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Tocolyse par la nifédipine. Utilisation en pratique courante
Gynécologie Obstétrique & Fertilité 33 (2005) 483–487 http://france.elsevier.com/direct/GYOBFE/
Article original
Tocolyse par la nifédipine. Utilisation en pratique courante Tocolysis with nifedipine: its use in current practice Y. Bekkari, J. Lucas, T. Beillat, A. Chéret, M. Dreyfus * Service de gynécologie–obstétrique et médecine de la reproduction, CHRU Georges-Clemenceau, boulevard Georges-Clemenceau, 14033 Caen cedex, France Reçu le 17 juillet 2004 ; accepté le 6 mai 2005 Disponible sur internet le 07 juillet 2005
Résumé Objectifs. – Évaluer la tocolyse des menaces d’accouchement prématuré (MAP) par la nifédipine en pratique clinique quotidienne en terme d’efficacité et d’innocuité. Patientes et méthode. – Étude d’observation rétrospective sur deux ans incluant des MAP entre 26 et 33 semaines d’aménorrhée (SA) plus six jours. Ces menaces étaient définies par la présence de trois contractions utérines par dix minutes confirmées par un enregistrement tocographique, associées à des modifications cervicales à l’échographie endovaginale (longueur fonctionnelle du col ≤ 25 mm). Ont été exclues de l’étude, les grossesses multiples autres que gémellaire ou une pathologie obstétricale associée. La tocolyse par nifédipine comportait la prise unique par voie entérale de trois comprimés de 10 mg avec surveillance continue de la pression artérielle et du rythme cardiaque fœtal. La persistance des contractions utérines trois heures après le début du traitement imposait une modification de la tocolyse. Le succès du traitement a été défini par l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement sans changement de tocolytique. L’échec thérapeutique a été défini soit par la persistance de contractions utérines nécessitant le changement de tocolyse, soit par un accouchement dans les 48 premières heures. Résultats. – Cinquante-huit patientes ont été incluses dont dix grossesses gémellaires (17 %). Quarante-neuf des cinquante-huit patientes incluses n’ont pas accouché 48 heures après le début du traitement, ce qui correspond à un taux de succès de 84 %. Toutes ces femmes ont prolongé leur grossesse plus de sept jours après leur inclusion. Cinq patientes ont accouché dans les 48 heures après le début du traitement et quatre ont nécessité un changement de tocolyse devant la persistance de contractions utérines soit 16 % d’échecs. Le terme moyen d’accouchement était respectivement de 37 SA et cinq jours et 35 SA en cas de grossesse monofœtale et en cas de grossesse gémellaire, soit un gain moyen en semaines de grossesse, respectivement de sept et trois semaines. Aucun effet secondaire, maternel ou fœtal n’a été noté. Discussion et conclusion. – La nifédipine semble être un tocolytique de choix, facile à utiliser, ayant apparemment une innocuité et une tolérance satisfaisantes. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Objectives. – To assess tocolysis with nifedipine in preterm labour during actual clinical practice in terms of efficacy and safety. Patients and methods. – Retrospective observational study during two years including preterm labour between 26 and 33 + 6 weeks of amenorrhea. Preterm labour was defined by the presence of three or more uterine contractions in 10 minutes associated to cervical modifications diagnosed by vaginal sonography (length ≤ 25 mm). Patients were excluded if they had more than two fetuses or other gestational pathologies. Tocolysis resulted in oral taking of 30 mg of nifedipine (3 × 10 mg) with continuous follow-up of blood pressure. Tocolysis was modified when contractions did not disappear. Success was defined when delivery was delayed more than 48 hours. Failure was defined either by a delivery occurring in the first two days of tocolysis or when a modification of treatment was required. > Voir à ce sujet les articles de P. Rozenberg (Tocolyser avec ou sans AMM ?) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 259), J. Gondry (Tocolyse de première intention par atosiban) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 260–2) et de V. Tstatsaris et al. (Tocoylse de première intention par nifédipine) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 263–5), parus sous la rubrique Débat d’un précédent numéro (avril 2005) de Gynécologie Obstétrique & Fertilité. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Dreyfus).
1297-9589/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gyobfe.2005.05.020
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Results. – Fifty-eight patients were included, 10 of whom having a twin pregnancy. Success was obtained in 84% of patients (49/58). All of these women did not deliver during the first seven days after introduction of tocolysis. Five patients delivered in the first two days after tocolysis and four others required a change in tocolysis. Mean gestational age at delivery was 37 + 5 weeks and 35 weeks for single and twin pregnancies, respectively. No maternal or fetal side effects were described. Discussion and conclusion. – Nifedipine could be prescribed for tocolysis in actual clinical practice because it seems to have safety and excellent tolerance. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Accouchement prématuré ; Tocolyse ; Inhibiteurs calciques ; Nifédipine ; Innocuité Keywords: Preterm labour; Tocolysis; Calcium channel blockers; Nifedipine; Safety
1. Introduction Problème majeur de santé publique en périnatalogie, l’accouchement prématuré reste la principale cause de morbidité et de mortalité néonatales [1]. Sa fréquence de l’ordre de 7 % en France avec une tendance récente à la hausse [1], justifie, outre sa prévention, un dépistage et une prise en charge adaptée. La maturation pulmonaire grâce à la corticothérapie anténatale, le transfert in utero des patientes présentant une menace d’accouchement prématuré (MAP) sévère et l’usage du surfactant constituent de réels progrès permettant de limiter les conséquences de la prématurité [1]. Récemment, l’échographie endovaginale du col utérin est devenue essentielle pour mieux sélectionner les patientes à risque d’accouchement prématuré [2,3]. Quant au traitement symptomatique de la MAP, il reste à définir. Les bêtamimétiques, traitement de référence, s’accompagnent d’effets secondaires maternels et fœtaux non négligeables, et comportent un certain nombre de contre-indications maternelles [4]. D’autres traitements tocolytiques ont été proposés [4], notamment les inhibiteurs calciques qui ont une efficacité comparable aux autres molécules [5,6]. Le but de cette étude était d’évaluer en pratique courante l’efficacité et la tolérance de la nifédipine (Adalate®, Bayer Pharma, Allemagne) dans le cadre du traitement de la menace d’accouchement prématuré confirmée.
2. Patientes et méthode Cette étude rétrospective a été réalisée dans un service de niveau III entre juillet 2000 et juin 2002. Durant cette période, 6310 patientes ont accouché et 876 patientes ont été hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, soit 13,9 % des accouchements. Les critères d’inclusion correspondaient au diagnostic de MAP effectué entre 26 et 33 semaines d’aménorrhée (SA) plus six jours. Pour définir celle-ci, nous avons requis la présence de trois contractions utérines par dix minutes confirmées par un enregistrement tocographique externe, associées à des modifications cervicales objectives à l’échographie endovaginale (longueur fonctionnelle du col inférieure ou égale à 25 mm). Ont été exclues de l’étude, les patientes ayant une MAP avant 26 SA ou à partir de 34 SA, les grossesses
multiples autres que gémellaires, une pathologie obstétricale associée (rupture prématurée des membranes, placenta praevia, pré-éclampsie ou hypertension artérielle, hématome rétroplacentaire, chorioamniotite, hydramnios) ou une pathologie fœtale (souffrance fœtale, retard de croissance intra-utérin, mort fœtale in utero, malformation fœtale). Cinquante-huit patientes ont été incluses pendant la période d’étude dont dix avaient une grossesse gémellaire (17 %). Toutes les patientes étaient hospitalisées. Les caractéristiques de la population et l’âge gestationnel à l’inclusion sont détaillés respectivement dans les Tableaux 1 et 2. La tocolyse par nifédipine en première intention comportait la prise unique par voie entérale stricte (et non sublinguale) de trois comprimés de 10 mg en décubitus latéral gauche avec surveillance continue de la pression artérielle et du rythme cardiaque fœtal. Si les contractions utérines persistaient deux heures après la première prise, la patiente recevait deux autres comprimés en prise unique. La persistance des contractions utérines trois heures après le début du traitement imposait une modification de la tocolyse (salbutamol Tableau 1 Caractéristiques de la population d’étude
ˆ ge moyen (ans) A Primigeste (%) Parité (%) Nullipare Primipare Multipare Antécédent de MAP (%) Antécédent d’AP (%) Terme moyen d’inclusion (SA) Longueur moyenne du col (mm)
Grossesses monofœtales (n = 48) 26 [18–40] 44
Grossesses gémellaires (n = 10) 28 [22–40] 20
46 33 21 21 8 31 + 1 18 [8–25]
20 40 40 30 10 31 + 3 21 [17–25]
MAP : menace d’accouchement prématuré ; AP : accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée. Tableau 2 Terme d’inclusion des patientes Terme d’inclusion (SA) 26–27 28–30 31–34
Grossesses monofœtales (n = 48) (%) 6 (12,5) 15 (31,2) 27 (56,3)
SA : semaine d’aménorrhée.
Grossesses gémellaires (n = 10) (%) 1 (10) 2 (17) 7 (73)
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à la seringue électrique). À l’inverse, la disparition des contractions utérines permettait de poursuivre le traitement initialement instauré à raison d’un comprimé de 10 mg de nifédipine toutes les huit heures pendant 48 heures. Ce protocole a été orienté par les publications princeps de Ulmsten et al. et Read et al., en tentant toutefois de réduire la dose d’entretien [7,8]. Une corticothérapie (deux injections intramusculaires de 12 mg de bétaméthasone à 24 heures d’intervalle) était effectuée dans les MAP jugées sévères. La surveillance du traitement reposait sur la tocométrie externe quotidienne et sur la mesure de la longueur cervicale par échographie endovaginale hebdomadaire ou après arrêt de la tocolyse. Dans les situations favorables, le traitement était arrêté au bout de 48 heures. La reprise de celui-ci n’était envisagée que devant la réapparition de contractions régulières ou devant la modification objective du col à l’échographie. Le succès du traitement (critère de jugement principal) a été défini par l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement sans changement de tocolytique. L’échec thérapeutique a été défini soit par la persistance de contractions utérines trois heures après l’initiation du traitement nécessitant le changement de tocolyse, soit par un accouchement dans les 48 heures suivant l’inclusion. Les critères de jugement secondaires étaient le taux d’accouchements après sept jours suivant l’inclusion, les effets secondaires du traitement et la durée de séjour en néonatalogie.
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de sept jours après leur inclusion. Cinq patientes ont accouché dans les 48 heures après le début du traitement et quatre ont nécessité un changement de tocolyse devant la persistance de contractions utérines soit 16 % d’échecs. Les patientes pour qui un changement de tocolytique a été nécessaire ont toutes prolongé leur grossesse au-delà du septième jour après leur inclusion. Le détail des résultats en fonction du caractère monofœtal ou gémellaire de la grossesse apparaît dans le Tableau 3. Aucun effet secondaire, maternel ou fœtal, du traitement n’a été noté. La durée moyenne du traitement était de 13 jours (extrêmes : 0–35 jours). Elle était de 14 et neuf jours respectivement dans les cas de grossesses simples et de grossesses gémellaires. Le terme moyen d’accouchement était respectivement de 37 SA et cinq jours et 35 SA en cas de grossesse monofœtale et en cas de grossesse gémellaire, soit un gain moyen en semaines de grossesse, respectivement de sept et trois semaines. Quarante-cinq pour cent des patientes ont accouché avant 37 SA, le Tableau 4 rapportant les termes d’accouchement. Le poids moyen de naissance était de 2899 g (extrêmes : 1360–4150 g) et de 1994 g (extrêmes : 1020–2890 g) respectivement en cas de grossesse monofœtale et de grossesse gémellaire. Seize sur 68 (23 %) nouveau-nés ont été hospitalisés en néonatologie. Soixante-deux pour cent (10/16) étaient de terme inférieur à 34 SA. La durée moyenne de séjour en néonatologie était de 24 jours et, respectivement de 28 et 19 jours en cas de grossesse monofœtale ou gémellaire.
3. Résultats Quarante-neuf des 58 patientes incluses n’ont pas accouché 48 heures après le début du traitement et ce, sans recours à un autre tocolytique, ce qui correspond à un taux de succès de 84 %. Toutes ces femmes ont prolongé leur grossesse plus
4. Discussion Une étude rétrospective d’observation comme ce travail est bien entendu critiquable et ne permet pas de tirer de conclu-
Tableau 3 Résultats à 48 heures de la tocolyse par nifédipine
Grossesses monofœtales (n = 48) Grossesses gémellaires (n = 10) Total (n = 58)
Succès Accouchements après 48 heures n (%) 41 (86)
Accouchements dans les 48 heures n (%) 3 (6)
Échec Changement de tocolyse n (%) 4 (8)
8 (80)
2 (20)
0 (0)
49 (84)
5 (9)
4 (7)
Grossesses gémellaires (n = 10) n (%) 2 (20) 8 (80) 0 (0)
Total (n = 58) n (%) 8 (14) 18 (31) 32 (55)
Tableau 4 Terme d’accouchement après tocolyse par nifédipine Terme d’accouchement (SA) < 34 34–36 + 6 > 36 + 6 SA : semaine d’aménorrhée.
Grossesses monofoetales (n = 48) n (%) 6 (12,5) 10 (20,8) 32 (66,7)
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sions formelles quant à l’efficacité et à la tolérance de la tocolyse par nifédipine. Nous sommes conscients des limites de cette étude liées au faible échantillon. Toutefois notre propos était de rapporter l’expérience à partir d’une population homogène (critère strict de MAP par échographie endovaginale). Nous avons restreint les prises en charge aux enfants de plus de 26 SA car à l’époque de ce travail notre équipe de néonatologie ne prenait pas en charge les enfants de moins de 26 SA et nous souhaitions avoir une prise en charge homogène. Une étude comparative aurait été intéressante mais elle fut impossible pour deux raisons. Premièrement, l’échographie du col n’était pas réalisée systématiquement avant la période d’inclusion. Deuxièmement, l’utilisation des bêtamimétiques est devenue exceptionnelle dans notre service depuis cette date, principalement en raison des effets cardiovasculaires maternels potentiels. Nous utilisons la nifédipine comme tocolytique de première intention depuis l’année 2000. L’idée de cette étude était d’évaluer l’efficacité des inhibiteurs calciques dans notre pratique clinique quotidienne. Pour conforter nos résultats en terme d’efficacité, nos critères d’inclusion ont été stricts et conformes à la définition de la vraie MAP [3]. Le principal critère de jugement définissant le succès — l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement — est celui qui nous est apparu le plus pertinent. En effet, l’efficacité montrée des tocolytiques est de prolonger la grossesse au-delà de 48 heures afin de réaliser une corticothérapie anténatale et un transfert in utero vers un centre adapté à l’âge gestationnel du fœtus [5,9]. La nifédipine est l’inhibiteur calcique le plus utilisé dans les études comparatives avec les bêtamimétiques [9,10]. L’efficacité tocolytique de la nifédipine semble établie par plusieurs études avec des résultats homogènes [7,8,11]. Ulmsten [7] a traité dix patientes avec de la nifédipine (30 mg à la première prise suivie de 20 mg toutes les huit heures pendant trois jours) et a obtenu en moyenne un gain de 14,3 jours dans 80 % des cas. Les contractions utérines diminuaient dès la première heure pour disparaître complètement en trois– quatre heures. Pour Papatsonis [12], dans une étude portant sur 185 patientes, l’utilisation de la nifédipine dans le traitement de la menace d’accouchement prématuré est significativement plus efficace que la ritodrine (48 heures : 77,9 vs 62,8 %, p = 0,03) (sept jours : 62,1 vs 42,3 %, p = 0,009). La Cochrane Database effectuant une méta-analyse (neuf études incluant 876 patientes) montre un risque relatif pour les inhibiteurs calciques de 0,8 (0,61–1,05) [10]. Elle est également comparable [8,11,13–17] voire supérieure à celle des bêtami-
métiques [12] et ce, à 48 heures comme à sept jours dans d’autres études. D’autres études [18,19] ont comparé la nifédipine au sulfate de magnésium et à la terbutaline dans le cadre du traitement de la MAP concluant à une efficacité identique de ces produits. Aucune comparaison avec les antagonistes de l’ocytocine n’a été réalisée. Aucune étude randomisée n’a non plus été rapportée versus placebo. D’autres inhibiteurs calciques ont été également testés avec succès. La nicardipine présente l’intérêt de pouvoir être administrée par voie intraveineuse, mais les études cliniques concernant la tocolyse avec ce produit sont rares. Une étude randomisée comparant la nicardipine au salbutamol, concluait à une efficacité similaire des deux produits [20]. Dans notre série, dans 84 % des cas (49/58), la nifédipine a permis de prolonger la grossesse de 48 heures et dans un même nombre de cas d’au moins sept jours après l’instauration de la tocolyse. Ce taux de succès de plus de 80 % est identique à celui rapporté dans la littérature [11,12] (Tableau 5). De plus, le gain en terme de prolongation de la grossesse obtenu avec ce protocole, a permis de passer d’âges gestationnels à l’inclusion correspondant à une grande prématurité (< 34 SA) à des termes d’accouchements compatibles avec une quasi-absence de complications néonatales (prématurité modérée dans 80 % des cas, voire accouchement à terme dans 67 % des cas) (Tableau 4). Dans notre étude, aucun effet secondaire sévère n’a été noté. Ce résultat peut être un biais lié à une étude rétrospective, les effets secondaires mineurs n’ayant peut-être pas été explicitement colligés dans les dossiers. Dans la littérature, des effets secondaires mineurs et transitoires ont été décrits avec les inhibiteurs calciques sans entraîner d’interruption du traitement. Ces effets apparaissent en début de traitement et sont dose-dépendants [16]. Les plus fréquents sont des céphalées, des flushs, des nausées et une hypotension artérielle modérée chez les patientes normotendues [15,16]. Ulmsten a constaté par ailleurs que cette diminution de la pression artérielle semble plus importante chez les patientes hypertendues dans les deux heures suivant la première prise [7]. La tolérance maternelle à la nifédipine est nettement supérieure à celle des bêtamimétiques avec une diminution significative des effets secondaires comparativement à la ritodrine [11–13,21–23] ou au salbutamol [12]. Par ailleurs des complications maternelles ont été rapportées avec l’utilisation intraveineuse de la nicardipine : il s’agit d’un œdème aigu du poumon [24,25]. Il faut toutefois relati-
Tableau 5 Comparaison des résultats principaux de notre travail avec ceux des séries publiées sur le même mode d’inclusion Auteurs Read 1986 [8] Kupferminc 1993 [11] Papatsonis 1997 [12] Ferguson 1990 [13] Série personnelle 2002
Effectifs
58
SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Prolongation > 48 heures n (%) 15/20 (75) 28/36 (78) 74/95 (78) 27/33 (82) 49/58 (84)
Taux de prématurité n (%)
SDRA
18/36 (50) 29/95 (30) 9/33 (27) 26/58 (45)
12/42 47/95 6/58
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viser en sachant que cette complication n’a été vue qu’avec cette molécule utilisée par voie veineuse et qu’il n’existe pas de séries rapportées recommandant son utilisation comme tocolytique. Aucun effet fœtal grave n’a été rapporté dans la littérature [20,23,26]. Certains auteurs [9,26] ont même pu montrer une diminution significative de la morbidité néonatale avec l’utilisation de la nifédipine en comparaison aux bêtamimétiques avec une diminution significative du taux de transferts en réanimation néonatale, de maladies des membranes hyalines, d’hémorragies intracrâniennes et d’ictère néonatal en comparaison à la ritodrine [12,26]. Dans notre série, la durée de séjour en néonatologie ne semble pas avoir été allongée depuis la modification de notre protocole de tocolyse. Cette durée dépend uniquement du terme de naissance.
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5. Conclusion [13]
La nifédipine semble être un tocolytique de choix, d’utilisation aisée en obstétrique. C’est le premier tocolytique pour lequel a pu être montré un bénéfice en terme de morbidité et de mortalité néonatales. Ses avantages par rapport aux bêtamimétiques, tocolytiques de référence, sont l’innocuité et l’excellente tolérance pour une efficacité au moins identique [5,6,12]. Les avantages par rapport aux antagonistes de l’ocytocine sont le coût moindre de ce traitement avec une efficacité similaire bien qu’aucune étude comparative ne puisse être envisagée en raison de l’absence d’AMM pour les inhibiteurs calciques. Son utilisation en première intention en cas de menace d’accouchement prématuré semble actuellement justifiée, malgré l’absence d’AMM. Toutefois les données scientifiques rassurantes sur l’efficacité des inhibiteurs calciques semblent suffisantes pour que les recommandations pour la pratique clinique édictées par le Collège national des gynécologues et obstétriciens Français (CNGOF) en 2002, mettent ce mode de tocolyse sur le même plan que les autres thérapies, en insistant sur son faible coût et son excellente tolérance [5].
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Tocolyse par la nifédipine. Utilisation en pratique courante Tocolysis with nifedipine: its use in current practice Y. Bekkari, J. Lucas, T. Beillat, A. Chéret, M. Dreyfus * Service de gynécologie–obstétrique et médecine de la reproduction, CHRU Georges-Clemenceau, boulevard Georges-Clemenceau, 14033 Caen cedex, France Reçu le 17 juillet 2004 ; accepté le 6 mai 2005 Disponible sur internet le 07 juillet 2005
Résumé Objectifs. – Évaluer la tocolyse des menaces d’accouchement prématuré (MAP) par la nifédipine en pratique clinique quotidienne en terme d’efficacité et d’innocuité. Patientes et méthode. – Étude d’observation rétrospective sur deux ans incluant des MAP entre 26 et 33 semaines d’aménorrhée (SA) plus six jours. Ces menaces étaient définies par la présence de trois contractions utérines par dix minutes confirmées par un enregistrement tocographique, associées à des modifications cervicales à l’échographie endovaginale (longueur fonctionnelle du col ≤ 25 mm). Ont été exclues de l’étude, les grossesses multiples autres que gémellaire ou une pathologie obstétricale associée. La tocolyse par nifédipine comportait la prise unique par voie entérale de trois comprimés de 10 mg avec surveillance continue de la pression artérielle et du rythme cardiaque fœtal. La persistance des contractions utérines trois heures après le début du traitement imposait une modification de la tocolyse. Le succès du traitement a été défini par l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement sans changement de tocolytique. L’échec thérapeutique a été défini soit par la persistance de contractions utérines nécessitant le changement de tocolyse, soit par un accouchement dans les 48 premières heures. Résultats. – Cinquante-huit patientes ont été incluses dont dix grossesses gémellaires (17 %). Quarante-neuf des cinquante-huit patientes incluses n’ont pas accouché 48 heures après le début du traitement, ce qui correspond à un taux de succès de 84 %. Toutes ces femmes ont prolongé leur grossesse plus de sept jours après leur inclusion. Cinq patientes ont accouché dans les 48 heures après le début du traitement et quatre ont nécessité un changement de tocolyse devant la persistance de contractions utérines soit 16 % d’échecs. Le terme moyen d’accouchement était respectivement de 37 SA et cinq jours et 35 SA en cas de grossesse monofœtale et en cas de grossesse gémellaire, soit un gain moyen en semaines de grossesse, respectivement de sept et trois semaines. Aucun effet secondaire, maternel ou fœtal n’a été noté. Discussion et conclusion. – La nifédipine semble être un tocolytique de choix, facile à utiliser, ayant apparemment une innocuité et une tolérance satisfaisantes. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Objectives. – To assess tocolysis with nifedipine in preterm labour during actual clinical practice in terms of efficacy and safety. Patients and methods. – Retrospective observational study during two years including preterm labour between 26 and 33 + 6 weeks of amenorrhea. Preterm labour was defined by the presence of three or more uterine contractions in 10 minutes associated to cervical modifications diagnosed by vaginal sonography (length ≤ 25 mm). Patients were excluded if they had more than two fetuses or other gestational pathologies. Tocolysis resulted in oral taking of 30 mg of nifedipine (3 × 10 mg) with continuous follow-up of blood pressure. Tocolysis was modified when contractions did not disappear. Success was defined when delivery was delayed more than 48 hours. Failure was defined either by a delivery occurring in the first two days of tocolysis or when a modification of treatment was required. > Voir à ce sujet les articles de P. Rozenberg (Tocolyser avec ou sans AMM ?) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 259), J. Gondry (Tocolyse de première intention par atosiban) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 260–2) et de V. Tstatsaris et al. (Tocoylse de première intention par nifédipine) (Gynecol Obstet Fertil 2005 ; 33 : 263–5), parus sous la rubrique Débat d’un précédent numéro (avril 2005) de Gynécologie Obstétrique & Fertilité. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Dreyfus).
1297-9589/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.gyobfe.2005.05.020
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Results. – Fifty-eight patients were included, 10 of whom having a twin pregnancy. Success was obtained in 84% of patients (49/58). All of these women did not deliver during the first seven days after introduction of tocolysis. Five patients delivered in the first two days after tocolysis and four others required a change in tocolysis. Mean gestational age at delivery was 37 + 5 weeks and 35 weeks for single and twin pregnancies, respectively. No maternal or fetal side effects were described. Discussion and conclusion. – Nifedipine could be prescribed for tocolysis in actual clinical practice because it seems to have safety and excellent tolerance. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Accouchement prématuré ; Tocolyse ; Inhibiteurs calciques ; Nifédipine ; Innocuité Keywords: Preterm labour; Tocolysis; Calcium channel blockers; Nifedipine; Safety
1. Introduction Problème majeur de santé publique en périnatalogie, l’accouchement prématuré reste la principale cause de morbidité et de mortalité néonatales [1]. Sa fréquence de l’ordre de 7 % en France avec une tendance récente à la hausse [1], justifie, outre sa prévention, un dépistage et une prise en charge adaptée. La maturation pulmonaire grâce à la corticothérapie anténatale, le transfert in utero des patientes présentant une menace d’accouchement prématuré (MAP) sévère et l’usage du surfactant constituent de réels progrès permettant de limiter les conséquences de la prématurité [1]. Récemment, l’échographie endovaginale du col utérin est devenue essentielle pour mieux sélectionner les patientes à risque d’accouchement prématuré [2,3]. Quant au traitement symptomatique de la MAP, il reste à définir. Les bêtamimétiques, traitement de référence, s’accompagnent d’effets secondaires maternels et fœtaux non négligeables, et comportent un certain nombre de contre-indications maternelles [4]. D’autres traitements tocolytiques ont été proposés [4], notamment les inhibiteurs calciques qui ont une efficacité comparable aux autres molécules [5,6]. Le but de cette étude était d’évaluer en pratique courante l’efficacité et la tolérance de la nifédipine (Adalate®, Bayer Pharma, Allemagne) dans le cadre du traitement de la menace d’accouchement prématuré confirmée.
2. Patientes et méthode Cette étude rétrospective a été réalisée dans un service de niveau III entre juillet 2000 et juin 2002. Durant cette période, 6310 patientes ont accouché et 876 patientes ont été hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, soit 13,9 % des accouchements. Les critères d’inclusion correspondaient au diagnostic de MAP effectué entre 26 et 33 semaines d’aménorrhée (SA) plus six jours. Pour définir celle-ci, nous avons requis la présence de trois contractions utérines par dix minutes confirmées par un enregistrement tocographique externe, associées à des modifications cervicales objectives à l’échographie endovaginale (longueur fonctionnelle du col inférieure ou égale à 25 mm). Ont été exclues de l’étude, les patientes ayant une MAP avant 26 SA ou à partir de 34 SA, les grossesses
multiples autres que gémellaires, une pathologie obstétricale associée (rupture prématurée des membranes, placenta praevia, pré-éclampsie ou hypertension artérielle, hématome rétroplacentaire, chorioamniotite, hydramnios) ou une pathologie fœtale (souffrance fœtale, retard de croissance intra-utérin, mort fœtale in utero, malformation fœtale). Cinquante-huit patientes ont été incluses pendant la période d’étude dont dix avaient une grossesse gémellaire (17 %). Toutes les patientes étaient hospitalisées. Les caractéristiques de la population et l’âge gestationnel à l’inclusion sont détaillés respectivement dans les Tableaux 1 et 2. La tocolyse par nifédipine en première intention comportait la prise unique par voie entérale stricte (et non sublinguale) de trois comprimés de 10 mg en décubitus latéral gauche avec surveillance continue de la pression artérielle et du rythme cardiaque fœtal. Si les contractions utérines persistaient deux heures après la première prise, la patiente recevait deux autres comprimés en prise unique. La persistance des contractions utérines trois heures après le début du traitement imposait une modification de la tocolyse (salbutamol Tableau 1 Caractéristiques de la population d’étude
ˆ ge moyen (ans) A Primigeste (%) Parité (%) Nullipare Primipare Multipare Antécédent de MAP (%) Antécédent d’AP (%) Terme moyen d’inclusion (SA) Longueur moyenne du col (mm)
Grossesses monofœtales (n = 48) 26 [18–40] 44
Grossesses gémellaires (n = 10) 28 [22–40] 20
46 33 21 21 8 31 + 1 18 [8–25]
20 40 40 30 10 31 + 3 21 [17–25]
MAP : menace d’accouchement prématuré ; AP : accouchement prématuré ; SA : semaine d’aménorrhée. Tableau 2 Terme d’inclusion des patientes Terme d’inclusion (SA) 26–27 28–30 31–34
Grossesses monofœtales (n = 48) (%) 6 (12,5) 15 (31,2) 27 (56,3)
SA : semaine d’aménorrhée.
Grossesses gémellaires (n = 10) (%) 1 (10) 2 (17) 7 (73)
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à la seringue électrique). À l’inverse, la disparition des contractions utérines permettait de poursuivre le traitement initialement instauré à raison d’un comprimé de 10 mg de nifédipine toutes les huit heures pendant 48 heures. Ce protocole a été orienté par les publications princeps de Ulmsten et al. et Read et al., en tentant toutefois de réduire la dose d’entretien [7,8]. Une corticothérapie (deux injections intramusculaires de 12 mg de bétaméthasone à 24 heures d’intervalle) était effectuée dans les MAP jugées sévères. La surveillance du traitement reposait sur la tocométrie externe quotidienne et sur la mesure de la longueur cervicale par échographie endovaginale hebdomadaire ou après arrêt de la tocolyse. Dans les situations favorables, le traitement était arrêté au bout de 48 heures. La reprise de celui-ci n’était envisagée que devant la réapparition de contractions régulières ou devant la modification objective du col à l’échographie. Le succès du traitement (critère de jugement principal) a été défini par l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement sans changement de tocolytique. L’échec thérapeutique a été défini soit par la persistance de contractions utérines trois heures après l’initiation du traitement nécessitant le changement de tocolyse, soit par un accouchement dans les 48 heures suivant l’inclusion. Les critères de jugement secondaires étaient le taux d’accouchements après sept jours suivant l’inclusion, les effets secondaires du traitement et la durée de séjour en néonatalogie.
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de sept jours après leur inclusion. Cinq patientes ont accouché dans les 48 heures après le début du traitement et quatre ont nécessité un changement de tocolyse devant la persistance de contractions utérines soit 16 % d’échecs. Les patientes pour qui un changement de tocolytique a été nécessaire ont toutes prolongé leur grossesse au-delà du septième jour après leur inclusion. Le détail des résultats en fonction du caractère monofœtal ou gémellaire de la grossesse apparaît dans le Tableau 3. Aucun effet secondaire, maternel ou fœtal, du traitement n’a été noté. La durée moyenne du traitement était de 13 jours (extrêmes : 0–35 jours). Elle était de 14 et neuf jours respectivement dans les cas de grossesses simples et de grossesses gémellaires. Le terme moyen d’accouchement était respectivement de 37 SA et cinq jours et 35 SA en cas de grossesse monofœtale et en cas de grossesse gémellaire, soit un gain moyen en semaines de grossesse, respectivement de sept et trois semaines. Quarante-cinq pour cent des patientes ont accouché avant 37 SA, le Tableau 4 rapportant les termes d’accouchement. Le poids moyen de naissance était de 2899 g (extrêmes : 1360–4150 g) et de 1994 g (extrêmes : 1020–2890 g) respectivement en cas de grossesse monofœtale et de grossesse gémellaire. Seize sur 68 (23 %) nouveau-nés ont été hospitalisés en néonatologie. Soixante-deux pour cent (10/16) étaient de terme inférieur à 34 SA. La durée moyenne de séjour en néonatologie était de 24 jours et, respectivement de 28 et 19 jours en cas de grossesse monofœtale ou gémellaire.
3. Résultats Quarante-neuf des 58 patientes incluses n’ont pas accouché 48 heures après le début du traitement et ce, sans recours à un autre tocolytique, ce qui correspond à un taux de succès de 84 %. Toutes ces femmes ont prolongé leur grossesse plus
4. Discussion Une étude rétrospective d’observation comme ce travail est bien entendu critiquable et ne permet pas de tirer de conclu-
Tableau 3 Résultats à 48 heures de la tocolyse par nifédipine
Grossesses monofœtales (n = 48) Grossesses gémellaires (n = 10) Total (n = 58)
Succès Accouchements après 48 heures n (%) 41 (86)
Accouchements dans les 48 heures n (%) 3 (6)
Échec Changement de tocolyse n (%) 4 (8)
8 (80)
2 (20)
0 (0)
49 (84)
5 (9)
4 (7)
Grossesses gémellaires (n = 10) n (%) 2 (20) 8 (80) 0 (0)
Total (n = 58) n (%) 8 (14) 18 (31) 32 (55)
Tableau 4 Terme d’accouchement après tocolyse par nifédipine Terme d’accouchement (SA) < 34 34–36 + 6 > 36 + 6 SA : semaine d’aménorrhée.
Grossesses monofoetales (n = 48) n (%) 6 (12,5) 10 (20,8) 32 (66,7)
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sions formelles quant à l’efficacité et à la tolérance de la tocolyse par nifédipine. Nous sommes conscients des limites de cette étude liées au faible échantillon. Toutefois notre propos était de rapporter l’expérience à partir d’une population homogène (critère strict de MAP par échographie endovaginale). Nous avons restreint les prises en charge aux enfants de plus de 26 SA car à l’époque de ce travail notre équipe de néonatologie ne prenait pas en charge les enfants de moins de 26 SA et nous souhaitions avoir une prise en charge homogène. Une étude comparative aurait été intéressante mais elle fut impossible pour deux raisons. Premièrement, l’échographie du col n’était pas réalisée systématiquement avant la période d’inclusion. Deuxièmement, l’utilisation des bêtamimétiques est devenue exceptionnelle dans notre service depuis cette date, principalement en raison des effets cardiovasculaires maternels potentiels. Nous utilisons la nifédipine comme tocolytique de première intention depuis l’année 2000. L’idée de cette étude était d’évaluer l’efficacité des inhibiteurs calciques dans notre pratique clinique quotidienne. Pour conforter nos résultats en terme d’efficacité, nos critères d’inclusion ont été stricts et conformes à la définition de la vraie MAP [3]. Le principal critère de jugement définissant le succès — l’absence d’accouchement dans les 48 heures suivant l’instauration du traitement — est celui qui nous est apparu le plus pertinent. En effet, l’efficacité montrée des tocolytiques est de prolonger la grossesse au-delà de 48 heures afin de réaliser une corticothérapie anténatale et un transfert in utero vers un centre adapté à l’âge gestationnel du fœtus [5,9]. La nifédipine est l’inhibiteur calcique le plus utilisé dans les études comparatives avec les bêtamimétiques [9,10]. L’efficacité tocolytique de la nifédipine semble établie par plusieurs études avec des résultats homogènes [7,8,11]. Ulmsten [7] a traité dix patientes avec de la nifédipine (30 mg à la première prise suivie de 20 mg toutes les huit heures pendant trois jours) et a obtenu en moyenne un gain de 14,3 jours dans 80 % des cas. Les contractions utérines diminuaient dès la première heure pour disparaître complètement en trois– quatre heures. Pour Papatsonis [12], dans une étude portant sur 185 patientes, l’utilisation de la nifédipine dans le traitement de la menace d’accouchement prématuré est significativement plus efficace que la ritodrine (48 heures : 77,9 vs 62,8 %, p = 0,03) (sept jours : 62,1 vs 42,3 %, p = 0,009). La Cochrane Database effectuant une méta-analyse (neuf études incluant 876 patientes) montre un risque relatif pour les inhibiteurs calciques de 0,8 (0,61–1,05) [10]. Elle est également comparable [8,11,13–17] voire supérieure à celle des bêtami-
métiques [12] et ce, à 48 heures comme à sept jours dans d’autres études. D’autres études [18,19] ont comparé la nifédipine au sulfate de magnésium et à la terbutaline dans le cadre du traitement de la MAP concluant à une efficacité identique de ces produits. Aucune comparaison avec les antagonistes de l’ocytocine n’a été réalisée. Aucune étude randomisée n’a non plus été rapportée versus placebo. D’autres inhibiteurs calciques ont été également testés avec succès. La nicardipine présente l’intérêt de pouvoir être administrée par voie intraveineuse, mais les études cliniques concernant la tocolyse avec ce produit sont rares. Une étude randomisée comparant la nicardipine au salbutamol, concluait à une efficacité similaire des deux produits [20]. Dans notre série, dans 84 % des cas (49/58), la nifédipine a permis de prolonger la grossesse de 48 heures et dans un même nombre de cas d’au moins sept jours après l’instauration de la tocolyse. Ce taux de succès de plus de 80 % est identique à celui rapporté dans la littérature [11,12] (Tableau 5). De plus, le gain en terme de prolongation de la grossesse obtenu avec ce protocole, a permis de passer d’âges gestationnels à l’inclusion correspondant à une grande prématurité (< 34 SA) à des termes d’accouchements compatibles avec une quasi-absence de complications néonatales (prématurité modérée dans 80 % des cas, voire accouchement à terme dans 67 % des cas) (Tableau 4). Dans notre étude, aucun effet secondaire sévère n’a été noté. Ce résultat peut être un biais lié à une étude rétrospective, les effets secondaires mineurs n’ayant peut-être pas été explicitement colligés dans les dossiers. Dans la littérature, des effets secondaires mineurs et transitoires ont été décrits avec les inhibiteurs calciques sans entraîner d’interruption du traitement. Ces effets apparaissent en début de traitement et sont dose-dépendants [16]. Les plus fréquents sont des céphalées, des flushs, des nausées et une hypotension artérielle modérée chez les patientes normotendues [15,16]. Ulmsten a constaté par ailleurs que cette diminution de la pression artérielle semble plus importante chez les patientes hypertendues dans les deux heures suivant la première prise [7]. La tolérance maternelle à la nifédipine est nettement supérieure à celle des bêtamimétiques avec une diminution significative des effets secondaires comparativement à la ritodrine [11–13,21–23] ou au salbutamol [12]. Par ailleurs des complications maternelles ont été rapportées avec l’utilisation intraveineuse de la nicardipine : il s’agit d’un œdème aigu du poumon [24,25]. Il faut toutefois relati-
Tableau 5 Comparaison des résultats principaux de notre travail avec ceux des séries publiées sur le même mode d’inclusion Auteurs Read 1986 [8] Kupferminc 1993 [11] Papatsonis 1997 [12] Ferguson 1990 [13] Série personnelle 2002
Effectifs
58
SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Prolongation > 48 heures n (%) 15/20 (75) 28/36 (78) 74/95 (78) 27/33 (82) 49/58 (84)
Taux de prématurité n (%)
SDRA
18/36 (50) 29/95 (30) 9/33 (27) 26/58 (45)
12/42 47/95 6/58
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viser en sachant que cette complication n’a été vue qu’avec cette molécule utilisée par voie veineuse et qu’il n’existe pas de séries rapportées recommandant son utilisation comme tocolytique. Aucun effet fœtal grave n’a été rapporté dans la littérature [20,23,26]. Certains auteurs [9,26] ont même pu montrer une diminution significative de la morbidité néonatale avec l’utilisation de la nifédipine en comparaison aux bêtamimétiques avec une diminution significative du taux de transferts en réanimation néonatale, de maladies des membranes hyalines, d’hémorragies intracrâniennes et d’ictère néonatal en comparaison à la ritodrine [12,26]. Dans notre série, la durée de séjour en néonatologie ne semble pas avoir été allongée depuis la modification de notre protocole de tocolyse. Cette durée dépend uniquement du terme de naissance.
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5. Conclusion [13]
La nifédipine semble être un tocolytique de choix, d’utilisation aisée en obstétrique. C’est le premier tocolytique pour lequel a pu être montré un bénéfice en terme de morbidité et de mortalité néonatales. Ses avantages par rapport aux bêtamimétiques, tocolytiques de référence, sont l’innocuité et l’excellente tolérance pour une efficacité au moins identique [5,6,12]. Les avantages par rapport aux antagonistes de l’ocytocine sont le coût moindre de ce traitement avec une efficacité similaire bien qu’aucune étude comparative ne puisse être envisagée en raison de l’absence d’AMM pour les inhibiteurs calciques. Son utilisation en première intention en cas de menace d’accouchement prématuré semble actuellement justifiée, malgré l’absence d’AMM. Toutefois les données scientifiques rassurantes sur l’efficacité des inhibiteurs calciques semblent suffisantes pour que les recommandations pour la pratique clinique édictées par le Collège national des gynécologues et obstétriciens Français (CNGOF) en 2002, mettent ce mode de tocolyse sur le même plan que les autres thérapies, en insistant sur son faible coût et son excellente tolérance [5].
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