Les nouveaux anticoagulants

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Ann Pharm Fr 2007, 65 : 85-94

Lecture Les nouveaux anticoagulants M.-M. Samama (1), G. Gerotziafas (2), Résumé. À l’inverse des anciens médicaments, héparines

Summary. In contrast to older anticoagulant agents vitamin

et antagonistes de la vitamine K (AVKs), les nouveaux anti-

K antagonists and heparins, the new ones are directed

coagulants ont été préparés pour agir sur une seule cible.

towards a single target in general. The main characteristics

Les principales caractéristiques de ces nombreuses molécules

of the new agents are:

sont :

— their site of action in the coagulation cascade and their

— leur lieu d’action dans la cascade de la coagulation, et

mechanism of action which is indirect, antithrombin depen-

leur mécanisme d’action indirecte en général dépendant de

dent, most often such as Fondaparinux and Idraparinux or

l’antithrombine (Fondaparinux et Idraparinux) ou directe

direct such as Dabigatran, Rivaroxaban

(Dabigatran, Rivaroxaban…) ;

— the specificity of the new molecules, since they must

— la spécificité des nouvelles molécules qui ne doivent pas

not interact with other enzymes: trypsin, kallikrein, t-PA,

inhiber d’autres enzymes : trypsine, kallikréine, activateur tis-

etc…

sulaire du plasmingoène ou t-PA, etc. ;

— their mode of administration parenteral and/or oral;

— leur activité par voie parentérale et/ou par voie orale ;

— their pharmacokinetics and their clearance frequently by

— leurs caractères pharmacocinétiques et leur élimination,

the kidney (Hirudin, fondaparinux) or through hepatic meta-

le plus souvent rénale (Hirudine, Fondaparinux) ou par méta-

bolism (argatroban);

bolisme hépatique (Argatroban) doivent être établis ;

— tolerance including for all compounds the bleeding risk or

— la tolérance : risque hémorragique (toutes les molécules),

an unexpected hepatic intolerance for Ximelagatran;

intolérance hépatique inattendue pour le Ximélagatran ;

— the availability of a specific antidote and the cost of the

— l’existence ou non d’un antidote spécifique et le coût du

drug;

médicament sont aussi des caractéristiques importantes ;

— one compound is registered in France Arixtra ® Fondapa-

— une nouvelle molécule est enregistrée en France : l’Arix-

rinux in major orthopedic surgery and in the treatment of

tra® ou Fondaparinux, en chirurgie orthopédique majeure,

venous thromboembolism and in prophylactic treatment in

dans le traitement de la thrombose veineuse et de l’embolie

medical patients. However, the main indications of interest

pulmonaire et dans leur prévention en milieu médical. Tou-

for these new drugs is atrial fibrillation. There is a real need

tefois l’objectif des laboratoires pharmaceutiques est de

in this indication and the number of patients to treat is

remplacer les AVKs dans la fibrillation auriculaire. Il existe un

growing with the longer life expectancy.

besoin réel dans cette indication et le nombre des patients est important et augmente avec le vieillissement de la population.

Key-words: Anticoagulants, Antithrombin, Anti-Xa, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban.

Mots-clés : Anticoagulants, Antithrombine, Anti-Xa, Fondaparinux, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban.

New antitoagulants. M.-M. Samama, G. Gerotziafas. Ann Pharm Fr 2007, 65: 85-94.

(1) Service d’hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, place du Parvis Notre-Dame, F 75181 Paris Cedex 04. (2) Attiko University Hospital, Faculty of Medicine, University of Athens, Grèce. Présentation devant l’Académie nationale de pharmacie, le 25 mai 2005, lors d’une séance thématique « Thromboses et antithrombotiques ». Correspondance : M.-M. Samama, à l’adresse (1) ci-dessus. E-mail : [email protected]

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M.-M. Samama, G. Gerotziafas

Un mot d’histoire L’héparine a été découverte en 1914 par Jay McLean, un étudiant en médecine âgé de 24 ans. Elle n’a été introduite en thérapeutique que dans les années 1940. Les antagonistes de la vitamine K (AVKs) sont utilisés depuis 1950. L’Hirudine a été isolée de la salive de sangsue et n’est devenue un médicament que dans les années 2000. La fragmentation ou la dépolymérisation de l’héparine a abouti à la préparation par voie chimique ou enzymatique des héparines de bas poids moléculaire (HBPMs) (PM poids moyen voisin de 5 000 daltons, versus 15 000 pour l’héparine standard ou héparine non fractionnée). En dépit du progrès apporté par les HBPMs depuis une vingtaine d’années, les anticoagulants ont des limitations qui ont encouragé le développement de nombreuses molécules nouvelles en insistant sur l’absence d’héparine active par voie orale et l’iatrogénicité importante des AVKs. Ces derniers, en dépit de leur très grande efficacité dans la fibrillation auriculaire, ne sont utilisés que chez 50 % des malades environ en raison du risque hémorragique, lequel est majoré, en particulier chez le sujet âgé [1, 2].

Tableau I. — Principales caractéristiques des nouveaux anticoagulants. Main characteristics of new anticoagulants. Origine et mode de préparation Lieu et mécanisme d’action, une ou plusieurs cibles ? Spécificité – antigénicité potentielle Efficacité sur la thrombose veineuse et/ou artérielle Développement clinique : Voie d’administration parentérale, et/ou orale… Caractéristiques pharmacocinétiques Surveillance biologique ? Réponse des tests Effets secondaires hémorragies et autres… Antidotes spécifiques et non spécifiques

Il faut également rechercher une éventuelle antigénicité (exemple Hirudine). Le développement clinique après les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie inclue la mise en évidence de l’efficacité du produit dans des modèles animaux de thrombose veineuse ou artérielle et l’effet secondaire sur le saignement. Une difficulté apparaît dès l’étude chez le volontaire de la tolérance de doses progressivement croissantes. En effet, les tests usuels de la coagulation qui pourraient évaluer le risque de

Les caractéristiques essentielles des nouveaux agents Les nombreuses études qui leur ont été consacrées permettent d’établir la liste des principales caractéristiques (tableau I) dont la connaissance est nécessaire à leur définition. Leur origine et leur mode de préparation, organismes sanguicoles, tissus, extraction, ou synthèse chimique sont des caractères essentiels. Le lieu d’action dans la cascade moderne de la coagulation permet de différencier les agents actifs sur la phase d’initiation de la coagulation (FVIIa – facteur tissulaire, F Xa…) d’amplification ou de propagation (Xa libre ou présent dans le complexe prothrombinase) ou thrombine dans la phase finale (fig. 1). Une fois définie la cible recherchée, il est essentiel de démontrer la spécificité de l’activité du nouvel agent, son affinité pour la cible, le caractère réversible ou non de sa liaison.

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Figure 1. Mécanisme moderne de la coagulation sanguine et lieu d’action des principaux anticoagulants. Modern mechanism of blood coagulation and sites of action of the main anticoagulants.

Les nouveaux anticoagulants

saignement ne sont pas régulièrement informatifs avec ces nouveaux agents. Ainsi, le Fondaparinux et l’Idraparinux ne modifient pratiquement pas le temps de Quick et le temps de céphaline avec activateur et ceci même à des posologies entraînant des hémorragies [3]. Les allongements du temps de Quick induits par certains agents [DX 9065a ou BAY 59-7939 ou DU-176b, Mélagatran (fig. 2), Dabigatran…] ne devraient pas être exprimés en INR1, mode d’expression réservé aux AVKs. La prolongation de l’INR n’aura pas la même interprétation pour ces nouveaux agents actifs sur un seul facteur de la coagulation que les antivitamines K qui dépriment la synthèse de plusieurs facteurs. Il est intéressant de chercher à expliquer pourquoi des molécules ayant toutes une action antiXa provoquent une réponse différente du temps de Quick. Il est très vraisemblable que l’incapacité du Fondaparinux® à allonger le temps de Quick soit liée à son action limitée au Facteur Xa libre. À l’inverse le composé Bay 59-7939 qui allonge le test agira à la fois sur le facteur Xa libre et sur le facteur Xa lié aux phospholipides à l’intérieur du complexe de la prothrombinase (fig. 3 et 4) [4]. 1

International Normalized Ratio : rapport normalisé international (mode d’expression du temps de Quick).

Agents anti-FXa Indirects*

FXa FXa dans

//

AT heparine //

Figure 2. Structure moléculaire du Melagatran (PM 430 daltons) et Ximelagatran. Molecular structure of Melagatran (MW 430 daltons) and Ximelagatran.

La voie d’administration orale est privilégiée puisque l’objectif est de remplacer les AVKs par des médicaments mieux tolérés, ne nécessitant pas de surcroît une surveillance biologique. En découlent des études nécessaires pour évaluer l’absorption du nouveau médicament et sa modification éventuelle par la prise d’un repas. La tolérance hépatique s’est révélé être un critère d’importance majeure à l’occasion des études cliniques avec le Ximelagatran [5]. Elles ont entraîné son retrait de la Pharmacopée européenne peu de temps après le refus d’enregistrement de la Food and Drug Administration. Enfin, la recherche d’un antidote, si possible spécifique, est d’autant plus importante que la demi-vie du produit est plus longue (une semaine pour l’Idraparinux appartenant à la famille des pentasaccharides). La détermination de la fenêtre thérapeutique est une étape importante des études cliniques. Pour certaines molécules, telles le Dabigatran, il existe une relation significative dose/efficacité de la réponse jugée sur la fréquence des événements thromboemboliques [6]. Il n’en est pas de même pour le produit Bay 59-7939 où une augmentation allant jusqu’à douze fois la dose la plus faible utilisée dans les études cliniques en cours ne réussit pas à modifier significativement le nombre de thromboses recherchées par phlébographie bilatérale [7, 8].

Complexe prothrombinase Le facteur Xa dans le complexe prothrombinase serait prot égé contre lí líinhibition des hé h éparines / AT

* Exemples

: HNF, HBPM, Fondaparinux…

Figure 3. Site d’action des agents anti-Xa indirects (activité essentiellement sur le F Xa libre). Site of action of indirect anti-Xa agents (activity essentially on free factor Xa).

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M.-M. Samama, G. Gerotziafas

Agents anti-FXa Directs*

FXa dans le

//

Inhibiteurs Directs du

//

FXa

Facteur Xa

Complexe prothrombinase

Pathways Inhibitor) être plus intéressant dans le traitement du choc septique au même titre que l’inhibiteur de la protéine C activée (Drotrecogine®) [11, 12]. Dans ce groupe se détache le NAPc2 (Nematode anticoagulant Protein c2) présent dans la salive de l’ankylostome, parasitant le chien. Il est actif par voie parentérale et sa demi-vie est de 50 heures, il a fait la preuve de son activité antithrombotique chez l’Homme dans une étude consacrée à la

* Exemples : DX9065a, DU-176b, BAY 59-7939… Figure 4. Site d’action des agents anti-Xa directs (activité à la fois sur le F Xa libre et le F Xa à l’intérieur du complexe prothrombinase). Site of action of direct F Xa inhibitors (activity directed both on free F Xa and F Xa present in the prothrombinase complex.

Tableau II. — Agents anticoagulants indirects et directs. Direct and indirect anticoagulant agents.

L’interprétation d’un tel résultat fait évoquer l’existence d’une fenêtre thérapeutique très large à opposer à celle, si étroite, des AVKs. Il en est de même pour le risque de saignement qui est souvent difficilement mesurable. Il est toutefois mieux relié à la posologie médicamenteuse que l’efficacité dans les études cliniques consacrées à ces nouveaux anticoagulants.

Inhibiteurs directs : DX9065a, BAY-597939 … DU-176b Daiichi Apixaban, Rivaroxaban

Inhibiteurs AT-dépendants Pentasaccharide, héparines Facteur Xa

La classification Elle repose sur leur mécanisme d’action, en opposant ceux à action directe et ceux à action indirecte qui se lient à l’antithrombine. Il importe également de distinguer les médicaments actifs par voie orale des composés actifs uniquement par voie parentérale (tableau II). La notion prodrogue doit être également prise en considération. Le Dabigatran etexilate est la prodrogue du Dabigatran non absorbé par voie orale (tableau III) [2, 9].

Inhibiteurs AT-dépendants : Héparines, Danaparoide ou Orgaran®

Inhibiteurs directs : Ximélagatran, Hirudines… Dabigatran

Tableau III. — Anti-facteur Xa obtenus par synthèse chimique. Anti-factor Xa obtained by chemical synthesis. Agent

Laboratoire

Fondaparinux GSK

Les principales molécules en cours d’étude Les médicaments actifs sur la phase initiale Nous nous limiterons aux agents actuellement en phase II ou III. actifs sur le F VIIa ou sur le complexe VIIa-Facteur tissulaire ou sur le facteur tissulaire lui-même. ASIS (Active Site Inhibitor Seven) inhibiteur du F VIIa actif a eu des débuts peu encourageants dans la prévention de la thrombose [10]. Il pourrait, comme le recombinant TFPI (Tissue Factor

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Thrombine

Inhibiteurs HCII-dépendants : Dermatan sulfate

Administration s.c.

Phase enregistré

Idraparinux

Sanofi-Aventis 1 s.c./semaine Phase III

DX-9065a DU-176b

Daiichi

i.v./s.c. Oral

Phase II/III Phase II

Apixaban

Bristol Mayer Squibb

Oral

Phase III

Oral

Phase III

Rivaroxaban Bayer BAY-59-7939

i.v. : intraveineux – s.c. : sous-cutané. i.v. : intravenous – s.c. : subcutaneous.

Les nouveaux anticoagulants prophylaxie des accidents thromboemboliques (TE) après prothèse totale du genou [13]. — Il existe des molécules dirigées contre le F IX, un aptamère, ou un anticorps de souris humanisés encore en phase I [14]15]. La préparation d’aptamères est prometteuse en raison de l’existence d’antidotes spécifiques mais leur courte demi-vie en limite l’intérêt. Les médicaments anti-Xa Leur hétérogénéité doit être reconnue. Une revue exhaustive leur a été récemment consacrée par notre groupe [16]. Il faut distinguer les agents actifs après liaison à l’antithrombine (Fondaparinux – Idraparinux) à activité parentérale et ceux à action directe. DX 9065a et DU-176b actifs par voie orale étudiés plus loin, des laboratoires Daiichi et Bay 59-7939 ou Rivaroxaban du laboratoire Bayer. Apixaban du laboratoire BMS et plusieurs autres composés en cours d’étude. Le Fondaparinux obtenu par synthèse chimique voisin du Pentasaccharide naturel a une demi-vie de 17 heures qui s’allonge à 20 heures chez le sujet âgé, ce qui permet son utilisation à raison d’une seule injection sous-cutanée par jour [17, 18]. En prophylaxie tant en milieu chirurgical que médical, la posologie est de 2,5 mg tandis que dans le traitement d’une thrombose veineuse profonde (TVP) constituée ou d’une embolie pulmonaire (EP), la dose quotidienne est trois fois plus élevée (7,5 mg). En chirurgie orthopédique majeure (prothèse totale de hanche et de genou), des essais multicentriques ont montré une efficacité supérieure à celle de l’Enoxaparine au prix d’une augmentation modérée du saignement. Dans ces études, l’heure de la première injection était de 4 heures ± 2 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. Le fait de retarder la première injection souscutanée à 6-8 heures après la fermeture de la paroi dans une analyse post hoc montre que la majoration de saignement est supprimée sans perte d’efficacité [18, 19]. L’étude PEGASUS en chirurgie abdominale et l’étude ARTEMIS chez des malades à haut risque ainsi que chez des patients hospitalisés en médecine ont été positives, élargissant les indications du Fondaparinux [3].

Les essais thérapeutiques MATISSE DVT et MATISSE EP ont apporté la preuve de l’efficacité et de la sécurité de la posologie quotidienne de 7,5 mg chez des patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg [19, 20]. L’Idraparinux est un produit voisin obtenu par hyperméthylation du pentasaccharide comportant un groupe O-Sulfate à l’extrémité de la molécule [21]. Ces modifications augmentent très sensiblement l’activité par sa plus grande affinité pour l’antithrombine et la demi-vie de l’agent antithrombotique. Une injection par semaine est la posologie retenue dans la fibrillation auriculaire (étude AMADEUS) et dans la prévention secondaire des accidents thromboemboliques veineux après une recherche de dose (étude PERSIST) [22]. Toutefois, l’étude AMADEUS vient d’être interrompue en raison de la survenue d’hémorragies et du faible nombre des accidents ischémiques (H. Buller, communication personnelle). L’Idraparinux a fait l’objet d’études dans la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire à la dose quotidienne de 2,5 mg par jour (Étude VAN GOGH), son efficacité et sa sécurité dans le traitement et la prévention secondaire des TVP contraste avec une efficacité inférieure à celle des traitements classiques dans l’embolie pulmonaire (ASH – Orlando – Blood 2006 ; 108 : 11 (abstract 6, part 1 of 2 parts)). La course vers l’anti Xa actif par voie orale L’intérêt de disposer d’un agent actif par voie orale est évident, compte tenu de la nécessité de traitements prolongés plusieurs semaines ou mois. Il existe une dizaine de molécules en cours de développement. Elles sont toutes obtenues par synthèse chimique. La première, qui fut développée dès 1995, est le DX 9065a des laboratoires Daiichi [23]. Son absorption digestive est limitée. En revanche, son activité antithrombotique chez l’homme a été assez bien étudiée, mais il s’agit d’une molécule réservée actuellement à la voie parentérale. Son intérêt potentiel en pathologie cardiovasculaire a fait l’objet d’une récente mise au point [24]. L’Otamixaban est une molécule active par voie parentérale en cours de développement par les laboratoires Sanofi-Aventis. Les agents plus récents sont actifs par voie orale et les trois dont le développement serait le plus

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M.-M. Samama, G. Gerotziafas avancé sont le composé Bay 59-7939 un dérivé de l’oxazilidinone appelé RIvaroxaban des laboratoires Bayer [25], l’Apixaban des laboratoires BMS, et le DU-176b Daiichi [26]. La spécificité de leur action à la fois sur le facteur Xa libre et sur celui complexé à l’intérieur de la prothrombinase a été bien démontrée. Leur PM est de l’ordre de 500 daltons. Ils ont une activité importante et spécifique vis-à-vis du site actif du F Xa. Ils prolongent plus le temps de Quick que le temps de céphaline + activateur. Ils sont en phase II-III avec deux indications retenues, la prophylaxie des ATE postopératoires après PTH2 ou PTG3 et traitement des TVP. Leur étude en cours dans la fibrillation auriculaire constitue l’objectif de la recherche pharmaceutique. Les premiers résultats obtenus en phase IIa avec le composé Bayer sont intéressants mais difficiles à interpréter. En effet, l’efficacité est la même pour les posologies de 2,5, 5 et 10 mg, deux fois/jour et n’augmente pas avec des posologies plus élevées, tandis qu’une relation dose/ saignement est suggérée [7, 8]. Ces résultats rendent difficiles le choix de la posologie jugée la plus appropriée par les études en phase III. Toutefois, le Razaxaban, une molécule anti-Xa active par voie orale des laboratoires BMS a été étudiée en chirurgie orthopédique et une relation dose-effet a été observée. Ce travail n’a été publié que sous forme d’abstract [27]. Depuis, le Razaxaban a été abandonné au profit d’une molécule plus performante, l’Apixaban. En revanche, ces travaux démontrent bien que les agents actifs indirectement après liaison à l’antithrombine, sur le facteur Xa comme les dérivés du Pentasaccharide naturel présent en très faible quantité dans l’héparine sont antithrombotiques chez l’homme. Il en est de même pour les anti-Xa à action directe tels les nouveaux agents des laboratoires Daiichi, Bayer, BMS et autres. Pour tous ces agents, la posologie à utiliser est en règle générale beaucoup plus faible qu’attendue et les raisons de cette propriété ne sont pas élucidées. Une telle constatation est en contradiction avec l’opinion ancienne de spécialistes qui considéraient comme nécessaire d’exercer une inhibition 2 3

Prothèse totale de la hanche. Prothèse totale du genou.

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importante sur les concentrations très élevées de F Xa générées au cours de la coagulation pour observer une activité antithrombotique. Les dérivés actifs sur la thrombine En dehors des héparines dont l’activité est médiée par l’AT, les principales antithrombines à action directe sont l’Hirudine (Refludan® et Lepirudine®), son dérivé la Bivalirudine ou Hirulog ou Angiomax®, le Napsagatran RO 46-6240, l’Argatroban ou Novastan®, le Ximélagatran ou Exanta® et le Dabigatran. Ils viennent de faire l’objet d’une revue générale très bien documentée [28]. L’Hirudine (Revasc®) Refludan a été obtenue par génie génétique Deux spécialités pharmaceutiques sont disponibles (Refludan®, Revasc®). Pour les autorités françaises de santé, Revasc® est indiqué dans la prévention des accidents thrombotiques postopératoires dans la chirurgie de la hanche et du genou [28]. Elle est plus efficace que les HBPMs mais peu utilisée en raison sans doute de son coût élevé. En revanche l’Hirudine (Refludan®) est indiquée dans les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) associée à sa complication par un accident thromboembolique veineux (TE) préexistant ou non. Il faut savoir que ce traitement nécessite une surveillance biologique et que le temps d’Ecarine, temps de coagulation du plasma par un venin, pourrait être préféré au classique temps de céphaline plus activateur [29, 30]. La Bivalirudine ou Hirulog ou Angiomax® est une Hirudine modifiée, obtenue par synthèse dont l’action est réversible. Son efficacité serait voisine de celle de l’Hirudine avec une tolérance au plan hémorragique qui serait meilleure. Elle est utilisée aux USA dans les TIH et en cardiologie interventionnelle [28, 31]. Le Melagatran agit en inhibant directement la thrombine, alors que l’héparine qui est une antithrombine indirecte, a besoin d’AT pour agir. La formule du Mélagatran a été inventée en observant l’action de la thrombine sur la molécule de fibrinogène. Celui-ci est constitué de trois chaînes symétriques deux à deux et réunis par des ponts desulfure SS. La thrombine attaque la molécule du fibrinogène au niveau d’une liaison peptidique privilégiée. L’enzyme reconnaît ce site d’action de la thrombine en fonction de la nature des acides aminés qui l’environnent. Si cette région de la molécule est altérée par une muta-

Les nouveaux anticoagulants tion comme dans le fibrinogène anormal appelé Détroit, l’action de la thrombine est altérée [1]. La molécule de Mélagatran reproduit une structure chimique voisine de celle reconnue dans le fibrinogène par la thrombine. Le Mélagatran sert donc de leurre pour détourner la thrombine de son objectif naturel. Initialement inactif par voie orale, le Mélagatran a pu être modifié en Ximélagatran, actif per os ou prodrogue (fig. 2). Les premières études conduites chez des volontaires sains puis chez des patients opérés pour prothèse totale de hanche ou de genou avec le Ximélagatran (utilisé à la place des HBPMs) ont donné des résultats favorables [32-37]. D’autres études ont été faites avec succès avec cette molécule administrée en relais d’une héparine, dans la prévention secondaire des TVP initialement traitées par une héparine plus la warfarine et dans le traitement au long cours des TVP [38-40]. Le principal avantage de la molécule Mélagatran est qu’elle ne nécessite pas, a priori, de surveillance biologique. De plus, elle n’est pas associée à une augmentation du risque hémorragique. Cependant, l’augmentation des enzymes hépatiques au cours des essais cliniques a entraîné son retrait en Europe. La FDA avait précédemment refusé d’accorder l’enregistrement à ce nouveau médicament prometteur. Toutefois, il n’existait jusqu’à récemment de véritable antidote pour ces molécules (Hirudine, Fondaparinux, Idraparinux), obligeant à avoir recours à des concentrés de facteurs de la coagulation de la coagulation activés en cas de surdosage engageant le pronostic vital. Les concentrés prothrombiniques FEIBA® seraient actifs dans les surdosages du Mélagatran tandis que le facteur VII activé ou NovoSeven® pourrait neutraliser, au moins en partie, l’action du Fondaparinux [41] et celle de l’Idraparinux. Toutefois, une forme biotinylée de l’Idraparinux a été récemment préparée. Son antidote spécifique est l’Avidine. Cette nouvelle forme de l’Idraparinux fait l’objet d’études cliniques qui viennent de débuter. L’Argatroban obtenue par synthèse chimique ou Novastan® est une antithrombine directe utilisée en Amérique du Nord et dans des pays européens dans le traitement des thrombopénies induites par l’héparine et dans l’angioplas-

tie coronaire. Cette antithrombine directe a une demi-vie très courte de 45 minutes. Elle est administrée par voie IV continue et son métabolisme hépatique, en fait un agent de choix en cas d’insuffisance rénale au cours une thrombopénie induite par l’héparine ou chez un malade subissant une angioplastie coronaire [42, 43]. Actuellement, elle n’est pas disponible en France. Le Dabigatran, inhibiteur de la thrombine active par voie orale (laboratoire BoehringerIngelheim) a déjà fait l’objet d’études de phase II avec des résultats très encourageants dans la prévention des accidents TE après prothèse totale de genou. Les candidats potentiels chargés d’espoir L’Odiparcil est un glycoside obtenu par synthèse (Laboratoires Fournier, et Laboratoire GSK). Il entraîne la sécrétion par la paroi vasculaire d’un glycosamine glycane dont l’activité s’apparente à celle du Dermatan sulfate. Ce dernier possède une activité antithrombine par l’intermédiaire du deuxième cofacteur de l’héparine [44]. — La thrombomoduline soluble obtenue par génie génétique a été étudiée par C. Kearon qui a montré une activité antithrombotique associée à un potentiel hémorragipare [45]. — Plusieurs dérivés capables de stimuler le système fibrinolytique ont fait l’objet de recherches initiales. — Le TGN 255 est une nouvelle molécule de synthèse active sur la thrombine TGN 255 (Laboratoires Trigen) [46]. — Enfin, un anticorps humanisé de la P Sélectine à durée de vie prolongée (une injection sc par semaine) a été développé à la suite des travaux modernes sur les mécanismes de la thrombose veineuse. En effet, la P Sélectine présente dans les plaquettes et l’endothélium pourrait activer l’endothélium vasculaire. Elle serait transportée par un ligand PSGC1 (P Selectin Glycoprotein Ligand 1) et son injection s’est révélée active dans un modèle de thrombose veineuse expérimentale [47, 48]. Au total, l’intérêt pour de nouveaux agents antithrombotiques persiste malgré le retrait du Ximelagatran [49].

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M.-M. Samama, G. Gerotziafas

Discussion et conclusion L’héparine standard non fractionnée et les AVKs sont utilisés régulièrement depuis plus de 50 ans. Pendant cet intervalle de temps, l’avènement des HBPM en 1987 et leur considérable succès ont permis de bien définir les règles de leur utilisation. Néanmoins, l’usage de l’héparine, active exclusivement par voie parentérale et l’iatrogénicité des AVKs, seuls antithrombotiques actifs par voie orale, constituent des inconvénients indiscutables. Les caractères de l’antithrombotique idéal sont bien connus (tableau IV). Il devient facile de comprendre l’enjeu que constitue pour l’Industrie pharmaceutique le développement d’un meilleur agent et en particulier le bénéfice à tirer pour les patients âgés de plus en plus nombreux, ayant une fibrillation auriculaire (10 % des sujets âgés de plus de 80 ans). En dépit de l’efficacité bien démontrée des AVKs, près de 50 % de ces patients ne reçoivent pas ce traitement dont l’indication a été bien justifiée par crainte des hémorragies et des difficultés de la surveillance biologique destinée à maintenir l’INR du patient dans des limites précises. L’objectif était presque atteint avec le développement du Ximélagatran, mais il a été remis en question en raison de l’élévation des enzymes hépatiques. Parallèlement, dans la chirurgie de la hanche (prothèse totale et fracture) l’indication d’un traitement prolongé pendant quatre à six semaines

Tableau IV. — Caractères de l’antithrombotique idéal. Characteristics of an ideal antithrombotic agent. Voie orale et action rapide Fenêtre thérapeutique large Rapport bénéfice/risque élevé  efficacité

 risque hémorragique

Absence d’interférence de l’alimentation et des comédications Absence de surveillance biologique Antidote spécifique disponible Coût acceptable

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sera plus facile à respecter avec un antithrombotique actif par voie orale. Il est évident que cette course vers les nouveaux antithrombotiques, passionnante mais onéreuse, a généré une amélioration de la prophylaxie antithrombotique en chirurgie tendant à faire disparaître les embolies pulmonaires fatales. Une évolution comparable n’est pas observée en milieu médical, indiquant la difficulté de traduire les résultats de l’investigation clinique dans la pratique quotidienne des praticiens. Il est certain néanmoins que les progrès de la connaissance ont été considérables et que les nombreuses coopérations entre hématologues, angiologues, chirurgiens, anesthésistes sont enrichissantes et leur poursuite ne peut qu’être encouragée.

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