Traitement conservateur du cancer et des hyperplasies atypiques de l’endomètre en vue de préserver la fertilité : revue de la littérature

Synthèse General review

Volume 99 • N◦ 1 • janvier 2012 John Libbey Eurotext

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Traitement conservateur du cancer et des hyperplasies atypiques de l’endomètre en vue de préserver la fertilité : revue de la littérature Fertility sparing management of endometrial adenocarcinoma and atypical hyperplasia: a literature review Martin Koskas1 , Chadi Yazbeck1 , Francine Walker2 , Pierre Delorme1 , Elie Azria1 , Dominique Luton1 , Patrick Madelenat3 1

Article rec¸u le 16 novembre 2011, accepté le 25 novembre 2011 Tirés à part : M. Koskas

Hôpital Bichat – Claude-Bernard, services de gynécologie obstétrique et anatomopathologie, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18, France 2 Hôpital Bichat - Claude-Bernard, services d’anatomopathologie, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris 3 5 avenue Emile Deschanel - 75007 Paris Pour citer cet article : Koskas M, Yazbeck C, Walker F, Delorme P, Azria E, Luton D, Madelenat P. Traitement conservateur du cancer et des hyperplasies atypiques de l’endomètre en vue de préserver la fertilité : revue de la littérature. Bull Cancer 2012 ; 99 : 51-60. doi : 10.1684/bdc.2011.1516.

doi : 10.1684/bdc.2011.1516

Résumé. Dans les cas d’adénocarcinome (ADK) ou d’hyperplasie atypique (HA) de l’endomètre chez la femme jeune, le principe d’un protocole alternatif à l’hystérectomie consiste à proposer un traitement antigonadotrope dont le but est d’assurer la régression des lésions pour permettre une grossesse sous le couvert d’une surveillance attentive. Depuis les premiers cas de grossesse publiés, plusieurs études suggèrent la sécurité d’une telle prise en charge. Toutefois, plusieurs questions demeurent, parmi lesquelles le choix du traitement, sa durée, le mode de conception proposé après rémission (AMP, fécondation spontanée). . . Nous avons mené une revue de la littérature afin de recenser les caractéristiques des patientes, des tumeurs, les modalités de prise en charge et les résultats du traitement conservateur rapportés dans la littérature internationale. Elle indique que le traitement conservateur d’HA et d’ADK intramuqueux permet l’obtention d’une grossesse chez un tiers des patientes. Si de rares décès sont survenus, un tiers des patientes ont connu une progression tumorale extra-endométriale, mais le plus souvent limitée au corps utérin. Les progestatifs constituent le traitement le mieux évalué avec un taux de rémission de 80 % et un risque de récidive de 25 % environ. 

Mots clés : traitement conservateur, préservation de la fertilité, adénocarcinome, hyperplasie atypique, endomètre

Bull Cancer vol. 99 • N◦ 1 • janvier 2012

Abstract. In endometrial carcinoma (EC) and atypical hyperplasia (AH) diagnosed in childbearing years, the principle of uterine sparing consists in prescription of antigonadotropic treatment to obtain the remission of the endometrial lesion and allow pregnancy, always with a close follow-up looking for progression or persistence of the tumour. Studies evaluating this strategy have suggested the safety of such an approach, but numerous questions remain unanswered, like those concerning the type and the duration of treatment, and the systematic use of Assisted Reproductive Technologies. . . We performed a critical literature review in order to analyse patients and tumoral characteristics, treatment management and the results of fertility sparing strategy. This review shows that fertility sparing management of AH and intramucous EC permits to obtain pregnancy in one third of candidates. Few disease-related deaths have been reported after this management. One-third of patients experienced progression lesion beyond the endometrium, but generally limited to the myometrium. Progestins have been widely evaluated in this indication and provide an overall remission rate of 80% with a recurrence risk of 25%.  Key words: conservative management, fertility sparing, adenocarcinoma, atypical hyperplasia, endometrium

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M. Koskas, et al.

Introduction L’adénocarcinome (ADK) et l’hyperplasie atypique (HA) de l’endomètre se rencontrent essentiellement chez des femmes ménopausées. Cependant, dans environ 5 % des cas, ces entités concernent des femmes plus jeunes, en âge de procréer [1-3]. Du fait d’un désir de grossesse souvent plus tardif de nos jours, la fréquence avec laquelle celui-ci coïncide avec ces architectures anatomopathologiques augmente. Chez ces patientes dont la prise en charge classique reposait jusqu’alors sur le principe intangible de l’hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale, le principe d’un traitement conservateur est aujourd’hui considéré. Le protocole fondé sur la conservation de la fonction utéro-annexielle repose sur le contrôle local de la lésion endométriale et la prescription d’un traitement antigonadotrope dont le but est d’obtenir la régression des lésions sous le couvert d’une surveillance attentive. Ainsi, l’objectif poursuivi est de traiter la lésion endométriale sans recourir à l’hystérectomie dans le seul but de préserver la fertilité. En conséquence, l’évaluation du traitement conservateur doit tenir compte des performances gravidiques en les confrontant à la sécurité carcinologique. Le principe médical du traitement conservateur est fondé sur l’hormonothérapie antigonadotrope complémentaire. La majorité des ADK et HA expriment non seulement des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone mais également à la GnRH. Ainsi, plusieurs alternatives peuvent être envisagées : progestatifs, antiestrogènes, inhibiteurs de l’aromatase et analogues de la GnRH. Après certaines publications sporadiques initiales, plusieurs études récentes dont certaines prospectives ont évalué les résultats d’une telle prise en charge. Bien que la plupart de ces séries reconnaissent l’innocuité carcinologique du traitement conservateur des ADK et HA, quelques cas de décès ont été rapportés [4-8]. Cette revue de la littérature a pour objectifs de préciser les résultats sur le plan carcinologique et en termes de fertilité du traitement conservateur des ADK et HA.

Méthodologie de recherche La sélection des études analysées dans cette revue de la littérature a été conduite sur Medline. Les cas rapportés et les séries très brèves colligeant moins de cinq cas ont été exclus.

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Les mots clés utilisés pour le recensement des études ont été : – « Conservative endometrial cancer», « Conservative endometrial atypical hyperplasia » ; – « Fertility sparing endometrial cancer », « Fertility sparing endometrial atypical hyperplasia » ; – « Progestin endometrial cancer », « Progestin endometrial atypical hyperplasia » ; – « Agonist endometrial cancer », « Agonist endometrial atypical hyperplasia » ; – « Preserve uterus endometrial atypical hyperplasia », « Preserve uterus endometrial cancer ». Seuls les articles rédigés en anglais ou en franc¸ais, publiés avant 2011 et concernant des femmes adultes âgées de 19 à 44 ans ont été sélectionnés. Ainsi, 542 articles ont été consultés et 24 ont été intégrés dans cette revue [7-30] (figure 1). Lorsque cela était précisé dans les études, la distinction entre rémission complète (RC) et rémission partielle (RP) était indiquée dans les résultats. La RC se définissait comme l’absence d’ADK ou d’HA sur le prélèvement endométrial ou sur la pièce d’hystérectomie lorsqu’elle était réalisée. La RP se définissait comme la régression de la lésion initiale en hyperplasie simple ou complexe mais sans atypie.

Résultats Caractéristiques des patientes et du traitement Cette revue de la littérature a permis d’inclure 437 patientes (311 ADK, 126 HA) âgées en moyenne 542 études revues

43 cas rapportés

475 études hors sujet ou revues de la littérature

24 études sélectionnées totalisant 437 patientes éligibles - 311 ADK - 126 HA

408 patientes traitées de manière conservatrice et évaluées - 290 ADK - 118 HA

29 patientes ayant renoncé ou traitement conservateur ou perdues de vue

Figure 1. Processus de sélection des études pour la revue de littérature. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 1 • janvier 2012

Traitement conservateur des hyperplasies atypiques et adénocarcinomes de l’endomètre

de 31,2 ans avec un index de masse corporelle (IMC) de 24,4 Kg/m2 et obèse pour un tiers d’entre elles (tableau 1). Près de neuf femmes sur dix Tableau 1. Caractéristiques des patientes et du traitement conservateur des hyperplasies atypiques et adénocarcinomes de l’endomètre chez la femme jeune. Nombre total de patientes

437

Caractéristiques des patientes - Âge moyen

31,2 ans

- Obésité

36 %

- Infertilité

52 %

- SOPK

38 %

- Nulligeste

87 %

- Nullipare

88 %

Type histologique ADK

311 (71,2 %)

- Grade 1

301 (68,9 %)

- Grade 2

8 (1,8 %)

- Grade 3

1 (0,2 %)

- Adénoacanthome

1 (0,2 %)

Hyperplasie atypique

126 (28,8 %)

Traitement Type Progestatif

355 (81,2 %)

- MPA

213 (48,7 %)

- MA

109 (24,9 %)

- MPA + MA

7 (1,6 %)

- Progestérone naturelle - DIU LNG + Agoniste GnRH - DIU LNG seul - Agoniste GnRH - Autrea - Non traitées médicalement [10] Durée initiale - Entre 3 et 6 mois - Autre Suivi Fréquence - 1-3 mois - 6 mois - Non détaillées Durée moyenne

26 (5,9 %) 34 (7,8 %) 8 (1,8 %) 7 (1,6 %) 10 (2,3 %) 23 (5,3 %) 261 (64,0 %) 147 (36,0 %)

266 (65,2 %) 42 (10,3 %) 100 (24,5 %) 42,7 mois

SOPK : syndrome des ovaires polykystiques ; MPA : acétate de medroxyprogestérone; MA : acétate de megestrol; DIU LNG : dispositif intra-utérin au levonorgestrel ; ADK : adénocarcinome. a Dix patientes ont été traitées par citrate de clomiphène, pilule estroprogestative, bromocriptine ou par progestérone naturelle.

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traitées de manière conservatrice pour un ADK ou une HA de l’endomètre étaient nulligestes ou nullipares. Plus de la moitié d’entre elles étaient infertiles et plus d’un tiers souffrait de dysovulation ou d’un authentique syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). La grande majorité des ADK étaient de type endométrioïde et de grade 1 (301/311). Les autres lésions d’ADK étaient de grade 2 (8/311) ou de grade 3 (1/311). Un adénoacanthome a été inclus. Aucune série ne fait mention au moment de l’inclusion des patientes d’un envahissement myométrial pour les cas d’ADK. Toutefois, certaines études (les plus anciennes) ne précisaient ni les modalités ni les constatations du bilan radiologique initial [9, 10, 12, 13]. Parmi les 437 patientes initialement inclues dans cette revue, certaines ont renoncé au traitement conservateur ou ont été perdues de vue. Ainsi, l’évaluation de la réponse au traitement antigonadotrope était possible chez 408 patientes (290 ADK et 118 HA). Seulement 49 sur 408 (12,0 %) des patientes ont eu une cœlioscopie exploratrice afin de s’assurer de l’absence d’extension extra-utérine (notamment ovarienne) avant traitement conservateur pour HA ou ADK. Les vérifications de l’atteinte de la cavité utérine était renseignée pour 248 patientes (60,8 %). Cette dernière était le plus souvent réalisée par dilatation curetage endométrial (183/248). Plus rarement, elle était vérifiée par la réalisation d’une biopsie d’endomètre (52/248) ou par résection hystéroscopique (13/248). Parmi les patientes, 355 patientes ont été traitées par progestatif oral, essentiellement par acétate de medroxyprogestérone (MPA) ou par acétate de megestrol (MA). Quarante et une patientes ont été traitées par agoniste de la GnRH, associé au DIU au levonorgestrel dans 34 cas. Huit patientes ont été traitées par un DIU au levonorgestrel seul. La durée du traitement s’échelonnait entre un et 23 mois mais la plupart des patientes étaient traitées initialement entre trois et six mois (261/408). Le suivi moyen des patientes était d’environ trois ans et demi. Une fois le traitement débuté, les patientes étaient réévaluées par biopsies d’endomètre itératives selon un rythme très variable d’une série à l’autre, entre une fois par mois et une fois par an. La fréquence de surveillance la plus souvent adoptée s’échelonnait entre trois et six mois.

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M. Koskas, et al.

Taux de rémission, de récidive et recours à l’hystérectomie après traitement conservateur Parmi les 290 patientes atteintes d’un ADK, 77,9 % des patientes ont vu leur lésion endométriale régresser et le taux de récidive était de 28,6 % (tableau 2). Le taux de rémission initiale chez les patientes souffrant d’HA était plus élevé avec un taux de récidive plus faible. Parmi les 118 patientes atteintes d’une HA, 90,7 % des patientes ont vu leur lésion endométriale régresser et 20,8 % de ces lésions ont récidivé. Parmi les 408 patientes traitées et évaluées après traitement antigonadotrope, 173 (42,4 %) ont été hystérectomisées. Dans 30 cas, l’extension tumorale n’était pas renseignée. Parmi les 143 hystérectomies dont l’examen anatomopathologique était disponible, dans 90 cas (62,9 %), la pièce d’hystérectomie ne montrait pas de lésion endométriale ou seulement une lésion d’HA ou d’ADK limitée à l’endomètre. À l’inverse, 53 patientes sur 143 (37,1 %) des patientes hystérectomisées ont vu leur lésion endométriale progresser (sous réserve d’une stadification initiale exacte). Dans la majorité des cas, la tumeur ne franchissait pas l’utérus mais dans 12 cas, le stade est supérieur ou égal à II (FIGO 1988).

Parmi les 408 patientes non perdues de vue et traitée de manière conservatrice de cette revue de la littérature, deux études rapportent chacune un cas de décès après prise en charge conservatrice (0,49 %) [7, 8].

Résultat en termes de fertilité et mode d’obtention des grossesses après traitement conservateur Parmi les 408 patientes traitées et évaluées, 130 patientes ont pu obtenir au moins une grossesse (tableau 3). Au total, 154 grossesses ont permis la naissance de 114 enfants vivants (103 grossesses menées à un terme de viabilité fœtale, dont huit grossesses gémellaires et trois grossesses triples). Ainsi, la proportion de patientes prises en charge de manière conservatrice ayant obtenu une grossesse est de 130/408 (31,9 %). Le taux monte à 39,0 % (130/333) si l’on considère le groupe des patientes chez qui une rémission lésionnelle a été obtenue et qui ont eu une grossesse. Le mode d’obtention des grossesses n’a été renseigné que trois fois sur quatre (124/157). Plus de la moitié des patientes enceintes l’ont été après AMP (67/124, 54 %). Dans 46,0 % des cas, la grossesse était spontanée.

Tableau 2. Taux de rémissison, de récidive et recours à l’hystérectomie après traitement conservateur. Rémission

Délai moyen de rémission (mois)

Récidivea

ADK

226/290 (78 %)

5,3

63/220 (29 %)

HA

107/118 (91 %)

5,6

21/101 (21 %)

Total

333/408 (82 %)

5,4

84/321 (26 %)

Hystérectomieb Stade inconnu Utérus indemne Hyperplasie atypique ADK Stade IA ADK stade IB ADK stade IC ADK stade IIB ADK stade IIIA ADK stade IIIB

173/408 (42 %) 30 14 22 54 36 5 2 9 1

a Six

Lésion stable : 90/143 (63 %)

Progression tumorale : 53/143 (37 %)

HA et six ADK n’ont pas été évalués après rémission. donnés selon la stadification FIGO 1988.

b Stades

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Traitement conservateur des hyperplasies atypiques et adénocarcinomes de l’endomètre Tableau 3. Résultat en termes de fertilité et mode d’obtention des grossesses après traitement conservateur. Nombre de rémissions

333

Nombre total de grossesses obtenues

157

Fausse couche spontanée

38

Grossesse menée à terme

103

Mole, GEU, MFIU ou IMG

8

Grossesse en cours

8

Mode d’obtention de la grossesse Non renseigné

33

Spontané

57

Par AMP

67

- Non précisé

10

- FIV

32

- Stimulation ovarienne

12

- Insémination intra-utérine

13

Discussion Les résultats de cette revue de la littérature indiquent que le traitement conservateur d’HA et ADK de l’endomètre en vue de préserver la fertilité est légitime puisque plus d’un tiers des patientes ont pu obtenir une grossesse après rémission lésionnelle. Toutefois, sur le plan carcinologique, deux décès sont survenus et un tiers des patientes hystérectomisées ont connu une progression tumorale au-delà de l’endomètre, le plus souvent limitée au corps utérin.

Caractéristiques des patientes et des lésions : bilan d’inclusion L’analyse de cette revue indique une grande hétérogénéité dans la qualité du recueil des données épidémiologiques. L’HA et l’ADK sont des lésions estrogéno-dépendantes et les patientes présentant précocement ces lésions partagent souvent un certain nombre de caractéristiques communes aux états d’hyperestrogénie. Outre l’obésité, une dysovulation voire un authentique SOPK participe souvent au tableau. Si la fertilité du couple avant la prise en charge est trop rarement renseignée, dans plus de la moitié des cas, c’est au cours d’un bilan d’infertilité que la lésion d’HA ou d’ADK est mise en évidence. Bull Cancer vol. 99 • N◦ 1 • janvier 2012

On peut s’interroger sur la faible proportion d’HA (moins d’un tiers des cas) par rapport aux lésions d’ADK colligés dans cette revue de la littérature. Plusieurs séries concernent exclusivement des patientes traitées pour ADK mais aucune ne s’intéresse spécifiquement aux HA. Cela s’explique probablement par un biais de publication. Toutes les études retenues dans cette revue s’assuraient avant l’inclusion des patientes d’une double lecture des lames. Comme l’illustre l’étude de Kaku et al. [11], cette précaution est indispensable. Une relecture des lames a été systématiquement effectuée chez 39 patientes traitées de manière conservatrice pour un ADK ou une HA : le diagnostic histologique n’était concordant que dans 19 cas (11 ADK et huit hyperplasies atypiques). Dix-huit diagnostics initiaux d’ADK ont été rectifiés : dix étaient en fait des HA, six étaient des hyperplasies complexes sans atypies ou des adénomyomes polypoïdes atypiques et deux grades ont été modifiés. Deux diagnostics initiaux d’HA ont été rectifiés : une a été sous-évaluée puisqu’il s’agissait d’un ADK et l’autre n’était finalement qu’une hyperplasie simple. La très grande majorité des ADK traités de manière conservatrice sont des ADK endométrioïdes bien différenciés. Classiquement, les ADK sont séparés en deux groupes [31] : – ceux du type I, les plus fréquents, précédés par une hyperplasie simple ou complexe puis avec atypies et estrogéno-dépendants ; – les cancers de type II, plus rares, précédés par une métaplasie, non hormonodépendants, peu différenciés, de haut grade. On ne devrait pas proposer aux cancers de type II un traitement conservateur pour plusieurs raisons : • ce sont des tumeurs dont le pronostic est moins favorable que les lésions de type I, • le risque d’extension extra-utérine des cancers de type II est plus élevé que celui des lésions de type I, • les lésions de type II sont souvent dépourvues de récepteurs aux antigonadotropes utilisés dans le traitement conservateur : progestérone [32] et GnRH [33]. La connaissance du statut des récepteurs à la progestérone est un élément essentiel dans la prédictivité de la réponse au traitement [32]. Une patiente sur dix seulement a eu une exploration cœlioscopique avant l’initiation du traitement conservateur. Pourtant, la réalisation d’une cœlioscopie avant de décider ou non de l’opportunité d’une telle prise en

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M. Koskas, et al.

charge trouve son intérêt dans plusieurs objectifs qui font d’elle une étape incontournable : – évaluation de l’aspect macroscopique des ovaires, qui couplée à une échographie endovaginale et un dosage du CA125 plasmatique, diminue le risque de méconnaître une extension ovarienne de la lésion endométriale ; – réalisation d’une cytologie péritonéale première ; – occlusion temporaire des trompes à l’aide d’une pince atraumatique, le temps de l’hystéroscopie, afin de diminuer le risque de contamination péritonéale d’une lésion endocavitaire comme l’ont proposé Kung et al. [34] et Yazbeck et al. [35] ; – traitement d’un éventuel SOPK par drilling ovarien ; – enfin, peut-être comme le suggèrent Yarali et al., réaliser éventuellement une lymphadénectomie iliaque bilatérale [36]. Le traitement conservateur s’adresse aux patientes ayant un âge « raisonnable » (42 ans, à tempérer selon la réserve ovarienne, constitue à notre avis un seuil pertinent), laissant penser à un espoir réel de grossesse, en tenant compte éventuellement des possibilités de l’AMP. Le bilan doit toujours comporter, avant toute décision d’inclusion : – une évaluation à j3 des taux plasmatiques de FSH, d’estradiol, et d’hormone anti-mullérienne (AMH) ; – une évaluation de la qualité du sperme (spermogramme, spermocytogramme et spermoculture). Le bilan tubaire par le biais d’une hystérosalpingographie est discutable pour deux raisons : – l’hystérosalpingographie expose au risque théorique de dissémination intrapéritonéale de cellules néoplasiques ; – la découverte d’une pathologie tubaire compromettant les chances de fécondation spontanée ne constituerait pas un facteur d’exclusion car il serait toujours possible de recourir aux techniques d’AMP. En pratique, l’hystérosalpingographie a souvent été demandée auparavant au titre d’un bilan d’infertilité et peut être à l’origine de la découverte de la pathologie endométriale.

Modalités du traitement et surveillance Les progestatifs demeurent le traitement antigonadotrope de référence dans le but d’une conservation utérine chez les femmes présentant une HA ou un ADK. Kelley et al. ont été les premiers, en 1961, à montrer une réponse favorable aux progestatifs dans les cancers avancés de l’endomètre [37]. Les analogues de

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la GnRH ont été moins étudiés en première intention dans le cadre du traitement conservateur. Leur intérêt a été mis en évidence par Grimbizis et al. [38] et Agorastos et al. [39]. Sur le plan physiopathologique, leur prescription est légitime en raison de leur effet inhibiteur sur les estrogènes endogènes et leur effet antiprolifératif direct sur les cellules endométriales [40]. Jadoul et al. ont obtenu des résultats encourageants chez cinq patientes ayant un ADK grade 1 et 2 patientes ayant une HA puisque six patientes sur sept (85 %) ont répondu et quatre d’entre elles ont pu rapidement mener une grossesse à terme [13]. Il faut toutefois noter qu’à l’heure actuelle, les analogues n’ont été que rarement prescrits en première intention dans cette indication et que parmi les 56 cas d’hyperplasies (dont seulement trois complexes avec atypies) publiés par Grimbizis et al., aucune des trois hyperplasies complexes associées à des atypies cellulaires n’a régressé sous analogues de la GnRH [38]. Les analogues de la GnRH constituent donc une alternative intéressante, mais leur efficacité dans cette indication n’est pas établie à ce jour. Concernant la posologie et la durée du traitement progestatif, il n’existe pas véritablement d’études comparatives. Toutefois, Thigpen et al. ont comparé l’effet du MPA à faible ou à forte dose (200 mg/j versus 1000 mg/j) sur des ADK récidivants ou métastatiques chez 299 patientes : ils concluent, d’une part, à un taux de réponse moindre dans le groupe ayant rec¸u des doses élevées (15 % versus 25 %), d’autre part, à un meilleur taux de réponse en cas d’histologie bien différenciée et surtout en cas de récepteurs à la progestérone positifs (supérieurs à 50 fmol/mg). Il ne semble donc pas qu’il y ait un bénéfice à administrer de fortes doses de MPA. Sur un échantillon plus faible de 20 patientes traitées de manière conservatrice pour préserver la fertilité, Hahn et al. ont rapporté le taux de réponse au MPA selon quatre dosages différents (250, 500, 1000 et 1500) [24]. Mais en raison du faible nombre de patientes dans chaque groupe (respectivement, 4, 4, 11 et 1), il serait hasardeux de conclure. En plus des quelques cas recensés dans cette revue, certaines équipes ont utilisé les dispositifs intra-utérins au levonorgestrel dans cette indication. En permettant une délivrance locale de levonorgestrel, leur utilisation pourrait théoriquement améliorer leur efficacité sans majorer les effets systémiques. Toutefois, un cas rapporté récent fait état de la progression d’une HA Bull Cancer vol. 99 • N◦ 1 • janvier 2012

Traitement conservateur des hyperplasies atypiques et adénocarcinomes de l’endomètre

traitée par dispositif intra-utérin au levonorgestrel vers un authentique ADK chez une jeune femme désireuse de grossesse [41]. Mais dans le cas de cette patiente, le dispositif intra-utérin était utilisé seul, sans traitement antigonadotrope systémique associé. Ainsi, lorsque le choix est fait d’un traitement par DIU au levonorgestrel et comme le suggèrent Minig et al., le plus prudent est probablement d’y associer un traitement par agonistes de la GnRH [26]. Afin de décider de la durée du traitement initial, c’est théoriquement le délai moyen de rémission qui devrait être pris en compte (5,4 mois dans cette revue) parmi les auteurs ayant fait le choix d’un premier contrôle à trois mois [8, 9, 12], la rémission lésionnelle était obtenue dans 80 % des cas. Ainsi, il apparaît légitime de proposer un premier témoin endométrial après trois mois de traitement. Ce d’autant qu’un délai d’attente plus long expose à certains risques : – méconnaissance d’une progression de la lésion initiale ; – perte de confiance de la patiente envers le projet thérapeutique ; – majoration des effets secondaires liés aux antigonadotropes. Les modalités de surveillance dans les cas où la rémission lésionnelle a été obtenue ne font l’objet d’aucune recommandation et les pratiques divergent aussi sur ce point puisque la fréquence varie entre le mois et l’année. Une surveillance mensuelle paraît excessive dans la mesure où les patientes sélectionnées pour une prise en charge conservatrice sont supposées avoir une lésion endométriale modérément agressive. À l’inverse un rythme annuel semble imprudent en raison notamment du risque d’atteinte ovarienne (cancer synchrone ou métastase) soulevé par plusieurs auteurs [42]. Tout comme la majorité des auteurs, une fréquence de surveillance tous les trois à six mois nous paraît adaptée, par le biais d’une hystéroscopie diagnostique associée à une biopsie d’endomètre.

un rythme bi-annuel puis annuel. Toutefois certaines observations plaident pour la chirurgie radicale au décours de l’accouchement. Pinto et al. rapportent la cas d’une patiente ayant subi une hystérectomie de principe avec annexectomie bilatérale après l’accouchement. L’analyse de la pièce opératoire a mis en évidence une localisation d’ADK à cellules claires dans un ovaire [43]. Bien que cette expérience ne justifie pas de manière indiscutable le bien-fondé de l’hystérectomie de clôture après l’accouchement, à notre avis, elle doit être proposée de manière systématique [13, 29]. Dans les cas de persistance, de récidive ou de progression de la lésion initiale, la décision d’hystérectomie est plus facile à prendre. Toutefois, en cas de persistance ou de récidive lésionnelle, plusieurs auteurs rapportent des cas de rémission secondaire. Si en cas de récidive la reprise du traitement ayant permis la rémission peut paraître légitime [15, 21], en cas de persistance, il nous semble plus logique de changer de thérapeutique. Dans ce cas, la séquence la plus appropriée peut être de proposer un traitement par agonistes après échec du traitement par progestatifs [29]. Au moins deux questions se posent une fois la décision d’hystérectomie de clôture prise : doit-on y associer une annexectomie bilatérale et doit-on y associer une lymphadénectomie pelvienne ? Rien ne permet de répondre de manière formelle à ces questions et la décision doit certainement tenir compte des caractéristiques de la lésion primitive. Dans le cas où elle n’a pas connu de progression tumorale (qu’il s’agisse du grade ou de la profondeur d’envahissement du myomètre), il semble légitime de conserver les ovaires sous le couvert d’une exploration per opératoire macroscopique et de s’abstenir d’une lymphadénectomie [44]. Dans les cas de progression tumorale, le choix du traitement chirurgical devrait adhérer aux recommandations publiées par l’Institut national du cancer (INCa) en 2010.

Pronostic de fertilité Décision d’hystérectomie Deux circonstances bien différentes peuvent motiver la réalisation d’une hystérectomie après traitement conservateur. Le principe de l’hystérectomie de totalisation après un accouchement est loin d’être consensuel. La plupart des auteurs lui préfèrent une surveillance prolongée à Bull Cancer vol. 99 • N◦ 1 • janvier 2012

Concernant la proportion de patiente ayant obtenu une grossesse après traitement conservateur, un tiers peut sembler un chiffre faible mais il ne faut pas perdre de vue que : – toutes les patientes incluses dans ces études auraient justifié d’une hystérectomie dans une prise en charge « classique » ;

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M. Koskas, et al.

– certaines des patientes se sont vues proposer une alternative à l’hystérectomie sans volonté de grossesse immédiate mais simplement afin de préserver leur fonction reproductrice ; – des grossesses sont probablement survenues après la clôture des études incluses et n’ont pas été comptabilisées dans cette revue ; – le recours à une attitude « agressive » laissant espérer les meilleures chances de grossesse (AMP systématique) après rémission lésionnelle pourrait être plus souvent envisagé. Cette revue indique que 54 % des grossesses obtenues après traitement conservateur l’ont été par AMP. Il apparaît que l’AMP trouve une place de tout premier plan une fois la rémission lésionnelle obtenue pour plusieurs raisons. D’autres facteurs d’infertilité peuvent être associés à la lésion endométriale et comme précédemment évoqué, plus de la moitié des patientes incluses dans cette revue présentait une infertilité au moment du diagnostic de la lésion endométriale. Compte tenu du risque de récidive du processus néoplasique une fois la rémission obtenue, la rapidité d’obtention d’une grossesse est décisive. Le recours à l’AMP doit, à notre avis, être envisagé d’emblée si le bilan de fertilité au moment de la prise en charge a mis en évidence un ou plusieurs facteurs d’infertilité ou si la patiente présente un passé d’infertilité. Dans ces situations, il est peu probable que la disparition du processus endométrial permette à elle seule l’obtention d’une grossesse. À l’inverse, un couple ne présentant pas de facteur d’infertilité associé a de réelles chances d’obtenir une grossesse spontanée une fois la lésion d’HA ou d’ADK disparue. Toutefois, après six mois de tentatives infructueuses, une prise en charge par AMP paraît légitime (comme dans les cas plus fréquents d’infertilité idiopathique). Depuis l’essor des techniques d’AMP dans les années 1990, les publications concernant des grossesses menées à terme avec succès malgré une lésion endométriale se multiplient : toutes les techniques ont fait leur preuve mais de fac¸on trop sporadique pour que l’on puisse émettre des conclusions. Néanmoins, il est légitime de privilégier dans ce contexte les pauci-stimulations comme celles utilisées pour les inséminations intra-utérines (IIU) ou les fécondations in vitro (FIV) semi naturelles afin de minimiser le risque d’hyperstimulation ovarienne.

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Conclusion - proposition de protocole de prise en charge Le traitement conservateur des HA et ADK s’adresse souvent à des patientes infertiles, parfois porteuses d’un SOPK. Il convient dans l’état actuel des connaissances de le réserver aux HA et aux ADK endométrioïdes intra-muqueux de grade 1 après une relecture des lames histologiques. Le bilan d’extension complet devrait comprendre une cœlioscopie afin de s’assurer de l’absence d’extension extra-endométriale. Dans la mesure où ils demeurent les plus évalués, ce sont les progestatifs qui ont notre préférence, pour une durée initiale de trois mois. Dans l’hypothèse d’une rémission lésionnelle et en l’absence de facteur d’infertilité associé (réserve ovarienne conservée, absence de dysovulation, intégrité tubaire, spermogramme normal. . .), une période d’attente d’une fécondation spontanée peut être envisagée. En présence d’éléments susceptibles d’altérer les chances de fécondation spontanée, le recours à l’AMP (IIU ou FIV) sans délai se justifie. Dans tous les cas, une surveillance endométriale étroite vérifiant la réalité de la régression lésionnelle est indispensable. En l’absence de rémission lésionnelle, la question du recours à l’hystérectomie doit être reposée. En cas de refus de la patiente, un traitement de deuxième intention peut être envisagé. Parce qu’ils ciblent d’autres récepteurs et qu’ils ont fait la preuve d’une certaine efficacité dans cette indication, les agonistes de la GnRH nous semblent alors indiqués. Après l’obtention d’une grossesse, une hystérectomie de clôture doit être rediscutée. En cas de refus de la patiente, une surveillance étroite (hystéroscopie et biopsie endométriale bi-annuelle) paraît indispensable car les récidives restent fréquentes.  Conflits d’intérêts :

aucun.

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