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Fonctions et régulation des différents sites de tissu adipeux (TA)
Abstracts / Annales d’Endocrinologie 68 (2007) 73–88
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transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia 1999;42(7): 856–64. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, Rosenberg L, Joly E, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia 2004;47(5):806–15. Holz GG, Chepurny OG. Diabetes outfoxed by GLP-1? Sci STKE 2005; 2005(268):pe2. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glucagonlike peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003;278(1):471–8. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, Holst JJ, Orskov C, Ritzel R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997;273(5 Pt 1):E981–E988. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996;379(6560):69–72. Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, Holloway HW, Spencer RG, Greig NH, et al. Exendin-4 decelerates food intake, weight gain, and fat deposition in Zucker rats. Endocrinology 2000;141(6):1936–41. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Portal glucose infusion in the mouse induces hypoglycemia: evidence that the hepatoportal glucose sensor stimulates glucose utilization. Diabetes 2000;49(10):1635–42. Burcelin R, Da Costa A, Drucker D, Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. Diabetes 2001;50(8):1720–8. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(8):559–69. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28(5):1083–91. Ahren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M, Torgeirsson H, Jansson PA, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(5):869–75. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 2006;49(2):253–60.
Fonctions et régulation des différents sites de tissu adipeux (TA) E. Lecornet-Sokol Unité Inserm U 671, pathologies métaboliques et nutritionnelles : obésité et diabète Sous la Direction du Pr Pascal Ferré. D’après les présentations faites lors du Congrès de l’ALFEDIAM 2006, Paris, 7–11 mars 2006 Hétérogénéité fonctionnelle des tissus adipeux (Max Lafontan – Toulouse) On distingue, au sein du tissu adipeux (TA), d’une part les adipocytes qui sécrètent la leptine, l’adiponectine, certaines interleukines, et d’autre part, le SVF (stroma vascular fraction) associé aux macrophages, responsable notamment de la sécrétion de résistine, TNF alpha.
La distribution anatomique des tissus adipeux comprend le TA sous-cutané (abdominal, fémoral), le TA intra-abdominal divisé en
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intrapéritonéal (le TA omental étant le plus étudié) et rétropéritonéal, et enfin le TA périvasculaire, intramusculaire et péricardique. Le TA viscéral en relarguant des acides gras libres au niveau hépatique, stimulerait la synthèse de VLDL, aggravant l’insulinorésistance et l’intolérance au glucose. Quelles propriétés distinguent ces différents sites ? Il a été montré une plus grande capacité de prolifération des adipocytes provenant du TA sous-cutané par rapport à ceux du TA omental de sujets obèses (Van Harmelen, 2004). La captation de glucose stimulée par l’insuline est plus élevée dans le TA viscéral que sous-cutané alors que le débit sanguin rapporté au poids est identique (Virtanen, 2002). Comparé au TA superficiel, le TA profond a une sensibilité moindre à l’insuline. L’inhibition de la lipolyse par l’insuline y est moins importante ainsi que la stimulation de la réestérification des acides gras libres. Chez des femmes massivement obèses, la réponse lipolytique et l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL) est plus élevée dans le TA profond que superficiel. La sensibilité à la lipolyse médiée par les récepteurs bêta 2 était diminuée dans le tissu omental. Les récepteurs alpha 2 adrénergiques qui apparaissent avec l’hypertrophie adipocytaire sont en densité plus faible au niveau du TA omental (Mauriège 1995). Si on augmente leur activité par l’exercice chez des sujets obèses, on augmente la lipolyse, mais la mobilisation lipidique reste moindre par rapport à des sujets minces. Des modifications au niveau des voies de signalisation de l’insuline ont aussi été impliquées : on observe une augmentation de la phosphorylation d’IRS1 dans le TA sous-cutané, et une diminution de l’action des phosphatases (Zierath, 1998). Par ailleurs, il a été démontré une plus grande densité de GLUT 4 dans le TA profond. Des études récentes (Cancello, 2005, Curat, 2006) ont montré l’existence de marqueurs abondants de l’inflammation dans la SVF du TA viscéral, par exemple une corrélation d’accumulation de macrophages en fonction de l’IMC. Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux (Keith Frayn – Oxford) Les mécanismes régulateurs des flux de triglycérides en fonction des apports proviendraient du TA. De multiples facteurs seraient impliqués dans cette régulation : innervation, messagers hormonaux, substrats, débit sanguin… Par l’utilisation de techniques utilisant des traceurs permettant la mesure de la différence artérioveineuse au niveau du TA (mesure des concentrations dans la veine superficielle abdominale et l’artère fémorale), on a pu montrer qu’en période post-prandiale, le relargage des acides gras libres chute alors que l’action des lipoprotéines lipases (LPL) s’élève. À l’état de jeûne, le flux net d’atomes de carbone est négatif chez tous les sujets. En période post-absorptive, le flux devient positif, mais redevient plus rapidement négatif chez les sujets obèses. Malgré les taux élevés de triglycérides, de glucose et d’insuline, le stockage au niveau du TA ne se fait pas : l’apparition de l’insulinorésistance résulterait d’une altération des voies métaboliques, favorisant le stockage dans d’autres tissus, muscle, foie, paroi artérielle (Frayn, 1996). Les expériences de greffe de TA réalisées sur les souris lipoatrophiques avec une régression spectaculaire de leur insulinorésistance sont un argument supplémentaire envers ce rôle clé de tampon de stockage des lipides du TA (Gavrilova, 2000). Enfin, l’efflux des acides gras libres a été mesuré dans différents groupes de sujets et suit un ordre croissant : sujets minces, porteurs d’un syndrome métabolique, diabétiques de type 2. Le rôle du TA serait de protéger les autres organes d’un excès d’afflux d’acides gras ; son dysfonctionnement serait responsable de l’apparition de l’insulinorésistance. White adipose tissue getting nervous (Hans JA Romijn, Leidens, Pays-Bas) Le rôle du système nerveux autonome sur le TA, longtemps mal connu du fait de moyens d’études peu nombreux, a été abordé de façon récente.
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L’innervation parasympathique du TA a été étudiée par une technique originale utilisant des virus neurotrophiques comme traceur : le virus pseudorabies. Ces expériences ont permis de montrer par l’injection de ce virus dans le TA l’existence d’une innervation mixte du TA, différente de celle des autres organes comme le foie ou le pancréas : sympathique relié à la moelle épinière et parasympathique relié au cerveau. Au niveau fonctionnel, des clamps réalisés après parasympathectomie ont objectivé une diminution de la captation de glucose, ce qui
impliquerait un rôle de l’innervation parasympathique du TA dans la sensibilité à l’insuline. De plus, il a été montré que la vagotomie diminue l’expression des gènes de la résistine, la leptine et l’adiponectine. Enfin, une étude récente a démontré l’existence de neurones vagues communs au foie, au pancréas et au TA intra-abdominal, alors qu’il existerait des neurones différents pour chaque site de TA. Le rôle d’un feed-back du TA sur le SNC a aussi été abordé (Kreier 2006).
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transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia 1999;42(7): 856–64. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, Rosenberg L, Joly E, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia 2004;47(5):806–15. Holz GG, Chepurny OG. Diabetes outfoxed by GLP-1? Sci STKE 2005; 2005(268):pe2. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glucagonlike peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003;278(1):471–8. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R, Holst JJ, Orskov C, Ritzel R, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997;273(5 Pt 1):E981–E988. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996;379(6560):69–72. Szayna M, Doyle ME, Betkey JA, Holloway HW, Spencer RG, Greig NH, et al. Exendin-4 decelerates food intake, weight gain, and fat deposition in Zucker rats. Endocrinology 2000;141(6):1936–41. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Portal glucose infusion in the mouse induces hypoglycemia: evidence that the hepatoportal glucose sensor stimulates glucose utilization. Diabetes 2000;49(10):1635–42. Burcelin R, Da Costa A, Drucker D, Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. Diabetes 2001;50(8):1720–8. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(8):559–69. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;28(5):1083–91. Ahren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M, Torgeirsson H, Jansson PA, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(5):869–75. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 2006;49(2):253–60.
Fonctions et régulation des différents sites de tissu adipeux (TA) E. Lecornet-Sokol Unité Inserm U 671, pathologies métaboliques et nutritionnelles : obésité et diabète Sous la Direction du Pr Pascal Ferré. D’après les présentations faites lors du Congrès de l’ALFEDIAM 2006, Paris, 7–11 mars 2006 Hétérogénéité fonctionnelle des tissus adipeux (Max Lafontan – Toulouse) On distingue, au sein du tissu adipeux (TA), d’une part les adipocytes qui sécrètent la leptine, l’adiponectine, certaines interleukines, et d’autre part, le SVF (stroma vascular fraction) associé aux macrophages, responsable notamment de la sécrétion de résistine, TNF alpha.
La distribution anatomique des tissus adipeux comprend le TA sous-cutané (abdominal, fémoral), le TA intra-abdominal divisé en
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intrapéritonéal (le TA omental étant le plus étudié) et rétropéritonéal, et enfin le TA périvasculaire, intramusculaire et péricardique. Le TA viscéral en relarguant des acides gras libres au niveau hépatique, stimulerait la synthèse de VLDL, aggravant l’insulinorésistance et l’intolérance au glucose. Quelles propriétés distinguent ces différents sites ? Il a été montré une plus grande capacité de prolifération des adipocytes provenant du TA sous-cutané par rapport à ceux du TA omental de sujets obèses (Van Harmelen, 2004). La captation de glucose stimulée par l’insuline est plus élevée dans le TA viscéral que sous-cutané alors que le débit sanguin rapporté au poids est identique (Virtanen, 2002). Comparé au TA superficiel, le TA profond a une sensibilité moindre à l’insuline. L’inhibition de la lipolyse par l’insuline y est moins importante ainsi que la stimulation de la réestérification des acides gras libres. Chez des femmes massivement obèses, la réponse lipolytique et l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL) est plus élevée dans le TA profond que superficiel. La sensibilité à la lipolyse médiée par les récepteurs bêta 2 était diminuée dans le tissu omental. Les récepteurs alpha 2 adrénergiques qui apparaissent avec l’hypertrophie adipocytaire sont en densité plus faible au niveau du TA omental (Mauriège 1995). Si on augmente leur activité par l’exercice chez des sujets obèses, on augmente la lipolyse, mais la mobilisation lipidique reste moindre par rapport à des sujets minces. Des modifications au niveau des voies de signalisation de l’insuline ont aussi été impliquées : on observe une augmentation de la phosphorylation d’IRS1 dans le TA sous-cutané, et une diminution de l’action des phosphatases (Zierath, 1998). Par ailleurs, il a été démontré une plus grande densité de GLUT 4 dans le TA profond. Des études récentes (Cancello, 2005, Curat, 2006) ont montré l’existence de marqueurs abondants de l’inflammation dans la SVF du TA viscéral, par exemple une corrélation d’accumulation de macrophages en fonction de l’IMC. Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux (Keith Frayn – Oxford) Les mécanismes régulateurs des flux de triglycérides en fonction des apports proviendraient du TA. De multiples facteurs seraient impliqués dans cette régulation : innervation, messagers hormonaux, substrats, débit sanguin… Par l’utilisation de techniques utilisant des traceurs permettant la mesure de la différence artérioveineuse au niveau du TA (mesure des concentrations dans la veine superficielle abdominale et l’artère fémorale), on a pu montrer qu’en période post-prandiale, le relargage des acides gras libres chute alors que l’action des lipoprotéines lipases (LPL) s’élève. À l’état de jeûne, le flux net d’atomes de carbone est négatif chez tous les sujets. En période post-absorptive, le flux devient positif, mais redevient plus rapidement négatif chez les sujets obèses. Malgré les taux élevés de triglycérides, de glucose et d’insuline, le stockage au niveau du TA ne se fait pas : l’apparition de l’insulinorésistance résulterait d’une altération des voies métaboliques, favorisant le stockage dans d’autres tissus, muscle, foie, paroi artérielle (Frayn, 1996). Les expériences de greffe de TA réalisées sur les souris lipoatrophiques avec une régression spectaculaire de leur insulinorésistance sont un argument supplémentaire envers ce rôle clé de tampon de stockage des lipides du TA (Gavrilova, 2000). Enfin, l’efflux des acides gras libres a été mesuré dans différents groupes de sujets et suit un ordre croissant : sujets minces, porteurs d’un syndrome métabolique, diabétiques de type 2. Le rôle du TA serait de protéger les autres organes d’un excès d’afflux d’acides gras ; son dysfonctionnement serait responsable de l’apparition de l’insulinorésistance. White adipose tissue getting nervous (Hans JA Romijn, Leidens, Pays-Bas) Le rôle du système nerveux autonome sur le TA, longtemps mal connu du fait de moyens d’études peu nombreux, a été abordé de façon récente.
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Abstracts / Annales d’Endocrinologie 68 (2007) 73–88
L’innervation parasympathique du TA a été étudiée par une technique originale utilisant des virus neurotrophiques comme traceur : le virus pseudorabies. Ces expériences ont permis de montrer par l’injection de ce virus dans le TA l’existence d’une innervation mixte du TA, différente de celle des autres organes comme le foie ou le pancréas : sympathique relié à la moelle épinière et parasympathique relié au cerveau. Au niveau fonctionnel, des clamps réalisés après parasympathectomie ont objectivé une diminution de la captation de glucose, ce qui
impliquerait un rôle de l’innervation parasympathique du TA dans la sensibilité à l’insuline. De plus, il a été montré que la vagotomie diminue l’expression des gènes de la résistine, la leptine et l’adiponectine. Enfin, une étude récente a démontré l’existence de neurones vagues communs au foie, au pancréas et au TA intra-abdominal, alors qu’il existerait des neurones différents pour chaque site de TA. Le rôle d’un feed-back du TA sur le SNC a aussi été abordé (Kreier 2006).