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Tissu conjonctif de soutien et genèse des prolapsus
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 38 (2010) 388–393
Revue ge´ne´rale
Tissu conjonctif de soutien et gene`se des prolapsus Connective tissue and prolapse genesis F. Tremollieres MCU-PH en me´decine et biologie du de´veloppement et de la reproduction, centre de me´nopause, hoˆpital Paule-de-Viguier, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 15 mai 2009 Accepte´ le 12 mars 2010
La physiopathologie des troubles de la statique pelvienne reste encore, a` ce jour, non entie`rement e´lucide´e. Le vieillissement physiologique et la multiparite´ sont conside´re´s par la plupart des auteurs comme les de´terminants majeurs de ces troubles. L’hypothe`se d’une de´ge´ne´rescence du tissu conjonctif est souvent mise en avant, avec alte´ration de la biosynthe`se du collage`ne et/ou de l’e´lastine conduisant a` une perte d’e´lasticite´ des fibres musculaires. La question d’un roˆle protecteur e´ventuel du traitement hormonal de me´nopause (THM) sur le tissu conjonctif reste par ailleurs discute´e. Les re´sultats re´cents de l’essai randomise´ WHI seraient plutoˆt en faveur d’un roˆle de´le´te`re du THM sur l’incontinence urinaire, lorsque celui-ci est de´bute´ chez des femmes aˆge´es, a` distance de la me´nopause. Les facteurs environnementaux ne peuvent, ne´anmoins, expliquer la gene`se et la progression des troubles de la statique pelvienne dans leur totalite´ et l’existence d’un de´terminisme ge´ne´tique apparaıˆt hautement probable. Celui-ci est, de plus, e´taye´ par la mise en e´vidence d’une he´ritabilite´ des prolapsus ge´nitaux et l’ante´ce´dent familial est conside´re´ comme un facteur de risque classique. Pour autant, la caracte´risation de leurs me´canismes mole´culaires reste limite´e, compte tenu du caracte`re multifactoriel de l’atteinte tissulaire du plancher pelvien, la de´hiscence organique repre´sentant le terme ultime de cette de´ge´ne´rescence. Expe´rimentalement, les mode`les de souris transge´niques inactive´s pour diffe´rents ge`nes candidats permettent de mieux appre´hender la physiopathologie des prolapsus ge´nitaux. L’invalidation chez la souris du ge`ne codant pour la lysyl oxydase-like 1 (LOXL1), tout comme de celui de la fibulin-5, induit une e´lastinopathie qui alte`re tous les tissus qui contiennent des fibres e´lastiques, avec apparition d’un prolapsus ute´rin dans le post-partum. De meˆme, des ge`nes home´otiques, tels HOXA11, seraient implique´s dans la gene`se du prolapsus. La meilleure compre´hension des de´terminants des troubles de la statique pelvienne et notamment des facteurs de pre´disposition ge´ne´tique ne peut qu’ouvrir des perspectives de traitements me´dicaux, en comple´ment ou substitution des traitements chirurgicaux. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Prolapsus pelvien Tissu conjonctif Collage`ne De´terminisme ge´ne´tique Vieillissement Ge`nes home´otiques
A B S T R A C T
Keywords: Pelvic organ prolapse Connective tissue Collagen Genetic factors Aging Homeobox genes
The pathophysiology of pelvic floor disorders still remains not well understood. Increasing age as well as vaginal multiparity are the main commonly accepted factors. The hypothesis of a defect of connective tissues of the pelvic floor with aging due to collagen deficiency and/or elastic fiber degradation is often highlighted. The issue of a potential protective role of HRT is also discussed although the recent results from the WHI would suggest a negative impact of HRT on urinary incontinence, especially when HRT is initiated in elderly women, far from the menopause. Nevertheless, environmental factors cannot explain the full pathogenesis of pelvic organ prolapse (POP) and the contribution of genetic factors to the development of pelvic floor disorders is widely recognized. Support for a genetic influence on POP derives from reports suggesting that heritability is a strong contributing factor and a familial history of POP is considered as a classical risk factor. However, the characterization of the underlying molecular mechanisms remains limited, since POP may be considered the end result of a multifactorial process leading to destruction of vaginal wall connective tissue. Experimental studies in mice with null mutations in the genes encoding different putative factors involved in elastic fibers remodeling and homeostasis are crucial in the understanding of the pathogenesis of POP. Mice with null mutation in the
Adresse e-mail : [email protected]. 1297-9589/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2010.04.005
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gene encoding lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) or fibulin-5, demonstrate signs of elastinopathy including the development of a POP in the postpartum. Likewise, homeobox genes such as HOXA11, which are essential in the embryonic development of the urogenital tract might also be involved in the pathogenesis of POP. The better understanding of the underlying determinants of pelvic floor disorders with a special focus on genetic factors may offer new therapeutic strategies, in addition to or replacement of surgical procedures. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La fre´quence des prolapsus ge´nitaux augmente avec l’aˆge, bien que cette pathologie puisse eˆtre observe´e a` tous les aˆges de la vie. Pour les ame´ricains, le risque cumule´ d’eˆtre ope´re´ tout au long de la vie d’un trouble de la statique pelvienne est de l’ordre de 11 % avec environ 300 000 interventions annuelles [1,2]. Le support des organes pelviens est assure´ par l’interaction des formations musculaires constituant le plancher pelvien et des structures fibroligamentaires, dont certaines lui sont intrique´es. La station et la locomotion e´rige´es chez l’humain ont e´te´ a` l’origine d’importantes modifications du squelette pelvien, ainsi que des muscles et des formations fibroligamentaires, permettant de supporter les contraintes me´caniques et dynamiques. Dans les conditions normales, au moment de l’effort, les forces re´sultantes de la pression intra-abdominale sont dirige´es en bas et vers le pubis, la concavite´ sacre´e et le pe´rine´e poste´rieur, effac¸ant ainsi le point faible de la fente uroge´nitale. Le cap vaginal s’efface avec horizontalisation du vagin et de´placement vers le bas mais surtout vers l’arrie`re des principaux visce`res pelviens : vessie et ure`tre, tube ge´nital et rectum. Au moment de la pousse´e, il existe un effacement du cap ure´trove´sical avec de´placement simultane´ des deux berges du col ve´sical, puis une ouverture du cap vaginal, tandis que le col ute´rin vient appuyer sur la face ante´rieure du rectum verrouillant le cul de sac de Douglas et prenant appui sur le raphe´ anococcygien qui constitue une barrie`re particulie`rement solide. Il est donc indispensable que les diffe´rentes structures qui assurent le maintien des organes pelviens conservent leur souplesse et leur trophicite´ de manie`re a` maintenir l’orientation correcte du tube ge´nital et l’inte´grite´ pelvienne [3]. La physiopathologie des troubles de la statique pelvienne reste encore, a` ce jour, non entie`rement e´lucide´e. Les prolapsus peuvent eˆtre lie´s a` une le´sion traumatique des releveurs de l’anus, a` une de´nervation de la musculature du plancher pelvien ou une le´sion des fascias, secondairement a` diffe´rents traumatismes obste´tricaux ou chirurgicaux. Des anomalies du tissu conjonctif de soutien ou de la biosynthe`se du collage`ne peuvent constituer des facteurs contributifs ou eˆtre directement en cause dans la gene`se du prolapsus. Les alte´rations sont souvent pre´coces mais peuvent rester longtemps masque´es tant que persistent une bonne trophicite´ tissulaire et une tonicite´ musculaire suffisante. Les premiers signes surviennent en ge´ne´ral vers la cinquantaine, voire plus tard, favorise´s par le vieillissement tissulaire et par la carence estroge´nique de la me´nopause, avec disparition progressive des fibres e´lastiques remplace´es par du collage`ne et atrophie progressive de l’ensemble des structures tissulaires pelviennes [3]. Sche´matiquement, les principaux de´terminants des troubles de la statique pelvienne [4–10] peuvent eˆtre divise´s en trois classes (Tableau 1) : les de´terminants de cause ge´ne´tique susceptibles d’interfe´rer avec le de´veloppement et la croissance normale du tissu conjonctif de soutien ; les facteurs lie´s a` la reproduction ; les facteurs acquis de de´gradation de la statique pelvienne. Nous n’aborderons pas ici les causes neurologiques des prolapsus, qu’elles soient lie´es a` une atteinte du nerf pudental ou plus ge´ne´ralement a` une neuropathie d’e´tirement et qui sont
souvent rencontre´es dans un contexte obste´trical ou chirurgical, meˆme si on ne peut pas e´liminer la possibilite´ d’une de´ge´ne´rescence lie´e a` l’aˆge. Le but de cette revue est plus d’aborder la physiopathologie des prolapsus sous l’angle de la physiologie du tissu conjonctif de soutien et du roˆle joue´ par les facteurs ge´ne´tiques ou lie´s au vieillissement et a` la carence hormonale de la me´nopause. 1. Prolapsus et vieillissement physiologique Le vieillissement physiologique est conside´re´ par la plupart des auteurs comme un des facteurs majeurs associe´ aux prolapsus pelviens. Un travail re´cent issu de la cohorte NHANES [11] rapporte une augmentation de la fre´quence des troubles de la statique pelvienne (incluant incontinence urinaire et fe´cale, et les prolapsus ge´nitaux), qui passe de 9,7 % chez les femmes de 20 a` 39 ans, a` 36,8 % pour les femmes de 60 a` 79 ans et a` 49,7 % chez celles de plus de 80 ans. Ne´anmoins, cette augmentation est surtout lie´e a` la majoration de l’incidence de l’incontinence urinaire et fe´cale, plus que de celle des prolapsus. D’autres e´tudes montrent e´galement qu’apre`s ajustement pour les facteurs confondants et notamment la multiparite´ ou l’obe´site´, la fre´quence des prolapsus n’est pas majore´e de manie`re significative avec l’aˆge [5,12]. De meˆme, dans une e´tude transversale chez 971 femmes, la fre´quence des cystoce`les et des rectoce`les augmenterait jusqu’a` la soixantaine, puis diminuerait au-dela` de 60 ans [13]. La fre´quence des prolapsus ute´rins apparaıˆtrait, par contre, en augmentation line´aire avec l’aˆge et une e´tude chez 410 femmes [14] rapporte une augmentation de 12 % en 5 ans des prolapsus, alors meˆme que les femmes restaient asymptomatiques. Ne´anmoins, la` e´galement, certaines e´tudes sont moins affirmatives [12,15] et l’aggravation automatique d’un trouble de la statique pelvienne avec l’aˆge chez un individu donne´ ne serait pas un postulat obligatoire. Les me´canismes de l’impact du vieillissement sur la trophicite´ des tissus de soutien paravaginal restent mal appre´hende´s. L’hypothe`se d’une de´ge´ne´rescence du tissu conjonctif de soutien est souvent mise en avant. En particulier, une alte´ration de la biosynthe`se du collage`ne ou de l’e´lastine, conduisant a` une perte d’e´lasticite´ des fibres musculaires du tissu conjonctif, a e´te´ rapporte´e par plusieurs e´tudes [15–21]. La fre´quence de l’incontinence et des prolapsus ge´nitaux associe´e aux maladies ge´ne´tiques du collage`ne (syndroˆme de Marfan ou d’Ehlers-Danlos) confirme le roˆle de cette prote´ine et plus globalement, de l’importance d’un tissu de soutien normal dans la physiopathologie des prolapsus [23,24]. Plusieurs e´tudes ont montre´ une diminution du collage`ne tissulaire des fascias paravaginaux ou des structures ligamentaires de soutien chez les femmes souffrant de prolapsus avance´s (stade III–IV) par rapport aux controˆles [16]. Pour d’autres auteurs, la diminution de la re´sistance a` la traction du tissu conjonctif serait plus lie´e a` des anomalies qualitatives du collage`ne avec une diminution du collage`ne de type I. Dans une e´tude visant a` e´tudier la re´partition des diffe´rents types de collage`ne dans l’arc tendineux du fascia pelvien en fonction du statut me´nopausique, Moalli et al. [17] montre une diminution du rapport collage`ne de type I/collage`ne de type III + V chez les femmes me´nopause´es, a` l’origine d’une diminution de la re´sistance a` la traction de cet arc tendineux. Par contre, chez les femmes recevant un traitement
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Tableau 1 Principaux de´terminants des prolapsus ge´nitaux. Facteurs de pre´disposition
Facteurs lie´s a` la reproduction
Facteurs de de´gradation de la statique pelvienne
Facteurs ge´ne´tiques HOXA11 Lamilin g1 (LAMC1) Lysyl oxydase-like 1 (LOXL1) ; fibulin-5 ; fibulin-3 Skeletal muscle heavy-chain polypeptide 3 (MYH3) Myosin binding protein H (MyBP-H) Facteurs nutritionnels Facteurs de pre´disposition fœto-maternel Multiparite´ Macrosomie fœtale Facteurs obste´tricaux (neuropathie pudendale d’e´tirement et de compression) Augmentation de la dure´e de la 2e`me phase du travail Utilisation des forceps Pre´sentation de´fle´chie ou pre´sentation du sie`ge De´chirures pe´rine´ales Vieillissement Me´nopause Obe´site´ et hypotonies abdominales Constipation chronique Pathologies pulmonaires chroniques (asthme, BPCO. . .) Diabe`te Tabac Corticothe´rapie syste´mique Anomalies de courbure du rachis Chirurgie pelvienne (tumeur pelvienne volumineuse, HTX) Hyperpression abdominale chronique (halte´rophilie. . .)
BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; HTX : hyste´rectomie.
hormonal de me´nopause (THM), le rapport n’e´tait pas modifie´ et comparable a` celui de femmes non me´nopause´es. Une augmentation de l’expression de certaines me´tallo-prote´inases (MMPs), notamment les MMP-1, -2 et -9 qui sont implique´es dans le catabolisme des macromole´cules de la matrice extracellulaire du tissu conjonctif, jouerait e´galement un roˆle dans l’alte´ration de la re´sistance me´canique de ce tissu et faciliterait la survenue d’un prolapsus [15]. Une diminution du contenu en e´lastine du tissu conjonctif des fascias endopelviens a e´galement e´te´ rapporte´e par des travaux re´cents [21] chez des patientes porteuses d’un prolapsus ge´nital. Une diminution de l’expression du ge`ne LOX et de 2 de ses isoformes (LOXL1 et LOXL2) pourrait eˆtre responsable de ces anomalies de synthe`se de l’actine (cf. infra, causes ge´ne´tiques) et contribuer aux troubles de la statique pelvienne. Par ailleurs, une diminution du nombre des cellules musculaires lisses [18,22], tout comme des anomalies de leur structure au niveau du 1/3 cervical des ligaments ute´rosacre´s [20] ou de la paroi ante´rieure du vagin [19] ont e´te´ rapporte´es chez des femmes porteuses d’un prolapsus, avec de´sorganisation des bandes musculaires et diminution de l’immunomarquage pour l’actine. La mise en e´vidence de telles anomalies chez les femmes non me´nopause´es [19] serait plus de nature a` te´moigner du roˆle de facteurs ge´niques de pre´disposition que d’un effet environnemental ou lie´ a` l’aˆge et meˆme si l’impact de ces derniers ne peut eˆtre comple`tement exclu. Une surexpression au niveau de la paroi ante´rieure du vagin de la caldesmone, prote´ine porteuse de l’actine qui agit comme un facteur inhibiteur de la contractilite´ du muscle lisse contribuerait e´galement a` la perte des fonctions me´caniques du muscle lisse chez les femmes atteintes de prolapsus [25]. De manie`re inte´ressante, une association a e´te´ de´crite entre la survenue d’un prolapsus post-me´nopausique et une plus grande fragilite´ osseuse, ce qui pourrait te´moigner de l’existence de perturbations syste´miques du me´tabolisme du collage`ne. Dans l’essai clinique WHI, une association significative a e´te´ retrouve´e entre le risque de rectoce`le mode´re´ ou se´ve`re et la survenue d’une fracture chez les femmes n’ayant pas rec¸u de THM [26]. De plus, une augmentation de 12 % de la pre´valence fracturaire e´tait retrouve´e pour chaque stade de gravite´ de la rectoce`le (OR = 1,12 [1,01–1,25] ; p = 0,03).
La question d’un roˆle protecteur e´ventuel du THM pour s’opposer aux effets du vieillissement sur le tissu conjonctif reste entie`re. Toutes les structures du tractus uroge´nital fe´minin expriment les re´cepteurs aux estroge`nes, comme ceux a` la progeste´rone [27–29]. Diffe´rentes e´tudes d’observation ont rapporte´ une moins grande fre´quence des prolapsus ge´nitaux ou de l’incontinence d’effort chez les femmes traite´es en postme´nopause [7,30]. D’autres travaux plus re´cents [6,8,31] apparaissent moins affirmatifs et en particulier, l’essai WHI [31,32] serait au contraire en faveur d’un roˆle de´le´te`re du THM sur la biosynthe`se du collage`ne avec une aggravation des troubles urinaires lors de son initiation. Ainsi, dans ce grand essai, il existait a` 1 an, une augmentation de l’incidence de l’incontinence d’effort tout comme des impe´riosite´s mictionnelles chez les femmes initialement asymptomatiques et randomise´es pour recevoir le THM (estroge`nes conjugue´es e´quins + ace´tate de me´droxyprogeste´rone selon un sche´ma combine´ continu) par rapport a` celles ayant rec¸u le placebo (RR = 1,39 [1,27–1,52]). Des re´sultats identiques e´taient e´galement retrouve´s dans le bras estroge`nes seuls (RR = 1,53 [1,37–1,71]), de meˆme qu’une aggravation des symptoˆmes urinaires chez les femmes initialement symptomatiques. De manie`re inte´ressante, cette augmentation e´tait la plus nette chez les femmes les plus aˆge´es, a` distance de la me´nopause par rapport a` celles traite´es en de´but de me´nopause, ce qui pourrait te´moigner comme pour le risque coronarien du roˆle de la feneˆtre d’intervention du THM (RR = 0,76 [0,53–1,06] pour une anciennete´ de me´nopause infe´rieure a` 5 ans vs 1,42 [1,18–1,71] pour une anciennete´ supe´rieure ou e´gale a` 15 ans). De manie`re concordante avec ces re´sultats cliniques, une diminution du collage`ne pe´riure´the´ral a e´te´ mise en e´vidence chez 23 femmes traite´es par 2 mg de vale´rate d’estradiol par rapport aux 23 femmes me´nopause´es ayant rec¸u un placebo [33]. Cette diminution du collage`ne apparaissait lie´e a` une majoration de sa de´gradation avec une augmentation des MMP-2. Le roˆle du THM dans la gene`se des troubles de la statique pelvienne (prolapsus et incontinence urinaire) reste donc discute´ et eu e´gard a` ces derniers re´sultats, il est difficile de recommander la mise en route d’un THM dans le seul but d’ame´liorer les troubles de la statique pelvienne ou de pre´venir les re´cidives apre`s
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traitement chirurgical. Ne´anmoins, il n’est pas possible d’e´liminer la possibilite´ d’un effet trophique be´ne´fique sur le tissu conjonctif de soutien d’un THM qui serait initie´ dans les premie`res anne´es post-me´nopausiques. 2. Facteurs ge´ne´tiques et prolapsus Les facteurs environnementaux ne peuvent expliquer la gene`se et la progression des troubles de la statique pelvienne dans leur totalite´. Des prolapsus se´ve`res peuvent survenir chez de tre`s jeunes femmes ; a` l’inverse, la majorite´ des multipares ne de´velopperont aucun symptoˆme. L’existence d’un de´terminisme ge´ne´tique apparaıˆt donc hautement probable. Celui-ci est, de plus, e´taye´ par la mise en e´vidence d’une he´ritabilite´ des prolapsus ge´nitaux et l’ante´ce´dent familial est conside´re´ comme un facteur de risque classique. Mushkat et al. [34] rapportent un triplement de la pre´valence de l’incontinence urinaire d’effort (IUE) chez les femmes ayant des ante´ce´dents du 1er degre´ souffrant des meˆmes troubles. Pour Norton et al. [35], le risque relatif de prolapsus ge´nital serait de 4,15 en cas d’ante´ce´dent au 1er degre´ de prolapsus. Dans une e´tude chez 178 jeunes femmes nullipares comportant 46 paires de jumelles homozygotes, 24 de jumelles he´te´rozygotes et 38 sœurs non ge´mellaires [36], il existait une meilleure corre´lation pour la mobilite´ du col ve´sical mesure´e par e´chographie lors de la manœuvre de Valsalva au sein des paires monozygotes qu’au sein des paires he´te´rozygotes ou des sœurs non jumelles. Les facteurs ge´ne´tiques expliqueraient ainsi 50 % de la variance de la mobilite´ ve´sicale et ure´thrale dans cette e´tude. Sur la base du registre Danois des jumeaux, Rohr et al. [37] sugge`rait e´galement une he´ritabilite´ de l’ordre de 40 % pour l’IUE chez les femmes aˆge´es. En Sue`de, l’e´tude du registre des jumeaux [38] a permis de montrer qu’une chirurgie pour troubles de la statique pelvienne avait e´te´ re´alise´e, entre 1973 et 2005, chez 5,7 % des 29 929 jumelles ne´es entre 1926 et 1958. L’identification des paires monozygotes et dizygotes confirme l’he´ritabilite´ de ces troubles, les facteurs ge´ne´tiques expliquant 43 % de la variance des prolapsus ge´nitaux et 41 % de celle de l’IUE. Pour autant, la caracte´risation des me´canismes mole´culaires reste limite´e, compte tenu du caracte`re multifactoriel de l’atteinte tissulaire du plancher pelvien, la de´hiscence des organes pelviens repre´sentant le terme ultime de cette de´ge´ne´rescence. L’expression de plusieurs ge`nes dans le muscle strie´ a e´te´ trouve´e diminue´e chez les patients souffrant de prolapsus par rapport aux sujets controˆles sains mais la relation de causalite´ reste difficile a` affirmer dans la mesure ou` ces diffe´rences d’expression ge´nique peuvent repre´senter la conse´quence d’une de´te´rioration progressive et secondaire des tissus de soutien et non la cause princeps de l’anomalie tissulaire. Ainsi, la diminution d’un facteur 3 a` 6 de l’expression du ge`ne codant pour le myosin heavy-chain polypeptide 3 (MYH3) et de sa prote´ine de liaison (MyBP-H), retrouve´e dans les muscles pubococcygiens de patients pre´sentant un prolapsus e´volue´ (stade III–IV) par rapport aux sujets controˆles, pourrait n’eˆtre que le reflet des diffe´rences tissulaires au moment de la chirurgie et non le facteur causal [39]. De meˆme, dans une e´tude re´alise´e chez 5 femmes porteuses d’un prolapsus avance´ de stade 3, l’analyse de l’expression tissulaire d’une batterie de ge`nes par techniques de microarray a montre´ une diminution de l’expression de diffe´rents ge`nes candidats dans les muscles pubococcygiens [40]. On retrouve comme pre´ce´demment une diminution importante du niveau d’expression de la MyBP-H, de meˆme que celui du MYH3, respectivement d’un facteur 25 et 17 associe´s a` la pre´sence d’un prolapsus. D’autres ge`nes codant pour des prote´ines implique´es dans la synthe`se de la myosine (myosin light-chain 1, myosin heavy-chain binding protein 4, myosin-IE. . .), de l’actine (actin binding LIM, alpha-actin, actinin3) ou de la matrice extracellulaire non collage´nique (ke´ratine,
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COMP) e´taient e´galement plus faiblement exprime´s, alors que d’autres ge`nes de la myosine ou de l’actine apparaissent surexprime´s (smooth muscle myosin heavy-chain, smooth muscle g-actin, filamin 1). Ne´anmoins, il reste la` e´galement difficile d’en conclure que ces diffe´rences d’expression soient la cause des anomalies du me´tabolisme des muscles strie´s ou lisses, observe´es en cas de prolapsus avance´. Plus re´cemment, l’analyse d’une se´rie de familles pre´sentant une forte incidence de prolapsus te´moignerait d’un mode de transmission de type autosomique dominant. Une e´tude du ge´nome d’une famille comportant 3 ge´ne´rations de femmes ayant souffert de prolapsus tre`s pre´coce a permis d’identifier plusieurs ge`nes candidats, dont le ge`ne codant pour la lamilin g1 [41]. Il s’agit d’une glycoprote´ine non collage´nique de la membrane basale qui est essentielle, du fait de ses interactions avec les autres prote´ines de la matrice extracellulaire, a` la trophicite´ du tissu conjonctif de soutien. Des alte´rations de sa structure ou de son niveau d’expression pourraient expliquer la diminution du collage`ne des tissus de soutien. Elle jouerait e´galement un roˆle au cours du de´veloppement en re´gulant la prolife´ration et la diffe´renciation des cellules musculaires lisses de la vessie. Une analyse comple´mentaire du ge`ne codant pour la lamilin g1 qui est exprime´e au niveau de tissu vaginal a permis d’identifier un polymorphisme de restriction C/T (rs10911193) situe´ dans la re´gion promotrice du ge`ne. Le ge´notypage de 8 autres sujets porteurs d’un prolapsus familial et non affilie´s a` la famille initiale a montre´ une fre´quence e´leve´e de l’alle`le mineur T chez 22 % des sujets, alors que cet alle`le n’est pre´sent que dans 6,7 % de la population ge´ne´rale. Expe´rimentalement, les mode`les de souris transge´niques inactive´s pour diffe´rents ge`nes candidats permettent de mieux appre´hender la physiopathologie des prolapsus ge´nitaux. L’invalidation chez la souris du ge`ne codant pour la lysyl oxydase-like 1 (LOXL1), tout comme de celui de la fibulin-5 [42–44] ou de la fibulin-3 [45], induit une e´lastinopathie qui alte`re tous les tissus qui contiennent des fibres e´lastiques avec apparition d’un prolapsus ute´rin dans le post-partum [42–44] ou au cours du vieillissement [45]. La biosynthe`se de l’e´lastine qui, avec le collage`ne interstitiel, repre´sente un des e´le´ments structurels cle´s des tissus conjonctifs, se de´roule essentiellement durant la vie fœtale et joue un roˆle important lors de l’organoge´ne`se des tissus e´lastiques. Cette biosynthe`se se de´roule ulte´rieurement tout au long de la vie dans le tractus ge´nital fe´minin, ce qui permet notamment l’adaptation vaginale lors de la parturition. La fibulin 5 est une mole´cule de liaison entre les fibres e´lastiques et les cellules qui est indispensable a` la biosynthe`se des fibres e´lastiques. Son absence alte`re leur organogene`se en modifiant l’organisation tridimensionnelle des cellules dans la matrice extracellulaire. Une anomalie ge´nique pourrait donc dans ce cas, en ne permettant pas l’adaptation vaginale secondaire a` son e´tirement lors de l’accouchement par voie basse, contribuer a` expliquer la gene`se des prolapsus associe´s a` la multiparite´. Un travail re´cent [46] en montrant une diminution de l’expression de la fibulin-5 dans la paroi ante´rieure du vagin chez les femmes porteuses d’un prolapsus tendrait a` e´tayer son implication. De manie`re plus inte´ressante, un travail re´cent rapporte l’implication de certains ge`nes home´otiques dans le prolapsus [47]. Les ge`nes HOXA constituent une famille de ge`nes home´otiques qui re´gulent lors du de´veloppement, la diffe´renciation du me´sone´phros pour former les structures diffe´rencie´es du tractus ge´nital fe´minin. Le ge`ne HOXA11 est spe´cifiquement implique´ pour le de´veloppement de la partie infe´rieure de l’ute´rus, ainsi que du col. Ce ge`ne qui est hautement conserve´ dans les espe`ces animales et chez l’homme permettrait au cours de la vie reproductrice de maintenir la plasticite´ de l’ute´rus lors des modifications hormonales du cycle et lors de la grossesse. Chez la femme, le ge`ne
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HOXA11 est exprime´ au niveau des structures conjonctives de soutien du plancher pelvien (fascia endopelvien et ligaments ute´rosacre´s). Dans une e´tude portant sur 18 femmes pre´sentant un prolapsus se´ve`re et compare´es a` 10 controˆles, il existait chez les cas une diminution de l’expression du ge`ne HOXA11 dans le tissu conjonctif de soutien d’un facteur 75 par rapport aux femmes saines. Cette diminution e´tait associe´e a` une baisse de l’expression des ge`nes codant pour le collage`ne de type I et de type III, alors que celle des ge`nes codant pour les me´tallo-prote´inases MMP-2 et MMP-9 e´tait majore´e, respectivement d’un facteur 2 et 3,2. De plus, la mise en e´vidence d’une majoration de la se´cre´tion de collage`ne et d’une diminution de celle des MMPs dans un mode`le in vitro de fibroblastes exprimant constitutionnellement le ge`ne HOXA11 permettaient de confirmer le roˆle cle´ de ce facteur de transcription dans la re´gulation de ge`nes essentiels a` l’home´ostasie du tissu conjonctif de soutien. Ce travail sugge`re ainsi pour la premie`re fois l’implication de ge`nes du de´veloppement dans la gene`se des prolapsus. En conclusion, une meilleure compre´hension des de´terminants des troubles de la statique pelvienne et notamment des facteurs de pre´disposition ge´ne´tique ne peut qu’ouvrir des perspectives de traitements me´dicaux, en comple´ment ou substitution des traitements chirurgicaux. Dans l’IUE, il semblerait ainsi que la greffe autologue de myoblastes et de fibroblastes dans le sphincter ure´thral soit associe´e a` de meilleurs re´sultats fonctionnels que les injections de collage`ne [48]. On pourrait imaginer dans un futur proche le de´veloppement de ce type de greffe autologue pour le plancher pelvien a` partir de fibroblastes transfecte´s par diffe´rents ge`nes permettant une production accrue de collage`ne, plus importante et plus stable.
ˆt Conflit d’inte´re L’auteur n’a pas de conflit d’inte´reˆt a` de´clarer.
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Revue ge´ne´rale
Tissu conjonctif de soutien et gene`se des prolapsus Connective tissue and prolapse genesis F. Tremollieres MCU-PH en me´decine et biologie du de´veloppement et de la reproduction, centre de me´nopause, hoˆpital Paule-de-Viguier, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 15 mai 2009 Accepte´ le 12 mars 2010
La physiopathologie des troubles de la statique pelvienne reste encore, a` ce jour, non entie`rement e´lucide´e. Le vieillissement physiologique et la multiparite´ sont conside´re´s par la plupart des auteurs comme les de´terminants majeurs de ces troubles. L’hypothe`se d’une de´ge´ne´rescence du tissu conjonctif est souvent mise en avant, avec alte´ration de la biosynthe`se du collage`ne et/ou de l’e´lastine conduisant a` une perte d’e´lasticite´ des fibres musculaires. La question d’un roˆle protecteur e´ventuel du traitement hormonal de me´nopause (THM) sur le tissu conjonctif reste par ailleurs discute´e. Les re´sultats re´cents de l’essai randomise´ WHI seraient plutoˆt en faveur d’un roˆle de´le´te`re du THM sur l’incontinence urinaire, lorsque celui-ci est de´bute´ chez des femmes aˆge´es, a` distance de la me´nopause. Les facteurs environnementaux ne peuvent, ne´anmoins, expliquer la gene`se et la progression des troubles de la statique pelvienne dans leur totalite´ et l’existence d’un de´terminisme ge´ne´tique apparaıˆt hautement probable. Celui-ci est, de plus, e´taye´ par la mise en e´vidence d’une he´ritabilite´ des prolapsus ge´nitaux et l’ante´ce´dent familial est conside´re´ comme un facteur de risque classique. Pour autant, la caracte´risation de leurs me´canismes mole´culaires reste limite´e, compte tenu du caracte`re multifactoriel de l’atteinte tissulaire du plancher pelvien, la de´hiscence organique repre´sentant le terme ultime de cette de´ge´ne´rescence. Expe´rimentalement, les mode`les de souris transge´niques inactive´s pour diffe´rents ge`nes candidats permettent de mieux appre´hender la physiopathologie des prolapsus ge´nitaux. L’invalidation chez la souris du ge`ne codant pour la lysyl oxydase-like 1 (LOXL1), tout comme de celui de la fibulin-5, induit une e´lastinopathie qui alte`re tous les tissus qui contiennent des fibres e´lastiques, avec apparition d’un prolapsus ute´rin dans le post-partum. De meˆme, des ge`nes home´otiques, tels HOXA11, seraient implique´s dans la gene`se du prolapsus. La meilleure compre´hension des de´terminants des troubles de la statique pelvienne et notamment des facteurs de pre´disposition ge´ne´tique ne peut qu’ouvrir des perspectives de traitements me´dicaux, en comple´ment ou substitution des traitements chirurgicaux. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Prolapsus pelvien Tissu conjonctif Collage`ne De´terminisme ge´ne´tique Vieillissement Ge`nes home´otiques
A B S T R A C T
Keywords: Pelvic organ prolapse Connective tissue Collagen Genetic factors Aging Homeobox genes
The pathophysiology of pelvic floor disorders still remains not well understood. Increasing age as well as vaginal multiparity are the main commonly accepted factors. The hypothesis of a defect of connective tissues of the pelvic floor with aging due to collagen deficiency and/or elastic fiber degradation is often highlighted. The issue of a potential protective role of HRT is also discussed although the recent results from the WHI would suggest a negative impact of HRT on urinary incontinence, especially when HRT is initiated in elderly women, far from the menopause. Nevertheless, environmental factors cannot explain the full pathogenesis of pelvic organ prolapse (POP) and the contribution of genetic factors to the development of pelvic floor disorders is widely recognized. Support for a genetic influence on POP derives from reports suggesting that heritability is a strong contributing factor and a familial history of POP is considered as a classical risk factor. However, the characterization of the underlying molecular mechanisms remains limited, since POP may be considered the end result of a multifactorial process leading to destruction of vaginal wall connective tissue. Experimental studies in mice with null mutations in the genes encoding different putative factors involved in elastic fibers remodeling and homeostasis are crucial in the understanding of the pathogenesis of POP. Mice with null mutation in the
Adresse e-mail : [email protected]. 1297-9589/$ – see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2010.04.005
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gene encoding lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) or fibulin-5, demonstrate signs of elastinopathy including the development of a POP in the postpartum. Likewise, homeobox genes such as HOXA11, which are essential in the embryonic development of the urogenital tract might also be involved in the pathogenesis of POP. The better understanding of the underlying determinants of pelvic floor disorders with a special focus on genetic factors may offer new therapeutic strategies, in addition to or replacement of surgical procedures. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La fre´quence des prolapsus ge´nitaux augmente avec l’aˆge, bien que cette pathologie puisse eˆtre observe´e a` tous les aˆges de la vie. Pour les ame´ricains, le risque cumule´ d’eˆtre ope´re´ tout au long de la vie d’un trouble de la statique pelvienne est de l’ordre de 11 % avec environ 300 000 interventions annuelles [1,2]. Le support des organes pelviens est assure´ par l’interaction des formations musculaires constituant le plancher pelvien et des structures fibroligamentaires, dont certaines lui sont intrique´es. La station et la locomotion e´rige´es chez l’humain ont e´te´ a` l’origine d’importantes modifications du squelette pelvien, ainsi que des muscles et des formations fibroligamentaires, permettant de supporter les contraintes me´caniques et dynamiques. Dans les conditions normales, au moment de l’effort, les forces re´sultantes de la pression intra-abdominale sont dirige´es en bas et vers le pubis, la concavite´ sacre´e et le pe´rine´e poste´rieur, effac¸ant ainsi le point faible de la fente uroge´nitale. Le cap vaginal s’efface avec horizontalisation du vagin et de´placement vers le bas mais surtout vers l’arrie`re des principaux visce`res pelviens : vessie et ure`tre, tube ge´nital et rectum. Au moment de la pousse´e, il existe un effacement du cap ure´trove´sical avec de´placement simultane´ des deux berges du col ve´sical, puis une ouverture du cap vaginal, tandis que le col ute´rin vient appuyer sur la face ante´rieure du rectum verrouillant le cul de sac de Douglas et prenant appui sur le raphe´ anococcygien qui constitue une barrie`re particulie`rement solide. Il est donc indispensable que les diffe´rentes structures qui assurent le maintien des organes pelviens conservent leur souplesse et leur trophicite´ de manie`re a` maintenir l’orientation correcte du tube ge´nital et l’inte´grite´ pelvienne [3]. La physiopathologie des troubles de la statique pelvienne reste encore, a` ce jour, non entie`rement e´lucide´e. Les prolapsus peuvent eˆtre lie´s a` une le´sion traumatique des releveurs de l’anus, a` une de´nervation de la musculature du plancher pelvien ou une le´sion des fascias, secondairement a` diffe´rents traumatismes obste´tricaux ou chirurgicaux. Des anomalies du tissu conjonctif de soutien ou de la biosynthe`se du collage`ne peuvent constituer des facteurs contributifs ou eˆtre directement en cause dans la gene`se du prolapsus. Les alte´rations sont souvent pre´coces mais peuvent rester longtemps masque´es tant que persistent une bonne trophicite´ tissulaire et une tonicite´ musculaire suffisante. Les premiers signes surviennent en ge´ne´ral vers la cinquantaine, voire plus tard, favorise´s par le vieillissement tissulaire et par la carence estroge´nique de la me´nopause, avec disparition progressive des fibres e´lastiques remplace´es par du collage`ne et atrophie progressive de l’ensemble des structures tissulaires pelviennes [3]. Sche´matiquement, les principaux de´terminants des troubles de la statique pelvienne [4–10] peuvent eˆtre divise´s en trois classes (Tableau 1) : les de´terminants de cause ge´ne´tique susceptibles d’interfe´rer avec le de´veloppement et la croissance normale du tissu conjonctif de soutien ; les facteurs lie´s a` la reproduction ; les facteurs acquis de de´gradation de la statique pelvienne. Nous n’aborderons pas ici les causes neurologiques des prolapsus, qu’elles soient lie´es a` une atteinte du nerf pudental ou plus ge´ne´ralement a` une neuropathie d’e´tirement et qui sont
souvent rencontre´es dans un contexte obste´trical ou chirurgical, meˆme si on ne peut pas e´liminer la possibilite´ d’une de´ge´ne´rescence lie´e a` l’aˆge. Le but de cette revue est plus d’aborder la physiopathologie des prolapsus sous l’angle de la physiologie du tissu conjonctif de soutien et du roˆle joue´ par les facteurs ge´ne´tiques ou lie´s au vieillissement et a` la carence hormonale de la me´nopause. 1. Prolapsus et vieillissement physiologique Le vieillissement physiologique est conside´re´ par la plupart des auteurs comme un des facteurs majeurs associe´ aux prolapsus pelviens. Un travail re´cent issu de la cohorte NHANES [11] rapporte une augmentation de la fre´quence des troubles de la statique pelvienne (incluant incontinence urinaire et fe´cale, et les prolapsus ge´nitaux), qui passe de 9,7 % chez les femmes de 20 a` 39 ans, a` 36,8 % pour les femmes de 60 a` 79 ans et a` 49,7 % chez celles de plus de 80 ans. Ne´anmoins, cette augmentation est surtout lie´e a` la majoration de l’incidence de l’incontinence urinaire et fe´cale, plus que de celle des prolapsus. D’autres e´tudes montrent e´galement qu’apre`s ajustement pour les facteurs confondants et notamment la multiparite´ ou l’obe´site´, la fre´quence des prolapsus n’est pas majore´e de manie`re significative avec l’aˆge [5,12]. De meˆme, dans une e´tude transversale chez 971 femmes, la fre´quence des cystoce`les et des rectoce`les augmenterait jusqu’a` la soixantaine, puis diminuerait au-dela` de 60 ans [13]. La fre´quence des prolapsus ute´rins apparaıˆtrait, par contre, en augmentation line´aire avec l’aˆge et une e´tude chez 410 femmes [14] rapporte une augmentation de 12 % en 5 ans des prolapsus, alors meˆme que les femmes restaient asymptomatiques. Ne´anmoins, la` e´galement, certaines e´tudes sont moins affirmatives [12,15] et l’aggravation automatique d’un trouble de la statique pelvienne avec l’aˆge chez un individu donne´ ne serait pas un postulat obligatoire. Les me´canismes de l’impact du vieillissement sur la trophicite´ des tissus de soutien paravaginal restent mal appre´hende´s. L’hypothe`se d’une de´ge´ne´rescence du tissu conjonctif de soutien est souvent mise en avant. En particulier, une alte´ration de la biosynthe`se du collage`ne ou de l’e´lastine, conduisant a` une perte d’e´lasticite´ des fibres musculaires du tissu conjonctif, a e´te´ rapporte´e par plusieurs e´tudes [15–21]. La fre´quence de l’incontinence et des prolapsus ge´nitaux associe´e aux maladies ge´ne´tiques du collage`ne (syndroˆme de Marfan ou d’Ehlers-Danlos) confirme le roˆle de cette prote´ine et plus globalement, de l’importance d’un tissu de soutien normal dans la physiopathologie des prolapsus [23,24]. Plusieurs e´tudes ont montre´ une diminution du collage`ne tissulaire des fascias paravaginaux ou des structures ligamentaires de soutien chez les femmes souffrant de prolapsus avance´s (stade III–IV) par rapport aux controˆles [16]. Pour d’autres auteurs, la diminution de la re´sistance a` la traction du tissu conjonctif serait plus lie´e a` des anomalies qualitatives du collage`ne avec une diminution du collage`ne de type I. Dans une e´tude visant a` e´tudier la re´partition des diffe´rents types de collage`ne dans l’arc tendineux du fascia pelvien en fonction du statut me´nopausique, Moalli et al. [17] montre une diminution du rapport collage`ne de type I/collage`ne de type III + V chez les femmes me´nopause´es, a` l’origine d’une diminution de la re´sistance a` la traction de cet arc tendineux. Par contre, chez les femmes recevant un traitement
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Tableau 1 Principaux de´terminants des prolapsus ge´nitaux. Facteurs de pre´disposition
Facteurs lie´s a` la reproduction
Facteurs de de´gradation de la statique pelvienne
Facteurs ge´ne´tiques HOXA11 Lamilin g1 (LAMC1) Lysyl oxydase-like 1 (LOXL1) ; fibulin-5 ; fibulin-3 Skeletal muscle heavy-chain polypeptide 3 (MYH3) Myosin binding protein H (MyBP-H) Facteurs nutritionnels Facteurs de pre´disposition fœto-maternel Multiparite´ Macrosomie fœtale Facteurs obste´tricaux (neuropathie pudendale d’e´tirement et de compression) Augmentation de la dure´e de la 2e`me phase du travail Utilisation des forceps Pre´sentation de´fle´chie ou pre´sentation du sie`ge De´chirures pe´rine´ales Vieillissement Me´nopause Obe´site´ et hypotonies abdominales Constipation chronique Pathologies pulmonaires chroniques (asthme, BPCO. . .) Diabe`te Tabac Corticothe´rapie syste´mique Anomalies de courbure du rachis Chirurgie pelvienne (tumeur pelvienne volumineuse, HTX) Hyperpression abdominale chronique (halte´rophilie. . .)
BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; HTX : hyste´rectomie.
hormonal de me´nopause (THM), le rapport n’e´tait pas modifie´ et comparable a` celui de femmes non me´nopause´es. Une augmentation de l’expression de certaines me´tallo-prote´inases (MMPs), notamment les MMP-1, -2 et -9 qui sont implique´es dans le catabolisme des macromole´cules de la matrice extracellulaire du tissu conjonctif, jouerait e´galement un roˆle dans l’alte´ration de la re´sistance me´canique de ce tissu et faciliterait la survenue d’un prolapsus [15]. Une diminution du contenu en e´lastine du tissu conjonctif des fascias endopelviens a e´galement e´te´ rapporte´e par des travaux re´cents [21] chez des patientes porteuses d’un prolapsus ge´nital. Une diminution de l’expression du ge`ne LOX et de 2 de ses isoformes (LOXL1 et LOXL2) pourrait eˆtre responsable de ces anomalies de synthe`se de l’actine (cf. infra, causes ge´ne´tiques) et contribuer aux troubles de la statique pelvienne. Par ailleurs, une diminution du nombre des cellules musculaires lisses [18,22], tout comme des anomalies de leur structure au niveau du 1/3 cervical des ligaments ute´rosacre´s [20] ou de la paroi ante´rieure du vagin [19] ont e´te´ rapporte´es chez des femmes porteuses d’un prolapsus, avec de´sorganisation des bandes musculaires et diminution de l’immunomarquage pour l’actine. La mise en e´vidence de telles anomalies chez les femmes non me´nopause´es [19] serait plus de nature a` te´moigner du roˆle de facteurs ge´niques de pre´disposition que d’un effet environnemental ou lie´ a` l’aˆge et meˆme si l’impact de ces derniers ne peut eˆtre comple`tement exclu. Une surexpression au niveau de la paroi ante´rieure du vagin de la caldesmone, prote´ine porteuse de l’actine qui agit comme un facteur inhibiteur de la contractilite´ du muscle lisse contribuerait e´galement a` la perte des fonctions me´caniques du muscle lisse chez les femmes atteintes de prolapsus [25]. De manie`re inte´ressante, une association a e´te´ de´crite entre la survenue d’un prolapsus post-me´nopausique et une plus grande fragilite´ osseuse, ce qui pourrait te´moigner de l’existence de perturbations syste´miques du me´tabolisme du collage`ne. Dans l’essai clinique WHI, une association significative a e´te´ retrouve´e entre le risque de rectoce`le mode´re´ ou se´ve`re et la survenue d’une fracture chez les femmes n’ayant pas rec¸u de THM [26]. De plus, une augmentation de 12 % de la pre´valence fracturaire e´tait retrouve´e pour chaque stade de gravite´ de la rectoce`le (OR = 1,12 [1,01–1,25] ; p = 0,03).
La question d’un roˆle protecteur e´ventuel du THM pour s’opposer aux effets du vieillissement sur le tissu conjonctif reste entie`re. Toutes les structures du tractus uroge´nital fe´minin expriment les re´cepteurs aux estroge`nes, comme ceux a` la progeste´rone [27–29]. Diffe´rentes e´tudes d’observation ont rapporte´ une moins grande fre´quence des prolapsus ge´nitaux ou de l’incontinence d’effort chez les femmes traite´es en postme´nopause [7,30]. D’autres travaux plus re´cents [6,8,31] apparaissent moins affirmatifs et en particulier, l’essai WHI [31,32] serait au contraire en faveur d’un roˆle de´le´te`re du THM sur la biosynthe`se du collage`ne avec une aggravation des troubles urinaires lors de son initiation. Ainsi, dans ce grand essai, il existait a` 1 an, une augmentation de l’incidence de l’incontinence d’effort tout comme des impe´riosite´s mictionnelles chez les femmes initialement asymptomatiques et randomise´es pour recevoir le THM (estroge`nes conjugue´es e´quins + ace´tate de me´droxyprogeste´rone selon un sche´ma combine´ continu) par rapport a` celles ayant rec¸u le placebo (RR = 1,39 [1,27–1,52]). Des re´sultats identiques e´taient e´galement retrouve´s dans le bras estroge`nes seuls (RR = 1,53 [1,37–1,71]), de meˆme qu’une aggravation des symptoˆmes urinaires chez les femmes initialement symptomatiques. De manie`re inte´ressante, cette augmentation e´tait la plus nette chez les femmes les plus aˆge´es, a` distance de la me´nopause par rapport a` celles traite´es en de´but de me´nopause, ce qui pourrait te´moigner comme pour le risque coronarien du roˆle de la feneˆtre d’intervention du THM (RR = 0,76 [0,53–1,06] pour une anciennete´ de me´nopause infe´rieure a` 5 ans vs 1,42 [1,18–1,71] pour une anciennete´ supe´rieure ou e´gale a` 15 ans). De manie`re concordante avec ces re´sultats cliniques, une diminution du collage`ne pe´riure´the´ral a e´te´ mise en e´vidence chez 23 femmes traite´es par 2 mg de vale´rate d’estradiol par rapport aux 23 femmes me´nopause´es ayant rec¸u un placebo [33]. Cette diminution du collage`ne apparaissait lie´e a` une majoration de sa de´gradation avec une augmentation des MMP-2. Le roˆle du THM dans la gene`se des troubles de la statique pelvienne (prolapsus et incontinence urinaire) reste donc discute´ et eu e´gard a` ces derniers re´sultats, il est difficile de recommander la mise en route d’un THM dans le seul but d’ame´liorer les troubles de la statique pelvienne ou de pre´venir les re´cidives apre`s
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traitement chirurgical. Ne´anmoins, il n’est pas possible d’e´liminer la possibilite´ d’un effet trophique be´ne´fique sur le tissu conjonctif de soutien d’un THM qui serait initie´ dans les premie`res anne´es post-me´nopausiques. 2. Facteurs ge´ne´tiques et prolapsus Les facteurs environnementaux ne peuvent expliquer la gene`se et la progression des troubles de la statique pelvienne dans leur totalite´. Des prolapsus se´ve`res peuvent survenir chez de tre`s jeunes femmes ; a` l’inverse, la majorite´ des multipares ne de´velopperont aucun symptoˆme. L’existence d’un de´terminisme ge´ne´tique apparaıˆt donc hautement probable. Celui-ci est, de plus, e´taye´ par la mise en e´vidence d’une he´ritabilite´ des prolapsus ge´nitaux et l’ante´ce´dent familial est conside´re´ comme un facteur de risque classique. Mushkat et al. [34] rapportent un triplement de la pre´valence de l’incontinence urinaire d’effort (IUE) chez les femmes ayant des ante´ce´dents du 1er degre´ souffrant des meˆmes troubles. Pour Norton et al. [35], le risque relatif de prolapsus ge´nital serait de 4,15 en cas d’ante´ce´dent au 1er degre´ de prolapsus. Dans une e´tude chez 178 jeunes femmes nullipares comportant 46 paires de jumelles homozygotes, 24 de jumelles he´te´rozygotes et 38 sœurs non ge´mellaires [36], il existait une meilleure corre´lation pour la mobilite´ du col ve´sical mesure´e par e´chographie lors de la manœuvre de Valsalva au sein des paires monozygotes qu’au sein des paires he´te´rozygotes ou des sœurs non jumelles. Les facteurs ge´ne´tiques expliqueraient ainsi 50 % de la variance de la mobilite´ ve´sicale et ure´thrale dans cette e´tude. Sur la base du registre Danois des jumeaux, Rohr et al. [37] sugge`rait e´galement une he´ritabilite´ de l’ordre de 40 % pour l’IUE chez les femmes aˆge´es. En Sue`de, l’e´tude du registre des jumeaux [38] a permis de montrer qu’une chirurgie pour troubles de la statique pelvienne avait e´te´ re´alise´e, entre 1973 et 2005, chez 5,7 % des 29 929 jumelles ne´es entre 1926 et 1958. L’identification des paires monozygotes et dizygotes confirme l’he´ritabilite´ de ces troubles, les facteurs ge´ne´tiques expliquant 43 % de la variance des prolapsus ge´nitaux et 41 % de celle de l’IUE. Pour autant, la caracte´risation des me´canismes mole´culaires reste limite´e, compte tenu du caracte`re multifactoriel de l’atteinte tissulaire du plancher pelvien, la de´hiscence des organes pelviens repre´sentant le terme ultime de cette de´ge´ne´rescence. L’expression de plusieurs ge`nes dans le muscle strie´ a e´te´ trouve´e diminue´e chez les patients souffrant de prolapsus par rapport aux sujets controˆles sains mais la relation de causalite´ reste difficile a` affirmer dans la mesure ou` ces diffe´rences d’expression ge´nique peuvent repre´senter la conse´quence d’une de´te´rioration progressive et secondaire des tissus de soutien et non la cause princeps de l’anomalie tissulaire. Ainsi, la diminution d’un facteur 3 a` 6 de l’expression du ge`ne codant pour le myosin heavy-chain polypeptide 3 (MYH3) et de sa prote´ine de liaison (MyBP-H), retrouve´e dans les muscles pubococcygiens de patients pre´sentant un prolapsus e´volue´ (stade III–IV) par rapport aux sujets controˆles, pourrait n’eˆtre que le reflet des diffe´rences tissulaires au moment de la chirurgie et non le facteur causal [39]. De meˆme, dans une e´tude re´alise´e chez 5 femmes porteuses d’un prolapsus avance´ de stade 3, l’analyse de l’expression tissulaire d’une batterie de ge`nes par techniques de microarray a montre´ une diminution de l’expression de diffe´rents ge`nes candidats dans les muscles pubococcygiens [40]. On retrouve comme pre´ce´demment une diminution importante du niveau d’expression de la MyBP-H, de meˆme que celui du MYH3, respectivement d’un facteur 25 et 17 associe´s a` la pre´sence d’un prolapsus. D’autres ge`nes codant pour des prote´ines implique´es dans la synthe`se de la myosine (myosin light-chain 1, myosin heavy-chain binding protein 4, myosin-IE. . .), de l’actine (actin binding LIM, alpha-actin, actinin3) ou de la matrice extracellulaire non collage´nique (ke´ratine,
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COMP) e´taient e´galement plus faiblement exprime´s, alors que d’autres ge`nes de la myosine ou de l’actine apparaissent surexprime´s (smooth muscle myosin heavy-chain, smooth muscle g-actin, filamin 1). Ne´anmoins, il reste la` e´galement difficile d’en conclure que ces diffe´rences d’expression soient la cause des anomalies du me´tabolisme des muscles strie´s ou lisses, observe´es en cas de prolapsus avance´. Plus re´cemment, l’analyse d’une se´rie de familles pre´sentant une forte incidence de prolapsus te´moignerait d’un mode de transmission de type autosomique dominant. Une e´tude du ge´nome d’une famille comportant 3 ge´ne´rations de femmes ayant souffert de prolapsus tre`s pre´coce a permis d’identifier plusieurs ge`nes candidats, dont le ge`ne codant pour la lamilin g1 [41]. Il s’agit d’une glycoprote´ine non collage´nique de la membrane basale qui est essentielle, du fait de ses interactions avec les autres prote´ines de la matrice extracellulaire, a` la trophicite´ du tissu conjonctif de soutien. Des alte´rations de sa structure ou de son niveau d’expression pourraient expliquer la diminution du collage`ne des tissus de soutien. Elle jouerait e´galement un roˆle au cours du de´veloppement en re´gulant la prolife´ration et la diffe´renciation des cellules musculaires lisses de la vessie. Une analyse comple´mentaire du ge`ne codant pour la lamilin g1 qui est exprime´e au niveau de tissu vaginal a permis d’identifier un polymorphisme de restriction C/T (rs10911193) situe´ dans la re´gion promotrice du ge`ne. Le ge´notypage de 8 autres sujets porteurs d’un prolapsus familial et non affilie´s a` la famille initiale a montre´ une fre´quence e´leve´e de l’alle`le mineur T chez 22 % des sujets, alors que cet alle`le n’est pre´sent que dans 6,7 % de la population ge´ne´rale. Expe´rimentalement, les mode`les de souris transge´niques inactive´s pour diffe´rents ge`nes candidats permettent de mieux appre´hender la physiopathologie des prolapsus ge´nitaux. L’invalidation chez la souris du ge`ne codant pour la lysyl oxydase-like 1 (LOXL1), tout comme de celui de la fibulin-5 [42–44] ou de la fibulin-3 [45], induit une e´lastinopathie qui alte`re tous les tissus qui contiennent des fibres e´lastiques avec apparition d’un prolapsus ute´rin dans le post-partum [42–44] ou au cours du vieillissement [45]. La biosynthe`se de l’e´lastine qui, avec le collage`ne interstitiel, repre´sente un des e´le´ments structurels cle´s des tissus conjonctifs, se de´roule essentiellement durant la vie fœtale et joue un roˆle important lors de l’organoge´ne`se des tissus e´lastiques. Cette biosynthe`se se de´roule ulte´rieurement tout au long de la vie dans le tractus ge´nital fe´minin, ce qui permet notamment l’adaptation vaginale lors de la parturition. La fibulin 5 est une mole´cule de liaison entre les fibres e´lastiques et les cellules qui est indispensable a` la biosynthe`se des fibres e´lastiques. Son absence alte`re leur organogene`se en modifiant l’organisation tridimensionnelle des cellules dans la matrice extracellulaire. Une anomalie ge´nique pourrait donc dans ce cas, en ne permettant pas l’adaptation vaginale secondaire a` son e´tirement lors de l’accouchement par voie basse, contribuer a` expliquer la gene`se des prolapsus associe´s a` la multiparite´. Un travail re´cent [46] en montrant une diminution de l’expression de la fibulin-5 dans la paroi ante´rieure du vagin chez les femmes porteuses d’un prolapsus tendrait a` e´tayer son implication. De manie`re plus inte´ressante, un travail re´cent rapporte l’implication de certains ge`nes home´otiques dans le prolapsus [47]. Les ge`nes HOXA constituent une famille de ge`nes home´otiques qui re´gulent lors du de´veloppement, la diffe´renciation du me´sone´phros pour former les structures diffe´rencie´es du tractus ge´nital fe´minin. Le ge`ne HOXA11 est spe´cifiquement implique´ pour le de´veloppement de la partie infe´rieure de l’ute´rus, ainsi que du col. Ce ge`ne qui est hautement conserve´ dans les espe`ces animales et chez l’homme permettrait au cours de la vie reproductrice de maintenir la plasticite´ de l’ute´rus lors des modifications hormonales du cycle et lors de la grossesse. Chez la femme, le ge`ne
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HOXA11 est exprime´ au niveau des structures conjonctives de soutien du plancher pelvien (fascia endopelvien et ligaments ute´rosacre´s). Dans une e´tude portant sur 18 femmes pre´sentant un prolapsus se´ve`re et compare´es a` 10 controˆles, il existait chez les cas une diminution de l’expression du ge`ne HOXA11 dans le tissu conjonctif de soutien d’un facteur 75 par rapport aux femmes saines. Cette diminution e´tait associe´e a` une baisse de l’expression des ge`nes codant pour le collage`ne de type I et de type III, alors que celle des ge`nes codant pour les me´tallo-prote´inases MMP-2 et MMP-9 e´tait majore´e, respectivement d’un facteur 2 et 3,2. De plus, la mise en e´vidence d’une majoration de la se´cre´tion de collage`ne et d’une diminution de celle des MMPs dans un mode`le in vitro de fibroblastes exprimant constitutionnellement le ge`ne HOXA11 permettaient de confirmer le roˆle cle´ de ce facteur de transcription dans la re´gulation de ge`nes essentiels a` l’home´ostasie du tissu conjonctif de soutien. Ce travail sugge`re ainsi pour la premie`re fois l’implication de ge`nes du de´veloppement dans la gene`se des prolapsus. En conclusion, une meilleure compre´hension des de´terminants des troubles de la statique pelvienne et notamment des facteurs de pre´disposition ge´ne´tique ne peut qu’ouvrir des perspectives de traitements me´dicaux, en comple´ment ou substitution des traitements chirurgicaux. Dans l’IUE, il semblerait ainsi que la greffe autologue de myoblastes et de fibroblastes dans le sphincter ure´thral soit associe´e a` de meilleurs re´sultats fonctionnels que les injections de collage`ne [48]. On pourrait imaginer dans un futur proche le de´veloppement de ce type de greffe autologue pour le plancher pelvien a` partir de fibroblastes transfecte´s par diffe´rents ge`nes permettant une production accrue de collage`ne, plus importante et plus stable.
ˆt Conflit d’inte´re L’auteur n’a pas de conflit d’inte´reˆt a` de´clarer.
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