Marcheteau E, Sandoval F, Benhamouda N, Colussi O, et al. VEGFA-VEGFR pathway blockade inhibits tumor-induced regulatory T-cell proliferation in colorectal cancer. Cancer Res 2013;73:539—49, http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2325. [32] Mougiakakos D, Choudhury A, Lladser A, Kiessling R, Johansson CC. Regulatory T cells in cancer. Adv Cancer Res 2010;107:57—117, http://dx.doi.org/10.1016/S0065230X(10)07003-X. [33] Tanchot C, Terme M, Pere H, Tran T, Benhamouda N, Strioga M, et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells: phenotype, role, mechanism of expansion in situ and clinical significance. Cancer Microenviron 2013;6:147—57, http://dx.doi.org/ 10.1007/s12307-012-0122-y. [34] Takeuchi Y, Nishikawa H. Roles of regulatory T cells in cancer immunity. Int Immunol 2016;28:401—9, http://dx.doi.org/10. 1093/intimm/dxw025. [35] Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol 2003;21:305—34, http://dx.doi.org/10.1146/annurev. immunol.21.120601.141110. [36] Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol 2006;90:51—81, http://dx.doi.org/10.1016/S0065-2776(06)90002-9. [37] Voron T, Colussi O, Marcheteau E, Pernot S, Nizard M, Pointet A-L, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med 2015;212:139—48, http://dx.doi.org/10.1084/jem.20140559. [38] Schietinger A, Greenberg PD. Tolerance and exhaustion: defining mechanisms of T cell dysfunction. Trends Immunol 2014;35:51—60, http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2013.10.001. [39] Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 2009;10:29—37, http://dx.doi.org/10.1038/ni.1679.