Talidomida, redescubrir un viejo fármaco

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TERAPÉUTICA DERMATOLÓGICA

Talidomida, redescubrir un viejo fármaco Josep Manel Casanova Seuma, Manel Baradad Brusau y Rosa María Martí Laborda Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lleida. España.

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La talidomida se sintetizó en Alemania a principios de los años cincuenta y fue comercializada en 1957 con el nombre de Contergan® como fármaco sedante con propiedades antieméticas. A partir de entonces su utilización se expandió rápidamente por toda Europa. Al ser considerada inocua, se empezó a utilizar para mitigar los síntomas del primer trimestre del embarazo, pero tuvo que ser retirada del mercado a los pocos años cuando fue implicada por Lenz y MacBride, de forma separada, en una epidemia de malformaciones congénitas que llegó a afectar a 12.000 recién nacidos1. Desde entonces este fármaco quedó etiquetado como maldito y pasó a engrosar la historia negra de la medicina. En algunos países más permisivos, como Brasil, se siguió utilizando, y Sheskin2, en 1965, de forma casual descubrió su utilidad en el eritema nudoso leproso, lo que obligó a la Food and Drug Administration (FDA) a aprobar en 1998 su empleo para esta indicación. Posteriormente se comprobó que era efectiva en otras dermatosis de causa inmunitaria, como el lupus eritematoso (LE)3, la enfermedad de Behçet4 o la aftosis de los pacientes VIH5. En los últimos años, tras conocerse sus propiedades antiangiogénicas, se está ensayando como fármaco antineoplásico6, y existe bastante experiencia en el tratamiento del mieloma rebelde o recidivante7. Así, la talidomida fue recuperada y experimentada por los dermatólogos, y hoy día es utilizada en muchas otras especialidades; es, junto con la sulfona, una de las principales contribuciones terapéuticas de nuestra especialidad. La actual revisión pretende presentar el estado actual del fármaco tras su «redescubrimiento». CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS La talidomida es una sustancia blanca, cristalina, inodora e insípida, formada por una mezcla racémica de los dos enantiómeros L y D de un derivado sintético del áciCorrespondencia: Dr. Josep Manel Casanova Seuma. Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Avda. de l’Alcalde Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. España. Piel 2003;18(8):446-58

do glutámico8. Su estructura está compuesta por un anillo de ftalimida y otro de glutarimida con un solo carbón asimétrico y contiene cuatro enlaces amida. Su peso molecular es de 258,2 y su punto de licuación de 271 oC. Es insoluble en éter, ligeramente soluble en agua y etanol, y fácilmente soluble en dimetil-sulfóxido, cloroformo y lípidos9. Está disponible para su administración por vía oral y se puede dar en dosis única diaria. La absorción es lenta –su velocidad máxima de absorción es de 1,7 ± 1,05 h– y alcanza el pico plasmático a las 4,4 ± 1,27 h. Su volumen de distribución aproximado es de 11/kg, la unión a proteínas plasmáticas es baja, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y parece que se concentra un poco mejor en la piel y el riñón. La eliminación de la talidomida se produce principalmente por hidrólisis espontánea por uno de los enlaces amida, dependiente del pH, en todos los líquidos corporales con un aparente aclaramiento medio de 10 l/h para el enantiómero (R)– y 21 l/h para el (S)–. Como el metabolismo enzimático y la excreción renal parecen ser poco importantes en la eliminación de la talidomida, el riesgo de interacciones farmacológicas es bajo10. La excreción urinaria a las 24 h es de sólo un 1% y una pequeña proporción se elimina por la bilis. MECANISMO DE ACCIÓN (tabla I) La talidomida tiene efecto sedante y actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora y antiangiogénica. El efecto sedante parece estar causado por acción directa del anillo glutarimida sobre el centro del sueño. Su capacidad antiinflamatoria se debe a la inhibición de la quimiotaxis y la fagocitosis, la estabilización de las membranas liposomales y la disminución de la síntesis de radicales superóxido e hidroxilo. Es antagonista de la PGE-2, F2, histamina, serotonina y acetilcolina, y modifica la expresión de las moléculas de adhesión de leucocitos, células endoteliales y queratinocitos, alterando la captación, el rolling y la extravasación de los leucocitos y la respuesta inflamatoria del tejido afectado11. TABLA I. Mecanismos de acción de la talidomida Sedante Activación del centro del sueño (anillo glutarimida) Antiinflamatoria Inhibición de la quimiotaxis Inhibición de la fagocitosis Estabilización de las membranas liposomales Disminución de la síntesis de radicales superóxido e hidroxilo Inmunomoduladora Inhibición de TNF-α Inhibición de IFN-γ Inhibición de IL-12 Incremento de IL-2, 4 y 5 Inhibición de la síntesis de IgM Inhibición de proliferación de linfocitos T Reducción de la expresión de ICAM-1 y de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-DR) Otros efectos Inhibición de la angiogénesis Antagonismo con PGE-2 y F2, histamina, serotonina y acetilcolina Aumento o disminución de la carga viral de VIH TNF: factor de necrosis tumoral; IFN: interferón.

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Hoy día la talidomida se emplea, sobre todo, como inmunomodulador, capacidad que se debe principalmente a su efecto inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF) α11, al impedir su producción por los monocitos in vitro, probablemente por degradación de la proteína en el ARNm12. Se ha comprobado que sobre monocitos de sangre periférica en cultivo, a una dosis de 20 µg/ml, la talidomida produce células dendríticas capaces de incrementar la respuesta Th1 y la síntesis de interleucina (IL) 12, mientras que a 10 µg/ml reduce la síntesis de IL10 y de TNF-α13, del que se han encontrado receptores en casi todos los tipos celulares. Además, en muchas enfermedades inflamatorias crónicas existe una alteración del TNF-α, lo que ha inducido al empleo de la talidomida en la artritis reumatoide y en la enfermedad de Crohn14. Por otra parte, también impide la síntesis de interferón (IFN) γ, IL-12 e IgM, al tiempo que incrementa la de IL-2, 4 y 511, reduce la proporción CD4+/CD8+ en sangre periférica15, tiene propiedades coestimuladoras de las células T, modula la expresión de moléculas de adhesión de los leucocitos y causa una reducción de la expresión de ICAM-1 y de HLA-DR en la superficie de los queratinocitos. Por otro lado, la talidomida también produce inhibición de la angiogénesis, necesaria para el desarrollo de tumores sólidos y hematológicos. La actividad antiangiogénica de la talidomida y sus efectos inmunomoduladores son la base para su empleo como fármaco antitumoral6. El empleo de la talidomida en dermatología Poco después de ser retirada del mercado, Sheskin2 descubrió de forma casual la efectividad de este fármaco en 6 pacientes afectados de eritema nudoso leproso que respondieron a las 24 h de tomar 300 mg/día de talidomida. Por la naturaleza del proceso, este fármaco fue catalogado desde entonces como inmunomodulador, por lo que los dermatólogos siguieron probándola en diversas dermatosis «inmunitarias» (tabla II), con notable éxito en algunas de ellas. En ninguna de las dermatosis que se comentarán a continuación se considera el fármaco de elección, ya que en su mayoría suelen ser procesos crónicos que precisan un tratamiento continuado, con el consiguiente riesgo de neurotoxicidad y teratogenia. Habitualmente la talidomida se utiliza cuando los otros recursos no han controlado la enfermedad. ERITEMA NUDOSO LEPROSO Tras la publicación de Sheskin, se confirmó la efectividad de la talidomida en el eritema nudoso leproso mediante un estudio aleatorizado y doble ciego frente a placebo de los National Institutes of Health (NIH) sobre 23 pacientes16. En este estudio el 68% de los que recibieron talidomida respondió, desapareciendo la fiebre y las lesiones cutáneas a los pocos días, sin que mejorara ninguno de los pacientes que recibió placebo. En un estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se comparó la talidomida con el ácido acetilsalicílico17 a doble ciego , y a las 48 h se observó la desaparición de las lesiones cutáneas en el 48% de los pacientes que ha83

TABLA II. Indicaciones de la talidomida en dermatología Enfermedades por inmunocomplejos circulantes (eritema nudoso leproso y vasculitis leucocitoclástica) Úlceras orales (aftosis recalcitrantes, aftosis asociada con VIH y enfermedad de Behçet) Dermatosis caracterizadas por apoptosis de queratinocitos secundaria a citotoxicidad (enfermedad del injerto contra el huésped crónica, eritema multiforme) Infiltrado linfocítico (lupus eritematoso, infiltrado linfocítico de Jessner, liquen plano) Enfermedades en las que probablemente actúa como neurotóxico (neuralgia postherpética, prurigo actínico, prurigo nodular, prurito urémico) Tumores (histiocitosis de células de Langerhans del adulto, sarcoma de Kaposi) Otras (penfigoide, pioderma gangrenoso, sarcoidosis cutánea)

bían recibido talidomida y en el 21% de los que recibieron ácido acetilsalicílico, y la remisión de la fiebre en el 75 y en el 36%, respectivamente. Con el fin de contrastar los resultados publicados hasta el momento, Sheskin18 en 1980 realizó un metaanálisis de los 4.522 pacientes que habían recibido talidomida en todo el mundo y comprobó que el 99% había mejorado. Según la revisión, la dosis óptima inicial era 400 mg/día, con la que remitían las lesiones a los pocos días, y la dosis de mantenimiento se situaba entre 50 y 100 mg/día. Había pacientes que necesitaban el fármaco de forma ocasional, mientras que otros debían tomarlo continuamente durante años. También se resolvieron rápidamente otros síntomas de la leprorreacción como la hepatoesplenomegalia, la orquitis, la anorexia, la cefalea, el insomnio, las artralgias, las mialgias, los vómitos y las manifestaciones neurológicas. Histológicamente, el eritema nudoso leproso se caracteriza por un infiltrado polimorfonuclear y una vasculitis por inmunocomplejos19, mientras que en sangre se encuentra un aumento del cociente CD4/CD8 y un incremento del TNF-α y el IFN-γ20. Como se ha comentado anteriormente, la talidomida es antiinflamatoria por su actividad sobre la quimiotaxis y es capaz de reducir el cociente CD4/CD8. En el eritema nudoso leproso se ha visto que inhibe selectivamente el ARNm del TNF-α y la producción de dicha proteína por los monocitos estimulados y los linfocitos T activados21. In vitro, la talidomida y sus análogos reducen la expresión de TNF-α y de ARNm de la IL-12 inducidas por M. leprae. Por otro lado, también reduce la apoptosis de los monocitos en cultivo22, e in vivo se ha comprobado que reduce el ARNm de TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-12 p40, lo que se ha correlacionado con la resolución de la inflamación23. La talidomida sólo ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del eritema nudoso leproso y hoy día sigue siendo uno de los fármacos de primera elección en el tratamiento de esta afección21, aunque no se ha comparado con la administración de corticoides orales ni de clofacimina, igualmente efectivos. No obstante, algunos autores, teniendo en cuenta los efectos secundarios, consideran que el eritema nudoso leproso no es una entidad suficientemente importante como para justificar el tratamiento con talidomida24. Piel 2003;18(8):446-58

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Úlceras orales Aftosis recidivante. La aftosis oral es una de las enfermedades orales más frecuentes, ya que afecta a alrededor de un 25% de la población en algún momento de la vida y suele recidivar a los pocos meses en aproximadamente un 50% de los casos. Las úlceras se clasifican como menores, mayores y herpetiformes, y suelen ser muy dolorosas. Además del estrés y los traumatismos locales, los factores asociados incluyen enfermedades sistémicas y déficit nutricionales, alergias a alimentos, predisposición genética, alteración inmunitaria, algunos fármacos y la infección por el VIH. En la mayoría de los casos, la aplicación tópica de corticoides o antibióticos es suficiente para su control. En los pacientes con lesiones grandes, necróticas, exacerbaciones frecuentes y que no responden a los tratamientos tópicos puede estar indicado el uso de fármacos sistémicos, entre los que se incluyen corticoides, colchicina, dapsona, levamisol, pentoxifilina y talidomida. Todas ellas son paliativas y ninguna produce remisión permanente25,26. La talidomida se usó por vez primera para el tratamiento de la aftosis oral en 1979. Se indicó en 6 pacientes que tenían, además, úlceras genitales y cinco lesiones pustulosas en el tronco27. La dosis inicial fue de 100 mg/día y en una semana se consiguió la remisión del cuadro. Posteriormente se han publicado varias series abiertas: 9 pacientes con aftas mucocutáneas gigantes, necróticas y recidivantes28, 2 mujeres con aftosis bipolar29, 15 pacientes con aftas recalcitrantes30, 40 pacientes con aftas recidivantes y grandes31 y un niño con aftosis gigante y recidivante32. En todos los casos se obtuvieron respuestas espectaculares en el 75-95% de los casos, con dosis iniciales de 100 a 400 mg/día, remitiendo los síntomas al cabo de pocos días de iniciado el tratamiento, aunque también se observó que las lesiones recidivaban al suspender el fármaco, lo que en la mayoría de los casos hizo necesaria su reintroducción o el uso de dosis de mantenimiento. También existe un estudio de 67 pacientes, aleatorizado y a doble ciego33, en que se compara la talidomida (100 mg/día) frente a placebo durante 2 meses, observándose la remisión en cerca del 50% de los que recibieron talidomida, mientras que sólo el 9% de los tratados con placebo obtuvo resultados. Se cree que la talidomida actúa en la aftosis por su capacidad de inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos, ya que se ha observado que los pacientes con aftas recurrentes tienen un aumento de la respuesta quimiotáctica34. No obstante, hay que tener en cuenta que la aftosis con frecuencia remite espontáneamente35 por lo que la talidomida sólo debe usarse en los casos con aftosis bipolar que no responda a tratamientos menos agresivos, y siempre bajo una estricta observación de la clínica neurológica y practicando registros de conducción nerviosa29. Aftosis asociada con el VIH. La talidomida también ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la aftosis asociada con el sida. Recientemente se han publicado algunos ensayos que confirman que una dosis de 100 Piel 2003;18(8):446-58

mg/día es suficiente para el tratamiento de las úlceras orales en los pacientes infectados por el VIH5,36,37, sin que se produzcan modificaciones en la cifra de células CD4+. Para evitar las recidivas se administra una dosis de mantenimiento muy baja, de unos 20 mg/día36, con lo que se consigue que algunos pacientes se mantengan libres de lesiones durante más de 6 meses37,38. Como en las demás enfermedades, las úlceras reaparecen a los pocos días de suspender el fármaco. Para el tratamiento de úlceras orogenitales, orofaríngeas, esofágicas o rectales se precisa una dosis de 200 mg/día durante un mínimo de 14 días39,40. En los niños con sida y aftosis gigante grave se requiere una dosis inicial de 3 a 9 mg/kg/día41,42, alcanzándose la remisión en unas 3 semanas. La utilidad del fármaco se confirmó en un estudio aleatorizado de 14 pacientes que recibieron talidomida (300600 mg/día) o placebo durante 7 días43. En el 75% de los enfermos que recibieron talidomida se observó remisión de las úlceras, mientras que ninguno de los que recibió placebo mejoró. Existe otro estudio aleatorizado de 57 pacientes VIH+ con aftosis oral44 que recibieron 200 mg/día de talidomida o placebo durante 4 semanas, en que se observó una remisión de las lesiones en el 55% de los que recibieron talidomida (el 90% mejoró), mientras que sólo respondió el 7% de los que recibieron placebo (p < 0,001). Sin embargo, en este estudio con la talidomida no se observó mejoría de la caquexia 7 de los pacientes desarrollaron una neuropatía periférica. Por otra parte, en algunos pacientes se detectó un aumento del ARN de VIH-1, a diferencia de otro estudio en que se había demostrado lo contrario45, lo que obliga a ser cautos en la utilización de la talidomida en los pacientes infectados por el VIH, sobre todo teniendo en cuenta que este fármaco tiene cierta actividad inmunodepresora. En ese estudio45 se apreció un incremento del TNF-α y de su receptor soluble, lo que demuestra que el TNF-α no es importante en la patogenia de las aftas orales de los pacientes infectados por el VIH. Síndrome de Behçet. Clasificado entre las vasculitis, el espectro clínico de este síndrome comprende desde ligeras manifestaciones mucocutáneas (aftosis orogenital, erupción pustulosa y eritema nudoso) hasta una vasculitis multisistémica que puede amenazar la vida del paciente. El curso clínico se caracteriza por exacerbaciones y remisiones. La mayor morbilidad deriva de la inflamación ocular recurrente que puede conducir a ceguera, mientras que la mortalidad puede estar causada por afección vascular grave del sistema nervioso central (SNC), gastrointestinal o cardiovascular. A diferencia de lo que ocurre en otras vasculitis, en el síndrome de Behçet el sistema venoso se afecta con frecuencia. También es frecuente la artritis. Como agentes etiopatogénicos se han propuesto factores genéticos, ambientales, virales, bacterianos e inmunológicos. El tratamiento es sintomático y paliativo, y se incluyen los corticoides tópicos para las úlceras orogenitales, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para la afección articular, la colchicina como profilaxis de los 84

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brotes, para el tratamiento del eritema nudoso y para la artritis, y la sulfasalazina para la vasculitis gastrointestinal. Los corticoides sistémicos y los inmunosupresores citotóxicos se usan en los casos más graves. La ciclosporina A tiene una acción rápida y cuando se combina con azatioprina es efectiva en pacientes con uveítis grave y manifestaciones extraoculares; el clorambucilo está indicado para la uveítis y la meningoencefalitis; los pulsos de ciclofosfamida combinados con corticoides mejoran la vasculits sistémica grave, y el metotrexato está indicado en la uveítis y la artritis46-49. En los últimos años han recibido atención la talidomida y el IFN-α. Este último parece que mejora las manifestaciones oculares y extraoculares, pero faltan estudios controlados que lo demuestren. Los primeros casos de síndrome de Behçet tratados con talidomida datan de 1982, cuando Saylan y Saltik4 publicaron una serie de 22 pacientes con aftosis orogenital que recibieron 400 mg/día durante 5 días, seguidos de 200 mg/día durante 1 o 2 meses. Las úlceras orogenitales remitieron rápidamente y las recidivas fueron más suaves y espaciadas, sin que mejorara la iritis. Desde entonces se han publicado varios estudios abiertos: una serie de 30 pacientes varones con aftosis orogenital y lesiones cutáneas de síndrome de Behçet50, varios casos de aftosis orogenital y lesiones pustulosas51,52, un caso de síndrome de Behçet asociado con pustulosis palmoplantar53 y 5 pacientes con aftosis orogenital y vasculitis pustulosa54. En la mayoría de los casos, las dosis administradas oscilan entre 100 y 300 mg/día, con las que se ha obtenido una excelente respuesta al cabo de una o 2 semanas de iniciar el tratamiento; aunque casi siempre se produce una recidiva de las lesiones cutáneas al retirar el fármaco. La talidomida no parece influir en el resto de manifestaciones oculares, articulares o viscerales del síndrome de Behçet. Existe un reciente estudio aleatorizado y a doble ciego de talidomida frente a placebo, que incluye a 96 pacientes con lesiones primariamente mucocutáneas55 a los que se administró una dosis de 100 o 300 mg/día durante 24 semanas. Dos de los 32 sujetos (6%) que recibieron 100 mg/día obtuvieron una respuesta completa, lo mismo que 5/31 pacientes que habían recibido 300 mg/día (16%), mientras que no respondió ninguno de los 32 pacientes que recibieron placebo. Todos los que habían respondido presentaron una recidiva a las pocas semanas de suspender el tratamiento. No se conoce con exactitud la patogenia de las lesiones mucocutáneas del síndrome de Behçet, aunque se cree que se deben a un aumento de la migración y de la actividad quimiotáctica de los polimorfonucleares y a vasculitis por inmunocomplejos50, aunque el tratamiento con talidomida no parece modificar la cantidad de inmunocomplejos circulantes ni la migración de los neutrófilos o la expresión de moléculas de adhesión de éstos54. Así, parece que en el síndrome de Behçet la talidomida actúa reduciendo la generación de radicales superóxido e hidroxilo, responsables del daño tisular en la inflamación50. Como las aftas que aparecen en este síndrome con frecuencia 85

remiten espontáneamente, la talidomida debe usarse sólo en casos graves que no responden a otros tratamientos. La talidomida también se ha empleado en el tratamiento de las aftas asociadas con otras enfermedades sistémicas, por ejemplo en un niño de 8 años con enfermedad de Crohn, aftas intensas, recurrentes y dolorosas y con pérdida de peso, que respondió a 50 mg/día de talidomida56. Las lesiones desaparecieron al cabo de unas 2 semanas. Cabe resaltar que los enfermos con enfermedad de Crohn tienen aumento del TNF-α en las mucosas, citocina sobre la que actúa la talidomida. Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) La EICH crónica es una de las causas de mayor morbimortalidad en los pacientes que sobreviven al trasplante de células madre alogénicas. Se produce por una respuesta Th2, que origina un síndrome de inmunodeficiencia y autoinmunidad. El principal factor de riesgo es el rechazo agudo, aunque también colaboran una mala depleción de células T del injerto, así como la edad avanzada del receptor y del donante. No se conocen fármacos preventivos, y el tratamiento estándar son los inmunosupresores, con los que se obtiene una tasa de respuesta de entre el 20 y el 80%. Se están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas, entre las que se incluyen fotoféresis, anticuerpos anti-TNF, depleción de células B con anticuerpos monoclonales anti-CD20 y talidomida57. La talidomida se usó por primera vez en 1988 en un paciente de 34 años con EICH aguda que había empeorado a pesar del tratamiento con corticoides, y que a los 3 días de tomar talidomida mejoró58. Desde entonces se han publicado casos aislados y pequeñas series. Primero se publicó el caso de un paciente con EICH cutánea crónica en el que se obtuvo una mejoría progresiva en 6 meses59, sin que se apreciara reactivación de la enfermedad incluso varios meses después de suspender el fármaco. En otro estudio posterior no se apreció mejoría en 6 pacientes con EICH aguda, a pesar de recibir talidomida, aunque sí que mejoraron 2 de 3 pacientes con EICH cutánea crónica tratados con una dosis entre 200 y 600 mg/día60. Dos niños con EICH crónica que no respondía a corticoides, azatioprina y ciclosporina, respondieron al tratamiento con talidomida en dosis de 100-200 mg/día61. La talidomida se continuó durante 24 meses, permitiendo la supresión de la azatioprina y los corticoides. Tres adultos con EICH crónica cutánea respondieron a las mismas dosis en 6-12 semanas62. Posteriormente se trató a 44 enfermos con EICH crónica con 1.600 mg/día durante 3 meses63. Veintitrés pacientes tenían EICH rebelde al tratamiento convencional, y en los otros 21 la EICH fue clasificada de alto riesgo. En global, se obtuvo una respuesta completa en el 32% de los pacientes (7 de cada grupo) y una respuesta parcial en el 27% (11 con EICH crónica y uno de alto riesgo). La supervivencia global fue del 64% (el 76% de los pacientes del grupo de EICH crónica sobrevivió, pero sólo lo hizo el 48% del grupo de alto riesgo). Más adelante se trató con talidomida a un grupo de 80 enfermos con EICH crónica que no respondían a prednisona con o sin ciPiel 2003;18(8):446-58

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closporina A64. Se empezó con una dosis de 100 mg cada 6 h que se incrementó a 200 o 400 mg/6 h según la respuesta y los efectos secundarios. El tratamiento se administró durante un promedio de 16 meses. El 20% (16 pacientes) obtuvo una respuesta sostenida, aunque sólo mejoró el 16% de los pacientes de alto riesgo. También se utilizó la talidomida en el tratamiento de 14 niños con EICH crónica rebelde o de alto riesgo65, con una dosis de 3 a 9,5 mg/kg/día fraccionadas en 2 a 4 dosis al día. Seis niños respondieron por completo a los 2 meses de tratamiento, cuatro tuvieron una respuesta parcial o rebrotaron al reducir las dosis y en cuatro no se obtuvo respuesta (tres de ellos fallecieron). Todos los niños con respuesta completa y uno de los de respuesta parcial se mantuvieron sin signos de EICH una vez suspendida la talidomida. En la mayoría de los niños se pudo reducir la dosis de prednisona y/o inmunosupresores. Se cree que la talidomida actúa en la vía de la activación del reconocimiento del antígeno por los linfocitos T del injerto y regula su respuesta66, permitiendo el desarrollo de células supresoras específicas de antígenos, mientras que inhibe el desarrollo de células citotóxicas67. En resumen, la talidomida puede ser efectiva en adultos con EICH crónica según los órganos afectados y la gravedad de la enfermedad. En los niños, hay que tener en cuenta que más del 80% de los casos se resuelve de forma espontánea. También es útil en niños con EICH rebelde de predominio mucocutáneo, ya que es más fácil reducir los otros inmunosupresores y los corticoides orales. Sin embargo, la talidomida no es útil en la profilaxis de la EICH crónica, pues incrementa su incidencia y por tanto causa una mayor mortalidad. Lupus eritematoso e infiltrado linfocítico de Jessner Lupus eritematoso. Si la terapia no es adecuada, el LE cutáneo crónico puede dejar cicatrices permanentes. Por norma se recomienda fotoprotección, corticoides tópicos o intralesionales y antimaláricos para los casos extensos. Ocasionalmente se emplean corticoides orales. También se han utilizado azatioprina, clofacimina, sulfona, oro, IFN-α-2a, metotrexato, fenitoína, retinoides y sulfasalazina, pero varios de ellos tienen una elevada toxicidad. La talidomida es otro de los fármacos efectivos en el tratamiento del LE cutáneo crónico rebelde. En los primeros 5 casos publicados se utilizó una dosis de 100 a 300 mg/día, observándose mejoría a las 2 semanas y remisión a los pocos meses, lo que permitió la supresión del resto de la medicación3. También fue útil en 2 pacientes con LE hipertrófico recalcitrante, que respondieron a una dosis de 200 mg/día y se mantuvieron sin lesiones durante un año68, y en una paciente con una alopecia cicatrizal extensa por LE cutáneo resistente a múltiples tratamientos, que mejoró con 100 mg/día69. Recientemente se han publicado tres nuevos casos de LE cutáneo de larga evolución que no respondieron al tratamiento sistémico convencional, mientras que a las 4 semanas de iniciar terapia con talidomida mejoraron de Piel 2003;18(8):446-58

forma espectacular y a los 3-6 meses las lesiones habían desaparecido por completo, sin apenas efectos secundarios70. Además, existe una serie publicada de 60 pacientes con lupus extenso y resistente a los tratamientos habituales. Se empleó una dosis inicial de 200 mg/12 h que, tras obtener la remisión, se redujo mensualmente hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 50 a 100 mg/día. En el 90% de los pacientes se obtuvo una respuesta favorable (en el 65%, completa). Tras un seguimiento de 2 a 8 meses sin recibir talidomida, 11 pacientes permanecían sin lesiones y en 30 recidivaron aunque con menor intensidad71. Asimismo, se ha comprobado que la talidomida es beneficiosa en el tratamiento del LE cutáneo crónico diseminado (LED), el LE cutáneo subagudo (LECSA), las lesiones cutáneas del LE sistémico (LES) y la enfermedad mixta del tejido conectivo72. En casi todos los casos mejora la erupción, se normaliza la inmunofluorescencia y se consiguen reducir las dosis de corticoides e inmunosupresores, pero no se modifica la clínica sistémica. Siete enfermos con LED y cuatro con LECSA, resistentes a hidroxicloroquina, respondieron a una dosis de talidomida entre 100 y 300 mg/día73, aunque seis de ellos recidivaron a las pocas semanas de suspenderla, por lo que se les tuvo que administrar una dosis de mantenimiento de 12,5 a 50 mg/día; 2 pacientes con LECSA en los que no funcionó la terapia con antipalúdicos y corticoides respondieron a la talidomida en una semana, empleando una dosis de 100 mg/día74, y en 2 de 3 pacientes con LES se obtuvo una mejoría franca de las lesiones cutáneas y la sintomatología articular al cabo de un mes a base de una dosis de talidomida de 100-200 mg/día. Por ello se les mantuvo el tratamiento durante 2 años, consiguiendo reducir la dosis de corticoides, aunque no se modificaron los índices inmunológicos75. Finalmente, un grupo de 23 enfermos con LES recibió tratamiento con 300 mg/día de talidomida76 (4 mg/día los niños). Dieciocho de 20 pacientes (90%) obtuvieron una remisión completa en un mes, aunque en siete se produjo una recidiva al retirar la talidomida. En los 18 pacientes se consiguió reducir la dosis de prednisona en más de un 50%. En el LE la talidomida podría actuar inhibiendo la quimiotaxis de los neutrófilos y la fagocitosis de los macrófagos, la síntesis de IgM y su depósito en la membrana basal77, y la producción de radicales libres superóxido e hidroxilo por los neutrófilos76. En resumen, se puede afirmar que el 90% de los pacientes con LE cutáneo responden rápidamente a la talidomida, ya que se observa mejoría a las 2 semanas y las lesiones desaparecen en uno o 2 meses con una dosis de 100-200 mg/día. Sin embargo, en cerca del 70% aparece una recidiva en el primer año de seguimiento y con frecuencia se necesita una dosis de mantenimiento. Por otro lado, la talidomida tiene efectos secundarios importantes, como teratogenia y neuropatía, que hacen que su uso quede rebelde a los pacientes con lupus verdaderamente rebelde. Estudios recientes sugieren que suele ser suficiente con administrar dosis bajas de mantenimiento (alrededor de 25-50 mg/día), lo que reduciría el riesgo de 86

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neuropatía. La selección de pacientes debe ser rigurosa y se debe explicar con claridad los efectos secundarios, en especial la neurotoxicidad permanente y la teratogenicidad en mujeres. Además, se precisa un consentimiento informado y un test de embarazo negativo antes de empezar el tratamiento. Deben tomarse medidas anticonceptivas eficaces y se requiere una supervisión cercana tanto clínica como neurofisiológica, mediante estudios de conducción nerviosa (tabla III)78. Infiltrado linfocítico de Jessner. En un ensayo prospectivo a doble ciego y cruzado, de 28 pacientes con una infiltración cutánea linfocítica de Jessner, se comparó talidomida (100 mg/día) y placebo, obteniéndose remisión completa en 11 de los 13 que recibieron talidomida y en ninguno de los que recibieron placebo79. Durante la segunda fase de tratamiento en la que se intercambiaron los fármacos, 4 pacientes de los que habían recibido talidomida se mantuvieron sin lesiones al recibir el placebo durante 2 meses y 6 recidivaron al cabo de un mes, mientras que 9 de los que no habían mejorado anteriormente con placebo consiguieron la remisión de las lesiones a los 2 meses de tomar talidomida. Dos de los enfermos tuvieron que dejar el protocolo debido a neuropatía. Prurito y prurigo Prurigo actínico. Es una fotodermatosis rara y persistente asociada con HLA-DR4 (subtipos DRB1*0407 y DRB1*0401)80. En el tratamiento de esta entidad se empezó a emplear la talidomida a principios de los años setenta, cuando se observó que 32 de 34 pacientes mejoraban en uno o 2 meses, aunque la mayoría recidivó al suspenderla81. Poco después se publicó una serie de 51 pacientes con resultados similares82 y otra de 14 que fueron tratados con una dosis de 50 a 200 mg/día, desapareciendo las lesiones al cabo de 2 o 3 semanas, aunque en 8 se tuvo que administrar una dosis de mantenimiento de 50 mg/semana83. Recientemente se ha descrito un nuevo caso en una paciente australiana de 31 años con prurigo actínico de muchos años de evolución que remitió tras dos cursos de talidomida (50-100 mg/día) durante el verano. La paciente se mantuvo libre de lesiones durante 4 años, normalizándose incluso la respuesta cutánea a la radiación UV80. La mayoría de los expertos consideran que se necesita una dosis de entre 50 y 300 mg/día de talidomida para el control del prurigo actínico. Los pacientes suelen entrar en remisión al cabo de uno o 2 meses, aunque debe dejarse una dosis de mantenimiento, ya que la posibilidad de recidiva es elevada. Se cree que la patogenia del prurigo actínico es similar a la del eritema nudoso leproso. La talidomida también ha demostrado efectividad en el tratamiento de la queilitis asociada con prurigo actínico, caracterizada por prurito, escozor y dolor del borde bermellón del labio. En un estudio reciente, se trató a 116 enfermos durante 11 años, obteniendo mejoría en más del 95% de los casos mediante fotoprotección y AINE, pero sólo se consiguió la resolución completa cuando se añadieron corticoides tópicos y talidomida84. 87

TABLA III. Guía para la monitorización de la talidomida Mujeres No tomar talidomida si están embarazadas o tienen previsto quedar embarazadas Test de embarazo negativo en las 24 h antes de empezar el tratamiento Test de embarazo semanal durante el primer mes de tratamiento Test de embarazo mensual durante todo el tratamiento Abstinencia sexual o uso de método anticonceptivo eficaz (anovulatorios, DIU, ligadura de trompas) durante un mes antes de empezar el tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de la última dosis No tomar talidomida durante el período de lactancia Varones Abstinencia sexual o uso de preservativo durante el tratamiento y hasta un mes después de la última dosis Todos los pacientes Informar sobre la aparición de síntomas de neuropatía periférica (hormigueo, entumecimiento, acorchamiento, dolor) en manos y pies Exploración neurológica Antes de empezar el tratamiento Mensualmente los primeros 3 meses y posteriormente Cada 6 meses Considerar la realización de estudio electrofisiológico (amplitud del potencial de acción del nervio sensitivo) de al menos tres nervios periféricos (mediano, radial, sural) Antes de empezar el tratamiento Cada 6 meses o cada vez que se acumulen 10 g de talidomida y posteriormente Considerar exámenes más frecuentes, si se produce una reducción de la amplitud del potencial de acción del nervio sensitivo > 30% Suspender el tratamiento si aparecen síntomas o signos de neuropatía periférica o si hay una reducción de la amplitud del potencial de acción del nervio sensitivo > 40% No donar sangre Evitar el alcohol y los fármacos sedantes. Tener en cuenta que la talidomida causa somnolencia, en caso de conducir o de manejar máquinas peligrosas Consideraciones especiales No administrar talidomida a pacientes con una cifra de neutrófilos inferior a 750 µl y suspenderla en caso de que aparezca dicha cifra durante el tratamiento Solicitar ARN del VIH-1 al mes y posteriormente cada 3 meses

Prurigo nodular. Es un proceso crónico de difícil tratamiento. Se caracteriza por papulonódulos excoriados, intensamente pruriginosos, de centro costroso, que se localizan preferentemente en las extremidades y la cara. Su etiología suele ser idiopática, aunque se han descrito casos asociados con sida85. También fue Sheskin el primero en utilizar la talidomida en el tratamiento del prurigo nodular2, y posteriormente se han publicado muchos otros casos. En un paciente86 las lesiones se aplanaron y el prurito remitió en 3 meses tras un tratamiento con 100 mg/12 h, y en otros cuatro87 se obtuvo una mejoría significativa al mes y la resolución de las lesiones en 4 meses con una dosis de 100 a 300 mg/día. Tres de los pacientes tenían IgE elevada, que también se normalizó, y en dos de ellos la remisión se mantuvo durante 2 o 3 años tras un tratamiento de 6 meses. La talidomida se ha usado asimismo en un paciente infectado por el VIH, consiguiéndose la mejoría a los 2 meses de tratamiento, con 100 mg/día, y la remisión de las lesiones en 5 meses85. Piel 2003;18(8):446-58

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El tratamiento convencional del prurigo nodular con frecuencia es insatisfactorio. La talidomida, a una dosis de 100 a 300 mg/día, suele hacer remitir el prurito en 2 semanas, y se ha afirmado que el tratamiento debe mantenerse durante 6 meses88. Se puede conseguir que el paciente se mantenga libre de lesiones con una dosis de mantenimiento más baja, ya que en caso contrario suele recidivar. En algunos casos se había comprobado que la fototerapia era igualmente efectiva. Por ello se ha ensayado un tratamiento combinado secuencial con talidomida y UVB, con el fin de reducir los efectos secundarios de ambos, lo que permitiría un tratamiento a largo plazo. En un estudio abierto prospectivo de talidomida seguido de UVB de banda estrecha se comprobó que la terapia secuencial produce unos excelentes resultados, consiguiendo reducir las dosis de ambos por separado89. Se ha publicado que el 70% de los pacientes con prurigo nodular tratados con talidomida desarrollan neuropatía periférica. Algunos autores han propuesto que esto puede deberse a una microneuropatía crónica asociada con la enfermedad y no a la misma talidomida90. Además de la neuropatía, la sedación y la teratogenicidad no es raro el desarrollo de reacciones cutáneas; así, 2 pacientes con IRC en tratamiento con talidomida desarrollaron eritrodermia asociada con eosinofilia, que mejoró rápidamente al suspender el fármaco91. Se ha propuesto que las propiedades sedativas de la talidomida pueden suprimir la percepción del prurito e interrumpir el círculo prurito-rascado92 y que la talidomida podría actuar directamente sobre el tejido neural proliferado en las lesiones de prurigo nodular. Prurito sine materiae y prurito urético. Un paciente con prurito incoercible de causa desconocida recibió tratamiento con talidomida y no se observó respuesta72. Posteriormente se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego y cruzado para el prurito urémico refractario, tras la observación de que un paciente leproso con prurito en hemodiálisis había mejorado francamente93. En el estudio se incluyó a 29 enfermos, que recibieron 100 mg/día de talidomida o placebo durante una semana, de los que 18 completaron el estudio. Los beneficios de la talidomida fueron claros en el 67% de los pacientes, ya que hubo una reducción de prurito superior al 80%, aunque mejoraron los pacientes con síntomas menos intensos. Esta mejoría puede ser debida a una interferencia de la talidomida en los mediadores de los procesos inflamatorios. Sarcoidosis cutánea La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa de origen desconocido que se caracteriza por la presencia de granulomas epitelioides y células gigantes sin necrosis caseosa en el infiltrado. Las manifestaciones cutáneas se observan en el 25% de los casos, y en ocasiones es el síntoma inicial. Aunque las manifestaciones cutáneas no son peligrosas para la salud, tienen impacto funcional o estético y pueden requerir tratamiento específico, a veces agresivo. Los corticoides sistémicos siguen siendo el Piel 2003;18(8):446-58

tratamiento de elección en caso de síntomas generales graves94. Se han publicado 4 casos de sarcoidosis cutánea tratados con talidomida, el primero de los cuales fue tratado con 100 mg/día, y mejoró al cabo de 2 meses de las lesiones cutáneas y las adenomegalias hiliares95. El segundo recibió 200 mg/día que se incrementaron a 300 mg/día al cabo de 2 meses96; los síntomas mejoraron a los 4 meses y se obtuvo la resolución completa a los 10 meses, sin que se modificasen las adenomegalias. Un tercer paciente recibió 200 mg/día de talidomida durante 2 semanas, seguido de 100 mg al día durante 3 meses97. En este caso mejoraron las lesiones cutáneas y las adenopatías hiliares y se normalizó la enzima de conversión de la angiotensina. En la sarcoidosis las citocinas que intervienen en la formación de los granulomas son el IFN-γ y la IL-2, que son secretadas por las células Th1 activadas, y el TNF-α, por los macrófagos96. La talidomida podría actuar inhibiendo el IFN-γ y el TNF-α. La talidomida también inhibe la IL-12, responsable del estímulo de la síntesis de IFN-γ en la sarcoidosis, y además aumenta la síntesis de IL-2, que probablemente interfiere con los efectos del IFN-γ y el TNF-α. Sarcoma de Kaposi Asociado con sida, es un tumor del endotelio vascular que se observa especialmente en varones homosexuales en fase de inmunodepresión avanzada. La enfermedad puede presentarse con lesiones cutáneas, linfadenopatías o afección de órganos internos. Los individuos afectados están uniformemente coinfectados por el VIH y el virus del herpes humano tipo 8, que se considera el factor etiológico. Existen múltiples opciones terapéuticas locales para erradicar pequeñas lesiones cutáneas, mientras que el tratamiento sistémico se usa en caso de afección visceral extensa. Además de la quimioterapia clásica, se están ensayando nuevos citotóxicos, como las antraciclinas liposómicas y el paclitaxel, derivados del ácido retinoico que bloquean la neoangiogénesis y la proliferación de células del sarcoma de Kaposi in vitro, y pueden administrarse tópicamente (alitretinoína al 0,1% en gel) o por vía oral, con un elevado índice de respuesta. También han mostrado efectividad fármacos inmunomoduladores como el IFN-α y algunos fármacos antiangiogénicos, como el AGM 1470 (TNP 470), la glufanida disódica (IM 862) y la talidomida98,99. Durante el tratamiento con talidomida (3 mg/kg/día) de una aftosis oral grave en una niña de 14 años infectada por el VIH, se observó la reducción de las lesiones del sarcoma de Kaposi y los valores de ADN de herpes virus tipo 8 en sangre periférica100. Su efectividad probablemente derive de inhibir el TNF-α, la angiogénesis, la producción de citocinas por las células T y la carga viral. El tratamiento antirretroviral de gran actividad es esencial en el tratamiento del sarcoma de Kaposi, ya que controla la infección por el VIH subyacente, ha reducido drásticamente su incidencia y también es efectivo en su tratamiento101. 88

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Eritema polimorfo y síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica) Eritema polimorfo. Se ha descrito un caso de eritema polimorfo recurrente de los labios, las manos, los pies y el pene en que la talidomida fue efectiva102. El paciente tenía ataques frecuentes con períodos cortos de descanso, y con 200 mg/día de talidomida las lesiones remitieron a los pocos días. Luego el paciente permaneció asintomático durante 6 meses con sólo 100 mg/día. Posteriormente también se han publicado 2 casos de eritema polimorfo recurrente que sufrieron ataques menos importantes y frecuentes tras el tratamiento con talidomida72 y otros dos con eritema polimorfo recurrente que respondieron rápidamente al tratamiento con 100 mg/día, pero recidivaron tras reducir las dosis y tuvieron que suspender el tratamiento por neuropatía103. Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). En la patogenia de la necrólisis epidérmica tóxica se ha implicado al TNF-α. Como la talidomida lo inhibe, se decidió llevar a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego, sobre 22 pacientes. Diez de los 12 sujetos que recibieron 400 mg/día de talidomida durante 5 días fallecieron, mientras que sólo lo hicieron 3 de los 10 del grupo placebo. Estos resultados obligaron a cerrar el estudio ya que la talidomida produjo un incremento paradójico del TNF-α. Desde entonces, la mayoría de los expertos opina que no debe utilizarse la talidomida en el tratamiento de la necrólisis epidérmica tóxica104. Poco después se comprobó que la necrosis de los queratinocitos en el síndrome de Lyell se debía a una alteración en el sistema de los receptores de Fas105. Pioderma gangrenoso Se ha tratado con talidomida a varios pacientes con pioderma gangrenoso. En uno, una dosis de 100 mg/día produjo la remisión completa durante 2 años pero, al tener que suspender el fármaco debido al desarrollo de neuropatía, las lesiones reaparecieron rápidamente106. En otro caso hubo remisión de las lesiones que no reaparecieron durante 6 meses de tratamiento107. El pioderma gangrenoso asociado con síndrome de Behçet responde al tratamiento con talidomida. En un caso se usaron 400 mg/día durante 4 días, y el paciente respondió de forma espectacular108; en otro paciente la respuesta se produjo a los 2 meses de tratamiento con la misma dosis109. En los dos casos se redujo la dosis de talidomida y prednisona lentamente en 6 meses, sin recidiva de las lesiones cutáneas ni de las mucosas. Liquen plano erosivo oral y liquen plano pilar La talidomida ha producido unos resultados espectaculares en el tratamiento del liquen plano oral; así, en 3 casos que no habían respondido previamente a ningún otro tratamiento se observó una respuesta a la talidomida en dosis de 25-150 mg/día durante un período de 15 a 36 meses, sin aparición de recidivas o efectos secundarios72,110. En cambio, un paciente con liquen plano eruptivo no mejoró. También se ha usado con buenos resul89

tados en dosis de 100 mg/día en un paciente con liquen planopilar recalcitrante111 que no había respondido previamente al tratamiento con antipalúdicos, diversos inmunosupresores, retinoides y sulfona. Histiocitosis de células de Langerhans del adulto (histiocitosis X) Se han publicado 8 casos de histiocitosis de células de Langerhans tratados con talidomida. Uno de ellos respondió a un tratamiento prolongado durante 5 años a una dosis baja de 50 mg/día. Otro no respondió a 100 mg/día, que además hubo de ser suspendido tras desarrollar una neuropatía112. Otros 2 adultos con una forma cutánea pura respondieron en 2 y 3 meses, respectivamente, a 100 y 200 mg/día de talidomida113,114. Los primeros 2 casos, uno con enfermedad multiorgánica y otro con lesiones perianales, mejoraron al cabo de un mes con 100 mg de talidomida112. Las dosis se fueron reduciendo progresivamente hasta suspenderse, y las lesiones reaparecieron al cabo de pocos meses de suspender el fármaco. No se produjo mejoría de las lesiones viscerales. Miscelánea Se ha comprobado que la talidomida es efectiva en el tratamiento de la neuralgia postherpética grave19. La mayoría de los pacientes respondieron al inicio, pero en algunos de ellos el dolor neurálgico reapareció a las pocas semanas, por lo que actualmente se investiga el uso de una dosis de mantenimiento. Se ha publicado la mejoría de 2 de 3 pacientes con penfigoide72 y en varios casos de vasculitis cutánea por inmunocomplejos115. También existen algunos estudios preliminares de la efectividad de la talidomida en la esclerodermia116,117. TALIDOMIDA EN INDICACIONES NO DERMATOLÓGICAS Tratamiento oncológico La angiogénesis es un componente importante en la patogenia de muchas neoplasias y el desarrollo de metástasis. Se ha visto que un incremento de factores proangiogénicos y de la propia angiogénesis medular son factores pronósticos negativos en diversas neoplasias hematológicas (leucosis, síndromes mieloproliferativos, mieloma) y que su normalización en la médula ósea se asocia con respuesta al tratamiento118. Por su actividad inmunomoduladora, sus propiedades antiangiogénicas y el efecto directo sobre algunas células tumorales, así como su microambiente, la talidomida se emplea desde hace años en el campo de la oncología6, especialmente en el tratamiento de neoplasias hematológicas, como el mieloma119, otras discrasias de células plasmáticas y síndromes mielodisplásicos120. La talidomida se empezó a utilizar en mielomas avanzados, recidivantes o rebeldes118 con dosis de 400 mg/día, obteniéndose la mejoría a los 2 meses y alcanzando tasas de respuesta del 30 al 35%, con una toxicidad relativamente baja, aunque la duración de la respuesta fue de Piel 2003;18(8):446-58

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sólo 3-6 meses. Puede administrarse sola o combinarse con pulsos de dexametasona u otros quimioterápicos. En la actualidad se utilizan dosis progresivas, empezando por 200 mg/día e incrementando 200 mg cada 15 días hasta alcanzar 800 mg/día. Con estas dosis se alcanza reducción del valor de paraproteína de un 25% en más de un tercio de los pacientes y una remisión completa en el 14%. Por otro lado, una reducción de los valores de paraproteína mayor del 50% se asoció con una reducción significativa de la plasmocitosis de la médula ósea y de la β2-microglobulina, y con una mayor normalización de la hemoglobina y de los valores de IgM. Tras 2 años de seguimiento, la supervivencia a 2 años fue del 15% y la supervivencia global, del 60%121. En un estudio retrospectivo de 83 pacientes con mieloma múltiple recidivante se comprobó que la dosis acumulada de talidomida era uno de los factores más relacionados con la regresión de la enfermedad y la supervivencia global, lo que apoya la hipótesis de que la respuesta del mieloma recidivante a la talidomida es dependiente de la dosis7. Al cabo de unos 17 meses de seguimiento, la supervivencia global fue del 86%. Recientemente se ha empezado a ensayar el uso de talidomida en pacientes con mieloma no tratado previamente. La dosis inicial fue de 200 mg/día y se realizaron incrementos de 200 mg quincenales hasta un máximo de 800 mg/día, según la tolerancia. Se administra sola o combinada con dexametasona oral (40 mg/día, días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20). La respuesta obtenida con talidomida sola ha sido del 38%, y con tratamiento combinado, del 77%122. La efectividad mejora aún más si combinamos talidomida con dexametasona, quimioterapia e IFN-γ123. In vitro, se ha comprobado que la talidomida inhibe la liberación de VEGF, factor de crecimiento de las células endoteliales que se halla aumentado en las células de mieloma en cultivo124. Por otra parte, se están ensayando análogos de la talidomida como la 3-aminotalidomida, que además de inhibir la angiogénesis ha mostrado una inusual capacidad de evitar directamente la proliferación de las células de mieloma125. Otros derivados de la talidomida, inmunomoduladores con mayor potencia y eficacia y menor toxicidad, están en fase I y II de estudio6. Los fenómenos trombóticos son frecuentes cuando la talidomida se toma con quimioterápicos. En el 20% de los casos los efectos secundarios son suficientemente graves como para motivar la supresión del tratamiento126. También se emplea la talidomida en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos, grupo heterogéneo de enfermedades que se caracteriza por hematopoyesis ineficaz, disfunción celular y aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda120, en gliomas malignos127, mesoteliomas128, carcinoma de células renales129, carcinoma de mama avanzado, carcinoma de colon, en combinación con irinotecan, carcinoma de próstata130 y de pulmón131, aunque en todos ellos se ha obtenido una baja tasa de respuestas. Las dosis empleadas varían entre 400 y 800 mg/día. Piel 2003;18(8):446-58

En la actualidad en el tratamiento oncológico se están ensayando dos nuevos análogos de la talidomida: IMiDs y SelCIDs132, ambos caracterizados por una mayor potencia antiangiogénica, aunque no poseen propiedades inmunomoduladoras y parece que su toxicidad es menor. Enfermedades reumatológicas Por sus propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, inhibiendo el TNF-α y por tanto la expresión de las moléculas de adhesión inducidas por éste sobre leucocitos y células endoteliales, la talidomida se ha utilizado en el tratamiento del LE, la artritis reumatoide, la enfermedad de Still y la enfermedad de Behçet133. Se ha usado en más de 50 casos de espondilitis anquilosante, obteniéndose mejoría significativa en cerca del 70% de los casos, probablemente por su efecto sobre el TNF-α y el NF-κB, sobre todo si hay resistencia a tratamientos convencionales menos agresivos o contraindicaciones a éstos134. Enfermedad de Crohn Existen varias publicaciones acerca del tratamiento alternativo con talidomida en pacientes seleccionados con enfermedad de Crohn, rebeldes a tratamientos convencionales. Su efectividad se debe a la reducción del TNF-α, una citocina proinflamatoria muy potente, aunque quizá también actúe como antiangiogénica e inmunomoduladora. La mejoría se inicia a las 4 semanas y es particularmente útil en la enfermedad de Crohn fistulizada. Otra propiedad añadida es que permite el ahorro de corticoides. Sin embargo, se han de controlar muy atentamente la teratogenia y la neuropatía periférica135. EFECTOS ADVERSOS Teratogenicidad Los terribles efectos teratogénicos de la talidomida se conocen desde poco después de su comercialización y han sido recientemente clasificados136. Entre ellos cabe destacar las deformidades de las extremidades superiores e inferiores (amelia, focomelia, hipoplasia ósea, ausencia de huesos); las alteraciones del oído externo (anotia, microtrago, canal auditivo ausente o pequeño) y de los ojos (anoftalmos, microftalmos) con o sin parálisis facial asociada, así como diversos defectos de los órganos internos (cardiopatía congénita, alteraciones de los genitales, del tracto gastrointestinal o urinario). Tomadas en conjunto, dan lugar a una mortalidad posparto cercana al 40%, y es probable que muchas de estas alteraciones estén causadas por las propiedades antiangiogénicas de este fármaco137. La teratogenia es el efecto secundario más importante y grave, lo que ha llevado a clasificar a la talidomida dentro del grupo de fármacos de categoría X respecto al embarazo, es decir, los que precisan un programa específico de control138. En este sentido, dosis tan pequeñas como 100 mg ingeridas durante los primeros 2 meses son suficientes para causar las deformidades descritas139. 90

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Neuropatía periférica Después de la teratogenia, la neuropatía es el efecto secundario más limitante. Es sintomática en más del 25% de los pacientes, aunque cerca del 50% padece neuropatía subclínica140. Para algunos autores la causa es una dosis acumulada superior a los 200 g141, mientras que para otros la dosis diaria es el factor pronóstico más importante140, ya que por debajo de 25 mg/día no se ha desarrollado neuropatía, mientras que dosis superiores a 75 mg se han asociado con un riesgo relativo de neuropatía periférica mayor de 20. Utilizando dosis elevadas las manifestaciones son asimismo más tempranas, apareciendo en muchos casos dentro de los primeros 10 meses, mientras que con dosis más bajas no suelen aparecer hasta pasados los 2 años. Las manifestaciones consisten en parestesias simétricas y dolorosas en las manos y los pies asociadas con pérdida de la sensibilidad de las extremidades inferiores con o sin debilidad muscular y calambres142. También se han publicado signos de afección del tracto piramidal y síndrome del túnel carpiano. Los cambios electrofisiológicos se caracterizan por reducción de la amplitud del potencial de acción de los nervios sensitivos, en caso de neuropatía axonal, o únicamente aumento de la latencia de los potenciales evocados somestésicos, en ausencia de anomalías clínicas. Los hallazgos de la biopsia indican pérdida de fibras de gran diámetro sin desmielinización segmentaria, además de la presencia de números aumentados de fibras pequeñas sugestivos de regeneración. Miscelánea Su efecto secundario más frecuente, para el que fue inicialmente comercializado, es la sedación. Tiende a disminuir con el tiempo pero en ocasiones puede obligar a suspender el fármaco. Otros efectos secundarios son vértigo, cefalea, estreñimiento (en el 100% de los casos oncológicos tratados con dosis elevadas), aumento de peso, exantema, prurito, edema, hipotiroidismo, neutropenia, bradicardia o taquicardia e hipotensión. Más raramente se ha publicado casos de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar143, convulsiones y síndro-

me de Stevens-Johnson144. No se sabe si a la larga puede producir otros efectos secundarios. Como el TNF-α es una citocina importante en la apoptosis inducida por UVR, el uso crónico de fármacos que lo alteren podría incrementar el riesgo de cáncer cutáneo. Por otra parte, el TNF-α también interviene en la curación de las heridas145 y por el momento se desconoce el efecto de este fármaco sobre la cicatrización. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La talidomida aumenta la actividad de los barbitúricos, la clorpromacina, la reserpina y el alcohol20. Además, puede aumentar los valores séricos y la toxicidad del paracetamol146. In vitro es antagonista de la histamina, la serotonina, la acetilcolina y las prostaglandinas y debe usarse con cuidado con fármacos que causan somnolencia o neuropatía periférica o que puedan interferir con los anovulatorios (inhibidores de la proteasa del VIH, la rifampicina, la rifabutina, la difenilhidantoína y la carbamazepina). RECOMENDACIONES PARA EL USO CORRECTO DE LA TALIDOMIDA Guías reguladoras Los fabricantes de talidomida han desarrollado un sistema regulador de su uso. Se lleva a cabo un registro de médicos, farmacéuticos y pacientes, que deben aceptar cumplir determinadas condiciones antes de poder obtener el fármaco. A los pacientes se les informa sobre los riesgos y los beneficios del tratamiento tanto de forma oral como por escrito. El médico debe proporcionar consejo sobre anticonceptivos y realizar test de embarazo antes, durante y después del tratamiento a todas las mujeres en edad de fértil. El consentimiento informado debe presentarse al farmacéutico y ser remitido al registro nacional antes de la primera receta. La prescripción debe rellenarse en los 7 días siguientes de ser escrita. Por otro lado, el farmacéutico debe dispensar las cápsulas en su blíster intacto y sólo puede recetarse el tratamiento de 4 semanas, y cada vez que se necesiten más pastillas se han de volver a hacer las recetas.

TABLA IV. Dosificación de la talidomida ENFERMEDAD

DOSIS (mg/ml)

Aftosis asociada al VIH Infiltración linfocítica de Jessner Sarcoma de Kaposi Liquen plano Lupus eritematoso Neuralgia postherpética Prurigo nodular Pioderma gangrenoso Prurito urémico

LED LECSA LES

Oral: 100 Urogenital: 100-600 Niños: 3-9 mg/kg/día 100 100-200 Niños: 3 mg/kg/día 25-150 100-400 100 50-300 100-300 100-400 100-400 100

DURACIÓN

2 semanas-6 meses 7 días-12 semanas 3 días-12 semanas 2 meses 3 semanas 15-36 meses 1-12 meses 3-8 semanas 2 semanas-2 años 3 semanas 6-14 meses 4 días-2 semanas 1 semana

MANTENIMIENTO

15-20 mg/día

25-100 mg/día 12,5-50 mg/día 25-100 mg/día

Las dosis y la duración de los tratamientos se refieren a los utilizados en los ensayos o casos clínicos. LED: lupus eritematoso cutáneo crónico diseminado; LECSA: lupus eritematoso cutáneo subagudo; LES: lupus eritematoso sistémico.

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Guía terapéutica La talidomida sólo debe usarse en enfermedades graves y sólo después de que otros tratamientos hayan fallado. La dosis inicial recomendada es de 100 a 300 mg/día según la enfermedad (tabla IV). Se toma con agua por la noche o al menos 1 h después de la cena. El tratamiento debe continuarse hasta que se reduzcan los síntomas de las lesiones activas, que suele ser entre 2 y 8 semanas. Una vez conseguido el control, la dosis debe reducirse 50 mg cada 2-4 semanas. Si es preciso, se puede mantener la dosis mínima efectiva, que se debe intentar reducir nuevamente cada 3 o 4 meses. Los pacientes informales no son buenos candidatos para este tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y suspender el tratamiento en caso de querer quedar embarazadas. Además, deben realizarse tests de embarazo con frecuencia durante el tratamiento. Las madres lactantes no deben tomar talidomida, y los varones también deben usar métodos anticonceptivos mientras la toman. Dado que la talidomida es neurotóxica, algunos médicos solicitan tests electrofisiológicos basales de la amplitud del potencial de acción del nervio sensitivo y los repiten cada 6 meses, mientras que otros prefieren seguir al paciente clínicamente y suspender el tratamiento si aparecen síntomas de neuropatía. Por último, como la talidomida es sedante, no debe tomarse con otros fármacos sedantes ni con alcohol. 456

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