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Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ?
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ANTICOAGULATION
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2013; 42: 1219–1224 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ? Laurent Bertoletti1,2,3, Jean-Christophe Lega1,4,5, Sandrine Accassat2,3, Adel Merah2,3, Patrick Mismetti1,2,3, Hervé Décousus1,2,3
1. Université Saint-Étienne Jean-Monnet, groupe de recherche sur la thrombose (EA3065), 42023 Saint-Étienne, France 2. Inserm, CIE3, 42055 Saint-Étienne, France 3. CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de médecine et thérapeutique, avenue Albert-Raimond, 42055 Saint-Étienne, France 4. Université Claude-Bernard Lyon 1, département de thérapeutique, 69000 Lyon, France 5. Hospices civils de Lyon, hôpital Lyon Sud, service de médecine interne et vasculaire, 69000 Lyon, France
Correspondance : Laurent Bertoletti, CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de médecine et thérapeutique, avenue Albert Raimond, 42055 Saint-Étienne, France. [email protected]
Key points Thromboprophylaxis in medical patients: Which modifications with the new oral anticoagulants? Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin or fondaparinux is associated with a 50% reduction in the risk of venous thrombo-embolism (VTE) in medical patients. Thromboprophylaxis is indicated in the prevention of VTE in medical patients at risk of VTE. Extended thromboprophylaxis with apixaban is associated with a greater reduction in VTE events but also with an increase in bleeding events when compared to standard therapy with enoxaparine. Extended thromboprophylaxis with rivaroxaban is associated with a greater reduction in VTE events but also with an increase in bleeding events, when compared to standard therapy with enoxaparine. Rivaroxaban and apixaban are currently not indicated in medical prophylaxis.
tome 42 > n89 > septembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.002
Points essentiels Une thromboprophylaxie médicamenteuse par HBPM ou fondaparinux permet de réduire de moitié le risque d’événements thrombo-emboliques lors d’une hospitalisation en médecine. Elle est indiquée chez des patients de plus de 40 ans hospitalisés pour une durée prévue de plus de trois jours en raison d’une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë ; ou d’une infection sévère, d’une affection rhumatologique inflammatoire aiguë, d’une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV. Une thromboprophylaxie médicamenteuse prolongée jusqu’à 35 jours par apixaban est associée à une diminution du risque de MTEV mais aussi à une augmentation du risque d’hémorragie, par rapport à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. Une thromboprophylaxie médicamenteuse prolongée jusqu’à 35 jours par rivaroxaban est associée à une
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Disponible sur internet le : 22 juillet 2013
L Bertoletti, J-C Lega, S Accassat, A Merah, P Mismetti, H Décousus
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diminution du risque de MTEV mais aussi à une augmentation du risque d’hémorragie par rapport à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. À l’heure actuelle, il n’existe pas d’indication à une thromboprophylaxie médicamenteuse par rivaroxaban ou l’apixaban en prévention médicale.
Thromboprophylaxie médicamenteuse en médecine
Apixaban dans la prévention en médecine : l’étude ADOPT
La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est fréquente et potentiellement grave. Elle peut-être non provoquée, ou plus fréquemment secondaire à des facteurs de risque qui sont soit permanents (comme le cancer), soit temporaires (comme une immobilisation). Parmi les causes d’immobilisation, la chirurgie orthopédique et l’accident vasculaire cérébral sont les situations les plus à risque de MTEV (environ un patient sur deux avec thrombose veineuse profonde [TVP] phlébographique à j30, en l’absence de prévention) [1]. Beaucoup plus fréquente, l’immobilisation lors d’une hospitalisation pour raison médicale (accident vasculaire cérébral excepté) est associée à un risque moindre. L’étude MEDENOX (comparant l’énoxaparine au placebo dans une population dite « médicale ») avait retrouvé 17 % de TVP phlébographique à j30 dans le bras placebo [2]. L’énoxaparine, à la dose de 40 mg par jour, permettait de diminuer de plus de 50 % ce risque. Des résultats similaires ont été retrouvés avec la daltéparine [3] et le fondaparinux [4]. Ainsi, les recommandations françaises sont de prescrire une thromboprophylaxie médicamenteuse « chez des patients de plus de 40 ans hospitalisés pour une durée prévue de plus de trois jours en raison d’une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë ; ou d’une infection sévère, d’une affection rhumatologique inflammatoire aiguë, d’une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV »[5]. Cette thromboprophylaxie médicamenteuse repose actuellement sur des traitements injectables, principalement les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) (énoxaparine et daltéparine) et le fondaparinux, pour une durée de sept à 14 jours [5]. La pharmacopée antithrombotique connaît un bouleversement avec l’arrivée de nouveaux anticoagulants oraux (NAO) comme le dabigatran, le rivaroxaban, l’apixaban, qui ne nécessitent pas de monitorage biologique et sont testés par exemple dans le traitement curatif de la MTEV [6]. Après avoir trouvé leur place dans la prévention en chirurgie orthopédique, certains de ces NAO, le rivaroxaban (XareltoW) [7], apixaban (EliquisW)[8], ont été évalués dans la « prévention en médecine ». L’objet de cette mise au point est de résumer les principales informations tirées de ces études, et de les resituer dans l’évolution actuelle du concept de « prévention en médecine ».
L’objectif principal d’ADOPT était de démontrer la supériorité d’une thromboprophylaxie prolongée par l’apixaban (anti-Xa oral donné à 2,5 mg deux fois par jour pendant 30j) sur une thromboprophylaxie courte par énoxaparine 40 mg/j pendant six à 14j, dans une étude multicentrique, internationale, en double insu. Les critères d’inclusions recouvraient globalement les indications de thromboprophylaxie médicamenteuse présentées cidessus. Le degré d’immobilité devait être précisé entre « modéré » (capable de se mouvoir dans la chambre ou d’aller dans la salle de bains) ou « sévère » (confiné au lit ou au fauteuil). Le critère de jugement principal était composite, associant les décès reliés à une MTEV, les embolies pulmonaires (EP) et/ou thromboses veineuses profondes symptomatiques ainsi que les TVP proximales asymptomatiques détectées lors d’un écho-Doppler veineux des membres inférieurs (EDVMI), réalisé systématiquement à la sortie de l’hôpital (« j10 ») et à j30. La tolérance était évaluée principalement par le taux d’hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes. Il faut noter que le traitement parentéral (énoxaparine ou placebo d’énoxaparine) pouvait être stoppé par l’investigateur à partir de j6. Plus de 6500 patients ont été inclus. L’âge moyen était de 66 ans. Les trois quart des patients étaient hospitalisés pour une insuffisance cardiaque ou respiratoire aiguë, et avaient une immobilité « modérée ». Plus de 2000 patients n’ont pas été intégrés dans l’analyse du critère de jugement principal, principalement du fait de l’incapacité à fournir des données d’EDVMI permettant une évaluation standardisée par un comité de relecture d’EDVMI centralisé et indépendant. Cet élément fragilise significativement l’étude. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau I. La thromboprophylaxie prolongée par apixaban n’était pas supérieure à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine (risque relatif [RR] du groupe apixaban par rapport au groupe énoxaparine : 0,87 [IC 95 % : 0,62–1,23)). Sur le plan de la tolérance, les taux d’hémorragie majeure étaient très faibles en valeur absolue, mais le groupe apixaban (0,47 %) avait un risque d’hémorragie majeure plus de deux fois supérieur au groupe énoxaparine (0,19 %). tome 42 > n89 > septembre 2013
Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ?
Tableau I Résultats principaux de l’étude ADOPT (apixaban pendant 30 jours versus énoxaparine pendant six à 14 jours) Groupe apixaban n = 2211
Groupe énoxaparine n = 2484
Risque relatif apixaban vs énoxaparine
60/2211 (2,71 %)
70/2484 (3,06 %)
0,87 (IC 95 % : 0,62–1,23)
Décès rattachables
2/3255 (0,06 %)
3/3273 (0,06 %)
EP non fatale
7/3251 (0,22 %)
8/3266 (0,24 %)
TVP symptomatique
5/3255 (0,15 %)
16/3273 (0,49 %)
TVP proximale symptomatique
5/3255 (0,15 %)
12/3273 (0,37 %)
TVP proximale asymptomatique
53/2206 (2,36 %)
48/2269 (2,12 %)
15/3184 (0,47 %)
6/3217 (0,19 %)
2,58 (IC 95 % : 1,02–7,24)*
246/3184 (7,73 %)
219/3217 (6,81 %)
1,13 (IC 95 % : 0,95–1,34)
Efficacite Critère jugement principal (composite) à j30
Mise au point
Anticoagulation
Tolérance (à j30) Hémorragies majeures Toutes les hémorragies p < 0,05.
Rivaroxaban dans la prévention en médecine : étude MAGELLAN MAGELLAN a comparé une thromboprophylaxie prolongée (à 35j cette fois-ci) par un autre anti-Xa oral (le rivaroxaban) à une thromboprophylaxie standard (entre 6 et 14j) par énoxaparine. La méthodologie utilisée (critères d’inclusion et d’exclusion, critère de jugement principal) était proche de celle d’ADOPT. Deux EDVMI étaient réalisés de façon systématique : le premier à j10 ( 4j) et le second à j35 ( 4j). La particularité venait du plan d’analyse statistique, qui avait été élaboré afin de satisfaire à deux objectifs. Le premier était d’évaluer la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine sur la période de thromboprophylaxie standard allant de j1 à j10. Le deuxième était d’évaluer la supériorité d’une thromboprophylaxie prolongée par rivaroxaban sur une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. Plus de 8100 patients ont été inclus. L’âge médian était de 71 ans. Soixante pour cent des patients étaient hospitalisés pour une insuffisance cardiaque ou respiratoire aiguë et 17 % pour accident vasculaire cérébral ischémique. Comme dans ADOPT, un nombre important de patients (2000) n’a pas été inclus dans les analyses d’efficacité, principalement du fait de l’incapacité à fournir des données d’EDVMI permettant une évaluation standardisée par un comité de relecture d’EDVMI centralisé et indépendant. Cet élément fragilise bien entendu l’étude. Les principaux résultats sont présentés dans le
tome 42 > n89 > septembre 2013
tableau II. Concernant le premier objectif, la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine a été retenue à j10 sur la population « per protocole ». Concernant le second objectif, une thromboprophylaxie prolongée par rivaroxaban était associée à une réduction du risque relatif de survenue du critère de jugement principal de l’ordre de 23 % (RR = 0,77 ; 95 % CI, 0,62 to 0,96) par rapport au groupe « thromboprophylaxie standard » par énoxaparine, à j35 sur une population en intention de traiter « modifiée ». En revanche, l’utilisation du rivaroxaban était associée à une augmentation significative du risque d’hémorragie (majeure et/ou cliniquement pertinente non majeure), que ce soit dans la période de thromboprophylaxie standard versus l’énoxaparine (RR = 2,3) ou dans la période de thromboprophylaxie prolongée versus le placebo (RR = 2,5). La valeur absolue des taux d’hémorragie majeure était faible, mais il faut noter que sept décès par hémorragie fatale ont été retenus dans le groupe rivaroxaban contre un dans le groupe énoxaparine, sur la durée complète de l’étude.
La prévention de la maladie thromboembolique veineuse en médecine doit-elle être repensée ? La prévention de la MTEV en médecine peut être appréhendée de deux façons. Tout d’abord, la MTEV peut être vue comme une maladie iatrogène (souvent acquise lors d’une hospitalisation en médecine
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*
L Bertoletti, J-C Lega, S Accassat, A Merah, P Mismetti, H Décousus
Tableau II Résultats principaux de l’étude MAGELLAN (rivaroxaban pendant 35 jours versus énoxaparine pendant six à 14 jours) Groupe rivaroxaban
Groupe énoxaparine
Risque relatif rivaroxaban vs énoxaparine
78/2938 (2,7 %)
82/2993 (2,7 %)
0,97 (IC 95 % : 0,71–1,31)¤
Décès rattachables
3/2938 (0,1 %)
6/2993 (0,2 %)
EP non fatale
6/2938 (0,2 %)
2/2993 (< 0,1 %)
TVP symptomatique
7/2938 (0,2 %)
6/2993 (0,2 %)
TVP proximale asymptomatique
71/2938 (2,4 %)
71/2993 (2,4 %)
111/3997 (2,8 %)
49/4001 (1,2 %)
2,3 (IC 95 % : 1,63–3,17)*
24/3997 (0,6 %)
11/4001 (0,3 %)
2,2 (IC 95 % : 1,07–4,45) *
131/2967 (4,4 %)
175/3057 (5,7 %)
0,77 (IC 95 % : 0,62–0,96)*
Décès rattachables
19/2967 (0,6 %)
30/3057 (1,0 %)
EP non fatale
10/2967 (0,6 %)
14/3057 (0,5 %)
TVP symptomatique
13/2967 (0,4 %)
15/3057 (0,5 %)
TVP proximale asymptomatique
103/2967 (3,5 %)
133/3057 (4,4 %)
164/3997 (4,1 %)
67/4001 (1,7 %)
2,5 (IC 95 % : 1,85–3,25) *
43/3997 (1,1 %)
15/4001 (0,4 %)
2,9 (IC 95 % : 1,60–5,15) *
Étude de non-infériorité à j10 Critère composite d’efficacité
Hémorragies cliniquement pertinentes Hémorragies majeures
Étude de supériorité à j35 Critère composite d’efficacité
Toutes hémorragies relevantes Hémorragies majeures p = 0,003 pour non-infériorité ; *p = 0,02 pour supériorité.
¤
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[9]) dont la mortalité est potentiellement sous-évaluée [10]. Plusieurs héparines de bas poids moléculaires disposent d’une autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Ces thérapeutiques ont démontré leur efficacité comparées au placebo [2–4], principalement sur la réduction d’événements asymptomatiques [11,12]. Une modélisation de l’incidence portant sur six pays européens (dont la France) a récemment estimé à plus de 260 000 TVP et plus de 200 000 EP (non fatales) par an comme secondaires à une hospitalisation [13]. Or les patients présentant une MTEV lors d’une hospitalisation ont un pronostic moins bon que les patients ambulatoires avec MTEV [14]. Le risque de MTEV semblant persister plusieurs semaines après la sortie [15], une stratégie de thromboprophylaxie prolongée a été testée, tout d’abord dans l’étude EXCLAIM avec l’énoxaparine [16], puis dans ADOPT et MAGELLAN avec l’apixaban et le rivaroxaban. Si la poursuite d’une thromboprophylaxie au domicile du patient permet globalement de réduire le taux d’événements thrombo-emboliques, ce gain est contrebalancé par une
augmentation du risque hémorragique, peu acceptable dans une situation prophylactique. Un nouvel anti-Xa oral (le Bétrixaban) est actuellement testé en thromboprophylaxie prolongée versus énoxaparine (NCT01583218). À la différence d’à ADOPT ou MAGELLAN, cette étude sélectionne des patients ayant plus de comorbidités et donc à plus haut risque thrombotique veineux dans l’espoir d’une balance bénéfice/risque plus favorable. Paradoxalement, malgré les éléments précédents, la thromboprophylaxie médicamenteuse n’est pas proposée systématiquement aux patients hospitalisés en médecine et à risque de MTEV. Une étude récente a confirmé qu’un patient hospitalisé sur deux seulement recevait une thromboprophylaxie adaptée aux recommandations en France [17]. Plusieurs hypothèses ont été avancées. La première est un oubli des prescripteurs, erreur potentiellement contrôlée par des systèmes d’alertes électroniques permettant de réduire le taux d’événements [18]. La deuxième est l’absence de preuve d’amélioration de la mortalité par une thromboprophylaxie médicamenteuse [19], ainsi tome 42 > n89 > septembre 2013
Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ?
que le nombre important de patients à traiter pour éviter un événement sévère, de l’ordre de 1 sur 345 pour éviter une EP symptomatique par exemple [20]. Enfin, une thromboprophylaxie expose le patient à un risque hémorragique particulièrement chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal [21]. Une bonne illustration de ce paradoxe est fourni par la bronchopneumopathie chronique obstructive, pathologie respiratoire chronique fréquente caractérisée à la fois par un risque élevé d’hospitalisations pour exacerbation [22], de MTEV, et de décès par EP fatale en cas de MTEV [23] y compris de décès par EP non évoquée en ante-mortem [24]. Dans une étude portant sur près de 3000 patients BPCO pris en charge pour MTEV, une immobilisation pour raison médicale était ainsi retrouvée comme facteur favorisant chez un patient sur trois [25]. Or un tiers seulement de ces patients avaient bénéficié d’une thromboprophylaxie médicamenteuse. Les dernières recommandations de l’American College of Chest Physicians suggèrent l’utilisation d’une thromboprophylaxie médicamenteuse (avec un grade diminué à 1B) en cas de risque élevé de MTEV (évalué par le score de Padoue [26]) et sont en défaveur d’une thromboprophylaxie prolongée [9]. Il apparaît donc nécessaire de préciser les situations médicales pouvant bénéficier le plus d’une thromboprophylaxie, en particulier chez les personnes à risque comme les personnes âgées, qui cumulent
un risque thrombotique et un risque hémorragique. Une telle évaluation devrait reposer sur un critère clinique pertinent, et non pas sur des événements asymptomatiques. En attendant, les importantes modifications thérapeutiques apportées par les NAO resteront dans le domaine du traitement curatif de la MTEV [27], et non dans la prophylaxie.
Mise au point
Anticoagulation
Déclaration d’intérêts : au cours des cinq dernières années, Laurent Bertoletti a perçu des honoraires ou financements pour participation à des communications (Bayer, Boehringer Ingelheim, Léo-Pharma) ; participation à des groupes d’experts (BMS, Pfizer, Sanofi-Aventis) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, Portola). Au cours des cinq dernières années, Jean-Christophe Lega déclare n’avoir eu aucun conflit d’intérêt en lien avec le manuscrit. Au cours des cinq dernières années, Sandrine Accassat a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, BMS, Pfizer, Portola). Au cours des cinq dernières années, Adel Merah déclare n’avoir eu aucun conflit d’intérêt en lien avec le manuscrit. Au cours des cinq dernières années, Patrick Mismetti a perçu des honoraires ou financements pour participation à des communications (Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Pfizer, Daiichi-Sankyo, Léo-Pharma) ; participation à des groupes d’experts (BMS, Pfizer, Bayer, Daiichi-Sankyo) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, GSK, Portola). Au cours des cinq dernières années, Hervé Decousus a perçu des honoraires ou financements pour participation à des groupes d’experts (Bayer, DaiichiSankyo, GSK) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, GSK, Portola).
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1. Université Saint-Étienne Jean-Monnet, groupe de recherche sur la thrombose (EA3065), 42023 Saint-Étienne, France 2. Inserm, CIE3, 42055 Saint-Étienne, France 3. CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de médecine et thérapeutique, avenue Albert-Raimond, 42055 Saint-Étienne, France 4. Université Claude-Bernard Lyon 1, département de thérapeutique, 69000 Lyon, France 5. Hospices civils de Lyon, hôpital Lyon Sud, service de médecine interne et vasculaire, 69000 Lyon, France
Correspondance : Laurent Bertoletti, CHU de Saint-Étienne, hôpital Nord, service de médecine et thérapeutique, avenue Albert Raimond, 42055 Saint-Étienne, France. [email protected]
Key points Thromboprophylaxis in medical patients: Which modifications with the new oral anticoagulants? Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin or fondaparinux is associated with a 50% reduction in the risk of venous thrombo-embolism (VTE) in medical patients. Thromboprophylaxis is indicated in the prevention of VTE in medical patients at risk of VTE. Extended thromboprophylaxis with apixaban is associated with a greater reduction in VTE events but also with an increase in bleeding events when compared to standard therapy with enoxaparine. Extended thromboprophylaxis with rivaroxaban is associated with a greater reduction in VTE events but also with an increase in bleeding events, when compared to standard therapy with enoxaparine. Rivaroxaban and apixaban are currently not indicated in medical prophylaxis.
tome 42 > n89 > septembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.002
Points essentiels Une thromboprophylaxie médicamenteuse par HBPM ou fondaparinux permet de réduire de moitié le risque d’événements thrombo-emboliques lors d’une hospitalisation en médecine. Elle est indiquée chez des patients de plus de 40 ans hospitalisés pour une durée prévue de plus de trois jours en raison d’une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë ; ou d’une infection sévère, d’une affection rhumatologique inflammatoire aiguë, d’une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV. Une thromboprophylaxie médicamenteuse prolongée jusqu’à 35 jours par apixaban est associée à une diminution du risque de MTEV mais aussi à une augmentation du risque d’hémorragie, par rapport à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. Une thromboprophylaxie médicamenteuse prolongée jusqu’à 35 jours par rivaroxaban est associée à une
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Disponible sur internet le : 22 juillet 2013
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diminution du risque de MTEV mais aussi à une augmentation du risque d’hémorragie par rapport à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. À l’heure actuelle, il n’existe pas d’indication à une thromboprophylaxie médicamenteuse par rivaroxaban ou l’apixaban en prévention médicale.
Thromboprophylaxie médicamenteuse en médecine
Apixaban dans la prévention en médecine : l’étude ADOPT
La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est fréquente et potentiellement grave. Elle peut-être non provoquée, ou plus fréquemment secondaire à des facteurs de risque qui sont soit permanents (comme le cancer), soit temporaires (comme une immobilisation). Parmi les causes d’immobilisation, la chirurgie orthopédique et l’accident vasculaire cérébral sont les situations les plus à risque de MTEV (environ un patient sur deux avec thrombose veineuse profonde [TVP] phlébographique à j30, en l’absence de prévention) [1]. Beaucoup plus fréquente, l’immobilisation lors d’une hospitalisation pour raison médicale (accident vasculaire cérébral excepté) est associée à un risque moindre. L’étude MEDENOX (comparant l’énoxaparine au placebo dans une population dite « médicale ») avait retrouvé 17 % de TVP phlébographique à j30 dans le bras placebo [2]. L’énoxaparine, à la dose de 40 mg par jour, permettait de diminuer de plus de 50 % ce risque. Des résultats similaires ont été retrouvés avec la daltéparine [3] et le fondaparinux [4]. Ainsi, les recommandations françaises sont de prescrire une thromboprophylaxie médicamenteuse « chez des patients de plus de 40 ans hospitalisés pour une durée prévue de plus de trois jours en raison d’une décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë ; ou d’une infection sévère, d’une affection rhumatologique inflammatoire aiguë, d’une affection inflammatoire intestinale, quand elles sont associées à un facteur de risque de MTEV »[5]. Cette thromboprophylaxie médicamenteuse repose actuellement sur des traitements injectables, principalement les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) (énoxaparine et daltéparine) et le fondaparinux, pour une durée de sept à 14 jours [5]. La pharmacopée antithrombotique connaît un bouleversement avec l’arrivée de nouveaux anticoagulants oraux (NAO) comme le dabigatran, le rivaroxaban, l’apixaban, qui ne nécessitent pas de monitorage biologique et sont testés par exemple dans le traitement curatif de la MTEV [6]. Après avoir trouvé leur place dans la prévention en chirurgie orthopédique, certains de ces NAO, le rivaroxaban (XareltoW) [7], apixaban (EliquisW)[8], ont été évalués dans la « prévention en médecine ». L’objet de cette mise au point est de résumer les principales informations tirées de ces études, et de les resituer dans l’évolution actuelle du concept de « prévention en médecine ».
L’objectif principal d’ADOPT était de démontrer la supériorité d’une thromboprophylaxie prolongée par l’apixaban (anti-Xa oral donné à 2,5 mg deux fois par jour pendant 30j) sur une thromboprophylaxie courte par énoxaparine 40 mg/j pendant six à 14j, dans une étude multicentrique, internationale, en double insu. Les critères d’inclusions recouvraient globalement les indications de thromboprophylaxie médicamenteuse présentées cidessus. Le degré d’immobilité devait être précisé entre « modéré » (capable de se mouvoir dans la chambre ou d’aller dans la salle de bains) ou « sévère » (confiné au lit ou au fauteuil). Le critère de jugement principal était composite, associant les décès reliés à une MTEV, les embolies pulmonaires (EP) et/ou thromboses veineuses profondes symptomatiques ainsi que les TVP proximales asymptomatiques détectées lors d’un écho-Doppler veineux des membres inférieurs (EDVMI), réalisé systématiquement à la sortie de l’hôpital (« j10 ») et à j30. La tolérance était évaluée principalement par le taux d’hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes. Il faut noter que le traitement parentéral (énoxaparine ou placebo d’énoxaparine) pouvait être stoppé par l’investigateur à partir de j6. Plus de 6500 patients ont été inclus. L’âge moyen était de 66 ans. Les trois quart des patients étaient hospitalisés pour une insuffisance cardiaque ou respiratoire aiguë, et avaient une immobilité « modérée ». Plus de 2000 patients n’ont pas été intégrés dans l’analyse du critère de jugement principal, principalement du fait de l’incapacité à fournir des données d’EDVMI permettant une évaluation standardisée par un comité de relecture d’EDVMI centralisé et indépendant. Cet élément fragilise significativement l’étude. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau I. La thromboprophylaxie prolongée par apixaban n’était pas supérieure à une thromboprophylaxie standard par énoxaparine (risque relatif [RR] du groupe apixaban par rapport au groupe énoxaparine : 0,87 [IC 95 % : 0,62–1,23)). Sur le plan de la tolérance, les taux d’hémorragie majeure étaient très faibles en valeur absolue, mais le groupe apixaban (0,47 %) avait un risque d’hémorragie majeure plus de deux fois supérieur au groupe énoxaparine (0,19 %). tome 42 > n89 > septembre 2013
Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ?
Tableau I Résultats principaux de l’étude ADOPT (apixaban pendant 30 jours versus énoxaparine pendant six à 14 jours) Groupe apixaban n = 2211
Groupe énoxaparine n = 2484
Risque relatif apixaban vs énoxaparine
60/2211 (2,71 %)
70/2484 (3,06 %)
0,87 (IC 95 % : 0,62–1,23)
Décès rattachables
2/3255 (0,06 %)
3/3273 (0,06 %)
EP non fatale
7/3251 (0,22 %)
8/3266 (0,24 %)
TVP symptomatique
5/3255 (0,15 %)
16/3273 (0,49 %)
TVP proximale symptomatique
5/3255 (0,15 %)
12/3273 (0,37 %)
TVP proximale asymptomatique
53/2206 (2,36 %)
48/2269 (2,12 %)
15/3184 (0,47 %)
6/3217 (0,19 %)
2,58 (IC 95 % : 1,02–7,24)*
246/3184 (7,73 %)
219/3217 (6,81 %)
1,13 (IC 95 % : 0,95–1,34)
Efficacite Critère jugement principal (composite) à j30
Mise au point
Anticoagulation
Tolérance (à j30) Hémorragies majeures Toutes les hémorragies p < 0,05.
Rivaroxaban dans la prévention en médecine : étude MAGELLAN MAGELLAN a comparé une thromboprophylaxie prolongée (à 35j cette fois-ci) par un autre anti-Xa oral (le rivaroxaban) à une thromboprophylaxie standard (entre 6 et 14j) par énoxaparine. La méthodologie utilisée (critères d’inclusion et d’exclusion, critère de jugement principal) était proche de celle d’ADOPT. Deux EDVMI étaient réalisés de façon systématique : le premier à j10 ( 4j) et le second à j35 ( 4j). La particularité venait du plan d’analyse statistique, qui avait été élaboré afin de satisfaire à deux objectifs. Le premier était d’évaluer la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine sur la période de thromboprophylaxie standard allant de j1 à j10. Le deuxième était d’évaluer la supériorité d’une thromboprophylaxie prolongée par rivaroxaban sur une thromboprophylaxie standard par énoxaparine. Plus de 8100 patients ont été inclus. L’âge médian était de 71 ans. Soixante pour cent des patients étaient hospitalisés pour une insuffisance cardiaque ou respiratoire aiguë et 17 % pour accident vasculaire cérébral ischémique. Comme dans ADOPT, un nombre important de patients (2000) n’a pas été inclus dans les analyses d’efficacité, principalement du fait de l’incapacité à fournir des données d’EDVMI permettant une évaluation standardisée par un comité de relecture d’EDVMI centralisé et indépendant. Cet élément fragilise bien entendu l’étude. Les principaux résultats sont présentés dans le
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tableau II. Concernant le premier objectif, la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine a été retenue à j10 sur la population « per protocole ». Concernant le second objectif, une thromboprophylaxie prolongée par rivaroxaban était associée à une réduction du risque relatif de survenue du critère de jugement principal de l’ordre de 23 % (RR = 0,77 ; 95 % CI, 0,62 to 0,96) par rapport au groupe « thromboprophylaxie standard » par énoxaparine, à j35 sur une population en intention de traiter « modifiée ». En revanche, l’utilisation du rivaroxaban était associée à une augmentation significative du risque d’hémorragie (majeure et/ou cliniquement pertinente non majeure), que ce soit dans la période de thromboprophylaxie standard versus l’énoxaparine (RR = 2,3) ou dans la période de thromboprophylaxie prolongée versus le placebo (RR = 2,5). La valeur absolue des taux d’hémorragie majeure était faible, mais il faut noter que sept décès par hémorragie fatale ont été retenus dans le groupe rivaroxaban contre un dans le groupe énoxaparine, sur la durée complète de l’étude.
La prévention de la maladie thromboembolique veineuse en médecine doit-elle être repensée ? La prévention de la MTEV en médecine peut être appréhendée de deux façons. Tout d’abord, la MTEV peut être vue comme une maladie iatrogène (souvent acquise lors d’une hospitalisation en médecine
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Tableau II Résultats principaux de l’étude MAGELLAN (rivaroxaban pendant 35 jours versus énoxaparine pendant six à 14 jours) Groupe rivaroxaban
Groupe énoxaparine
Risque relatif rivaroxaban vs énoxaparine
78/2938 (2,7 %)
82/2993 (2,7 %)
0,97 (IC 95 % : 0,71–1,31)¤
Décès rattachables
3/2938 (0,1 %)
6/2993 (0,2 %)
EP non fatale
6/2938 (0,2 %)
2/2993 (< 0,1 %)
TVP symptomatique
7/2938 (0,2 %)
6/2993 (0,2 %)
TVP proximale asymptomatique
71/2938 (2,4 %)
71/2993 (2,4 %)
111/3997 (2,8 %)
49/4001 (1,2 %)
2,3 (IC 95 % : 1,63–3,17)*
24/3997 (0,6 %)
11/4001 (0,3 %)
2,2 (IC 95 % : 1,07–4,45) *
131/2967 (4,4 %)
175/3057 (5,7 %)
0,77 (IC 95 % : 0,62–0,96)*
Décès rattachables
19/2967 (0,6 %)
30/3057 (1,0 %)
EP non fatale
10/2967 (0,6 %)
14/3057 (0,5 %)
TVP symptomatique
13/2967 (0,4 %)
15/3057 (0,5 %)
TVP proximale asymptomatique
103/2967 (3,5 %)
133/3057 (4,4 %)
164/3997 (4,1 %)
67/4001 (1,7 %)
2,5 (IC 95 % : 1,85–3,25) *
43/3997 (1,1 %)
15/4001 (0,4 %)
2,9 (IC 95 % : 1,60–5,15) *
Étude de non-infériorité à j10 Critère composite d’efficacité
Hémorragies cliniquement pertinentes Hémorragies majeures
Étude de supériorité à j35 Critère composite d’efficacité
Toutes hémorragies relevantes Hémorragies majeures p = 0,003 pour non-infériorité ; *p = 0,02 pour supériorité.
¤
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[9]) dont la mortalité est potentiellement sous-évaluée [10]. Plusieurs héparines de bas poids moléculaires disposent d’une autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Ces thérapeutiques ont démontré leur efficacité comparées au placebo [2–4], principalement sur la réduction d’événements asymptomatiques [11,12]. Une modélisation de l’incidence portant sur six pays européens (dont la France) a récemment estimé à plus de 260 000 TVP et plus de 200 000 EP (non fatales) par an comme secondaires à une hospitalisation [13]. Or les patients présentant une MTEV lors d’une hospitalisation ont un pronostic moins bon que les patients ambulatoires avec MTEV [14]. Le risque de MTEV semblant persister plusieurs semaines après la sortie [15], une stratégie de thromboprophylaxie prolongée a été testée, tout d’abord dans l’étude EXCLAIM avec l’énoxaparine [16], puis dans ADOPT et MAGELLAN avec l’apixaban et le rivaroxaban. Si la poursuite d’une thromboprophylaxie au domicile du patient permet globalement de réduire le taux d’événements thrombo-emboliques, ce gain est contrebalancé par une
augmentation du risque hémorragique, peu acceptable dans une situation prophylactique. Un nouvel anti-Xa oral (le Bétrixaban) est actuellement testé en thromboprophylaxie prolongée versus énoxaparine (NCT01583218). À la différence d’à ADOPT ou MAGELLAN, cette étude sélectionne des patients ayant plus de comorbidités et donc à plus haut risque thrombotique veineux dans l’espoir d’une balance bénéfice/risque plus favorable. Paradoxalement, malgré les éléments précédents, la thromboprophylaxie médicamenteuse n’est pas proposée systématiquement aux patients hospitalisés en médecine et à risque de MTEV. Une étude récente a confirmé qu’un patient hospitalisé sur deux seulement recevait une thromboprophylaxie adaptée aux recommandations en France [17]. Plusieurs hypothèses ont été avancées. La première est un oubli des prescripteurs, erreur potentiellement contrôlée par des systèmes d’alertes électroniques permettant de réduire le taux d’événements [18]. La deuxième est l’absence de preuve d’amélioration de la mortalité par une thromboprophylaxie médicamenteuse [19], ainsi tome 42 > n89 > septembre 2013
Thromboprophylaxie en médecine : quelles modifications avec les nouveaux anticoagulants oraux ?
que le nombre important de patients à traiter pour éviter un événement sévère, de l’ordre de 1 sur 345 pour éviter une EP symptomatique par exemple [20]. Enfin, une thromboprophylaxie expose le patient à un risque hémorragique particulièrement chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal [21]. Une bonne illustration de ce paradoxe est fourni par la bronchopneumopathie chronique obstructive, pathologie respiratoire chronique fréquente caractérisée à la fois par un risque élevé d’hospitalisations pour exacerbation [22], de MTEV, et de décès par EP fatale en cas de MTEV [23] y compris de décès par EP non évoquée en ante-mortem [24]. Dans une étude portant sur près de 3000 patients BPCO pris en charge pour MTEV, une immobilisation pour raison médicale était ainsi retrouvée comme facteur favorisant chez un patient sur trois [25]. Or un tiers seulement de ces patients avaient bénéficié d’une thromboprophylaxie médicamenteuse. Les dernières recommandations de l’American College of Chest Physicians suggèrent l’utilisation d’une thromboprophylaxie médicamenteuse (avec un grade diminué à 1B) en cas de risque élevé de MTEV (évalué par le score de Padoue [26]) et sont en défaveur d’une thromboprophylaxie prolongée [9]. Il apparaît donc nécessaire de préciser les situations médicales pouvant bénéficier le plus d’une thromboprophylaxie, en particulier chez les personnes à risque comme les personnes âgées, qui cumulent
un risque thrombotique et un risque hémorragique. Une telle évaluation devrait reposer sur un critère clinique pertinent, et non pas sur des événements asymptomatiques. En attendant, les importantes modifications thérapeutiques apportées par les NAO resteront dans le domaine du traitement curatif de la MTEV [27], et non dans la prophylaxie.
Mise au point
Anticoagulation
Déclaration d’intérêts : au cours des cinq dernières années, Laurent Bertoletti a perçu des honoraires ou financements pour participation à des communications (Bayer, Boehringer Ingelheim, Léo-Pharma) ; participation à des groupes d’experts (BMS, Pfizer, Sanofi-Aventis) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, Portola). Au cours des cinq dernières années, Jean-Christophe Lega déclare n’avoir eu aucun conflit d’intérêt en lien avec le manuscrit. Au cours des cinq dernières années, Sandrine Accassat a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, BMS, Pfizer, Portola). Au cours des cinq dernières années, Adel Merah déclare n’avoir eu aucun conflit d’intérêt en lien avec le manuscrit. Au cours des cinq dernières années, Patrick Mismetti a perçu des honoraires ou financements pour participation à des communications (Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Pfizer, Daiichi-Sankyo, Léo-Pharma) ; participation à des groupes d’experts (BMS, Pfizer, Bayer, Daiichi-Sankyo) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, GSK, Portola). Au cours des cinq dernières années, Hervé Decousus a perçu des honoraires ou financements pour participation à des groupes d’experts (Bayer, DaiichiSankyo, GSK) ; a participé comme investigateur d’études cliniques promues par des Laboratoires (Bayer, Daiichi-Sankyo, GSK, Portola).
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