Traitement conservateur des hyperplasies atypiques et cancers de l’endomètre et préservation de la fertilité

Gyne´cologie Obste´trique Fertilite´ & Se´nologie 45 (2017) 112–118

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Point de vue d’expert

Traitement conservateur des hyperplasies atypiques et cancers de l’endome`tre et pre´servation de la fertilite´ Fertility-sparing management of endometrial cancer and atypical hyperplasia C. Gonthier *, A. Trefoux-Bourdet, D. Luton, M. Koskas Service de gyne´cologie-obste´trique, hoˆpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 16 aouˆt 2016 Accepte´ le 21 octobre 2016 Disponible sur Internet le 26 janvier 2017

Le traitement conservateur des hyperplasies atypiques et cancers de l’endome`tre en vue de pre´server la fertilite´ concerne les femmes en aˆge de procre´er ayant une hyperplasie atypique (simple ou complexe) ou un ade´nocarcinome endome´trioı¨de de grade 1 limite´ a` l’endome`tre. Ces pathologies touchant dans 95 % des cas des femmes me´nopause´es, le nombre de personnes concerne´es est relativement faible. Le principal facteur de risque est l’hyperoestroge´nie et ces patientes sont fre´quemment suivies pour infertilite´ et de´sireuses de grossesse. Les recommandations pour cette prise en charge conservatrice sont rares et peu claires. L’observatoire national du service de gyne´cologie-obste´trique de l’hoˆpital Bichat rend des avis d’experts pour aider les me´decins et les patientes concerne´s. Nous pre´sentons ici un sche´ma the´rapeutique global base´ sur l’expertise de cet observatoire national. Un bilan pre´-the´rapeutique rigoureux doit premie`rement eˆtre re´alise´ pour ne pas me´connaıˆtre une le´sion plus avance´e. Un traitement hormonal est ensuite de´bute´ pour l’obtention d’une re´mission comple`te. En cas de re´mission, l’obtention rapide d’une grossesse est conseille´e avec recours a` l’assistance me´dicale a` la procre´ation si besoin. La surveillance par hyste´roscopie et examen histologique est indispensable pendant toute la dure´e du traitement. L’hyste´rectomie est le dernier temps de la prise en charge conservatrice. Elle est motive´e par le risque de re´cidive et de progression. Les probabilite´s de re´mission apre`s traitement conservateur sont estime´es a` 78,0 % a` 12 mois, les probabilite´s de re´cidive a` 29,2 % a` 24 mois et le risque de progression a` 15 % (stade 1A avec invasion myome´triale ou plus sur la pie`ce d’hyste´rectomie). En termes de fertilite´, 32 % des femmes obtiennent au moins une grossesse.

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Mots cle´s : Cancer de l’endome`tre Hyperplasie atypique de l’endome`tre Pre´servation de la fertilite´ Femmes jeunes Traitement conservateur Cancer et grossesse Oncofertilite´

A B S T R A C T

Keywords: Endometrial cancer Atypical endometrial hyperplasia Fertility preservation Young women Conservative management Cancer and pregnancy Oncofertility

The fertility sparing management of endometrial cancer and atypical hyperplasia concern women in childbearing age with stage 1, grade 1, endometrioid adenocarcinoma confined to endometrium or atypical hyperplasia (simple or complex). These pathologies affecting more frequently postmenopausal women, the number of people involved is relatively low. The main risk factor is hyperestrogenism and these patients often present a history of infertility with a desire for pregnancy. The recommendations for this conservative management are scarce and unclear. The national observatory in the gynecology and obstetrics department of Bichat hospital gives expert advice to help doctors and patients concerned. We present a type of conservative management based on the expertise of the national observatory. Rigorous pre-therapeutic assessment must first be made to avoid missing a more advanced lesion. Hormone therapy is then started to obtain complete remission. In case of remission, fast achieving pregnancy is advised, and the use of assisted reproductive therapy is possible if necessary. Monitoring by hysteroscopy and histological examination is essential during the treatment. Hysterectomy is the last time the conservative management. It is motivated by the risk of recurrence and progression. The probability of remission after conservative treatment is estimated at 78.0 % at 12 months, the probability

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Gonthier). http://dx.doi.org/10.1016/j.gofs.2016.12.011 C 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 2468-7189/

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of recurrence at 29.2 % at 24 months, and the risk of progression at 15 % (stage 1A with myometrial invasion or more on the hysterectomy specimen). In terms of fertility, 32 % of women get at least one pregnancy.

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1. Introduction Le cancer de l’endome`tre (CE) et l’hyperplasie atypique de l’endome`tre (HAE) sont deux pathologies qui surviennent essentiellement chez des femmes me´nopause´es. Le de´sir de grossesse e´tant devenu plus tardif qu’auparavant, on constate que la fre´quence de ces pathologies augmente chez les femmes ayant un projet de grossesse, meˆme si elles restent rares. A` la fin des anne´es 1960 a e´merge´ le principe d’un traitement conservateur chez ces patientes dont la prise en charge classique reposait sur l’hyste´rectomie totale avec annexectomie bilate´rale. Le traitement conservateur consiste a` proposer un protocole conservant la fonction ute´ro-annexielle fonde´ sur un controˆle local de la le´sion endome´triale par un traitement antigonadotrope associe´ a` une surveillance rapproche´e ve´rifiant l’absence d’e´volutivite´ des le´sions. Le traitement conservateur s’adresse aux patientes ayant un aˆge « raisonnable », laissant penser a` un espoir re´el de grossesse, en tenant compte e´ventuellement des possibilite´s d’assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP) (42 ans est le seuil choisi par la se´curite´ sociale pour le remboursement de l’AMP). L’objectif d’une telle prise en charge consiste sur le plan carcinologique dans la re´mission comple`te des le´sions endome´triales et en termes de fertilite´, dans l’obtention d’une ou plusieurs grossesse(s). Depuis les cas princeps rapporte´s par Kempson et O’Neill [1,2], plusieurs publications rendent compte du bien-fonde´ de cette prise en charge [3]. 2. E´pide´miologie 2.1. Cancer de l’endome`tre Le CE est le plus fre´quent des cancers pelviens. Sa pre´valence est en augmentation de 0,3 % par an du fait du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’obe´site´ [4]. Les CE affectent essentiellement des femmes me´nopause´es ; toutefois, dans environ 5 % des cas, avec des extreˆmes allant de 2 a` 14 % selon les se´ries publie´es et selon l’aˆge seuil fixe´ par les auteurs, qui varie entre 40 et 45 ans, ils touchent des femmes jeunes [5,6]. 2.2. Hyperplasie atypique de l’endome`tre Les donne´es e´pide´miologiques concernant les HAE sont impre´cises [7–9]. Dans une se´rie japonaise, le risque de de´couvrir une HAE ou un CE a` l’occasion d’un bilan d’infertilite´ e´tait de 0,03 % (6/19 826) et 0,02 % (4/19 826) respectivement, cinq a` dix fois le risque des femmes pre´-me´nopausiques non infertiles [10]. La coexistence d’un CE ou la progression vers un CE des patientes ayant un diagnostic pre´ope´ratoire d’HAE a e´te´ montre´ dans de nombreuses e´tudes ; un CE est de´tecte´ sur pie`ce d’hyste´rectomie chez 10 a` 59 % des patientes ayant un diagnostic pre´ope´ratoire d’HAE [11–14]. 3. Anatomopathologie 3.1. Cancer de l’endome`tre Les CE sont classe´s en 2 groupes : les types I et II. Le traitement conservateur est envisageable uniquement pour les CE de type I qui

pre´sentent une carcinogene`se spe´cifique [15,16] avec l’HAE comme le´sion pre´curseur [17]. Ces CE de type endome´trioı¨de sont hormonode´pendants et repre´sentent plus de 80 % des CE [15]. Ils sont le plus souvent bien diffe´rencie´s et de faible grade histopronostique. A contrario les CE de type II (se´reux, se´ropapillaires ou a` cellules claires) non hormonode´pendants et plus souvent de haut grade histopronostique ne sont pas e´ligibles a` un traitement conservateur. 3.2. Grade Le traitement conservateur est re´serve´ aux faibles grades histopronostics : les grades 1. Les grades histopronostics 2 et 3 e´tant associe´s a` une survie moins bonne, la grande majorite´ des se´ries de cas de traitements conservateurs concerne uniquement les CE de grade 1 [3]. De moins bon pronostic, le traitement conservateur des CE de grades 2 et 3 sont rarement de´crits et la se´curite´ de cette prise en charge n’est pas e´vidente. La plus importante se´rie de traitement conservateur pour des grades 2 et 3 comptait seulement 13 cas [18]. Quatorze autres cas de traitements conservateurs de grade 2 ou 3 ont e´te´ de´crits dans la litte´rature [19–23]. Les re´sultats de ces patientes sont encourageants mais leur suivi tre`s court. Devant ce manque de preuve, si un traitement conservateur doit eˆtre envisage´ pour un garde 2 ou 3, il doit eˆtre prudent et limite´ dans le temps. 3.3. Hyperplasies atypiques Les hyperplasies endome´triales sont historiquement classe´s en quatre groupes : simples, complexes, simple avec atypie et complexe atypique. Cette classification repose sur le lien prouve´ entre les atypies et le risque de de´velopper un ade´nocarcinome endome´trial [24]. Les hyperplasies simples ou complexes sans atypie ne sont pas pre´cance´reuses, tandis que les hyperplasies avec atypies le sont significativement. De plus, les hyperplasies sans atypie re´gressent spontane´ment dans 82 % des cas, alors que les hyperplasies complexes avec atypies cellulaires persistent a` 6 mois dans 80 % des cas [25]. Le risque d’e´volution vers un CE en cas d’HA est de 23 % et se trouve majore´ si l’atypie est complexe. Ces risques d’e´volution ont e´te´ de´crits dans l’e´tude de 1985 de Kurman et al. portant sur 170 patientes pre´sentant une hyperplasie de l’endome`tre non traite´ et suivies pendant 13 ans en moyenne [17]. Le traitement conservateur concerne les HAE qu’elles soient simples ou complexes.

4. Circonstances de de´couverte Les HAE et les CE de type I, lorsqu’ils concernent des femmes non me´nopause´es, sont souvent diagnostique´s chez des femmes de´sireuses de grossesse car plus souvent nullipares ou infertiles. En effet, les situations d’hyperoestroge´nie comme l’obe´site´, la nulliparite´, le syndrome des ovaires polykystiques ou les autres situations de dysovulation favorisent les HAE et les CE de type I dont elles sont les pre´curseurs [26,27]. Dans la grande majorite´ des cas, la le´sion endome´triale est de´couverte dans le bilan d’une infertilite´ et/ou troubles du cycle [5,26,28].

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Fig. 1. Principes du traitement conservateur des hyperplasies atypiques et cancer de l’endome`tre.

5. Principes du traitement conservateur Les e´tudes sur le traitement conservateur des HAE ou des CE sont nombreuses et montrent que ce type de prise en charge est raisonnable [29] (Fig. 1). Toutefois les recommandations sur ce sujet sont rares [30] car aucun essai randomise´ n’a jamais e´te´ re´alise´ et ne serait acceptable si elle impliquait un tirage au sort pour la pre´servation de la fertilite´. Re´cemment l’APHP a publie´ un re´fe´rentiel sur la pre´servation de la fertilite´ fe´minine de´taillant la prise en charge conservatrice des HAE et des CE (http://www.aphp.fr/sites/default/files/ referentiel_preservation_de_la_fertilite_2016_2.pdf). Nous pre´sentons ici un sche´ma de prise en charge type qu’il faudra adapter au cas par cas selon les spe´cificite´s de chaque patiente. 5.1. L’observatoire national Pour guider les me´decins et les patientes et afin de colliger tous les cas de traitements conservateurs des HAE et des CE en vue de pre´server la fertilite´, un registre national a e´te´ cre´e´ en 1997 au centre hospitalo-universitaire de Bichat Claude-Bernard par le Pr Patrick Madelenat (Fig. 2). Depuis, ce registre a largement e´volue´ et lorsqu’il est sollicite´, plusieurs services sont rendus :  relecture des biopsies endome´triales par le groupe d’anatomopathologistes experts (Groupe PathGyn) avec typage de la le´sion pour le statut instabilite´ microsatellite (MSI) et vis-a`-vis des re´cepteurs hormonaux ;

 relecture des images d’IRM ;  fiche d’information destine´e aux patientes sur le traitement conservateur ;  avis de la re´union de concertation pluridisciplinaire spe´cialise´e de l’hoˆpital Bichat sur le type de prise en charge a` proposer et ce quel que soit le moment de la prise en charge. Ont e´te´ incluses dans le registre toutes les patientes ayant e´te´ traite´es selon un protocole conservateur, quels que soient notamment les ante´ce´dents, l’aˆge, le type de cancer de l’endome`tre (stade, grade. . .), le type de traitement propose´ ou la gestion du proble`me d’infertilite´ associe´e. Ces patientes ont signe´ un formulaire de consentement (fourni dans le protocole) apre`s avoir e´te´ clairement informe´es du traitement classique et des connaissances actualise´es sur le traitement conservateur. Le registre compte a` ce jour 94 patientes : 53 cas d’HAE et 41 cas de CE. Parmi ces patientes, 32 ont e´te´ prises en charge directement a` l’hoˆpital Bichat et les autres dans 31 centres franc¸ais diffe´rents. Le service de gyne´cologie-obste´trique de l’hoˆpital Bichat est labe´lise´ par l’Assistance publique des hoˆpitaux de Paris pour le traitement conservateur des HAE et des CE et l’e´tude des patientes du registre a e´te´ approuve´e par le Colle`ge national des gyne´cologues-obste´triciens franc¸ais (Institutional Review Board number: 2012-GYN-07-02). Les re´sultats des patientes du registre ont e´te´ rapporte´s dans plusieurs e´tudes [31–33]. 5.2. Bilan pre´-the´rapeutique

Téléphone secrétariat : 01 40 25 76 97

La proposition d’un traitement conservateur suppose un bilan pre´alable rigoureux. Le bilan d’imagerie cherchant a` s’assurer de l’absence de CE avec envahissement myome´trial comporte au minimum une e´chographie pelvienne endovaginale et une IRM pelvienne. Une IRM lombo-aortique peut eˆtre demande´e en cas de CE, pour de´tecter des ade´nopathies suspectes (en accord avec les recommandations de l’INCa). Le bilan initial rele`ve de l’anesthe´sie ge´ne´rale pour un double bilan endoscopique :

Fig. 2. Comment contacter l’observatoire national du traitement conservateur des hyperplasies atypiques et cancer de l’endome`tre en vue de pre´server la fertilite´.

 une cœlioscopie premie`re associant une cytologie pe´ritone´ale, et un bilan de la cavite´ pelvienne et de l’ensemble du tractus

Mail : mar[email protected] Adresse : Dr Marn Koskas Service de gynécologie-obstétrique de l’hôpital Bichat 46 rue Henri Huchard 75018 Paris

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ge´nital, e´liminant notamment une pathologie ovarienne et recherchant une anomalie pouvant alte´rer la fonction reproductrice. Une occlusion tubaire temporaire des deux conduits tubaires a` leur e´mergence ute´rine dans le but d’e´viter le passage par migration transtubaire de cellules malignes endome´triales lors de l’hyste´roscopie est e´galement re´alise´e ;  une hyste´roscopie est secondairement entreprise, permettant de guider les pre´le`vements anatomopathologiques et donc d’ame´liorer la sensibilite´ du diagnostic histologique. Un bilan de fertilite´ est e´galement ne´cessaire ainsi qu’une prise en charge les facteurs morbides associe´s. En particulier, la prise en charge de l’obe´site´ apparaıˆt essentielle car les femmes concerne´es diminuent leurs chances de grossesse en cas de traitement conservateur pour un CE ou une HAE [32]. Enfin, il est indispensable d’obtenir de la part de la patiente une compliance certaine a` une surveillance prolonge´e et soutenue : en effet, ce type de traitement requiert une re´e´valuation tre`s re´gulie`re de la pathologie endome´triale afin de ne pas me´connaıˆtre une e´volution carcinologique. Le souhait de grossesse est parfois tel que le de´sir de conservation de la fonction reproductrice est au premier plan, au de´triment du risque encouru. Il est donc important d’e´tablir un « contrat » strict avec la patiente et ide´alement avec son conjoint avant d’instaurer un traitement conservateur, par le biais d’un consentement e´claire´. Aux termes de cette e´tape, le protocole de prise en charge me´dicale conservatrice d’une HAE ou d’un CE peut eˆtre propose´ a` une patiente de´sireuse de grossesse a` condition que les crite`res ciapre`s soient respecte´s :  HAE ou CE de type 1 de stade 1A (FIGO 2009) sans envahissement myome´trial et de grade 1 ;  souhait de grossesse clairement affirme´ par le couple ayant be´ne´ficie´ d’une information comple`te et ayant donne´ son consentement e´claire´ qui comprend l’acceptation d’un risque cance´rologique aussi faible soitil ;  certitude d’une compliance rigoureuse a` un suivi se´rieux. Les situations dans lesquelles le projet de grossesse n’est pas envisage´ a` court terme sont complexes (patientes non en couple, patientes vierges. . .) et a` discuter au cas par cas en re´union de concertation pluridiciplinaire. 5.3. Traitement me´dical Emons et al. ont montre´ que 80 % des CE expriment non seulement des re´cepteurs aux estroge`nes et a` la progeste´rone mais e´galement a` la gonadotrophine releasing hormone (GnRH) [34]. De nombreux sche´mas the´rapeutiques diffe´rents existent dans la litte´rature avec des disparite´s concernant le type de mole´cule, leur dosage et le type de surveillance. Il n’a encore jamais e´te´ publie´ d’essai comparatif randomise´ permettant de conclure en la supe´riorite´ d’un traitement par rapport a` un autre. Bien que le traitement progestatif soit le traitement me´dical le plus fre´quemment employe´ et donc le mieux e´value´ actuellement, il n’existe pas de consensus e´tabli concernant le choix d’un progestatif de re´fe´rence, sa posologie, son mode d’administration, et sa dure´e. Le protocole du registre national propose, en l’absence de contre-indication, un traitement de premie`re intention par Ace´tate de Chlormadinone, un comprime´ de 10 mg par jour pendant 3 mois. Ce choix est base´ sur la bonne tole´rance de ce traitement, la limitation des effets inde´sirables et la se´curite´ de son usage chez les patientes a` risque [35]. Il faut souligner que l’obe´site´ est un facteur de risque majeur de CE et que la prise de poids et les risques thromboemboliques doivent eˆtre minimise´s en cas de traitement conservateur.

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Les traitements les plus e´tudie´s sont l’ace´tate de megestrol (MA), l’ace´tate de medroxyprogesterone (MPA), le ste´rilet au levonorgestrel (DIU-LNG) et les agonistes de la GnRH. Ils sont utilise´s seul ou en association, en premie`re ou seconde ligne de traitement. Dans une re´cente me´ta-analyse sur 370 patientes cherchant a` mettre en e´vidence les facteurs pronostiques du traitement conservateur seul le MA e´tait associe´ a` une augmentation du taux de re´mission (OR : 2,70, IC 95 % : 1,20–6,02) et une diminution du risque de progression [3]. Aucun traitement n’e´tait associe´ au risque de re´cidive ou aux chances de grossesse. Le rationnel pour utiliser le DIU-LNG dans le CE plutoˆt qu’un progestatif oral re´side dans la de´livrance d’une concentration e´leve´e d’hormone au niveau du site meˆme de la pathologie. Gallos et al. ont rapporte´ une augmentation non significative du taux de re´mission avec le DIU-LNG (76,2 %) compare´ aux progestatifs oraux (46,2 %) (p = 0,082) [36]. A` l’inverse, Dhar et al. rapportent une re´mission dans seulement 1 cas sur 4 patientes traite´es par DIULNG [37]. Le meilleur taux de re´mission avec le DIU-LNG a e´te´ de´crit en combinaison avec un agoniste de la GnRH atteignant 95 % (n = 19/20) [38]. Ce traitement pourrait permettre une diminution des effets inde´sirables des progestatifs par voie syste´mique, incluant la prise de poids et le de´faut de compliance. En effet, la prise moyenne de poids est plus importante avec le MA qu’avec le DIU-LNG (+2,95 vs +0,05 kg, p = 0,03) [39]. Un essai randomise´ multicentrique en cours e´tudie l’efficacite´ du DIU-LNG chez des patients obe`ses pre´sentant un CE de stade pre´coce. Cet essai compte trois bras : DIU-LNG avec ou sans metformine et avec ou sans intervention favorisant la perte de poids, et e´value le taux de re´ponse comple`te a` 6 mois. Les re´sultats de cette e´tude meˆme si elle concerne e´galement les femmes me´nopause´es seront tre`s inte´ressants pour la prise en charge des jeunes patientes obe`ses de´sireuses d’un traitement conservateur pour un CE ou une HAE [40]. 5.4. Re´section hysteroscopique La re´section hyste´roscopique couple´e a` un traitement par agoniste de la GnRH ou progestatif [41] a e´te´ propose´e dans le traitement conservateur des HA ou CE. Laurelli et al. ont inclus 14 femmes avec un CE intramuqueux traite´es par re´section hyste´roscopique de la le´sion et d’une pastille de myome`tre sousjacent avec un suivi me´dian de 40 mois. Sur le plan oncologique les re´sultats e´taient satisfaisants avec une seule re´cidive a` 5 mois mais seulement une femme eu un enfant vivant [42]. Les re´sections hyste´roscopiques doivent eˆtre re´serve´es aux le´sions de petite taille (eg. les polypes ou les le´sions uniques focales) car les re´sections extensives de l’endome`tre font courir le risque de complications obste´tricales. Une revue de la litte´rature s’inte´ressant aux complications des grossesses apre`s endome´trectomie rapporte 22 % de fausses couches au premier trimestre, 26 % d’accouchements pre´mature´s, 18 % de rupture pre´mature´es des membranes, 12 % de retard de croissance intra-ute´rin et 35 % de pathologie de la placentation [43]. Les re´sections d’endome`tre sont e´galement pourvoyeuses de syne´chies et de troubles de l’implantation embryonnaire. Dans les cas de traitement conservateur des HA et des EC, les le´sions polyploı¨des ne´oplasiques sont souvent disse´mine´es dans la cavite´ [31]. Comme la distinction entre une simple hyperplasie, une HA et un CE n’est pas possible en hysteroscopie, la re´section e´lective et exclusive des zones cance´reuses ou pre´cance´reuse est une utopie. 5.5. Surveillance Les controˆles hyste´roscopiques et histologiques sont importants pour s’assurer de l’absence de re´cidive ou d’aggravation de la

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le´sion endome´triale initialement traite´e. Ils sont souvent ve´cus comme une lourde contrainte par les patientes et peut eˆtre a` l’origine d’un de´faut de suivi qui peut eˆtre pre´judiciable. Lors du premier controˆle hyste´roscopique avec pre´le`vement histologique, quatre situations sont envisageables :  re´mission de la totalite´ des le´sions. Le traitement par progestatif peut alors eˆtre arreˆte´ et une grossesse obtenue de`s que possible. Le recours a` l’AMP est conseille´ en cas de bilan d’infertilite´ pathologique. La surveillance ulte´rieure par hyste´roscopie et pre´le`vement histologique est recommande´e a` une fre´quence trimestrielle ;  progression des le´sions avec mise en e´vidence d’une le´sion de grade 2 ou 3 ou d’un envahissement myome´trial. Une hyste´rectomie selon les recommandations de l’Institut national du cancer (INCa) pour l’e´tendue du geste chirurgical est alors indique´ ;  persistance de la le´sion endome´triale. A` notre avis, la question de l’hyste´rectomie doit eˆtre repose´e. En cas de re´ponse ne´gative, un traitement de deuxie`me ligne par analogue de la GnRH avec un nouveau controˆle hyste´roscopique associe´ a` un pre´le`vement histologique a` 3-4 mois. En cas de progression ou de non re´ponse au second traitement me´dical, un traitement radical est alors indique´ ;  re´mission partielle avec passage d’un CE a` une HAE. Dans cette situation, deux possibilite´s : (i) poursuite du meˆme traitement pour 3 mois de plus, (ii) traitement de deuxie`me ligne par analogue de la GnRH. Les pre´le`vements histologiques de surveillance a` re´aliser tous les 3–4 mois consistent en des biopsies guide´es par hyste´roscopie en cas d’anomalie macroscopique ou en un curetage biopsique et non en une endome´trectomie [44]. 5.6. Place de l’AMP De nombreux auteurs ont propose´ une prise en charge en AMP d’emble´e une fois la re´mission le´sionnelle obtenue [45]. Attendre la conception naturelle a plusieurs inconve´nients :  la dure´e de conception de plusieurs mois entraıˆnant un risque de re´cidive et de progression ;  l’anxie´te´ devant le risque´ de re´cidive ;  un risque augmente´ de perdu de vue. L’AMP a donc e´te´ propose´ et utilise´e avec succe`s [45,46]. Parmi 21 patientes ayant eu une AMP apre`s traitement conservateur pour une HAE ou un CE compare´es a` 42 patientes prises en charge en AMP sans CE, il n’a pas e´te´ observe´ de diffe´rence dans le nombre d’ovocyte pre´leve´, dans le taux de fe´condation ou dans le nombre de transfert d’embryon. Cependant, les patientes ayant eu un CE avaient un endome`tre significativement plus fin et un taux d’implantation plus faible [47]. Bien que l’impact des œstroge`nes exoge`nes sur l’endome`tre contre indique the´oriquement son utilisation dans ce cas, il n’a pas e´te´ observe´ d’augmentation du risque de re´cidive ou de progression chez les patients traite´es de manie`re conservatrice pour une HA ou un CE et prises en charge en AMP [31,48]. Dans une e´tude re´trospective incluant 141 femmes, Park et al. rapportaient le suivi de 38 % de femmes avec ante´ce´dent d’infertilite´ dont 63 % ont eu une pris en charge en AMP. La survie sans re´cidive a` 5 ans e´tait similaire que les femmes aient eu ou non une prise en charge en AMP (73 % si AMP et 62 % sinon, p = 0,33). Ce taux e´tait significativement plus e´leve´ chez les patientes qui avaient obtenu au moins une grossesse compare´ aux femmes n’en ayant pas obtenu (n = 90) (76 % vs 62 %, p = 0,03) [48]. L’obtention d’une

grossesse apparaıˆt donc comme un facteur protecteur de re´cidive dans le traitement conservateur. Une des explications est que le taux e´leve´ de progeste´rone produit pendant la grossesse joue luimeˆme un roˆle dans le traitement des le´sions endome´triales [33,49]. Les gyne´cologues prenant en charge les femmes pour un traitement conservateur doivent les encourager a` obtenir une grossesse rapidement avec si besoin une prise en charge en AMP [50]. 5.7. Hyste´rectomie Aux vues des connaissances actuelles le traitement chirurgical par hyste´rectomie totale est ne´cessaire et constitue la dernie`re e´tape de la prise en charge conservatrice des HAE et des CE. Dans la pratique courante, l’hyste´rectomie n’est pas toujours re´alise´e car souvent difficile a` faire accepter bien que le risque de re´cidive perdure dans le temps [3]. Pour les HAE et le CE de grade 1, de stade 1A limite´s a` l’endome`tre il est le´gitime de proposer aux jeunes patientes une hyste´rectomie inter-annexielle. La conservation ovarienne n’est pas associe´e a` une augmentation du risque lie´ aux le´sions endome´triales et permet de limiter les complications lie´es a` une me´nopause iatroge`ne pre´coce [51]. La voie cœlioscopique doit eˆtre pre´fe´re´e aux autres voies d’abord.

6. Pronostic 6.1. Pronostic global des CE et des HAE Les CE de grade 1, de stade 1A limite´s a` l’endome`tre chez les femmes de moins de 40 ans sont de tre`s bon pronostic avec des taux de survie a` 5 et 10 ans de 100 % et 99 % respectivement en cas d’hyste´rectomie avec annexectomie bilate´rale [52]. Ces taux de survie n’apparaissaient pas alte´re´s en cas de pre´servation ovarienne et/ou ute´rine dans une se´rie re´trospective sur 489 femmes [29]. L’HAE qui est une le´sion limite´e a` l’endome`tre sans capacite´ me´tastatique posse`de un pronostic excellent en cas de prise en charge adapte´e. Son risque d’e´volution vers un CE sans traitement est d’environ 30 % [53] et est majore´ an cas d’atypie complexe [17]. Par ailleurs, l’association d’une HAE avec un CE sur la meˆme pie`ce ope´ratoire est particulie`rement fre´quente. Pre`s d’une femme sur deux chez qui le diagnostic d’HAE aura e´te´ pose´ sur la biopsie endome´triale verra son diagnostic modifie´ en CE apre`s analyse histologique de la pie`ce d’hyste´rectomie [11–13]. Il est difficile de dire si ces cas de CE de novo sont la conse´quence d’une me´connaissance de la le´sion initiale (mauvaise reproductibilite´ anatomopathologique [54] ou biopsies non exhaustives), ou bien le re´sultat de l’e´volution naturelle de l’HAE. Chez les femmes jeunes, les CE semblent eˆtre de meilleur pronostic avec des stades 1 et de grades 1 plus fre´quents [55] et il existe une augmentation du risque d’atteintes ovariennes ne´oplasiques (primitive ou me´tastatique) [5,28,56]. 6.2. Pronostic en cas de traitement conservateur L’efficacite´ du traitement conservateur des HAE et des CE s’e´value du point de vue de la fertilite´ et du point de vue oncologique sur trois plans : la re´mission, la re´cidive et la progression. Pour chacun, deux notions sont a` prendre en compte : leur taux et leur de´lai de survenue. Une re´cente me´ta-analyse rapporte une probabilite´ de re´mission apre`s traitement conservateur de 78 % et 81 % a` 12 et 24 mois, une probabilite´ de re´cidive de 10 % et 29 % a` 12 et 24 mois, et un risque de progression de 15 % (stade 1A avec invasion myome´triale ou plus sur la pie`ce d’hyste´rectomie). Le suivi moyen e´tait de

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48,8 mois. En termes de fertilite´, 32 % des femmes ont obtenu au moins une grossesse [3,57]. L’aˆge, l’obe´site´, l’infertilite´, la gestite´, l’histologie et le type de traitement me´dical ont e´te´ analyse´s dans un mode`le multivarie´ pour l’e´tude des facteurs pronostiques. Le fait d’avoir de´ja` eu une grossesse, la notion d’infertilite´ et le traitement par MA e´tait associe´s a` une augmentation du taux de re´mission. Aucuns facteurs n’e´taient associe´s au risque de re´cidive ou aux chances de grossesse. Le fait d’avoir un CE plutoˆt qu’une HAE et un traitement diffe´rent du MA e´tait associe´s a` une augmentation du risque de progression. 6.3. Obe´site´ L’obe´site´ est un facteur de risque majeur de ne´oplasie endome´triale et la question de la prise en charge des patientes obe`ses [avec des indices de masse corporelle parfois extreˆmes] en vue d’un traitement conservateur est fre´quente. L’impact de l’obe´site´ sur le pronostic oncologique et de fertilite´ des patientes traite´es de manie`re conservatrice pour un CE ou une HA a fait l’objet de deux e´tudes. Dans la premie`re, l’obe´site´ e´tait significativement associe´e a` une diminution du taux de re´mission (p = 0,007) [18]. La seconde montrait des taux de re´ponses et de re´cidives similaires chez les patientes obe`ses ou non obe`ses, mais un taux plus e´leve´ de grossesses chez les non-obe`ses [32]. Par conse´quent, la perte de poids chez les patientes obe`ses apparaıˆt capitale dans le traitement conservateur des HA et CE pour au moins deux raisons. Premie`rement, cela pourrait augmenter les chances de remissions et diminuer le risque de re´cidive. Deuxie`mement, la perte de poids pourrait augmenter les chances de grossesse spontane´e ou par AMP si ne´cessaire. Il est important de rappeler que les re`gles hygie´no-die´te´tiques avec la perte de poids constituent les mesures les plus efficaces dans les SOPK [58]. Si la perte de poids s’ave`re insuffisante ou trop lente, une chirurgie bariatrique est parfois envisage´e. En effet, elle est associe´e a` une ame´lioration de la fertilite´ [59] et une normalisation des hormones [60]. 6.4. Re´cepteurs hormonaux Contrairement a` d’autre cancers comme le cancer du sein, l’inte´reˆt d’une identification des re´cepteurs hormonaux pour pre´dire la probabilite´ de re´ponse au traitement hormonal n’est pas consensuel [30]. Les re´cepteurs aux œstroge`nes et a` la progeste´rone sont pre´sents dans la grande majorite´ des HA et des CE [34], pourtant 20 % ne re´pondent pas au traitement progestatif [3,61]. Les me´canismes sous-jacents sont encore mal connus et possiblement lie´s a` une re´sistance aux progestatifs et/ou a` une absence de re´cepteurs hormonaux [62]. Quatre e´tudes de´crivent les re´sultats de traitements conservateurs en fonction de la pre´sence des re´cepteurs hormonaux [37,63–65] et rapportent un taux de re´mission comple`te allant de 25 % a` 100 %. Au-dela` de la pre´sence des re´cepteurs hormonaux, d’autres me´canismes mole´culaires entrent en jeu et expliquent ces re´sultats contraste´s. La surexpression de certaines mole´cules [66] ou la pre´sence de biomarqueurs [67] pourrait pre´dire la probabilite´ de re´ponse au traitement hormonal. Des e´tudes permettant l’ame´lioration des connaissances sur les me´canismes mis en jeu dans les re´sistances aux progestatifs sont ne´cessaires et pourraient permettre l’identification de nouvelles cibles the´rapeutiques. 6.5. Risque de cancer ovarien associe´ Les CE quand il concerne les patients jeunes est plus souvent associe´ au cancer de l’ovaire (me´tastatique ou synchrone). Dans l’e´tude de Walsh et al., parmi 102 patientes ayant eu une hyste´rectomie pour un CE, 26 (25 %) avaient une tumeur ovarienne

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e´pithe´liale concomitante : 23 e´taient des tumeurs synchrones et 3 des me´tastases. Six de ces 26 jeunes femmes avaient un CE classe´ stade 1 grade 1 en pre´ope´ratoire [68]. De la meˆme manie`re, Soliman et al. rapportent 19 % (n = 36/188) de cancer ovarien synchrone chez les femmes de moins de 50 ans pre´sentant un CE [69]. Cette incidence augmente´e a e´galement e´te´ de´crite dans les cas de traitement conservateur des CE chez les femmes jeunes [38,70]. Ces donne´es constituent un argument pour la re´alisation syste´matique d’une cœlioscopie exploratrice premie`re [avec une exploration des annexes et une cytologie pe´ritone´ale] chez les patientes traite´es de manie`re conservatrice pour un CE ou une HA. L’inte´reˆt de cette l’e´valuation cœlioscopique reste ne´anmoins discute´ devant la faible probabilite´ d’atteinte ovarienne en cas d’IRM pelvienne normale. 7. Conclusion Le traitement conservateur des CE et des HAE en vue de pre´server la fertilite´ est e´tudie´ depuis de nombreuses anne´es avec de bons re´sultats. Devant le peu de femmes concerne´es en France et le manque de recommandations claires, leur prise en charge doit eˆtre encadre´e par un centre expert. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Kempson RL, Pokorny GE. Adenocarcinoma of the endometrium in women aged forty and younger. Cancer 1968;21(4):650–62. [2] O’Neill RT. Pregnancy following hormonal therapy for adenocarcinoma of the endometrium. Am J Obstet Gynecol 1970;108(2):318–21. [3] Koskas M, Uzan J, Luton D, Rouzier R, Daraı¨ E. Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2014;101(3):785–94. [4] Binder-Foucard F, Bossard N, Delafosse P, Belot A, Woronoff A-S, Remontet L, et al. Cancer incidence and mortality in France over the 1980–2012 period: solid tumors. Rev Epidemiol Sante Publique 2014;62(2):95–108. [5] Navarria I, Usel M, Rapiti E, Neyroud-Caspar I, Pelte M-F, Bouchardy C, et al. Young patients with endometrial cancer: how many could be eligible for fertility-sparing treatment? Gynecol Oncol 2009;114(3):448–51. [6] Lin KY, Miller DS, Bailey AA, Andrews SJ, Kehoe SM, Richardson DL, et al. Ovarian involvement in endometrioid adenocarcinoma of uterus. Gynecol Oncol 2015;138(3):532–5. [7] Wentz WB. Progestin therapy in endometrial hyperplasia. Gynecol Oncol 1974;2(2–3):362–7. [8] Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S. Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2003;188(2):401–8. [9] Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein M, Garcia R, Allison K, et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 2009;200(6). 678.e1–e6. [10] Fujiwara H, Ogawa S, Motoyama M, Takei Y, Machida S, Taneichi A, et al. Frequency and characteristics of endometrial carcinoma and atypical hyperplasia detected on routine infertility investigations in young women: a report of six cases. Hum Reprod 2009;24(5):1045–50. [11] Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, Silverberg S, Lim PC, Burke JJ, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;106(4):812–9. [12] Suh-Burgmann E, Hung Y-Y, Armstrong MA. Complex atypical endometrial hyperplasia: the risk of unrecognized adenocarcinoma and value of preoperative dilation and curettage. Obstet Gynecol 2009;114(3):523–9. [13] Antonsen SL, Ulrich L, Høgdall C. Patients with atypical hyperplasia of the endometrium should be treated in oncological centers. Gynecol Oncol 2012;125(1):124–8. [14] Matsuo K, Ramzan AA, Gualtieri MR, Mhawech-Fauceglia P, Machida H, Moeini A, et al. Prediction of concurrent endometrial carcinoma in women with endometrial hyperplasia. Gynecol Oncol 2015;139(2):261–7. [15] Purdie DM. Epidemiology of endometrial cancer. Rev Gynaecol Pract 2003;3:217–20. [16] Hasumi K, Sugiyama Y, Sakamoto K, Akiyama F. Small endometrial carcinoma 10 mm or less in diameter: clinicopathologic and histogenetic study of 131 cases for early detection and treatment. Cancer Med 2013;2(6):872–80.

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