- Email: [email protected]
Telmisartán en el tratamiento de la hipertensión arterial: beneficio adicional en el balance oxidativo
Hipertens riesgo vasc. 2011;28(2):37—38
www.elsevier.es/hipertension
EDITORIAL
Telmisartán en el tratamiento de la hipertensión arterial: beneficio adicional en el balance oxidativo Telmisartan in the treatment of arterial hypertension: an additional benefit in the oxidative balance Patricia Fernández-Llama Unidad de HTA y Riesgo Vascular, Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 21 de marzo de 2011; aceptado el 23 de marzo de 2011
En los últimos a˜ nos se han publicado numerosos trabajos que demuestran que los antagonistas de la angiotensina II (ARA-II), además de ser unos buenos fármacos hipotensores, tienen otros efectos pleiotrópicos que les confieren una mayor protección cardiovascular1 . Por el momento, sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos subyacentes a estos efectos1,2 . Los ARA-II son fármacos que inhiben los receptores AT1 , ya que tienen afinidad por este receptor y desplazan a la angiotensina II. No presentan ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y no muestran una afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados3 . Los ARA-II aumentan los niveles de angiotensina II y disminuyen los niveles plasmáticos de aldosterona sin inhibir la renina plasmática. Estos fármacos no inhiben la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina3 aunque no se ha observado una potenciación de los efectos adversos mediados por esta última. No todos los agentes de esta familia tienen las mismas propiedades. Así, el telmisartán tiene una característica especial respecto a otros ARA-II y es su mayor capacidad de activar los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)4 . En concreto los PPAR␥, que son una familia de factores de transcripción nucleares que pertenecen a la superfamilia de receptores
Correo electrónico: [email protected]
esteroideos5 . Los PPAR controlan la expresión de genes de la síntesis y de la oxidación de ácidos grasos, y están involucrados en el almacenamiento de ácidos grasos en diferentes tejidos. Se ha demostrado que su activación mejora la resistencia a la insulina5 . Labiós M et al presentan en este número de la revista Hipertension el efecto del telmisartán sobre el estrés oxidativo y la actividad antioxidante en leucocitos de sangre periférica de pacientes hipertensos6 . Los autores investigan la balanza oxidativa celular. Por un lado, analizan el grado de estrés oxidativo a través del potencial de membrana mitocondrial, y por otro, la actividad antioxidante a través de la actividad de la superoxidodismutasa y catalasa en leucocitos de sangre periférica en 30 pacientes con hipertensión arterial esencial antes y tras dos meses de tratamiento con telmisartán, y lo comparan con un grupo de 30 pacientes normotensos equiparables en edad, sexo y prevalencia de diabetes y dislipemia. Los autores observan un mayor potencial de membrana mitocondrial en toda la serie blanca en los hipertensos en comparación con el grupo control, y que este potencial de membrana disminuye con el tratamiento antihipertensivo. Por otro lado, observan que la actividad antioxidante está también aumentada en los hipertensos en relación con los controles, y que el tratamiento con telmisartán disminuye de forma significativa esta actividad. Los autores concluyen que el estado de hipertensión se asocia con un aumento del estrés oxidativo y de los mecanismos antioxidantes para contrarrestarlo. La normalización de la
1889-1837/$ – see front matter © 2011 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.hipert.2011.03.004
38 presión arterial con el telmisartán normaliza el estrés oxidativo de los leucocitos así como la actividad antioxidante. Se trata de un trabajo sencillo en el dise˜ no y en la exposición, y que, a diferencia de trabajos previos del grupo, investiga en la misma población las dos ramas del balance oxidativo celular. Los resultados, aunque interesantes, no son del todo novedosos. Algún trabajo previo tanto en modelos in vitro (células endoteliales procedentes de la vena umbilical) como en pacientes hipertensos, demuestra que los ARA-II y, en concreto el telmisartán, tienen propiedades antioxidantes7,8 . En el trabajo los autores especulan sobre los mecanismos implicados en la disminución del estrés oxidativo por el telmisartán, sugiriendo que este efecto pudiera estar relacionado con una disminución del AMPc. Hay que rese˜ nar que también existen otras vías de actuación del telmisartán que directa o indirectamente pueden colaborar en mejorar la balanza oxidativa celular como son: la mejora de la resistencia a la insulina que induce el telmisartán5 ; el aumento de la síntesis de óxido nítrico mediado por la activación del PPAR␥ por la vía de la Rho-cinasa9 o por la disminución de de ADMA (asymmetrical dimethylarginine)10 . Otro aspecto a debatir de este trabajo de Labiós et al es el hecho de que la mejora en el balance oxidativo que demuestran en los pacientes hipertensos después del control de la hipertensión con telmisartán puede estar relacionada con el efecto hemodinámico de la disminución de la presión arterial independientemente del bloqueo del sistema renina angiotensina. En este sentido, sería interesante investigar lo que ocurre con el balance oxidativo cuando se utilizan otro tipo de fármacos hipotensores. De hecho, Saez GT et al demuestra en pacientes hipertensos una mejora del estrés oxidativo y un descenso de los mecanismos anti-oxidantes tanto con ARA-II como con beta-bloqueante8 . Por otro lado, sería interesante conocer (no se especifica en el trabajo de Labiós et al) si los pacientes hipertensos recibieron otros tratamientos durante el periodo de estudio que pudieran haber afectado al balance oxidativo. En este sentido, desconocemos si el uso de estatinas, ciertos antidiabéticos, antiagregantes o los niveles plasmáticos de ácido úrico podrían explicar parte de estos efectos sobre el balance oxidativo. El estrés oxidativo es un factor que favorece la disfunción endotelial y que desempe˜ na un papel importante en el desarrollo de enfermedades cardiovascular. Diversos ensayos clínicos con telmisartán ampliamente conocidos como el ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y el TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant
P. Fernández-Llama subjects with cardiovascular Disease) han demostrado el efecto cardioprotector y antidiabético de este agente11,12 . La pregunta que se plantea es: ¿hasta qué punto la mejora del balance oxidativo inducida por el telmisartan puede colaborar en estos efectos?
Bibliografía 1. Weber M. Achieving blood pressure goals: should angiotensin II receptor blockers become first-line treatment in hypertension? J Hypertens Suppl. 2009;27:S9—14. 2. Hoogwerf BJ. Renin-angiotensin system blockade and cardiovascular and renal protection. Am J Cardiol. 2010;105(1 Suppl):30A—5A. 3. Mogi M, Iwai M, Horiuchi M. Emerging concepts of regulation of angiotensin II receptors: new players and targets for traditional receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2532—9. 4. Sharma AM. Telmisartan The ACE of ARBs? Hypertension. 2006;47:822—3. 5. Ernsberger P, Koletsky RJ. Metabolic actions of angiotensin receptor antagonists: PPAR-gamma agonist actions or a class effect? Curr Opin Pharmacol. 2007;7:140—5. 6. Labiós M, Martínez M, Gabriel F, Guiral V, Navarro B. Efecto del telmisartan sobre el estrés oxidativo y actividad antioxidante en leucocitos de sangre periférica de pacientes hipertensos. Hipertension. 2011;28:48—54. 7. Cianchetti S, Del Fiorentino A, Colognato R, Di Stefano R, Franzoni F, Pedrinelli R. Anti-inflammatory and anti-oxidant properties of telmisartan in cultured human umbilical vein endothelial cells. Am J Hypertens. 2004;17:809—16. 8. Sáez GT, Tormos C, Giner V, Chaves J, Lozano JV, Iradi A, et al. Factors related to the impact of antihypertensive treatment in antioxidant activities and oxidative stress by-products in human hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:809—16. 9. Kobayashi N, Ohno T, Yoshida K, Fukushima H, Mamada Y, Nomura M, et al. Cardioprotective mechanism of telmisartan via PPAR-gamma-eNOS pathway in dahl salt-sensitive hypertensive rats. Am J Hypertens. 2008;21:576—81. 10. Scalera F, Martens-Lobenhoffer J, Bukowska A, Lendeckel U, Täger M, Bode-Böger SM. Effect of telmisartan on nitric oxide– asymmetrical dimethylarginine system: role of angiotensin II type 1 receptor gamma and peroxisome proliferator activated receptor gamma signaling during endothelial aging. Hypertension. 2008;51:696—703. 11. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher HD, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547—59. 12. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174—83.
www.elsevier.es/hipertension
EDITORIAL
Telmisartán en el tratamiento de la hipertensión arterial: beneficio adicional en el balance oxidativo Telmisartan in the treatment of arterial hypertension: an additional benefit in the oxidative balance Patricia Fernández-Llama Unidad de HTA y Riesgo Vascular, Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 21 de marzo de 2011; aceptado el 23 de marzo de 2011
En los últimos a˜ nos se han publicado numerosos trabajos que demuestran que los antagonistas de la angiotensina II (ARA-II), además de ser unos buenos fármacos hipotensores, tienen otros efectos pleiotrópicos que les confieren una mayor protección cardiovascular1 . Por el momento, sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos subyacentes a estos efectos1,2 . Los ARA-II son fármacos que inhiben los receptores AT1 , ya que tienen afinidad por este receptor y desplazan a la angiotensina II. No presentan ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y no muestran una afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados3 . Los ARA-II aumentan los niveles de angiotensina II y disminuyen los niveles plasmáticos de aldosterona sin inhibir la renina plasmática. Estos fármacos no inhiben la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina3 aunque no se ha observado una potenciación de los efectos adversos mediados por esta última. No todos los agentes de esta familia tienen las mismas propiedades. Así, el telmisartán tiene una característica especial respecto a otros ARA-II y es su mayor capacidad de activar los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)4 . En concreto los PPAR␥, que son una familia de factores de transcripción nucleares que pertenecen a la superfamilia de receptores
Correo electrónico: [email protected]
esteroideos5 . Los PPAR controlan la expresión de genes de la síntesis y de la oxidación de ácidos grasos, y están involucrados en el almacenamiento de ácidos grasos en diferentes tejidos. Se ha demostrado que su activación mejora la resistencia a la insulina5 . Labiós M et al presentan en este número de la revista Hipertension el efecto del telmisartán sobre el estrés oxidativo y la actividad antioxidante en leucocitos de sangre periférica de pacientes hipertensos6 . Los autores investigan la balanza oxidativa celular. Por un lado, analizan el grado de estrés oxidativo a través del potencial de membrana mitocondrial, y por otro, la actividad antioxidante a través de la actividad de la superoxidodismutasa y catalasa en leucocitos de sangre periférica en 30 pacientes con hipertensión arterial esencial antes y tras dos meses de tratamiento con telmisartán, y lo comparan con un grupo de 30 pacientes normotensos equiparables en edad, sexo y prevalencia de diabetes y dislipemia. Los autores observan un mayor potencial de membrana mitocondrial en toda la serie blanca en los hipertensos en comparación con el grupo control, y que este potencial de membrana disminuye con el tratamiento antihipertensivo. Por otro lado, observan que la actividad antioxidante está también aumentada en los hipertensos en relación con los controles, y que el tratamiento con telmisartán disminuye de forma significativa esta actividad. Los autores concluyen que el estado de hipertensión se asocia con un aumento del estrés oxidativo y de los mecanismos antioxidantes para contrarrestarlo. La normalización de la
1889-1837/$ – see front matter © 2011 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.hipert.2011.03.004
38 presión arterial con el telmisartán normaliza el estrés oxidativo de los leucocitos así como la actividad antioxidante. Se trata de un trabajo sencillo en el dise˜ no y en la exposición, y que, a diferencia de trabajos previos del grupo, investiga en la misma población las dos ramas del balance oxidativo celular. Los resultados, aunque interesantes, no son del todo novedosos. Algún trabajo previo tanto en modelos in vitro (células endoteliales procedentes de la vena umbilical) como en pacientes hipertensos, demuestra que los ARA-II y, en concreto el telmisartán, tienen propiedades antioxidantes7,8 . En el trabajo los autores especulan sobre los mecanismos implicados en la disminución del estrés oxidativo por el telmisartán, sugiriendo que este efecto pudiera estar relacionado con una disminución del AMPc. Hay que rese˜ nar que también existen otras vías de actuación del telmisartán que directa o indirectamente pueden colaborar en mejorar la balanza oxidativa celular como son: la mejora de la resistencia a la insulina que induce el telmisartán5 ; el aumento de la síntesis de óxido nítrico mediado por la activación del PPAR␥ por la vía de la Rho-cinasa9 o por la disminución de de ADMA (asymmetrical dimethylarginine)10 . Otro aspecto a debatir de este trabajo de Labiós et al es el hecho de que la mejora en el balance oxidativo que demuestran en los pacientes hipertensos después del control de la hipertensión con telmisartán puede estar relacionada con el efecto hemodinámico de la disminución de la presión arterial independientemente del bloqueo del sistema renina angiotensina. En este sentido, sería interesante investigar lo que ocurre con el balance oxidativo cuando se utilizan otro tipo de fármacos hipotensores. De hecho, Saez GT et al demuestra en pacientes hipertensos una mejora del estrés oxidativo y un descenso de los mecanismos anti-oxidantes tanto con ARA-II como con beta-bloqueante8 . Por otro lado, sería interesante conocer (no se especifica en el trabajo de Labiós et al) si los pacientes hipertensos recibieron otros tratamientos durante el periodo de estudio que pudieran haber afectado al balance oxidativo. En este sentido, desconocemos si el uso de estatinas, ciertos antidiabéticos, antiagregantes o los niveles plasmáticos de ácido úrico podrían explicar parte de estos efectos sobre el balance oxidativo. El estrés oxidativo es un factor que favorece la disfunción endotelial y que desempe˜ na un papel importante en el desarrollo de enfermedades cardiovascular. Diversos ensayos clínicos con telmisartán ampliamente conocidos como el ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y el TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant
P. Fernández-Llama subjects with cardiovascular Disease) han demostrado el efecto cardioprotector y antidiabético de este agente11,12 . La pregunta que se plantea es: ¿hasta qué punto la mejora del balance oxidativo inducida por el telmisartan puede colaborar en estos efectos?
Bibliografía 1. Weber M. Achieving blood pressure goals: should angiotensin II receptor blockers become first-line treatment in hypertension? J Hypertens Suppl. 2009;27:S9—14. 2. Hoogwerf BJ. Renin-angiotensin system blockade and cardiovascular and renal protection. Am J Cardiol. 2010;105(1 Suppl):30A—5A. 3. Mogi M, Iwai M, Horiuchi M. Emerging concepts of regulation of angiotensin II receptors: new players and targets for traditional receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2532—9. 4. Sharma AM. Telmisartan The ACE of ARBs? Hypertension. 2006;47:822—3. 5. Ernsberger P, Koletsky RJ. Metabolic actions of angiotensin receptor antagonists: PPAR-gamma agonist actions or a class effect? Curr Opin Pharmacol. 2007;7:140—5. 6. Labiós M, Martínez M, Gabriel F, Guiral V, Navarro B. Efecto del telmisartan sobre el estrés oxidativo y actividad antioxidante en leucocitos de sangre periférica de pacientes hipertensos. Hipertension. 2011;28:48—54. 7. Cianchetti S, Del Fiorentino A, Colognato R, Di Stefano R, Franzoni F, Pedrinelli R. Anti-inflammatory and anti-oxidant properties of telmisartan in cultured human umbilical vein endothelial cells. Am J Hypertens. 2004;17:809—16. 8. Sáez GT, Tormos C, Giner V, Chaves J, Lozano JV, Iradi A, et al. Factors related to the impact of antihypertensive treatment in antioxidant activities and oxidative stress by-products in human hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:809—16. 9. Kobayashi N, Ohno T, Yoshida K, Fukushima H, Mamada Y, Nomura M, et al. Cardioprotective mechanism of telmisartan via PPAR-gamma-eNOS pathway in dahl salt-sensitive hypertensive rats. Am J Hypertens. 2008;21:576—81. 10. Scalera F, Martens-Lobenhoffer J, Bukowska A, Lendeckel U, Täger M, Bode-Böger SM. Effect of telmisartan on nitric oxide– asymmetrical dimethylarginine system: role of angiotensin II type 1 receptor gamma and peroxisome proliferator activated receptor gamma signaling during endothelial aging. Hypertension. 2008;51:696—703. 11. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher HD, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547—59. 12. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174—83.