Toxicité du disulfirame (Espéral®). À propos de trois observations originales

Rev M&d fnrernr ( 1995) 16, 67-72 Q Elsevier, Paris

Carrefour

des spCcialitCs

ToxicitC du disulfirame (Esperal@). A propos de trois observations originales 0 Dupuy], F Flocard2, C Vial3, G Rode4, N Charles3, D Boisson”, AFlechaire’, ‘Service de medecine interne. %ervice de neurologie. HIA Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69278 Lyon Cedex 03 ; ‘service d’electromyogruphie, hopital neurologique Pierre-Wertheimer, 59, boulevard Pinel, 69003 Lyon ; ‘service de reeducation jonctionnelle, hopital Henri-Gabrielle, 20, route de Vourles, 69230 Saint-Genis Laval, France (Re$u le 2 mai 1994 ; accept& le 7 octobre

1994)

R&urn4 - Utilise depuis 1948 dam la lutte contrc l’alcoolisme, le disulfirame presente parfois une toxicite grave, comme en temoignent trois observations ayant pour point commun une polynCvtite axonale motrice aigu& extensive. Le disulfirame peut Ctre a l’origine de differents tableaux cliniques : 1) hepatites cytolytiques Cvoluant vets la mart (hepatite fulminante) dam un tiers des cas, ou totalement reversibles. Cette atteinte hepatique apparalt habituellement entre 15 jours et 2 mois apres instauration du traitement. 2) N&rite optique severe, &cup&ant en 2 h 5 mois sans skquelle. 3) Neuropathies peripheriques habituellement dose-dependantes dont I’expression clinique est variable : polynevrites sensitivomotrices, polyradiculorkvrites aiguts, axonales, parfois Bl’origine de tableaux tetraplegiques. 4) Encephalopathie, souvent associte a l’un des tableaux precedents (role possible de I’inhibition de la dopamine b&a hydroxylase). De nature toxique ou idiosynchrasique, le mecanisme d’atteinte n‘est toujours pas elucide. Compte tenu du peu d’observations publikes, il ne semble pas licite d’eliminer ce produit de l’arsenal therapeutique contre l’alcoolisme. Le suivi d’un patient sous disulfirame ntcessite le contr61e des transaminases deux fois par mois les 2 premiers mois, un examen neurologique mensuel et un examen ophtalmologique bimensuel. C’est au prix de cette surveillance que les patients a risque seront depistes. disulfirame

Summary

/ toxicit

hkpatique

/ toxicitb

neurologique

Disulfuram toxicity: report of three cases. Prescribed since 1948 to control chronic alcoholism, disulj?ram may cause severe in three cases of acute motive axonal polyneuritis. Disulfiram toxicity may present different clinical aspects : I) Cytolytic hepatitis with fatal evolution in 30% of cases (fulminant hepatitis), andfill recovery for the other 70%. The onset ofthe symptoms usually occurs as early as 15 days to a maximum of 6 months (most within 2 months) after initiation of treatment. 2) Severe optic neuritis with full recoveq in 2 months. 3) Peripheral neuropathy usually dose dependant, with dijjerent clinical presentations : polyneuritis with sensory, motor, or both deficits, and,few cases oftetraplegia. 4) ~ncepha~~~pathy~equentIy associated with one of the precedent symptoms, having a favorable outcome (probably resulting in inhibition ofdopamine-beta-hydroxylase by disulfiram). The mechanism of toxicity (direct or idiosyncratic) remain unclear. Disul&wn has been used safely in millions of people since 1948, and we have only few cases reports of severe toxicity. From a practical point of view, treatedpatients should benefit by a neurological examination once a month, ophtalmological examination every 2 months, and hepatic enzymes monitored twice a month during the Zfirst months. 7his is the price to prevent and to detect side effects of distdjiram therapy. tmicity

disulfiram

-

as report

I neurotoxicity

I hepatotoxicity

Synthttist en 1881 par Grodzki, le tetraethylthiuram disulfide (disulfirame) est initialement utilise comme antioxydant dans l’industrie du caoutchouc [I]. En 1945, trois biologistes danois, testant le disulfirame comme antihelminthique potentiel, decouvrent a leurs dCpens, au tours d’un cocktail, les proprietes antabuses de son association B l’alcool Cthylique [2]. La perspective de son inter&t dans la prevention de la rechute alcoolique conduit a sa commercialisation d&s 1948. Introduit done peu de temps apres la seconde guerre mondiale dans la pharmacopee clinique, le disulfirame

peut etre a l’origine d’effets toxiques neurologiques, encephaliques et hepatiques. En 1953, un cas de n&rite optique reversible apres a&t de traitement [3] puis une observation de neuropathie peripherique [4] mettent en evidence la iatrogenicite du medicament, indtpendamment des lesions induites par l’alcool. Le disulfirame a CtCtest6 ensuite comme scabeticide, antihelminthe [5], (indications dew&es), et les dermatologues l’ont tpisodiquement essay6 dans les eczemas au nickel.

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0 Dupuy

Le disulframe,ou tetraethylthiuramdisulphide, prkentela formulesuivante: (CzHs)? NCS =S-S =SCN (C~HS)? Depuisl’abandonde la forme sow-cutanke(1982), le disulfiramen’est utiliskqueper OS(comprimCg 500 mg). L’absorptionestrapideet incomplkte(70 ?I90%),la duke d’action estd’environ 48 heures.Le produit estrkduit en diCthy1dithiocarbamate(DDC) [6], puis&liminCsoitsous forme glucuroconjugukesoit aprkstransformationen diethylamine et en sulfure de carbonedont 4 B 53% sont CliminCspar voie pulmonaire.Chacundecesmktabolites a Ctk mis en causedansla responsabilitkdes effets adversesdu mkdicament[7]. Le disulfirame inhibe de nombreusesenzymeshCpatiques dont 1’acCtaldChydedkshydrogknase[6] qui intervient dans la dkgradation de I’alcool Cthylique, (transformation de 1’acCtaldChyde en a&ate). Le blocagede I’acCtaldChydedtshydrogknaseprovoqueunexcksd’adtaldkhyde et I’ensembledesmanifestations [l], correspondantg I’effet antabuse: bouffees congestivesdu visage,vasodilatationpCriphCrique entrainant tachycardie et hypotension, nauskeset vomissements. sensationde malaise.Certainesmanifestations sontplusgraves: collapsuscardiovasculaire,troublesrythmiques,rkvklation de coronaropathie,cedi?me ckrbral, hkmorragiem&ingCe, accidentneurologique. L’inhibition de la dopamine bEta hydroxylase [S] provoque un exds de dopamineet une carenceen norepinephrine incriminks dans certaines pathologies neuropsychiatriques,de type confusion mentale, dysthymie. troubles cognitifs. La prise de disuifirame 2 forte dose, associke& l’Cthanol, en g&&al dansun but suicidaire, entraine un coma, ou un syndrome confusionnel et un collapsus cardiovasculaireaveccomplicationsneurologiques.La doseMale est estimkepour l’homme aux alentoursde 30 g, voire trois fois moins [9]. La gravitt deseffets toxiques imputCsau disulfirame, illustrke par trois observations,imposede ne pasmCconnaitrecette pathologie,malgr6 le peude caspubliks dansla littkrature. Observation 1 Unefemmede41 ansesthospitalikepourquadriplkgieflasque.Sesant&CdentsserCsument Bun alcoolisme chronique qui incite sonmkdecing dtbuter 6 moisauparavantun traitementpar disulfirame2 raisonde trois cornprim&parjour (I,5 g/j). La dosecumulCe estCstimCe B270g. Aucunevaccinationn’estpratiquCe, aucun Cpisode infectieux n’est not6 au tours du semestre suivant. Des difficult& & la marche apparaissent progressivement 3 semaines avant I’hospitalisation, puis une obnubilation. enfin une perte de connaissance.

er a/

L’examen neurologique note une tCtraplCgie flasque avec arCflexie, amyotrophie des quatre membres, diplegie faciale avec signe de Charles-Be11 bilatCra1, saris signe sensitif, Cvoquant une polyradiculonCvrite aigu& motrice pure. La ponction lombaire met en evidence une disc&e protCinorachie

(0,48g/l) isolCe.L’EEG estnormal.I\ I’examenophtalmologique, I’acuitC visuelle est conservte, et les PEV ne sont pas perturb&. Le bilan biologique hCpatique et r&al est normal, ainsi que Ies dosages de vitamine B 12 et d’acide folique. Les sCrologies EBV, ICgionelle, rickettsie, leptospirose, toxo-

plasmose, rubCole,la typho’ideet l’antigkneHBs,sontnCgatifs. La recherche d’anticorps antinuclkaire et de cellules LE est saris anomalie. L’EMG pratique h I’entrke montre des signes d’atrophie neurogbne dans tous les muscles explor&s (MI, MS, facial), les vitesses de conduction et les latences distales restant normales. La biopsie musculaire note un aspect de dCgCnCrescence wallerienne (dilatations axonales. axones optiquement vides), avec rCduction du nombre d’axones. En microscopic Clectronique, I’intCrieur des axones est sensiblement normal (neurotubules, neurofilaments, microfilaments et mitochondries) ; les cellules de schwann ont un aspect convo1utC avec de multiples prolongements, formant des poches de collagbne. II n’existe pas de dCpGt d’anticorps. La patiente est revue aprbs un sgjour prolongC en r&ducation fonctionnelle et le constat des lesions, I an aprCs l’Cpisode initial, objective la disparition des signes pyramidaux, la rCcup&ation d’une trophicite musculaire correcte, la marche &ant B nouveau possible saris sequelle.

Observation 2 Une femme de 37 ans est hospitaliste en urgence pour un tableau clinique associant enckphalopathie, polyneuropathie et hkpatopathie. Le seul ant&&dent notable est un alcoolisme dypsomaniaque recent, et un syndrome anxiodCpressif. Le traitement suivi depuis 3 mois comprend fluoxktine (20 mg/j): acamprosate (1 332 mg/j), hydroxizine (75 mg/j) et flunitrazepam (I mg/j). Est associC a ce traitement, au tours d’une cure de d&intoxication Cthylique rCalisCe en milieu fermC, du disulfirame, B la dose de 500 mg/j, soit une dose cumu1Ce de 10 g. Le bilan hCpatique rCalisC B cette Cpoque, 1 mois avant l’hospitalisation montre : ASAT : 24 WI (5 < N < 4 I) ALAT : I6 WI (5 < N < 55), bilirubine : 9,9 pmol/l (N < 17), GGT : 60 UI/l (10 < N < 50), avec un VGM B 90 fl. Deux jours avant I’hospitalisation s’installent progressivement une adynamie, un ralentissement neuropsychique avec confusion mentale. des myalgies diffuses, et un arr&t de toute alimentation. La crainte d‘une hCpatite fulminante et I’encCphalopathie constatCe justifient une hospitalisation de 48 heures en soins intensifs. La patiente est somnolente, mais saris dCsorientation tem-

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ToxicitC du disulfirame

l3VOWTION

EVOLUTiOi'iAMFLITUDE(mV)

VCM (m/s)

1

VASTEINTERNEGAUCHFZ ~4=N/3-=iRI2-IP~l-S~01

JAMBIER ANT. GAUCHE (4=N/3=IRIZ=lPfl=S/o)~

4----q

1

\

.

--a

25/03

II

OS/O4 16104

20105

28110

25ffi3

06/04

16104

20105

28110

Fig 1.6volution EMG. VCM : vitessede conduction motrice ; SPED : sciatique poplit externe droit ; SPID : sciatique poplitk interne droit : 4 = normale ; 3 = intermbdiaire riche ; 2 = intermtdiaire pauvre ; 1 = track simple ; 0 = absence de reponse.

porospatiale. L’tlocution est faible, une quadriparksie prCdomine aux racines des membres infkrieurs (MI) avec arkflexie complbte et hypotonie diffuse. Une diplCgie faciale bilatkale mod&&e est retrouvke, les autres paires crlniennes Ctant respectkes. La sensibilitC est normale 2 tow les modes. Elle ne prksente pas d’ictkre cutadomuqueux, et la flbche hkpatique atteint 12 cm. Un globe vCsica1 est Cvacd par sondage. L’ensemble Cvoque une polyneuropathie aiguk! motrice SCv&e diffuse predominant aux racines des MI. Les examens paracliniques suivant : scanner cCrCbral et EEG, se r&blent normaux, les recherches de toxiques (alcool, phknobarbital, tricycliques, salicyks et benzodiaztpines) sont nkgatives, et le dosage des porphyries sans anomalie. La ponction lombaire est normale. Le suivi EMG a permis de caractkiser le dtficit neurologique (fig 1). L’ttude des sciatiques poplit& inteme @PI) et

externe (SPE) droits montre une disc&e diminution des vitesses de conduction matrices, traduction d’une atteinte my& linique modCrCe. L’amplitude du potentiel global d’action musculaire dkcroit de 40% entre le I”’ et le 2” track (signant I’atteinte axonale), la rtkupkration &ant complkte au 7’ mois. L’klectrodCtection dans deux muscles (courbes inft%-ieures) I’un proximal, le vaste interne (a gauche), l’autre distal le jambier antkrieur (B droite), montrent I’&volution de I’atteinte axonale. La dknervation (+) est initialement sCv&re, quasi cornpEte aux quadriceps, psoas et adducteurs des cuisses. L’atteinte est moindre au niveau distal. Tout en restant neurogkne, le track s’enrichit au cows de I’Cvolution. Sur le plan biologique, il existe initialement une cytolyse s&v&e (ASAT : 510 WI. ALAT : I 340 UI/l, GGT : 538 UI/l), une cholestase (bilirubine : 135 flmol/l, phosphatases alcalines [PAL] : 167 W/l), saris insuffisance hkpatique im-

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0 Dupuy et al

portante (TP : 55% puis 100% le lendemain), avec deshydratation extracellulaire et insuffisance renale fonctionnelle. L’amoniemie est normale (5 1 pmol/l, N < 60). Devant cette hepatite cytolytique, non fulminante, peu cholestatique, les explorations suivantes sont realisees : Cchographie abdominopelvienne, normale, serologies virales hepatotropes (virus A, B, C, CMV, EBV), negatives. L’enquhe immunologique (ACAN, AC anti-mitochondriaux, AC anti-muscles lisses [AML], AC anti-reticulum endoplasmique, complement serique [C3 C4 CH50J) est consideree comme negative (faible positivid des AML h l/40). Apres sevrage de toute therapeutique medicamenteuse et poursuite de la reanimation hydroelectrolytique, on assiste a une franche amelioration de l’etat general, et a la normalisation rapide des tests hepatiques (ASAT : 40 et ALAT : 59, GGT : 64, bilirubine totale et PAL normaux le 13.04). L’Cvolution neurologique clinique motrice est favorable, en 15 jours pour les muscles de la face et des membres superieurs. Sept mois apres le debut des manifestations, et apres rteducation controlee, il persiste une partsie des deux membres inferieurs, predominant au niveau proximal, permettant cependant une autonomie. La negativite du bilan Ctiologique oriente vers une cause iatrogene, et les critbres d’imputabilite concernant les hepatites aigues cytolytiques sont presents. La responsabilite exclusive du disulfirame ne peut &tre affirmee, la fluoxetine ayant CtCincriminee dans quelques cas d’hepatite (quatre cas colliges [IO], delai moyen d’apparition 7 mois). La simultan&C des atteintes hepatique et neurologique singularise cette observation, alors que le mecanisme de chacune de ces atteintes est habituellement different

Observation 3 Une femme de 42 ans, aux antecedents de comitialite est hospitalisee pour troubles neurologiques centraux et peripheriques de survenue subaigue dans un contexte d’intoxication Cthylique chronique. Un traitement par Esperal@ (1 g/j) est instaure depuis 2 mois (dose totale estimee 60 g). L’examen clinique d’entree retrouve un syndrome c&rebelleux statocinetique predominant a droite associe a un deficit moteur des quatre membres et amyotrophie d’installation rapide touchant les membres inferieurs. Au niveau des pieds, le deficit moteur est complet : la flexion plantaire, la flexion dorsale de cheville, les muscles releveurs et flechisseurs des orteils sont abolis. 11 n’existe pas de trouble de la sensibilite. Tous les reflexes osteotendineux sont diminds, les achilkens abolis. Au niveau des membres superieurs, il existe Cgalement une diminution de force predominant en proximale, g&rant les activites quotidiennes. L’EMG confirme l’existence d’une neuropathie axonomyelinique severe a predominance axonale. Les enzymes musculaires ne sont pas Clew%. Les autres examens pratiquts

a visee tumorale, infectieuse, metabolique, sont negatifs ; le scanner cerebral montre une atrophie cerebelleuse rapportee a l’ethylisme chronique. L’bvolution clinique est lente mais favorable. Aprbs 4 mois, il persiste un syndrome cerebelleux discret avec Clargissement mod&C du polygone de sustentation ; les troubles neurologiques peripheriques sont minimes. I1 persiste une areflexie achilleenne, mais la marche est possible a l’aide de Cannes canadiennes. L’absence d’anomalie du bilan Ctiologique, et la recuperation peripherique (malgre la gravite du deficit initial), am&e a Cvoquer le role du disulfirame dans cette neuropathie peripherique.

DISCUSSION Le disulfirame est incrimine dans la get&se de symptBmes mineurs (cephalees, baisse de mtmoire, asthenie, dysgueusie, constipation, palpitation, etc). Sa responsabilite est fortement remise en question par Christensen et al [lo] dans une etude multicentrique,

comparative, effect&e en doubleaveugle contre placebo, qui ne montre aucunedifference significative pour ces troubles,

except6 pour la baisse de libido,

plus Cle-

vee dansle groupe placebo ! Toxicit hCpatique. Une trentaine d’observations d’hepatite induite par le disulfirame sont colligees dansla litterature, (18 sont plusparticulierementCtudites[ 121).Soixante pour cent sont desfemmes.Les symptomesapparaissent10jours a 2 mois apresle debut du traitement, rarementapres8 semaines(un cas). Les hepatitessont de type cytolytique, Cvoluant dans un tiers des cas vers le decks (hepatite fulminante) par rkcrose hepatique massive; dans lesautrescas,l’amelioration sefait dansles2 semaines qui suivent l’arret de l’exposition au disulfirame. Le mecanismedes hepatites medicamenteusesoppose: - une atteinte directe par le medicamentou beaucoup plus souvent par l’un de sesmetabolites,dit <>. La toxicitt est alors dose-dependanteet previsible en cas d’intoxication massive ; ou imprevisible (toxicitt idiosyncrasique)par accumulation anormalede metabolites reactifs chez ces patientssoit par exces de metabolitesreactifs soit par dtfaut dessystemesde detoxication cellulaire ; - uneorigine immunoallergiquetoujoursimprevisible et independante de la dose administree, frequemment accompagntede manifestationsextrahepatiquesd’hypersensibilite.La recidive en cas de reintroduction se fait dansun delai tres court. Celle-ci ne doit jamais&tre volontaire, vu les risquesde reactionsgraves.

Toxicit&

L’aspect des hepatites Ctudiees dans la litterature, explosives, parfois fulminantes et apres un traitement court a faible dose, Cvoque un mecanisme immunoallergique ou une toxicite idiosyncrasique plutot qu’une atteinte toxique (dose-dependante). La gravite de l’htpatite peut conduire a des therapeutiques de sauvetage (transplantation) [ 131. EncCphalopathie L’apparition des signes d’encephalopathie survient dans des d&is variables, de quelques jours a quelques mois. Certains patients sont initialement consider& comme psychotiques, et trait& comme tels [ 141. Les signes diagnostiques ne sont pas specifiques [ 1.51: defaut de concentration, deficit mntsique, d&orientation temporospatiale, troubles de l’humeur et m&me catatonic [ 161. L’evolution est constamment favorable en 3 a 15 jours apres I’arret du disulfirame, bien que certains signes puissent persister jusqu’a 6 semaines. L’electroencephalogramme est le plus souvent non spkitique, avec ralentissement diffus. De vkitables crises epileptiques sont incriminees a la prise du disullktme [ 171. D’apres Liddon et Satran [14], l’incidence des psychoses au disulfirame atteint 2 a 20%, chiffres cot-rig& a la baisse par d’ autres [ 181.L’hypothese de depart, concernant le mecanisme de la toxicite, repose sur le deskquilibre des neurotransmetteurs provoque par l’ir$ibition de la dopamine beta hydroxylase (DBH) [ 191. A ce jour il n’est pas possible d’etablir une correlation entre manifestation clinique et modele physiopathologique. Neuropathie

optique

En 1975, Malbrel et Segal [20] recapitulent la dizaine d’observations d’atteinte du tractus optique relevees dans la litterature depuis 1953, et, depuis, peu de cas ont CtC publies [21]. Certaines caracteristiques sont retrouvees : un delai d’apparition de 2 a 30 mois ; une dose quotidienne <(500 mg/j). L’interruption du toxique permet la recuperation, dans un dtlai de 2 a 5 mois [22]. L’arret de l’intoxication alcoolique, un bon Ctat nutritionnel, les dosages d’acide folique et de vitamine B 12 normaux Cvoquent, devant une baisse severe de l’acuite visuelle, une neuropathie optique au disulfirame. Neuropathie

pbripherique

Trente-sept cas de neuropathies peripheriques sont decrits entre 1971 et 1988 [23]. La presentation clinique est dans un tiers des cas de type polyradiculonevrite, dans un tiers des cas de type polynevrite surtout mixte,

71

du disuifirame

le demier tiers &ant ma1 Ctiquete. Le LCR ne montre dans aucun cas de dissociation albuminocytologique. 11 existe dans cette serie autant d’hommes que de femmes (17 hommes pour 20 femmes). L’alcoolisme Ctant largement plus frequent chez les hommes, une receptivite ou sensibilite particuliere des patientes semble se degager. Les symptomes sont plus tardifs lorsque la dose prescrite est faible et inversement. La s&kite du deficit croit avec l’importance de la posologie cumulee. Ces deux arguments, bien que ne correspondant pas a la totalite des observations rapportees font pencher la balance vers un mecanisme dose-dependant (obs 1 et 3). Un cas de reversibilite avec poursuite du traitement mais a dose moindre va Cgalement dans ce sens [24]. La duke du traitement n’a pas un effet notable sur le dtlai de recuperation : apres de faibles posologies, les neuropathies sont moins sevbres et done plus tardivement diagnostiqdes. L’evolution de l’atteinte neurologique a constamment &de a l’arret du toxique, mais la recuperation n’est pas toujours complete. Les etudes detaillees de quelques observations [25, 261 permettent de degager certaines caracteristiques paracliniques. I’EMG apporte les donnees suivantes : - dans les atteintes aigues, il existe des signes de denervation, predominant au niveau distal, mais parfois proximal. L’atteinte axonale est plus ou moins extensive et severe. Les vitesses de conduction sont mod&B ment ralenties car l’atteinte myelinique est plus discrete

F'l

;

- deux etudes EMG [28, 291 Ctudient des Cthyliques sous disulfirame versus Cthyliquessousplacebo. Pour desdosessuperieuresa 250 mg/j, il existe un ralentissementdes vitessesde conduction dans le groupe disulfirame apres6 mois, statistiquementsignificatif. Ce phenomeneest interessant,car il montre une certaine complCmentaritCdesatteintes: il laissea penserque les atteintes aiguessont axonales et les chroniquesplutot mytliniques. Les lesions anatomopathologiquesobservees [3033] associentdegenerescence axonale avecatteinte des neurofilaments (classiquedans les neuropathiestoxiques), les lesionsmyeliniques &ant secondaires. CONCLUSION Faut il avoir peur du disulfirame ? <>Ccrit Dandelot en 1979. En 1992, 250 321 boites d’Esperal8 ont CtCvendues en France, et depuis 1976, les ventes annuelles s’echelonnent de 229 000 a 301 000 boites de 20 cornprimes. Loin d’etre passe de mode, les therapeutes continuent de l’utiliser dans la lutte contre

72

0 Dupuy

l’alcoolisme. Si les cas de toxicit like au disulfirame sent certainement sous-&alu& dans la littkrature mCdicale, ils restent rares. Le diagnostic n’est pas aisC h porter, l’alcool ayant le m6me tropisme [34] ; c’est souvent devant la spectaculaire kgression des l&ions qu’il sera CvoquC. Voici trois remarques et trois conseils que nous inspirent ce travail : - les atteintes hepatiques mettent en jeu le pronostic vital, le dtds survenant une fois sur trois ; - les atteintes neurologiques touchent le pronostic fonctionnel ; malgre la rarete des skquelles, l’impotence peut depasser 1 an [35] ; - les femmes semblent plus expostes : le prescripteur doit &tre plus particulierement vigilant dans la detection d’effets secondaires chez elles. Si le rapport benefice/risque incite le prescripteur a utiliser le disulfirame, nous proposons : - un controle des transaminases tous les 15 jours au tours des 2 premiers mois. - un examen clinique neurologique tous les mois, durant la duree du traitement ; -unfond d’ceil tous les 2 mois (surveillance <
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