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Traitement de l’infection par le virus de l’hépatite E
Pour citer cet article : Kamar N, et al. Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.10.011 Presse Med. 2015; //: ///
Dossier thématique
Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E
Mise au point
H EPATITE E
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Nassim Kamar 1,2,3, Lionel Rostaing 1,2,3, Laurent Alric 2,4, Jean-Marie Peron 2,5, Jacques Izopet 2,3,6
Disponible sur internet le :
1. CHU de Toulouse, hôpital Rangueil, département de néphrologie et transplantation d'organes, 31059 Toulouse cedex 9, France 2. Université Paul-Sabatier, 31062 Toulouse, France 3. Inserm U1043, IFR–BMT, hôpital Purpan, 31059 Toulouse cedex 9, France 4. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, pôle digestif, service de médecine interne, 31059 Toulouse cedex 9, France 5. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, pôle digestif, service d'hépatogastroentérologie, 31059 Toulouse cedex 9, France 6. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, laboratoire de virologie, institut fédératif de biologie, 31059 Toulouse cedex 9, France
Correspondance : Nassim Kamar, CHU de Toulouse, hôpital Rangueil, département de néphrologie et transplantation d'organes, 1, avenue Jean-Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 9, France. [email protected]
Points essentiels La baisse de l'immunosuppression est la première ligne thérapeutique chez les transplantés d'organes solides ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite E. L'interféron pégylé a été utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite E. La ribavirine est le traitement de choix de l'infection par le virus de l'hépatite E. Elle est efficace pour le traitement de l'infection chronique chez les patients transplantés, les patients infectés par le virus d'immunodéficience acquise et ceux ayant une maladie hématologique recevant ou ne recevant pas une chimiothérapie. Un traitement par ribavirine doit être instauré en cas de manifestations extra-hépatiques associées au virus de l'hépatite E. La place du traitement antiviral à la phase aiguë de l'infection, y compris dans les formes sévères, reste à déterminer.
Key points Treatment of hepatitis E virus infection The reduction of immunosuppressive therapy is the first-line therapeutic option in transplantpatients with chronic hepatitis E virus infection. Pegylated-interferon has been used for treating hepatitis E virus infection. Ribavirin alone is the treatment of choice of hepatitis E virus infection.
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tome xx > n8x > mois année http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.10.011 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
LPM-2688
Pour citer cet article : Kamar N, et al. Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.10.011
Mise au point
N. Kamar, L. Rostaing, L. Alric, J-M Peron, J. Izopet
Ribavirin is efficient for treating chronic hepatitis E in transplant patients, HIV patients, and hematology patients receiving or not chemotherapy. Ribavirin should be given to patients presenting hepatitis E virus associated extra-hepatic manifestations. The place of ribavirin therapy at acute phase is yet to be determined.
A
u cours de ces dernières années, il y a eu une meilleure compréhension de l'histoire naturelle de l'infection par le virus de l'hépatite E (VHE) [1]. L'infection par le génotype 3, le plus fréquemment isolé dans les pays développés, peut entraîner des infections spontanément résolutives, des hépatites fulminantes chez les patients ayant une maladie hépatique sousjacente, des infections chroniques et des cas de cirrhose chez les patients immunodéprimés, ainsi que des manifestations extrahépatiques, notamment neurologiques, rénales et hématologiques [1]. Dans cet article, nous décrivons la prise en charge thérapeutique de l'infection par le VHE en cas d'infection chronique et de manifestations extra-hépatiques. Nous discuterons également de l'opportunité de traiter ou pas l'infection par le VHE à la phase aiguë.
Traitement de l'infection chronique Chez les transplantés d'organes solides
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Chez les transplantés d'organes solides, il a été montré que la réduction de l'immunosuppression permettait d'éliminer le virus chez un tiers des patients [2,3]. En effet, les patients qui ont développé une infection chronique et qui sont restés virémiques avaient un taux résiduel de tacrolimus plus élevé et une dose quotidienne de corticoïdes plus importante que ceux qui ont éliminé le virus [2]. Selon Suneetha et al., la réponse lymphocytaire T, dirigée spécifiquement contre le VHE, était plus basse chez les patients qui évoluaient vers l'infection chronique par rapport à ceux qui avaient une infection résolutive [4]. Par ailleurs, il a été montré in vitro que les inhibiteurs de la calcineurine et les inhibiteurs de mTOR stimulaient la réplication du VHE [5]. Les cyclophilines A et B inhibent la réplication du VHE. En inhibant les cyclophilines A et B, la cyclosporine A stimule la réplication du VHE dans des modèles subgénomiques et infectieux [5]. Il a été également montré que de fortes doses de tacrolimus stimulent l'infection de cellules hépatiques par le VHE [5]. De plus, il a été montré in vitro que les inhibiteurs de mTOR facilitent la réplication du VHE en inhibant la voie PI3K-PKBmTOR qui limite l'infection par le VHE par phosphorylation de la eIF4E-binding protein 1 (4E-BP1) [6]. Ces données suggèrent que la baisse de l'immunosuppression ciblant les lymphocytes T peut être la première ligne thérapeutique. Chez des transplantés hépatiques qui sont restés virémiques malgré la baisse de l'immunosuppression et chez un
hémodialysé chronique infecté par le VHE, l'interféron pégylé a été utilisé et s'est avéré efficace, entraînant une réponse virologique soutenue (RVS), c'est-à-dire une virémie indétectable au moins 6 mois après l'arrêt du traitement antiviral [7–9]. L'interféron ne peut pas être utilisé chez les transplantés cardiaques, pulmonaires ou rénaux car, dans cette population, il augmente le risque de rejet aigu [10]. Pour cette raison, la ribavirine seule a été utilisée pour traiter l'infection par le VHE. Dans plusieurs cas cliniques et de petites séries, elle s'est avérée efficace pour traiter l'infection par le VHE [11–16]. Plus récemment, une étude rétrospective multicentrique française a confirmé l'efficacité de la ribavirine dans le traitement de l'infection par le VHE [17]. Cinquante-neuf transplantés d'organes solides infectés par le VHE ont été traités par de la ribavirine pendant 3 (1–18) mois. Deux tiers des patients ont reçu la ribavirine pendant 3 mois. La très grande majorité des patients avaient une infection chronique par le VHE. Le délai entre le diagnostic de l'infection et le début du traitement était de 9 (1–82) mois. La dose médiane de ribavirine à l'initiation du traitement était de 600 (29–1200) mg/j. Une réponse virologique soutenue a été observée chez 78 % des patients. Elle était de 74 % chez les patients traités pendant 3 mois ou moins et de 85 % chez ceux traités plus de 3 mois. Six des 10 rechuteurs, qui avaient été initialement traités pendant 3 mois, ont été retraités pour 6 mois. Quatre sur 6 ont guéri de l'hépatite E. Ainsi, la réponse virologique soutenue est de 85 % [17]. Un taux de lymphocytes élevé lors de l'initiation du traitement était le seul facteur prédictif de réponse virologique soutenue [17]. L'anémie était le seul effet indésirable observé dans la population. Le mécanisme d'action de la ribavirine sur le VHE est encore inconnu. Il a été suggéré que la molécule inhibe la réplication du VHE par déplétion du pool de guanosine triphosphate (GTP) [18]. L'acide mycophénolique, en inhibant l'activité de l'inosine monophosphate déshydrogénase, entraîne également une déplétion du pool de GTP. In vitro, Wang et al. ont montré que l'association de la ribavirine et de l'acide mycophénolique entraîne une inhibition de la réplication du VHE plus importante que celle induite par la ribavirine seule [5]. Toutefois, ceci n'a pas été confirmé par une étude clinique.
Chez les patients infectés par le VIH À ce jour, peu de cas d'hépatite E chronique ont été rapportés chez les patients infectés par le VIH [19]. Parmi ceux-ci, certains
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Kamar N, et al. Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.10.011 Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E
ont été traités avec succès soit avec l'interféron pégylé seul [20], soit par de la ribavirine seule [21,22], soit par l'association des deux [23]. Les schémas thérapeutiques qui ont été utilisés étaient similaires à ceux employés chez les transplantés d'organes solides. Il n'y a pas à ce jour de grande série décrivant l'utilisation des antiviraux chez les patients infectés par le VIH.
Chez les patients ayant une maladie hématologique recevant ou non une chimiothérapie Comme dans les populations des transplantés d'organes et des patients infectés par le VIH, l'interféron pégylé seul pendant 3 mois [24] ou la ribavirine seule pendant 3 mois [25] ont été utilisés avec succès pour traiter des infections chroniques par le VHE.
Traitement de l'infection à la phase aiguë L'efficacité des traitements antiviraux chez les patients ayant une infection chronique par le VHE a incité les médecins à les utiliser à la phase aiguë de l'infection chez les patients ayant une forme sévère. Chez des patients porteurs d'une maladie hépatique sous-jacente, l'infection par le VHE est responsable d'une mortalité de près de 70 % [26]. L'utilisation de la ribavirine chez deux patients ayant une infection aiguë sévère (baisse du taux de prothrombine, insuffisance rénale) a permis une amélioration rapide des symptômes [27]. Chez d'autres patients immunocompétents n'ayant pas de maladie hépatique sous-jacente mais avec une infection aiguë sévère par le VHE génotype 1 ou 3, la ribavirine a été utilisée avec succès
[28–30]. Toutefois, à ce jour, seuls des cas cliniques isolés ont été rapportés et il n'y a pas eu d'étude comparant la cinétique de baisse de la virémie et le devenir des patients avec ou sans traitement antiviral.
Traitement de l'infection en cas de manifestations extra-hépatiques
Mise au point
H EPATITE E
Les manifestations extra-hépatiques neurologiques, rénales ou hématologiques peuvent être sévères et responsables de séquelles importantes [19]. Des cas de Guillain-Barré, de myosite, et de glomérulopathies membrano-prolifératives ou extramembraneuses ont été traités avec succès avec soit de l'interféron, soit de la ribavirine [13,31,32]. Actuellement, malgré l'absence de grandes séries, il semble tout à fait raisonnable de proposer un traitement par ribavirine à un patient ayant une manifestation extra-hépatique associée au VHE, que ces manifestations soient observées à la phase aiguë ou chronique de l'infection.
Conclusion La ribavirine est très efficace pour le traitement de l'infection par le VHE. Elle peut être proposée aux patients ayant une infection chronique et/ou des manifestations extra-hépatiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la nécessité ou pas de traiter cette infection à la phase aiguë. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
Références
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Mise au point
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1. CHU de Toulouse, hôpital Rangueil, département de néphrologie et transplantation d'organes, 31059 Toulouse cedex 9, France 2. Université Paul-Sabatier, 31062 Toulouse, France 3. Inserm U1043, IFR–BMT, hôpital Purpan, 31059 Toulouse cedex 9, France 4. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, pôle digestif, service de médecine interne, 31059 Toulouse cedex 9, France 5. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, pôle digestif, service d'hépatogastroentérologie, 31059 Toulouse cedex 9, France 6. CHU de Toulouse, hôpital Purpan, laboratoire de virologie, institut fédératif de biologie, 31059 Toulouse cedex 9, France
Correspondance : Nassim Kamar, CHU de Toulouse, hôpital Rangueil, département de néphrologie et transplantation d'organes, 1, avenue Jean-Poulhès, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 9, France. [email protected]
Points essentiels La baisse de l'immunosuppression est la première ligne thérapeutique chez les transplantés d'organes solides ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite E. L'interféron pégylé a été utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite E. La ribavirine est le traitement de choix de l'infection par le virus de l'hépatite E. Elle est efficace pour le traitement de l'infection chronique chez les patients transplantés, les patients infectés par le virus d'immunodéficience acquise et ceux ayant une maladie hématologique recevant ou ne recevant pas une chimiothérapie. Un traitement par ribavirine doit être instauré en cas de manifestations extra-hépatiques associées au virus de l'hépatite E. La place du traitement antiviral à la phase aiguë de l'infection, y compris dans les formes sévères, reste à déterminer.
Key points Treatment of hepatitis E virus infection The reduction of immunosuppressive therapy is the first-line therapeutic option in transplantpatients with chronic hepatitis E virus infection. Pegylated-interferon has been used for treating hepatitis E virus infection. Ribavirin alone is the treatment of choice of hepatitis E virus infection.
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tome xx > n8x > mois année http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.10.011 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Pour citer cet article : Kamar N, et al. Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.10.011
Mise au point
N. Kamar, L. Rostaing, L. Alric, J-M Peron, J. Izopet
Ribavirin is efficient for treating chronic hepatitis E in transplant patients, HIV patients, and hematology patients receiving or not chemotherapy. Ribavirin should be given to patients presenting hepatitis E virus associated extra-hepatic manifestations. The place of ribavirin therapy at acute phase is yet to be determined.
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u cours de ces dernières années, il y a eu une meilleure compréhension de l'histoire naturelle de l'infection par le virus de l'hépatite E (VHE) [1]. L'infection par le génotype 3, le plus fréquemment isolé dans les pays développés, peut entraîner des infections spontanément résolutives, des hépatites fulminantes chez les patients ayant une maladie hépatique sousjacente, des infections chroniques et des cas de cirrhose chez les patients immunodéprimés, ainsi que des manifestations extrahépatiques, notamment neurologiques, rénales et hématologiques [1]. Dans cet article, nous décrivons la prise en charge thérapeutique de l'infection par le VHE en cas d'infection chronique et de manifestations extra-hépatiques. Nous discuterons également de l'opportunité de traiter ou pas l'infection par le VHE à la phase aiguë.
Traitement de l'infection chronique Chez les transplantés d'organes solides
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Chez les transplantés d'organes solides, il a été montré que la réduction de l'immunosuppression permettait d'éliminer le virus chez un tiers des patients [2,3]. En effet, les patients qui ont développé une infection chronique et qui sont restés virémiques avaient un taux résiduel de tacrolimus plus élevé et une dose quotidienne de corticoïdes plus importante que ceux qui ont éliminé le virus [2]. Selon Suneetha et al., la réponse lymphocytaire T, dirigée spécifiquement contre le VHE, était plus basse chez les patients qui évoluaient vers l'infection chronique par rapport à ceux qui avaient une infection résolutive [4]. Par ailleurs, il a été montré in vitro que les inhibiteurs de la calcineurine et les inhibiteurs de mTOR stimulaient la réplication du VHE [5]. Les cyclophilines A et B inhibent la réplication du VHE. En inhibant les cyclophilines A et B, la cyclosporine A stimule la réplication du VHE dans des modèles subgénomiques et infectieux [5]. Il a été également montré que de fortes doses de tacrolimus stimulent l'infection de cellules hépatiques par le VHE [5]. De plus, il a été montré in vitro que les inhibiteurs de mTOR facilitent la réplication du VHE en inhibant la voie PI3K-PKBmTOR qui limite l'infection par le VHE par phosphorylation de la eIF4E-binding protein 1 (4E-BP1) [6]. Ces données suggèrent que la baisse de l'immunosuppression ciblant les lymphocytes T peut être la première ligne thérapeutique. Chez des transplantés hépatiques qui sont restés virémiques malgré la baisse de l'immunosuppression et chez un
hémodialysé chronique infecté par le VHE, l'interféron pégylé a été utilisé et s'est avéré efficace, entraînant une réponse virologique soutenue (RVS), c'est-à-dire une virémie indétectable au moins 6 mois après l'arrêt du traitement antiviral [7–9]. L'interféron ne peut pas être utilisé chez les transplantés cardiaques, pulmonaires ou rénaux car, dans cette population, il augmente le risque de rejet aigu [10]. Pour cette raison, la ribavirine seule a été utilisée pour traiter l'infection par le VHE. Dans plusieurs cas cliniques et de petites séries, elle s'est avérée efficace pour traiter l'infection par le VHE [11–16]. Plus récemment, une étude rétrospective multicentrique française a confirmé l'efficacité de la ribavirine dans le traitement de l'infection par le VHE [17]. Cinquante-neuf transplantés d'organes solides infectés par le VHE ont été traités par de la ribavirine pendant 3 (1–18) mois. Deux tiers des patients ont reçu la ribavirine pendant 3 mois. La très grande majorité des patients avaient une infection chronique par le VHE. Le délai entre le diagnostic de l'infection et le début du traitement était de 9 (1–82) mois. La dose médiane de ribavirine à l'initiation du traitement était de 600 (29–1200) mg/j. Une réponse virologique soutenue a été observée chez 78 % des patients. Elle était de 74 % chez les patients traités pendant 3 mois ou moins et de 85 % chez ceux traités plus de 3 mois. Six des 10 rechuteurs, qui avaient été initialement traités pendant 3 mois, ont été retraités pour 6 mois. Quatre sur 6 ont guéri de l'hépatite E. Ainsi, la réponse virologique soutenue est de 85 % [17]. Un taux de lymphocytes élevé lors de l'initiation du traitement était le seul facteur prédictif de réponse virologique soutenue [17]. L'anémie était le seul effet indésirable observé dans la population. Le mécanisme d'action de la ribavirine sur le VHE est encore inconnu. Il a été suggéré que la molécule inhibe la réplication du VHE par déplétion du pool de guanosine triphosphate (GTP) [18]. L'acide mycophénolique, en inhibant l'activité de l'inosine monophosphate déshydrogénase, entraîne également une déplétion du pool de GTP. In vitro, Wang et al. ont montré que l'association de la ribavirine et de l'acide mycophénolique entraîne une inhibition de la réplication du VHE plus importante que celle induite par la ribavirine seule [5]. Toutefois, ceci n'a pas été confirmé par une étude clinique.
Chez les patients infectés par le VIH À ce jour, peu de cas d'hépatite E chronique ont été rapportés chez les patients infectés par le VIH [19]. Parmi ceux-ci, certains
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Kamar N, et al. Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lpm.2014.10.011 Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite E
ont été traités avec succès soit avec l'interféron pégylé seul [20], soit par de la ribavirine seule [21,22], soit par l'association des deux [23]. Les schémas thérapeutiques qui ont été utilisés étaient similaires à ceux employés chez les transplantés d'organes solides. Il n'y a pas à ce jour de grande série décrivant l'utilisation des antiviraux chez les patients infectés par le VIH.
Chez les patients ayant une maladie hématologique recevant ou non une chimiothérapie Comme dans les populations des transplantés d'organes et des patients infectés par le VIH, l'interféron pégylé seul pendant 3 mois [24] ou la ribavirine seule pendant 3 mois [25] ont été utilisés avec succès pour traiter des infections chroniques par le VHE.
Traitement de l'infection à la phase aiguë L'efficacité des traitements antiviraux chez les patients ayant une infection chronique par le VHE a incité les médecins à les utiliser à la phase aiguë de l'infection chez les patients ayant une forme sévère. Chez des patients porteurs d'une maladie hépatique sous-jacente, l'infection par le VHE est responsable d'une mortalité de près de 70 % [26]. L'utilisation de la ribavirine chez deux patients ayant une infection aiguë sévère (baisse du taux de prothrombine, insuffisance rénale) a permis une amélioration rapide des symptômes [27]. Chez d'autres patients immunocompétents n'ayant pas de maladie hépatique sous-jacente mais avec une infection aiguë sévère par le VHE génotype 1 ou 3, la ribavirine a été utilisée avec succès
[28–30]. Toutefois, à ce jour, seuls des cas cliniques isolés ont été rapportés et il n'y a pas eu d'étude comparant la cinétique de baisse de la virémie et le devenir des patients avec ou sans traitement antiviral.
Traitement de l'infection en cas de manifestations extra-hépatiques
Mise au point
H EPATITE E
Les manifestations extra-hépatiques neurologiques, rénales ou hématologiques peuvent être sévères et responsables de séquelles importantes [19]. Des cas de Guillain-Barré, de myosite, et de glomérulopathies membrano-prolifératives ou extramembraneuses ont été traités avec succès avec soit de l'interféron, soit de la ribavirine [13,31,32]. Actuellement, malgré l'absence de grandes séries, il semble tout à fait raisonnable de proposer un traitement par ribavirine à un patient ayant une manifestation extra-hépatique associée au VHE, que ces manifestations soient observées à la phase aiguë ou chronique de l'infection.
Conclusion La ribavirine est très efficace pour le traitement de l'infection par le VHE. Elle peut être proposée aux patients ayant une infection chronique et/ou des manifestations extra-hépatiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la nécessité ou pas de traiter cette infection à la phase aiguë. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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