Hémorragies cérébrales et nouveaux anticoagulants

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

Club de l’Anarlf

He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants§ Hemorrhagic stroke and new oral anticoagulants V. Derlon a, G. Corbonnois a, M. Martin b, M. Toussaint-Hacquard b, G. Audibert a,* a b

Service d’anesthe´sie-re´animation, hoˆpital Central, CHU de Nancy, 29, avenue du Mare´chal-de-Lattre-de-Tassigny, 54000 Nancy, France Service d’he´matologie biologique, CHU de Brabois, 4, rue de Morvan, 54511 Vandœuvre-le`s-Nancy cedex, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Mots cle´s : Nouveaux anticoagulants oraux He´morragie ce´re´brale Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

La mise sur le marche´ de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) soule`ve la question de la prise en charge des he´morragies intracraˆniennes survenant lors d’un traitement par ces mole´cules. Le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban pre´sentent des caracte´ristiques pharmacologiques diffe´rentes que les praticiens doivent connaıˆtre pour adapter leur prescription au patient. Les e´tudes d’efficacite´ et de se´curite´ ayant pre´ce´de´ la commercialisation de ces mole´cules ont mis en e´vidence une diminution du risque d’he´morragie intracraˆnienne par rapport aux antivitamines K. Ne´anmoins, aucune donne´e fiable n’est disponible quant au pronostic de ces he´morragies survenues sous NACO. De plus, l’absence d’antidote spe´cifique et de protocole de re´version valide´ chez l’Homme place l’anesthe´siste-re´animateur dans une situation de´licate en cas d’he´morragie critique. La rapidite´ du re´tablissement des capacite´s he´mostatiques est alors un facteur de´terminant du pronostic. Des e´tudes animales ou sur volontaires sains ont montre´ une correction des parame`tres biologiques par les concentre´s de complexes prothrombiniques active´s ou non, sans diminution du volume de saignement constate´. Sur ces bases, des propositions ont e´te´ e´mises par le groupe d’inte´reˆt en he´mostase perope´ratoire pour la prise en charge des he´morragies sous NACO, dont une partie est consacre´e a` la prise en charge du saignement ce´re´bral. ß 2014 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T

Keywords: New oral anticoagulants Hemorrhagic stroke Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

The recent release of new oral anticoagulants (NOAC) raises the question of the management of intracranial hemorrhage occurring during treatment with these molecules. Dabigatran, rivaroxaban and apixaban have different pharmacological characteristics that physicians need to know to adjust their prescription to each patient. Studies of efficacy and safety prior to the marketing of these molecules showed a decreased risk of intracranial hemorrhage compared with vitamin K antagonists. However, no reliable data are available regarding the prognosis of these hemorrhages occurring during NOAC treatment. In addition, there is no specific antidote and reversal protocol validated in humans. So, physicians are in a difficult situation when critical bleeding occurs. The timing of recovering normal hemostatic capacity is then a determinant factor of prognosis. Studies in animals or healthy volunteers showed a correction of the biological parameters using prothrombin complex concentrates activated or not, without reducing the volume of hematoma. On this basis, proposals have been issued by the french group of interest for perioperative hemostasis (GIHP) for the management of bleeding under NOAC treatment, which include management of intracranial hemorrhage. ß 2014 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

§

Texte pre´sente´ lors de la Journe´e du club de l’Association de neuro-anesthe´sie-re´animation de langue franc¸aise (Anarlf), congre`s Sfar 2013. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Audibert).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003 0750-7658/ß 2014 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

2

1. Introduction Les he´morragies ce´re´brales peuvent survenir chez des patients sous anticoagulants ou sous traitement antiagre´gants plaquettaires. Dans ce cas, la pre´sence de ces me´dicaments aggrave le pronostic neurologique et augmente la mortalite´ [1–3]. Ce roˆle de´le´te`re s’explique par une augmentation du volume de l’he´matome en pre´sence d’une he´mostase anormale [2]. Ainsi, il a e´te´ montre´ que le re´tablissement rapide (< 2 heures) d’une he´mostase compe´tente re´duisait l’expansion de l’he´matome intrace´re´bral chez des patients traite´s par antivitamines K (AVK) [4]. Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) permettent d’obtenir une anticoagulation plus stable avec moins d’interfe´rences me´dicamenteuses ou alimentaires et ne ne´cessitent pas de monitorage biologique. Leurs inconve´nients majeurs re´sident dans des dosages biologiques difficilement accessibles au quotidien et dans l’absence d’agents antagonistes disponibles en clinique. Ces 2 derniers inconve´nients posent des proble`mes particuliers en cas de survenue d’un he´matome intrace´re´bral sous traitement par NACO. Cette revue fait le point sur les donne´es disponibles permettant de faire face a` cette situation. Trois NACO sont disponibles sur le marche´ franc¸ais, deux inhibiteurs du facteur Xa (rivaroxaban et apixaban) et un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran). Un quatrie`me, l’e´doxaban (inhibiteur du facteur Xa), ne sera pas aborde´ car toujours en phase III.

2. Dabigatran (PradaxaW) Le dabigatran dispose d’une AMM europe´enne depuis mars 2009. Cette mole´cule, comme l’ensemble des NACO, posse`de une large feneˆtre the´rapeutique et, contrairement aux AVK, ne ne´cessite pas de monitorage biologique. 2.1. Pharmacologie Le dabigatran est un inhibiteur direct re´versible de la thrombine (Fig. 1). Cette mole´cule d’origine synthe´tique se fixe sur le site actif de la thrombine et inhibe ainsi :

 l’activation plaquettaire ;  l’amplification de la coagulation en bloquant le recrutement des facteurs V, VIII et XI par la thrombine ;  la transformation du fibrinoge`ne en fibrine. Contrairement aux he´parines, son action est inde´pendante de l’endothe´lium vasculaire. De plus, du fait de sa petite taille (628 daltons) [5], elle est e´galement capable d’inhiber au sein du thrombus la thrombine lie´e au fibrinoge`ne [6]. Aucune forme intraveineuse n’est disponible. Le dabigatran se pre´sente sous la forme d’une prodrogue (dabigatran e´te´xilate) [7]. Une fois absorbe´e (biodisponibilite´ : 6,5 %) [7], la prodrogue est rapidement transforme´e par les este´rases ubiquitaires en forme active [8,9]. Il existe peu d’interactions avec les me´dicaments a` me´tabolisme he´patique et son me´tabolisme n’est pas modifie´ par l’alimentation [10]. Ne´anmoins, une interaction avec l’amiodarone et le ve´rapamil est de´crite : un traitement par ces me´dicaments conduit a` re´duire les doses de dabigatran. Chez le volontaire sain, le pic de concentration plasmatique survient entre 1,25 et 3 heures apre`s la prise [8]. La demi-vie plasmatique est comprise entre 7 et 17 heures [8,11]. La liaison aux prote´ines du dabigatran est faible (15–35 %), ce qui autorise, contrairement aux autres NACO, son e´puration par he´modialyse [12]. L’e´limination du dabigatran est essentiellement re´nale (80 % est filtre´ par les glome´rules), et a` un moindre degre´ biliaire (20 %) apre`s glucuro-conjugaison he´patique [6] (Tableau 1). Par conse´quent, la survenue d’une insuffisance re´nale peut eˆtre responsable d’une bioaccumulation et d’un surdosage [13], le faisant contre-indiquer en cas de clairance a` la cre´atinine < 30 mL/min. L’insuffisance he´patique mode´re´e permet une administration de dabigatran sans modification de posologie [14]. Le temps de Quick (TQ) est peu sensible au dabigatran et son allongement n’est pas proportionnel a` la concentration plasmatique du me´dicament. Le temps de ce´phaline active´ (TCA) est prolonge´ mais, la` encore, mal corre´le´ aux concentrations plasmatiques de dabigatran. Ces deux examens ont une bonne valeur pre´dictive ne´gative : leur normalite´ traduit le plus souvent une concentration plasmatique faible de dabigatran. Le temps de thrombine est trop sensible au dabigatran. Le temps de thrombine dilue´ (dTP) refle`te mieux les concentrations plasmatiques de dabigatran. Pour une prise de 150 mg deux fois par jour (Tableau 2), la concentration plasmatique maximale est de l’ordre

Fig. 1. Cascade de la coagulation et sites d’action des nouveaux anticoagulants.

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

3

Tableau 1 Profil pharmacocine´tique et me´tabolisme des nouveaux anticoagulants oraux. Rivaroxaban (Xarelto1)

Apixaban (E´liquis1)

Dabigatran (Pradaxa1)

Me´canisme d’action

Inhibiteur du facteur Xa

Inhibiteur du facteur Xa

Prodrogue Biodisponibilite´ (%) Pic de concentration plasmatique (h) Demi-vie (h) Taux de fixation protidique (%) Excre´tion

Non 50 1–2 12 87 Re´nale 25–30 %

Me´tabolisme

Non 66–100 2–4 5–13 92–95 Re´nale (partiellement actif) 33 % Fe`ces 66 % Oxydation via CYP3A4

Inhibiteur direct de la trombine Oui 6,5 1,25–3 8–15 15–35 Re´nale (inchange´) > 80 %

Substrat des glycoprote´ines P

Oui

Oui

Fe`ces 56 % Oxydation via CYP3A4

de 200 ng/mL et la concentration minimale a` la 12e heure proche de 80 ng/mL [15] (Tableau 3). 2.2. Incidence et se´ve´rite´ des he´morragies intracraˆniennes sous dabigatran e´te´xilate Une seule e´tude animale chez la souris a compare´ le dabigatran a` la warfarine dans 2 mode`les diffe´rents d’he´morragies intracraˆniennes (HIC) [16]. Le volume de l’he´matome intracraˆnien n’e´tait pas diffe´rent entre le groupe te´moin et le groupe dabigatran. Par contre, la warfarine augmentait significativement le volume de l’he´matome par rapport au groupe te´moin et au groupe dabigatran. Ce travail semble indiquer que l’extension d’une HIC est moins se´ve`re chez les sujets anticoagule´s par dabigatran par rapport a` ceux anticoagule´s par warfarine. La majorite´ des donne´es cliniques de fre´quence de l’HIC chez les patients anticoagule´s par le dabigatran sont issues de l’e´tude RE-LY et des travaux s’y rapportant. Dans l’e´tude RE-LY e´taient compare´s le dabigatran (220 ou 300 mg/j) a` la warfarine dans la pre´vention de l’accident vasculaire ce´re´bral et de l’embolie syste´mique chez le patient adulte pre´sentant une fibrillation atriale [17]. Cette e´tude multicentrique concernait 18 113 patients suivis pendant 2 ans. La fre´quence des HIC e´tait

Bile 5–10 % Conjugaison, pas d’implication des CYP Non

significativement plus faible dans les groupes dabigatran. Elle e´tait respectivement de 0,4 % et 0,6 % dans les groupes dabigatran 220 mg/j et 300 mg/j versus 1,5 % dans le groupe warfarine. A` signaler que, dans une cohorte sue´doise re´cente, rassemblant 183 000 patients traite´s au long cours par AVK dans le cadre d’une fibrillation auriculaire, le risque d’HIC e´tait de 0,5 % par anne´e, c’est-a`-dire nettement plus faible que dans l’e´tude RE-LY [18]. Ainsi, le be´ne´fice du dabigatran en termes de survenue d’une HIC pourrait s’ave´rer moindre dans les pays ou` le suivi de l’INR est tre`s rigoureux. Toujours a` partir de RE-LY, le risque induit par l’association dabigatran et antiagre´gant plaquettaire a e´te´ e´value´ [19] : la fre´quence des HIC ne semblait pas augmente´e par l’adjonction d’un traitement antiagre´gant plaquettaire, mais la taille des effectifs de cette sous-population e´tait re´duite. Cependant, la mortalite´ secondaire a` l’HIC semble similaire dans les trois strate´gies d’anticoagulation (41 % dabigatran 220 mg, 35 % dabigatran 300 mg et 36 % warfarine). Re´cemment, l’e´tude RELY-ABLE a re´alise´ un suivi supple´mentaire de 2 ans et 3 mois chez les patients de l’e´tude RE-LY ayant poursuivis le dabigatran apre`s l’e´tude [20]. Elle retrouve sur cet e´chantillon (48 % des patients de l’e´tude RE-LY) une stabilite´ dans le temps de l’incidence des HIC avec un risque d’HIC sur une pe´riode d’e´tude de plus de 4 ans de 0,25 a` 0,33 % par an.

Tableau 2 Posologies des nouveaux anticoagulants oraux en fonction de l’indication et du terrain. Rivaroxaban (Xarelto1) Indications (AMM) Pre´vention des accidents vasculaires ce´re´braux (AVC) et des embolies syste´miques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et pre´sentant un ou plusieurs facteur(s) de risque Pre´vention des e´ve`nements thromboemboliques veineux apre`s prothe`se totale de hanche

10 mg

Dabigatran (Pradaxa1) 75 mg

15 mg

20 mg

2,5 mg

5 mg

1 prise/j si clcr : 15–49 mL/min

1 prise/j

2 prises/j aˆge  80 ans, poids corporel  60 kg, ou cre´atinine se´rique  1,5 mg/dL

2 prises/j

1 prise/j

Traitement des embolies pulmonaires et pre´vention de leurs re´cidives sous forme de thromboses veineuses profondes et d’embolie pulmonaire

Apixaban (E´liquis1)

2 prises/j

2 prises/j puis 1 prise/j

2 cp en 1 prise/j  80 ans ou risque he´morragique accru contreindication : clcr < 30 mL/min

110 mg

150 mg

2 prises/jour aˆge  80 ans ou risque he´morragique accru contreindication : clcr < 30 mL/min

2 prises/j

2 cp en 1 prise/j

1 prise/j

j : jour ; clcr : clairance de la cre´atinine.

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

4

Tableau 3 Concentrations plasmatiques attendues et variations des tests de la coagulation en fonction des nouveaux anticoagulants oraux.

Concentrations plasmatiques attendues Modification des tests de coagulation Tests globaux Temps de Quick Temps de ce´phaline active´e (TCA) Temps de thrombine ou Hemoclot Tests spe´cifiques Anti-Xa Anti-Iia

Rivaroxaban (Xarelto1)

Apixaban (E´liquis1)

Dabigatran (Pradaxa1)

30–200 ng/mL

0,84–1,3 UI/mL

80–200 ng/mL

++ + –

++ + –

+ ++ ++

++ –

++ –

– ++

Au total dans la pre´vention de l’accident vasculaire ce´re´bral et de l’embolie syste´mique chez le sujet adulte pre´sentant une fibrillation atriale, le risque de saignement intracraˆnien semble plus faible chez les patients anticoagule´s au long cours par dabigatran (environ 0,33 % par an) que par warfarine (entre 0,5 et 0,79 % par an). Cette re´duction du risque doit eˆtre maintenant confirme´e en dehors d’essais cliniques. En cas d’HIC, la mortalite´ est similaire, voisine de 50 % [17,21], bien qu’aucun antagoniste spe´cifique du dabigatran ne soit disponible sur le marche´. Des explications physiopathologiques ont e´te´ e´voque´es : les fortes concentrations de facteur tissulaire pre´sentes autour des vaisseaux ce´re´braux seraient susceptibles d’activer le facteur VII, favorisant ainsi une he´mostase locale (alors que le facteur VII a une activite´ re´duite lors des traitements par AVK [16]). 2.3. Alternatives the´rapeutiques pour la re´version du dabigatran A` ce jour, aucun antagoniste spe´cifique du dabigatran n’est disponible. Un anticorps monoclonal est cependant en cours de de´veloppement [22]. En cas de ne´cessite´, avant de reverser l’action de l’anticoagulant, on peut essayer de re´duire sa concentration plasmatique. Si la prise orale remonte a` moins de 2 heures, la prescription de charbon (Toxicarb1 50 a` 100 g) permet de re´duire l’absorption digestive [23]. Contrairement aux autres NACO, le dabigatran est faiblement fixe´ aux prote´ines plasmatiques, ce qui le rend dialysable. Ainsi, l’he´modialyse permet de re´duire la concentration plasmatique de 62 % en 2 heures et 68 % en 4 heures [13], option probablement utile en cas de surdosage et/ou d’alte´ration de la fonction re´nale mais dont la mise en œuvre n’est pas sans difficulte´s techniques en cas d’he´morragie, en particulier neurologique (risque de variation osmotique). En l’absence d’antidote spe´cifique, plusieurs traitements ont e´te´ e´value´s a` partir de travaux re´alise´s chez le volontaire sain. Dans un travail re´alise´ chez 6 volontaires sains, recevant un traitement oral par dabigatran, les concentre´s de complexe prothrombiniques (CCP) a` la dose de 50 UI/kg e´taient incapables de reverser l’action du dabigatran, e´value´e sur des tests biologiques de routine (TCA, taux de prothrombine (TP)) [24]. Sur la ge´ne´ration de thrombine, l’adjonction de facteur VII active´ (rVIIa) semble peu efficace, celle de CCP partiellement efficace. La plus efficace semble eˆtre celle de CCPa (FEIBA1) [25]. Le groupe d’inte´reˆt en he´mostase pe´riope´ratoire (GIHP) propose (pas de recommandations faute de donne´es suffisantes) le recours aux CCP ou aux CCPa en cas d’intervention chirurgicale urgente ou d’he´morragie chez les patients sous dabigatran [15]. 3. Rivaroxaban (XareltoW) 3.1. Pharmacologie Le rivaroxaban est un inhibiteur spe´cifique du facteur Xa (Fig. 1). Sa biodisponibilite´ par voie orale est bonne, entre 80 et

100 % pour la dose de 10 mg et de 66 % pour la dose de 20 mg (Tableau 1) [26]. La concentration plasmatique maximale est atteinte 3 a` 4 heures apre`s la prise orale. La prise de rivaroxaban au cours d’un repas pourrait ame´liorer sa biodisponibilite´ au prix d’un allongement du temps ne´cessaire a` l’obtention de la concentration plasmatique maximale [27]. La prise de me´dicaments modifiant le pH gastrique ne modifie pas l’absorption du rivaroxaban [27,28]. Le volume de distribution est d’environ 50 L, indiquant une distribution tissulaire mode´re´e. La liaison avec les prote´ines plasmatiques est importante, entre 92 et 95 %, principalement avec l’albumine. Un tiers de la dose administre´e est e´limine´e par les urines sous forme inchange´e, les deux tiers restants sont me´tabolise´s puis e´limine´s dans les urines et par voie fe´cale [29]. Le me´tabolisme du rivaroxaban fait intervenir les cytochromes P450 (CYP3A4). Le rivaroxaban est e´galement un substrat des glycoprote´ines P. La demi-vie d’e´limination est de 5 a` 9 heures chez les sujets jeunes, 9 a` 13 heures chez les sujets aˆge´s. Le rivaroxaban inhibe spe´cifiquement le facteur Xa sans ne´cessiter de cofacteur comme l’antithrombine. Il peut lier le facteur Xa libre ou au sein du complexe prothrombinase [26]. Il augmente le TP de fac¸on dose-de´pendante ; le TCA est e´galement influence´ de fac¸on dose-de´pendante mais de manie`re moins importante. L’activite´ anti-Xa est influence´e par la concentration de rivaroxaban (Tableau 2). Elle est e´value´e par un dosage chromoge´nique spe´cifique [30,31]. Les tests de ge´ne´ration de thrombine sont e´galement modifie´s par le rivaroxaban (allongement du temps de latence (lag time) et diminution de la hauteur du pic, re´duisant l’aire sous la courbe appele´e Endogenous Thrombin Potential (ETP)). La concentration attendue lors d’un traitement pour fibrillation atriale par 20 mg de rivaroxaban est de l’ordre de 200 ng/mL au pic et de 30 ng/mL a` la 24e heure [15] (Tableau 3). Compte tenu de ses caracte´ristiques pharmacologiques, le rivaroxaban est contre-indique´ en cas d’insuffisance re´nale avec une clairance de la cre´atinine < 15 mL/min, chez la femme enceinte et allaitante, chez les patients atteints d’insuffisance he´patique associe´e a` une coagulopathie et a` un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C. Il est de´conseille´ en cas de prise concomitante d’inducteurs (rifampicine) ou d’inhibiteurs (ke´toconazole, cyclosporine, tacrolimus) du CYP3A4. 3.2. E´pide´miologie des he´morragies intracraˆniennes sous rivaroxaban Les e´tudes ROCKET AF [32]et J-ROCKET AF [33] e´valuaient la non-infe´riorite´ et la se´curite´ du rivaroxaban par rapport a` celle des AVK pour la pre´vention des embolies dans la fibrillation atriale non valvulaire. Au total, 7750 patients recevaient du rivaroxaban, et 7764 des AVK. Comme le dabigatran, le rivaroxaban, en traitement de longue dure´e, semble re´duire le risque de survenue d’une HIC, par rapport a` la warfarine (OR 0,64 [0,46–0,88]) [34].

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

Deux e´tudes ont e´value´ l’inte´reˆt d’un traitement par rivaroxaban en comple´ment du traitement antiagre´gant plaquettaire apre`s un syndrome coronarien aigu. Les e´tudes ATLAS ACS-TIMI 46 [35] et ATLAS ACS 2-TIMI 51 [36] mettaient en e´vidence une augmentation dose-de´pendante des saignements, notamment des saignements intracraˆniens. Ces diffe´rentes e´tudes, relativement bien conduites, ne permettent malheureusement pas de se prononcer sur le pronostic des HIC sous rivaroxaban, car le pronostic des cas rapporte´s est inclus dans l’e´volution des saignements majeurs, sans distinction avec les autres types d’he´morragies. Ne´anmoins, la fre´quence des HIC sous rivaroxaban dans ces e´tudes semble infe´rieure a` celle observe´e sous warfarine. L’incidence re´elle dans l’utilisation courante du produit reste a` e´valuer, ce qui ne pourra eˆtre re´alise´ qu’a` partir des donne´es de pharmacovigilance et ne´cessitera du temps. En dehors des essais the´rapeutiques, des cas cliniques isole´s d’HIC sous rivaroxaban ont e´te´ rapporte´s dans la litte´rature. L’e´volution e´tait spontane´ment favorable en l’absence de traitement he´mostatique mais quasiment aucune donne´e biologique n’e´tait mentionne´e.

5

souris, il e´tait mis en e´vidence un effet du CCP, du plasma frais congele´ (PFC) et du rFVIIa qui limitaient significativement le volume de l’he´matome intrace´re´bral [41]. Ce mode`le permettait en outre de montrer un effet dose du CCP. Il faut e´galement noter que le TP n’est une fois de plus pas corrige´ par l’adjonction de me´dicaments re´versants, mais l’activite´ du facteur Xa est restaure´e. Enfin, un antidote spe´cifique sous la forme d’un substitut de facteur Xa avec une forte affinite´ pour les me´dicaments anti-Xa est en cours de de´veloppement [42]. Ses re´sultats chez le lapin semblent prometteurs : apre`s perfusion de rivaroxaban puis de l’antidote, le volume de saignement est identique au volume de saignement du groupe te´moin dans un mode`le de lace´ration he´patique. De plus, cet effet antagoniste s’exerce sur tous les me´dicaments ayant une activite´ anti-Xa, y compris par liaison a` l’antithrombine III (HBPM et fondaparinux notamment). Ne´anmoins, ce produit ne sera pas disponible en clinique avant plusieurs anne´es. 4. Apixaban (E´liquisW) 4.1. Pharmacologie de l’apixaban

3.3. Alternatives the´rapeutiques pour la re´version du rivaroxaban Quelques e´tudes expe´rimentales ont e´te´ publie´es sur la re´version du rivaroxaban, chez l’Homme ou l’animal. Dans une e´tude chez le rat, il e´tait montre´ que les CCP a` 50 UI/ kg, les CCPa a` 100 UI/kg et le rFVIIa a` 400 mg/kg diminuaient significativement le temps de saignement apre`s une dose excessive de rivaroxaban simulant un surdosage [37]. Dans cette meˆme e´tude, chez des babouins expose´s a` une haute dose de rivaroxaban, le rVFIIa en perfusion continue ne corrigeait que partiellement le temps de saignement alors que les CCPa le faisaient revenir a` la normale pendant la dure´e de la perfusion. Il est a` noter que ni les CCPa, ni le rFVIIa ne corrigeaient le TQ, ce qui est cohe´rent avec les donne´es pharmacologiques du rivaroxaban. Chez le lapin, les CCP et le rFVIIa corrigeaient partiellement les parame`tres biologiques de la coagulation e´value´s en thromboe´lastographie et thrombinographie, mais ne corrigeaient pas le volume de saignement apre`s une le´sion he´patosple´nique ou le temps de saignement a` l’oreille [38]. Ces e´tudes in vivo, re´alise´es chez l’animal, sont comple´te´es par 3 e´tudes in vitro chez le volontaire sain. Une premie`re e´tude montrait que les CCP a` la dose de 50 UI/kg corrigeaient l’allongement du TQ lors de la prise de rivaroxaban a` la dose de 20 mg deux fois par jour [24]. Dans une seconde e´tude, la re´version du rivaroxaban par des CCP, du rFVIIa ou des CCPa apre`s ingestion du rivaroxaban, des e´chantillons de sang e´taient pre´leve´s et l’efficacite´ de l’anticoagulation e´tait mesure´e par test de ge´ne´ration de thrombine. La re´version du rivaroxaban e´tait effectue´e in vitro au moyen des CCP, des CCPa ou du rFVIIa a` des concentrations croissantes. Les CCP a` une concentration de 0,25 et de 0,5 U/mL (correspondant respectivement a` une posologie de 12,5 et 25 U/kg) corrigeaient la ge´ne´ration totale de thrombine, mais le rFVIIa ne corrigeait, quelle que soit sa concentration, que les parame`tres cine´tiques. Les CCPa corrigeaient tous les parame`tres aux concentrations de 0,25 U/mL et de 0,5 U/ml (correspondant a` une posologie de 20 et 40 U/kg). Il est a` noter qu’une surcorrection pouvait survenir aux posologies e´leve´es de CCP et de CCPa. Cet e´le´ment est a` prendre en compte en raison du risque thrombotique probable mais mal connu, lie´ a` ces produits [39]. Ces constatations sont confirme´es par une autre e´tude chez le volontaire sain [40]. Cette e´tude montre de plus que la re´version de l’effet du rivaroxaban requiert une dose moins e´leve´e de CCP lorsque le test de ge´ne´ration de thrombine est re´alise´ sur du sang total. En revanche, dans un mode`le d’he´morragie intrace´re´brale chez la

L’apixaban est un inhibiteur se´lectif du facteur Xa (Fig. 1) [43]. Sa biodisponibilite´ par voie orale est de 50 %, son taux de fixation aux prote´ines plasmatiques de 87 % (Tableau 1). Apre`s ingestion, la concentration plasmatique maximale est obtenue en 1 a` 2 heures. L’absorption n’est pas modifie´e par la prise alimentaire ; elle se de´roule tout au long du tractus gastrointestinal. Le volume de distribution est faible (environ 0,31 L/kg) et la demi-vie d’e´limination est en moyenne de 12 heures. Le me´tabolisme de l’apixaban fait intervenir principalement les isoenzymes CYP3A4/5 [44]. L’apixaban est e´galement un substrat de la glycoprote´ine P (P-gp). L’e´limination est principalement fe´cale. La seconde voie d’e´limination est re´nale intervenant a` hauteur de 27 %. Une e´limination intestinale et biliaire sont e´galement note´es, de moindre importance. L’apixaban inhibe se´lectivement le facteur Xa, avec une constante d’inhibition de 0,08 nM, soit une inhibition 30 000 fois plus importante que pour les autres prote´ases humaines [43]. L’activite´ anti-Xa de l’apixaban suit une relation line´aire avec la concentration plasmatique ; elle est e´value´e par dosage chromoge´nique selon la me´thode Rotachrom Heparin [7,30]. Le TQ, l’INR et le TCA sont peu modifie´s par l’apixaban, mais les changements sont variables d’un patient a` l’autre. Ainsi, il n’est pas recommande´ de pratiquer ces tests pour suivre une anticoagulation par apixaban [7]. L’activite´ anti-Xa spe´cifique de l’apixaban attendue lors d’un traitement a` la dose de 2,5 mg deux fois par jour est comprise entre 0,84 et 1,3 UI/mL (Tableau 2). Du fait de son me´tabolisme, aucun ajustement de posologie n’est pre´vu en cas d’insuffisance re´nale le´ge`re a` mode´re´e. L’apixaban est contre-indique´ en cas d’insuffisance re´nale avec une clairance de la cre´atinine infe´rieure a` 15 mL/min, d’insuffisance he´patique, de grossesse ou d’allaitement. En conse´quence, il est recommande´ d’utiliser une dose re´duite d’apixaban en cas de prise concomitante de me´dicaments inhibiteurs des CYP3A4 ou des P-gp, et d’e´viter la prise d’apixaban en cas de prise d’inducteurs des CYP3A4 ou des P-gp [7]. 4.2. E´pide´miologie des he´morragies intracraˆniennes sous apixaban Les e´tudes ARISTOTLE [45] et ARISTOTLE-J [46] comparaient l’efficacite´ et la se´curite´ de l’apixaban a` celle des AVK pour la pre´vention des embolies dans la fibrillation auriculaire non valvulaire. Au total, 9231 patients ont rec¸u de l’apixaban, et 9127 des AVK. Concernant la survenue d’une HIC, l’odds-ratio e´tait

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

6

largement en faveur de l’apixaban (OR 0,42 [0,30–0,58]). Il est inte´ressant de noter que la re´duction du risque de saignement intrace´re´bral impute´e au traitement par apixaban est plus importante chez les patients les plus a` risque de saignement selon le score HAS-BLED [47]. Deux e´tudes ont e´value´ la survenue de saignement au cours de la prise d’apixaban en combinaison avec un traitement antiagre´gant plaquettaire apre`s un syndrome coronarien aigu [48,49]. Contrairement aux autres NACO, l’apixaban majore le risque de saignement, sans diminuer significativement le risque de nouvel accident ische´mique. L’apixaban n’a donc pas d’indication apre`s syndrome coronarien aigu. 4.3. Alternatives the´rapeutiques pour la re´version de l’apixaban Les donne´es disponibles se limitent a` une e´tude expe´rimentale. Un travail re´alise´ chez le lapin s’est inte´resse´ a` la re´version de l’anticoagulation par apixaban au moyen de rFVIIa, de CCP ou de fibrinoge`ne [50]. Si les parame`tres biologiques semblent en partie corrige´s par le rFVIIa ou le CCP, il reste que le temps de saignement n’est lui pas modifie´ par ces produits. Le concentre´ de fibrinoge`ne aggrave meˆme le saignement. Il n’existe actuellement aucune donne´e clinique sur la re´version de l’apixaban. Il n’existe pas non plus de cas cliniques ou de se´ries d’he´morragies sous apixaban. ˆ nienne sous NACO 5. Prise en charge d’une he´morragie intracra Il apparaıˆt donc que les 3 NACO actuellement prescrits dans la fibrillation atriale re´duisent tous de moitie´ le risque de survenue d’HIC, sans diffe´rence de´tectable entre eux [51]. Ne´anmoins, un risque he´morragique ce´re´bral persiste. Un certain nombre de recommandations sont communes a` tous les HIC survenant sous NACO. Avant tout, il convient si possible de s’enque´rir de l’aˆge du patient, de son poids, de l’indication et de la dose de me´dicament, du nombre de prises par jour et surtout de l’heure de la dernie`re prise. Le traitement doit eˆtre e´videmment interrompu. La fonction re´nale doit eˆtre ve´rifie´e (clairance de la cre´atinine selon MDRD ou Cockcroft). Le laboratoire d’he´mostase re´fe´rent doit eˆtre contacte´ de manie`re a` de´cider du bilan sanguin a` re´aliser imme´diatement en fonction des possibilite´s locales. A` distance, il est capital de ne pas oublier la de´claration a` la pharmacovigilance. Par analogie avec les he´morragies intracraˆniennes sous AVK, la normalisation de l’he´mostase apre`s HIC sous NACO est un objectif prioritaire. Dans ce cadre, une strate´gie de re´version doit eˆtre tente´e. 5.1. E´tude animale Une seule e´tude a teste´ diffe´rentes the´rapeutiques de re´version du dabigatran dans un mode`le d’HIC chez la souris. Les animaux e´taient anticoagule´s par gavage de dabigatran e´te´xilate. L’HIC e´tait re´alise´e par injection intraparenchymateuse de collage´nase apre`s tre´panation chez des souris anesthe´sie´es. Trente minutes apre`s l’HIC, trois strate´gies de re´version e´taient compare´es : rVIIa (8 mg/ kg), CCP (100 UI/kg) ou PFC de souris (200 microlitres soit 10 mL/ kg). Le volume de l’HIC e´tait e´value´ a` 24 heures apre`s sacrifice des animaux. Dans ce travail, seuls les CCP permettaient de re´duire significativement l’extension de l’HIC [52]. En ce qui concerne le rivaroxaban, dans un mode`le d’HIC chez la souris, il e´tait mis en e´vidence un effet du CCP, du PFC et du rFVIIa qui limitaient significativement le volume de l’he´matome intrace´re´bral [41]. Ce mode`le permettait en outre de montrer un effet dose du CCP. Il faut e´galement noter que le TQ n’est une fois de plus pas corrige´ par l’adjonction de me´dicaments re´versants, mais l’activite´ du facteur Xa est restaure´e.

5.2. Chez l’Homme En dehors des essais cliniques, l’expe´rience est restreinte, peu d’e´tudes ont e´value´ la re´version du dabigatran en cas d’HIC. Il s’agit de cas cliniques ou de se´ries re´trospectives avec un faible nombre de patients. Elles concernent le plus souvent des HIC conse´cutives a` un traumatisme craˆnien. Dans une e´tude re´trospective monocentrique, l’ensemble des dossiers me´dicaux des patients victimes d’un traumatisme craˆnien secondaire a` une chute sur une pe´riode de 2 mois (fe´vrier 2011 a` mars 2011) a e´te´ revu [53]. Sur 45 patients, 5 e´taient anticoagule´s par dabigatran et 15 par warfarine. Sur les 5 patients traite´s par dabigatran, un traitement antiplaquettaire e´tait associe´ pour 3 d’entre eux (2 par aspirine et 1 par clopidogrel). De fac¸on surprenante, 2 patients avaient une double anticoagulation par dabigatran et warfarine, ce qui correspondait peut-eˆtre a` une pe´riode de relais. Bien que l’e´tude soit monocentrique, les strate´gies de re´version du dabigatran pour ces 5 patients e´taient tre`s he´te´roge`nes : rFVIIa (4 patients), PFC (4 patients), et he´modialyse intermittente (2 patients). L’aggravation de l’HIC (e´value´e par TDM ce´re´brale) e´tait plus fre´quente chez les patients anticoagule´s par dabigatran (4 patients sur 5) que par warfarine (3 patients sur 15). La mortalite´ secondaire a` l’HIC e´tait nulle chez les patients sous warfarine et de 40 % chez les patients traite´s par dabigatran. Les autres travaux sont plus anecdotiques. Les strate´gies de re´version e´taient les suivantes : rFVIIa (1 patient) [54], CCP (1 patient) et he´modialyse intermittente (1 patient) [55], PFC [56] voire absence de re´version [56,57]. Les e´volutions sont disparates et ne permettent pas de porter des conclusions sur l’efficacite´ de ces strate´gies. Des propositions de prise en charge d’une he´morragie intracraˆnienne lors d’un traitement par dabigatran ou rivaroxaban ont e´te´ e´mises par le GIHP [15]. Ces propositions s’appuient sur les donne´es expe´rimentales et n’ont pas pu eˆtre valide´e chez l’Homme pour l’instant. En cas de saignement intracraˆnien critique, une administration de CCP a` 50 UI/kg ou de CCP active´s (CCPa ; FEIBA1) a` 30 a` 50 UI/kg est propose´e. La dose de CCP est le double de celle qui est recommande´e dans le surdosage en AVK. Les CCPa sont utilise´s chez l’he´mophile mais a` des doses deux fois plus importantes. Ce traitement ne corrigera pas comple`tement les anomalies des tests biologiques d’he´mostase. Le risque thrombotique des fortes doses de CCP ou de FEIBA est mal connu [15]. Il convient de rappeler que le pronostic des HIC sous anticoagulant est de´pendant de l’expansion de l’he´morragie dont le risque est majeur dans les premie`res 24 heures : par conse´quent, la re´version doit eˆtre effectue´e le plus pre´cocement possible. Aucun cas de recours isole´ a` l’he´modialyse apre`s he´matome intraparenchymateux ce´re´bral sous dabigatran n’a a` notre connaissance e´te´ rapporte´ dans la litte´rature. Un patient conscient, avec un he´matome sous-dural aigu, a be´ne´ficie´ d’une injection de CCPa a` la dose de 8 U/kg suivie d’une he´modialyse de 3 heures : la concentration plasmatique est passe´e de 312 ng/mL a` l’admission a` 29 ng/mL en fin de dialyse. L’e´vacuation de l’he´matome sous-dural n’e´tait malgre´ tout re´alise´e qu’au 4e jour [55]. Le contact avec le laboratoire d’he´mostase de re´fe´rence sera maintenu lors de toute la prise en charge du patient : un nouveau bilan biologique pourra eˆtre de´cide´ en concertation avec le service compe´tent afin d’e´valuer la coagulation apre`s antagonisation. Il n’existe pas de donne´e clinique sur la prise en charge d’une he´morragie intracraˆnienne sous apixaban. Les propositions du GIHP sur la prise en charge en urgence d’une he´morragie critique sous rivaroxaban ne s’appliquent pas a` l’apixaban, faute de donne´es suffisantes. Les recommandations europe´ennes sur la prise en charge de l’he´morragie chez le traumatise´ proposent les

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

CCP a` la dose de 50 UI/kg en cas de traitement pre´alable par l’apixaban [58]. 6. Conclusion La prise en charge des he´morragies ce´re´brales sous traitement anticoagulant ne´cessite la normalisation en urgence de l’he´mostase. Cette ne´cessite´, de´montre´e pour les AVK, s’applique e´galement aux traitements par NACO. En l’absence d’antidotes spe´cifiques disponibles en clinique, le GIHP a e´mis les propositions de´crites ci-dessus. Celles-ci sont probablement amene´es a` e´voluer en fonction des connaissances qui vont progressivement s’accumuler sur l’utilisation des NACO. Cet enrichissement ne´cessite que tout accident lie´ a` leur emploi, et particulie`rement les he´morragies ce´re´brales du fait de leur gravite´, soit de´clare´ en pharmacovigilance. Cet effort est d’autant plus ne´cessaire que les NACO ont une pharmacologie tre`s diffe´rente des AVK, classe the´rapeutique prescrite depuis des de´cennies et pour laquelle une prise en charge codifie´e a mis du temps a` eˆtre de´finie et adopte´e. ˆ ts De´claration d’inte´re Audibert G : honoraires en tant qu’expert pour BoehringerIngelheim, Bristol-Myers-Squibb, LFB. Toussaint-Hacquard M : honoraires en tant qu’expert pour Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb. Les autres auteurs : aucun. Re´fe´rences [1] Fang MC, Chang Y, Hylek EM, Rosand J, Greenberg SM, Go AS, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141:745–52. [2] Flibotte JJ, Hagan N, O’Donnell J, Greenberg SM, Rosand J, Warfarin. hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhage. Neurology 2004;63: 1059–64. [3] Toyoda K, Okada Y, Minematsu K, Kamouchi M, Fujimoto S, Ibayashi S, et al. Antiplatelet therapy contributes to acute deterioration of intracerebral hemorrhage. Neurology 2005;65:1000–4. [4] Huttner HB, Schellinger PD, Hartmann M, Kohrmann M, Juettler E, Wikner J, et al. Hematoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulant therapy : comparison of acute treatment strategies using vitamin K, fresh frozen plasma, and prothrombin complex concentrates. Stroke 2006;37:1465–70. [5] Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012;87 Suppl. 1:S119–26. [6] Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate : a new oral thrombin inhibitor. Circulation 2011;123:1436–50. [7] Kortchinsky T, Vigue´ B, Samama CM. Antagonisation des he´parines et des nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim 2013;32:37–49. [8] Stangier J, Rathgen K, Sta¨hle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64: 292–303. [9] Troconiz IF, Tillmann C, Liesenfeld K-H, Scha¨fer H-G, Stangier J. Population pharmacokinetic analysis of the new oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate (BIBR 1048) in patients undergoing primary elective total hip replacement surgery. J Clin Pharmacol 2007;47:371–82. [10] Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15 Suppl. 1:9S–16S. [11] Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development. Clin Pharmacokin 2009;48:1–22. [12] Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, Wiegert E, Moschetti V, Slowinski T, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thromb Haemost 2013;109: 596–605. [13] Stangier J, Rathgen K, Sta¨hle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokin 2010;49: 259–68. [14] Stangier J, Sta¨hle H, Rathgen K, Roth W, Shakeri-Nejad K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, are not affected by moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol 2008;48:1411–9.

7

[15] Pernod G, Albaladejo P, Godier A, Samama CM, Susen S, Gruel Y, et al. Prise en charge des complications he´morragiques graves et de la chirurgie en urgence chez les patients recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’inte´reˆt en He´mostase Pe´riope´ratoire (GIHP) – mars 2013. Ann Fr Anesth Reanim 2013;32:691–700. [16] Lauer A, Cianchetti FA, Van Cott EM, Schlunk F, Schulz E, Pfeilschifter W, et al. Anticoagulation with the oral direct thrombin inhibitor dabigatran does not enlarge hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. Circulation 2011;124:1654–62. [17] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51. [18] Friberg L, Rosenqvist M, Lip GYH. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation 2012;125:2298–307. [19] Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, Yang S, Nakamya J, Brueckmann M, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation 2013;127:634–40. [20] Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The long-term multicenter observational study of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELY-ABLE) study. Circulation 2013;128:237–43. [21] Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007;120:700–5. [22] Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, Sepulveda E, Park J, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121:3554–62. [23] Levy JH, Faraoni D, Spring JL, Douketis JD, Samama CM. Managing new oral anticoagulants in the perioperative and intensive care unit setting. Anesthesiology 1466;2013:1466–74. [24] Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573–9. [25] Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Crackowski JL, et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012;108:217–24. [26] Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–80. [27] Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006;46: 549–58. [28] Moore KT, Plotnikov AN, Thyssen A, Vaccaro N, Ariyawansa J, Burton PB. Effect of multiple doses of omeprazole on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of rivaroxaban. J Cardiovasc Pharmacol 2011;58: 581–8. [29] Dewald TA, Becker RC. The pharmacology of novel oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2014;37:217–33. [30] Samama MM, Amiral J, Guinet C, Perzborn E, Depasse F. An optimised, rapid chromogenic assay, specific for measuring direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban) in plasma. Thromb Haemost 2010;104:1078–9. [31] Samama MM, Martinoli J-L, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G, Depasse F, et al. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2010;103:815–25. [32] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91. [33] Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, Momomura S-i, Uchiyama S, Goto S, et al. Rivaroxaban vs warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation. Circ J 2012;76:2104–11. [34] Bruins Slot K, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2013;8. http://dx.doi.org/10.1002/14651858. CD008980.pub2.2013 [CD008980]. [35] Mega J, Braunwald E, Mohanavelu S, Burton P, Poulter R, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29–38. [36] Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Murphy SA, Plotnikov A, Gotcheva N, et al. Comparison of the efficacy and safety of two rivaroxaban doses in acute coronary syndrome (from ATLAS ACS 2-TIMI 51). Am J Cardiol 2013;112: 472–8. [37] Perzborn E, Gruber A, Tinel H, Marzec UM, Buetehorn U, Buchmueller A, et al. Reversal of rivaroxaban anticoagulation by haemostatic agents in rats and primates. Thromb Haemost 2013;110:162–72. [38] Godier A, Miclot A, Le Bonniec B, Durand M, Fischer A-M, Emmerich J, et al. Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anesthesiology 2012;116: 94–102. [39] Godier A, Susen S, Samama C-M. Treatment of massive bleeding with prothrombin complex concentrate: argument against. J Thromb Haemost 2010;8: 2592–5.

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003

G Model

ANNFAR-5431; No. of Pages 8 8

V. Derlon et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation xxx (2014) xxx–xxx

[40] Dinkelaar J, Molenaar PJ, Ninivaggi M, de Laat B, Brinkman HJM, Leyte A. In vitro assessment, using thrombin generation, of the applicability of prothrombin complex concentrate as an antidote for Rivaroxaban. J Thromb Haemost 2013;11:1111–8. [41] Zhou W, Zorn M, Nawroth P, Butehorn U, Perzborn E, Heitmeier S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with rivaroxaban. Stroke 2013;44:771–8. [42] Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Med 2013;19:446–51. [43] Wong PC, Pinto DJP, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis 2011;31: 478–92. [44] Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, Humphreys WG, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74–81. [45] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92. [46] Ogawa S, Shinohara Y, Kanmuri K. Safety and efficacy of the oral direct factor xa inhibitor apixaban in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. The ARISTOTLE-J study. Circ J 2011;75:1852–9. [47] Lopes RD, Al-Khatib SM, Wallentin L, Yang H, Ansell J, Bahit MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1749–58. [48] APPRAISE Steering Committee Investigators, Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, Cools F, Crea F, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for prevention of acute ischemic and safety events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877–85.

[49] Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365: 699–708. [50] Martin A-C, Le Bonniec B, Fischer A-M, Marchand-Leroux C, Gaussem P, Samama C-M, et al. Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate, and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis. Int J Cardiol 2013;168:4228–33. [51] Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, Kumbhani DJ. New oral anticoagulants and the risk of intracranial hemorrhage: traditional and Bayesian metaanalysis and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants in atrial fibrillation. JAMA Neurol 2013;70:1486–90. [52] Zhou W, Schwarting S, Illanes S, Liesz A, Middelhoff M, Zorn M, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke 2011;42:3594–9. [53] Parra MW, Zucker L, Johnson ES, Gullett D, Avila C, Wichner ZA, et al. Dabigatran bleed risk with closed head injuries: are we prepared? J Neurosurg 2013;119:760–5. [54] Garber ST, Sivakumar W, Schmidt RH. Neurosurgical complications of direct thrombin inhibitors – catastrophic hemorrhage after mild traumatic brain injury in a patient receiving dabigatran. J Neurosurg 2012;116:1093–6. [55] Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61:487–9. [56] Wassef SN, Abel TJ, Grossbach A, Viljoen SV, Jackson AW, Howard 3rd MA, et al. Traumatic intracranial hemorrhage in patients taking dabigatran: report of 3 cases and review of the literature. Neurosurgery 2013;73:E368–74. [57] Awad AJ, Walcott BP, Stapleton CJ, Yanamadala V, Nahed BV, Coumans J-V. Dabigatran, intracranial hemorrhage, and the neurosurgeon. Neurosurg Focus 2013;34:E7. [58] Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, et al. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2013;17:R76.

Pour citer cet article : Derlon V, et al. He´morragies ce´re´brales et nouveaux anticoagulants. Ann Fr Anesth Reanim (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2014.07.003