Traitement des métastases osseuses du cancer du rein

Bull Cancer 2018; 105: S268–S279

Synthèse

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Traitement des métastases osseuses du cancer du rein Annalisa Guida1, Laurence Albiges2 1. University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy 2. Département d’oncologie médicale, Gustave Roussy, Villejuif, France.

Correspondance : Laurence Albiges [email protected]

Mots clés Cancer du rein métastatique Métastases osseuses Traitements systémiques Agents ciblant l’os Traitement local

Keywords mRCC Bone metastases Systemic therapy Bone targetting agents Local treatment

 Résumé Les métastases osseuses (MO) sont communes et associées à une morbidité importante chez les patients atteints de cancer. Un tiers des patients porteurs d’un cancer du rein métastatique présente une atteinte osseuse secondaire. Les MO sont responsables de complications sévères à type de fracture, compressions médullaires et douleurs nécessitant d’avoir recours à une stratégie locale (chirurgie, traitement thermo-ablatif ou radiothérapie). L’hypercalcémie est éga­lement une complication fréquente et constitue un facteur de mauvais pronostic démontré dans cette maladie. La présence de MO a un impact négatif sur la qualité de vie des patients et sur le pronostic global de la maladie. Une efficace gestion des métastases osseuses du cancer du rein exige une évaluation multimodale pour optimiser le soin et la qualité de vie. Dans cette revue, nous résumons les preuves actuelles sur le rôle des traitements systémiques dans la gestion des MO, des avantages des agents ciblant l’os dans la prévention d’événements squelettiques et des approches thérapeutiques locales.

 Summary Treating patients with bone metastases from renal cell carcinoma Bone metastases (BMs) are common and cause morbidity in cancer patients. One third of meta­static renal cancer (mRCC) patients present metastatic disease to the bone. BMs cause severe complications such as fracture, spinal cord compression and pain requiring surgery or radio­therapy. Hypercalcaemia is a common feature in mRCC as well as an established poor prognosis factor. BMs impact negatively on prognosis and affect quality of life. Correct management of BMs from RCC requires a multimodal evaluation to optimize care and quality of life. In this review, we discuss current evidences on the role of systemic treatments in BMs management, bone-targeting agents benefits in skeletal-related events prevention and local therapeutic approaches to BM in mRCC. Define prognosis of systemic disease and identify the main goal of treatment are crucial for the selection of the best strategy.

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Cet article fait partie du numéro supplément Prise en charge thérapeutique des cancers du rein : état de la question en 2018-2019 réalisé avec le soutien institutionnel d’Ipsen.

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Bulletin du

CANCER

tome 105 > Supplément 3 > Décembre 2018 © 2018 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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L’os est un des sites les plus communs de métastase de tumeur solide et les métastases osseuses (MO) sont associées à une plus haute morbidité ainsi qu’une survie plus courte. Le cancer du rein représente approximativement 3 % des tumeurs solides chez les adultes et le carcinome à cellules rénales représente 90 à 95 % des cas. Près d’un tiers des patients avec un carcinome à cellules rénales métastatique développe des métastases osseuses durant l’évolution de leur maladie  [1]. En effet, après le poumon, l’os représente le deuxième site métastatique le plus fréquent de cancer du rein, comptant pour 45 et 29,5 %, respectivement [2]. Les métastases osseuses impactent largement l’équilibre entre les ostéoblastes et les ostéoclastes. Ces deux types cellulaires sont non seulement cruciaux dans l’homéostasie osseuse, mais jouent aussi un rôle important dans les interactions avec les cellules tumorales. La moelle osseuse, très richement vascu­ larisée, consiste en une structure riche de cellules endothéliales sinusoïdales et de capillaires ; le flux sanguin important dans cette zone peut faciliter le contact de molécules adhésives sur les cellules tumorales liant ostéoclastes, ostéoblastes et autres cellules stromales. Les cellules tumorales peuvent activer des ostéoclastes menant à la déminéralisation de structure osseuse et favoriser l’activité ostéolytique. De plus, les ostéoclastes présentent à leur surface le Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B (RANK) liant le RANK Ligand (RANKL) sécrété par ostéoblastes. L’interaction RANK/RANKL déclenche l’expression de nombreux facteurs et l’activation de voies de signalisation impliquées dans la migration, l’invasion et l’angiogenèse, expliquant partiellement l’évolution clinique des MO. Ce mécanisme crucial peut être ciblé selon des stratégies systémiques différentes. Au plan pronostique, les métastases osseuses du cancer du rein sont liées à une survie plus courte en raison des complications osseuses (Skeletal-Related Events – SRE) occasionnées chez 80 % des patients porteurs de MO. La prise en charge des MO doit être discutée dans une équipe multidisciplinaire avec l’objectif de définir le plan de traitement des métastases osseuses et d’identifier les meilleures stratégies, intégrant des approches locales et des traitements systémiques. Cette revue vise à faire la synthèse de l’état actuel des connaissances sur les métastases osseuses de cancer du rein.

Méthodologie Nous avons effectué une recherche des bases de données PubMed-MEDLINE, et des congrès principaux (ASCO, ESMO) en utilisant les mots-clés suivant : Metastatic Renal Cell Carcinoma, Bone Metastases, Prognosis, Systemic Therapy, Bone Targeting Agents, Local Treatment. Les articles en texte intégral ont été analysés afin de proposer une synthèse pratique sur les métastases osseuses de cancer du rein aux plans clinique, pronostique et sur leurs modalités de prise en charge.

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Aspects clinique et pronostique des métastases osseuses du cancer du rein L’incidence des MO chez les patients atteints d’un cancer du rein est variable, selon l’avancée de la maladie et augmente au cours du temps. Le taux est de 15 à 26 % au cours de la maladie métastatique [3]. Dans la première étude clinique évaluant les thérapies ciblées pour le cancer du rein métastatique, entre 26 et 30 % de patients présentaient des métastases osseuses. La moitié d’entre eux présentait des MO au moment du diagnostic. Quand la maladie osseuse apparaît d’une manière asynchrone après la néphrectomie, le temps médian jusqu’au développement des MO est évalué entre 2 et 3 ans [4‑6]. Des pourcentages différents de MO ont été aussi rapportés selon le score pronostique de l’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) : 27, 33 et 37 %, respectivement pour les groupes de pronostic favorable, intermédiaire et mauvais [7]. Chez environ 20 % des patients atteints d’un cancer du rein métastatique, l’os est un site métastatique unique. En cas de sites métastatiques multiples présents, le poumon et les ganglions lymphatiques sont les sites concomitants les plus fréquents de la maladie (60 et 30 %, respectivement) [4]. La vaste majorité des patients (60 à 70 %) présente des lésions osseuses multiples (tableau I) [4,5]. La distribution des sites de métastases osseuses du cancer du rein est semblable à d’autres tumeurs solides. La colonne vertébrale et le bassin sont les sites les plus fréquemment touchés, mais l’ensemble du squelette peut être touché et notamment les os longs, qui sont atteints dans un tiers des cas. Radiologiquement, les MO apparaissent comme des lésions lytiques, destructives et fréquemment associées à une infiltration des tissus mous. L’utilisation de la scintigraphie osseuse n’est pas indiquée systématiquement, mais peut être proposée en cas de symptômes cliniques suggérant une attente osseuse. Actuellement, il n’existe aucune recommandation en faveur de l’utilisation de la TEP-FDG (valeur prédictive négative  : 80 %-90 %) [8‑10]. Comme pour les autres tumeurs solides, les MO de cancer du rein sont associées à une haute morbidité liée à la survenue d’événements osseux (SRE). SRE est une définition composite comprenant plusieurs complications osseuses (fracture pathologique, chirurgie ou radiothérapie pour métastase osseuse, compression médullaire et hypercalcémie). Entre 70 et 85 % des patients présentent au moins un SRE au cours de leur maladie. À travers plusieurs études, le recours à la radiothérapie représente le SRE le plus fréquemment rapporté, comptant pour plus de la moitié des cas (60 %). La chirurgie et la compression médullaire représentent à elles deux 11 % des cas, et environ 10 % une fracture pathologique. En outre, la fréquence de SRE apparaît semblable quand les MO sont présentées au diagnostic par rapport aux MO apparues de façon asynchrone, pendant l’histoire de maladie (tableau I) [4,5].

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Introduction

Synthèse

Traitement des métastases osseuses du cancer du rein

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Synthèse

A. Guida, L. Albiges

Tableau I

Tableau II

Résumé des signes cliniques de métastases osseuses et des complications osseuses rapporté dans la littérature Woodward (2011)4 254/803

Santini (2013)5 398/1800

Résumé de rôle pronostique des métastases osseuses chez des patients avec un cancer du rein

Santoni (2015)6 470

Aspects cliniques

Nombre de patients Patil 201114

112 76

Période d’étude

1998‑2007

1986‑2011

2001‑2014

Beuselinck 201112

Age moyen du diagnostic, années

62

63 (16‑92)

65 (30‑92)

Histologie cellules claires, %

83

87

85

MO au moment du diagnostic, % 52 MO après, % 48

31 68

Délai médian de l’apparition de MO, mo

36

25

Lésion unique, % Lésions multiples, %

39 57

29 71

Patients avec au moins un SRE, %

85

72

Nombre médian de SREs

2.4 (0‑10)

1 (0‑6)

16

SM

SM HR Différence (95 % CI)

P

1,46 0,002 (1,07‑1,98) 19,5 vs 38,5

19

Motzer 201311 307

16,1 vs 27,8

11,7

1,53 < 0,0001 (1,25‑1,88)

McKay 20147

693

14,9 vs 25,1

10,2

< 0,0001

McKay 201415

781

13,2 vs 20,2

7

0,77 < 0,0001 (0,68‑0,77)

14 vs 22

9

0,74

Vrodjak 201517 1593

< 0,0001

< 0,0001

Abréviations : SM = survie médiane ; HR = hazard ratio ; CI = confidence interval

Caractéristiques de SREs

Délai médian de l’apparition de SREs, mo

2

Incidence de SREs, % Radiothérapie Chirurgie osseuse Fracture pathologique Compression médullaire

61 12 9 12

62 15 13 8

Hypercalcémie, %

6

3

2

Abréviations : MO = métastases osseuses ; SREs = skeletal related events ; mo = mois

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L’hypercalcémie est une complication fréquente du cancer du rein et représente un des facteurs pronostiques péjoratifs des classifications du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) et de l’IMDC (calcémie corrigée > limite supérieure normale). Les modalités de prise en charge de cette hypercalcémie sont non spécifiques et reposent sur l’hydratation, l’utilisation des diurétiques, des corticostéroïdes et des biphosphonates. La survie globale médiane pour les patients porteurs de MO (calculée à partir de la date de diagnostic de métastases osseux) s’étend de 12 à 19 mois [5‑7,11‑14]. Les MO de cancer du rein ont été largement décrites comme un facteur pronostique indépendant péjoratif (tableau II). Dans une analyse de facteurs pronostiques dans l’étude randomisée de phase III évaluant l’action du sunitinib contre l’interféron-α, la présence de MO avait un rôle pronostique indépendant (HR = 1,46 [IC 95 % : 1,07‑1,98] ; p = 0,002). Dans une deuxième étude explorant ce groupe de patients, Motzer et al. rapportent les résultats d’une analyse pronostique rétrospective sur 1  059  patients traités

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avec du sunitinib dans 6 essais cliniques. Dans cette étude, la valeur pronostique de l’atteinte osseuse est clairement apparue (HR = 1,53 [IC 95 % : 1,25‑1,88] ; p = 0,0001) avec une survie globale médiane de 16,1 mois (IC 95 % : 14‑18,2) pour les patients avec MO contre 27,8 mois (IC 95 % : 24,4‑30,9) pour les patients sans MO [11]. De plus, Beuselinck et al. ont exploré l’impact des MO chez des patients traités avec du sunitinib, concluant que la présence de MO peut être l’expression d’un sous-type agressif de cancer du rein et potentiellement un facteur pronostique de réponse aux traitements. Dans cette étude, les patients avec des MO, comparativement à ceux sans MO, présentent une maladie métastatique au diagnostic plus fréquent (51 contre 30 %), plus de grade 4 de Fuhrman (24 contre 8 %) et plus de mauvais pronostic, selon la classification du MSKCC au début du traitement systémique (37 contre 9 %). En outre, les patients avec MO ont une plus courte survie sans progression (PFS) (8,2 contre 19,1 mois ; p = 0,0001), et une plus courte survie globale (OS) (19,5 contre 38,5 mois ; p = 0,0001), un taux de réponse objective (RR) inférieur (35 contre 55 %), et une moindre probabilité de recevoir des traitements en 2e ligne (56 contre 71 %) [12]. McKay et al. ont confirmé ces données chez deux séries de patients également. Dans la première analyse rétrospective de l’IMDC sur 693 patients avec MO, une OS plus courte a été rapportée chez ce groupe de patients (14,9 contre 25,1 mois ; p = 0,0001) [7]. Dans la deuxième, 781 patients avec des MO dans les études de phases II et III, les auteurs confirment que la présence de MO est associée à un mauvais pronostic (médiane OS : 13,2 contre 20,2 mois ; p = 0,0001) même après ajustement par les deux classifications pronostiques MSKCC et IMDC [15]. En outre, plusieurs études rétrospectives ont exploré des facteurs pronostiques chez des patients atteints de MO d’un cancer du rein. Les facteurs suivants sont significativement associés à un mauvais pronostic :

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CANCER

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Tableau III

Analyse de facteurs pronostiques chez les patients avec métastases osseuses SM

HR (95 % CI)

P

Age (< 65 années, ≥ 65) Santoni 20156

15 vs 21

= 0,038

Nombre de MO (>2 vs 1) 1,38 (1,02‑1,91)

Kalra 201713 McKay 20147

18,2 vs 31,4

0,04 < 0,001

MSKCC Santoni 20156

22 vs 18 vs 7

Santini 20135

24 vs 5 vs 0

1,82 (1,50‑2,20)

< 0,001 < 0,05

ECOG PS 1,4 (1,19‑1,66)

Santoni 20156

< 0,001

Poumon Santoni 20156

1,4 (1,09‑1,84)

0,009

Kalra 201713

1,59 (1,11‑2,27)

0,001

1,3 (1,02‑1,67)

0,03

Ganglions Santoni 20156 Foie 2,17 (1,33‑3,5)

Kalra 201713 McKay 20147

10,9 vs 16,1

0,002 < 0,0001

Autres sites métastatiques McKay 20147 Woodward

20114

16,1 vs 23,5

1,38 (1,18‑1,61)

< 0,0001

22,6 vs 7,7

0,55 (0,38‑0,80)

0,0013

0,36 (0,25‑0,51)

0,001

10,6 vs 7,4

1,17 (0,9‑1,53)

0,241

8 vs 8,3

0,95 (0,69‑1,31)

0,76

Néphrectomie Kalra 201713 Délai médian de l’apparition de MO Woodward 20114 Fracture pathologique Woodward 20114

Abréviations : SM = survie médiane ; HR = hazard ratio ; CI = confidence interval ; MO = métastases osseuses ; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center score ; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

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Traitement systémique Thérapies ciblées Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) ont amélioré le pronostic des patients atteints d’un cancer du rein métastatique. Nous ne disposons que de peu de données concernant les patients atteints de MO et traités avec des agents ciblant l’os, celles-ci venant surtout d’expériences rétrospectives ou d’analyse en sous-groupes avec des résultats contradictoires. Alors que la valeur pronostique des MO est clairement établie, leur potentiel prédictif en termes de réponse aux thérapies ciblées chez des patients avec un cancer du rein n’est pas clairement défini. Dans l’étude rétrospective mentionnée ci-dessus, sur 1 059 patients traités par sunitinib dans 6 essais cliniques, la présence de MO a été associée à un pronostic plus sombre, mais pas à une survie sans progression (PFS) plus courte, et ne semble donc pas être le reflet d’un manque d’activité du traitement systémique par sunitinib [11]. À l’inverse, dans l’analyse rétrospective conduite par l’IMDC sur 678 patients avec MO d’un cancer du rein, un temps médian significativement plus court à l’échec de traitement (TTF) a été observé (5,7 contre 7,6 mois ; p = 0,0001) [7]. Également, dans une plus petite série (223 patients) de pays européens, des patients avec MO présentaient une survie sans progression médiane plus courte quand comparée à celle des patients sans MO (19,2 contre 8,1 mois ; HR : 2,89 ; p = 0,0001). De plus, le taux de réponse était inférieur chez les patients avec MO (35 contre 55 % ; HR : 0,64) [12]. Des observations similaires sont apparues d’une analyse poolée de patients traités en essais cliniques, incluant 2 749 patients traités avec ITK, parmi lesquels 781 avec MO. Dans cette analyse, la survie sans progression était plus longue de 2,2 mois (p = 0,0017) chez les patients sans MO comparés aux patients avec MO [7]. De plus, l’existence de MO traitées par ITK semble exposer à un modèle distinct de progression : l’os représente le premier site de progression (80 % des cas) ; tandis que chez les patients sans MO après une 1re  ligne, seulement 15 % progressent au niveau osseux [16]. Dans l’essai évaluant le sunitinib contre l’interféron-α en 1re ligne, une analyse multivariée suggérait que les MO n’ont pas d’impact sur la PFS dans le groupe de patients traités par sunitinib (HR : 1,2 ; p = 0,07), mais sont liées à une plus courte PFS dans le groupe de patients traités par l’interféron (HR : 1,33 ; p = 0,04). Une analyse rétrospective du programme compassionnel (Expanded Access Program [EAP]) du sunitinib a comparé les patients atteints de MO et traités avec sunitinib seul (1 147) d’une part et les patients avec MO traités par sunitinib et biphosphonates (446) d’autre part aux patients sans MO (2 817). Dans le premier groupe, la médiane de survie globale et la médiane de PFS étaient plus courtes quand comparées avec le groupe 3 : 14 contre 22 mois (HR : 0,7 ; p < 0,0001) et 8 contre 10,8 mois (HR : 0,79 ; p < 0,0001), respectivement [17]. Dans une étude récente, l’impact des ITK sur des patients avec MO a été rétrospectivement analysé, comparant 188 patients avec une atteinte osseuse d’un cancer du rein traités à l’époque des cytokines et 187 patients traités à l’ère des ITK. Globalement,

CANCER

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âge ≥ 65 ans, caractère multiple des MO (nombre > 1), score pronostique du MSKCC, Performance Status, sites métastatiques synchrones (poumon et ganglions), atteinte du foie et absence de néphrectomie  [4‑7,13]. À l’inverse, la date d’apparition des MO ou la présence d’une fracture pathologique n’est pas significativement associée au pronostic (tableau III). Le type du premier SRE semble être aussi lié à la survie. Les patients ayant fait l’objet d’une prise en charge par chirurgie ou radiothérapie présentent un meilleur pronostic comparativement à ceux avec une compression médullaire (p < 0,001) [4].

Synthèse

Traitement des métastases osseuses du cancer du rein

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Synthèse

A. Guida, L. Albiges

la médiane de survie était de 18 mois dans le groupe pré-ITK (IC 95 % : 10‑21 mois) contre 24 mois (IC 95 % : 17‑28 ; p = 0,01) pour le groupe ITK. À l’inverse, aucune différence significative n’a été observée concentrant la survie globale des patients avec MO, aboutissant à la même médiane OS : 22 mois (IC 95 % : 15‑26) contre 21 mois (IC 95 % : 16‑24 ; p = 0,66) [13].

et à un taux de réponse objective (ORR) plus important, 33 % [IC 95 % : 22,7‑44,4] contre 12 % [IC 95 % : 5,4‑20,8 mois] [21]. Il est important de noter que cette population de pronostics intermédiaire et mauvais était enrichie en patients porteurs de MO (36 %).

Cabozantinib

L’immunothérapie par inhibiteur de checkpoint immunitaire représente un nouveau standard thérapeutique chez les patients porteurs d’un cancer du rein métastatique. Le nivolumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire Programmed Cell Death-1 (PD-1) stimulant la reconstitution de la réaction immunitaire anticancéreuse. Dans l’étude pivotale CheckMate 025, le nivolumab a démontré un bénéfice en survie globale, 25 mois (IC 95 % : 21,8-non estimable) contre 19,6 mois (IC 95 % : 17,6‑23,1), et en taux de réponses (25 contre 5 %) par rapport à l’évérolimus chez les patients avec un cancer du rein à cellules claires en progression après traitement par antiangiogéniques [22]. L’effet du nivolumab a été exploré dans de multiples sous-groupes de patients, y compris ceux avec MO, chez qui l’avantage de survie n’a pas été confirmé. Le taux de réponses objectives était de 26 % dans la population sans MO (IC 95 % : 17‑38) contre 6 % (IC 95 % : 2‑14) chez des patients avec MO recevant du nivolumab [23]. Récemment, l’immunothérapie est venue transformer le standard également en 1re ligne thérapeutique chez les patients de pronostics intermédiaire ou mauvais. Dans l’essai CheckMate 214, 1 096 patients ont été randomisés pour recevoir sunitinib ou l’association nivolumab  +  ipilimumab comme traitement de 1re ligne. La combinaison d’immunothérapie a démontré un bénéfice en survie globale (26 mois [IC 95 % : 22,1-non estimable] contre non atteint [IC 95 % : 28,2-non estimable ; HR = 0,63 ; p = 0,0001]), une différence non significative en survie sans progression (11,6 mois [IC 95 % : 8,7‑15,5] contre 8,4 mois [IC 95 % : 7‑10,8] HR = 0,82 ; p = 0,031) et un bénéfice en taux de réponse objective (42 contre 27 % ; p < 0‑0001). Dans cette population, 20 % de patients présentent des MO, mais l’analyse de sous-groupes n’a pas encore été rapportée [24]. En résumé, l’existence de MO est un facteur pronostique mais ne semble pas clairement comme un facteur prédictif de réponse aux ITK. Cependant, le taux de réponse inférieur est classiquement rapporté. De façon intéressante, le cabozantinib semble avoir un rationnel biologique fort et des données cliniques robustes pour représenter une option importante chez les patients avec une atteinte osseuse secondaire à un cancer du rein métastatique à cellules claires. L’immunothérapie avec un mode d’action différent et un impact en survie globale a démontré son rôle chez les groupes de pronostic défavorable. Les essais cliniques, analysant les MO de tumeur solide globalement, présentent certaines limitations, en particulier en raison de deux aspects : 1)  l’évaluation de réponse, liée à l’application des critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) qui ne sont pas adaptés à l’évaluation de lésions osseuses ; 2) l’analyse de

S272

Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le VEGFR, le c-MET et l’AXL. Ce médicament a été approuvé pour le traitement du cancer du rein métastatique après un échec d’une thérapie antiangiogénique, basée sur les résultats de l’étude METEOR [18,19]. Le rôle potentiel du cabozantinib sur le processus des métastases osseuses a été largement exploré. En effet, il est clairement établi que les ostéoclastes et ostéoblastes expriment c-MET et VEGFR à de multiples phases de différenciation. Dès lors, le micro-environnement osseux représente une cible d’intérêt pour l’activité du cabozantinib. En outre, des données précliniques ont démontré que, sur des lignées cellulaires osseuses humaines, le cabozantinib a un impact sur le remodelage osseux, par : 1) inhibition de la différenciation des ostéoclastes ; 2) réduction de la résorption par les ostéoclastes de la matrice osseuse ; 3) modulation d’expression des gènes Tartrate Resistant Acid Phosphate (TRAP), cathepsine K et Receptor Activator of Nuclear Factor (RANK) ; impactant le rapport RANKL/OPG (tant au niveau mRNA qu’en expression protéique). Ces données ont donc suscité un fort intérêt lors du passage au développement clinique chez les patients atteints de MO. Récemment, les résultats de l’analyse en sous-groupe de l’étude METEOR focalisée sur les patients porteurs de MO ont été publiés. Un total de 142 patients présentait des MO, 77 dans le bras cabozantinib et 65 dans le bras évérolimus. Dans le sous-groupe avec MO, le cabozantinib est supérieur à l’évérolimus en termes de : (i) survie globale (médiane à 20 mois [IC  95  %  : 14,9-non estimable] contre 12,1  mois [IC  95  %  : 9,6‑16,4  mois]  ; HR  =  0,54 [IC  95  %  : 0,34‑0,84])  ; (ii)  PFS (7,4 mois [IC 95 % : 5,5‑10,4 mois] contre 2,7 mois [IC 95 % : 1,9‑3,8 mois] ; HR = 0,33 [IC 95 %, HR = 0,21‑0,51]) ; et (iii) taux de réponses (27 %) [IC 95 % : 18 %-39 %] contre aucune réponse pour le bras évérolimus. Le nombre de patients à présenter un SRE était 6 % plus bas dans le bras cabozantinib (23 contre 29 %). La radiothérapie était le SRE le plus commun dans le bras évérolimus (25 %), tandis que le recours à la radiothérapie et la survenue de fracture pathologique étaient tous les deux les plus fréquents (12 %) pour le bras cabozantinib. Le délai médian jusqu’à la survenue du premier SRE était plus long chez les patients traités par cabozantinib que par évérolimus : 3,7 mois (0,14‑14,5) contre 2,5 mois (0,3‑7,3) [20]. Le rôle du cabozantinib comme traitement en 1re ligne a été exploré dans l’étude de phase  II CABOSUN. Dans cet essai, 158  patients avec un cancer du rein métastatique ont été randomisés pour recevoir cabozantinib ou sunitinib comme traitement de 1re ligne chez les patients de pronostics intermédiaire et mauvais. Le cabozantinib était associé à une PFS plus longue (8,6 contre 5,3 mois ; HR = 0,48 [IC 95 % : 0,31‑0,74] ; p = 0,0008)

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Immunothérapie

Bulletin du

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Agents ciblant l’os Biphosphonates Les biphosphonates sont une classe de médicaments utilisés pour empêcher l’action d’ostéoclastes qui sont activés chez les patients avec MO de tumeur solide. L’acide zolédronique appartient à cette classe et a été largement étudié pour le traitement des MO de cancer de la prostate, de cancer du sein et d’autres tumeurs solides montrant un avantage clinique significatif par rapport à un placebo [25‑27]. Les données chez les patients atteints d’un cancer du rein sont limitées à une analyse de sous-groupes remontant à l’ère pré-ITK et ont de multiples séries rétrospectives. Dans un grand essai de phase III, contrôlé par placebo, 773 patients avec MO de tumeurs solides (autres que la prostate ou le cancer du sein) ont été randomisés pour recevoir placebo ou acide zolédronique (4‑8 mg toutes les 3 semaines). L’acide zolédronique a significativement réduit le nombre de SRE comparé au placebo (38 contre 47 % ; p = 0,03). De plus, les patients du bras acide zolédronique présentaient une réduction de la survenue d’hypercalcémie (p = 0,04), de fractures pathologiques (p = 0,003) et de fractures vertébrales (p = 0,004). Le délai médian, (i) jusqu’au premier SRE, (ii) jusqu’à la survenue de fracture pathologique, (iii) jusqu’à la première radiothérapie, ou (iv) jusqu’à progression osseuse, était aussi significativement plus long dans le bras acide zolédronique [27]. Dans cette étude, 74 patients (20 %) étaient atteints d’un cancer du rein et par la suite une analyse de sous-groupes de ces patients a été rapportée par Lipton et al. L’acide zolédronique a confirmé son activité dans ce sous-groupe par une réduction de l’incidence des SRE (37 contre 74 % ; p = 0,015), une réduction de la progression osseuse (22 contre 55 %) et un allongement du temps jusqu’à progression osseuse [28]. Dans une analyse post-hoc, à partir des études de phases II et III, 2 749 patients avec un cancer du rein traités avec des agents ciblant l’os ont été identifiés. Vingt-huit pour cent présentaient des MO et 20 % (162/781) ont reçu des biphosphonates. Dans cette série de patients, le traitement par biphosphonates ne semblait pas associé à une différence en OS (13,3 contre 13,1 mois ; HR = 1,10 [IC 95 % : 0,8‑1,3] ; p = 0,38), ou en PFS (5,1 contre 4,9 mois ; HR = 1,15 [IC 95 % : 0,9‑1,5] ; p = 0,18), ni à une réduction du taux de SRE (8,6 contre 5,8 % ; p = 0,19) [15]. Dans la série mentionnée ci-dessus de Woodward et al., 40 % des patients (81/254) ont reçu du biphosphonate, mais à noter que moins de 10 % des patients ont reçu des ITK. Le taux de

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morbidité squelettique (ou Skeletal Morbidity Rate [SMR]) a été significativement diminué dans le groupe de patients traités par biphosphonates. Dans la cohorte rapportée par Santoni et al., 47 % (181/398) des patients recevaient des biphosphonates, et cette utilisation était associée avec une survie plus longue calculée à partir du diagnostic de métastases osseuses (15 contre 7 mois ; p = 0,05) et aussi un temps plus long à partir du premier SRE (3 contre 1 mois ; p = 0,05). Récemment, Kalra et al. ont analysé des patients avec MO en comparant les résultats dans la période pré-ITK et l’ère ITK. Les auteurs ont aussi réalisé une analyse de sous-groupes portant sur l’utilisation des biphosphonates. Dans la période pré-ITK, 48 % (43/188) des patients et 96 % (85/187) dans l’ère ITK ont reçu des biphosphonates. La médiane de survie était de 11,8 contre 22 mois, respectivement.

Combinaison de thérapies ciblées et biphosphonates Les thérapies ciblées anti-VEGFR et les biphosphonates sont des traitements du cancer accessibles depuis 2005, et l’utilisation concomitante de ces classes de médicaments est disponible seulement sur peu de séries rétrospectives sur le cancer du rein. La plus grande série a évalué des patients divisés dans 3 cohortes et précédemment discutés, incluant 1 147 patients avec des MO traités par sunitinib seul, 446 par sunitinib + biphosphonates et 2 817 sans MO traités par sunitinib. En analyse univariée, la survie globale et la PFS étaient inférieures dans le groupe de patients traités avec la combinaison. Après ajustement, pour les multiples covariables usuelles, il n’existait pas de différence significative. De plus, concernant le profil de sécurité, des événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe de patients traités avec la combinaison (61,2 contre 51,6 %), et en particulier concernant le risque d’ostéonécrose mandibulaire (4 contre 1 %) [29]. Des taux plus élevés d’ostéonécroses sont décrits aussi par McKay et al. dans l’analyse des patients traités par l’association ITK + biphosphonates (6 % contre aucun événement ; p = 0,0025) [15]. À l’opposé, dans une série plus petite incluant 49 patients avec un cancer du rein traités avec la combinaison ITK + biphosphonates et 27 patients traités avec ITK seul, la survie globale (17 contre 10 mois), la PFS (7 contre 4 mois) et le taux de réponse (38 contre 16 %) étaient significativement plus favorables chez les patients ayant reçu la combinaison, aussi après ajustement pour des critères pronostiques dans l’analyse multivariée [30]. Enfin, dans une autre série rétrospective, 35 patients avec un cancer du rein ont été traités avec sunitinib et biphosphonates et 41 avec sunitinib seul. Le traitement combiné semblait être associé à un bénéfice en termes de survie globale (HR = 0,58 ; p = 0,035), de PFS (HR = 0,5 ; p = 0,008) et de taux de réponse RR (71 contre 86 %) [31]. Les études prospectives sont rares, seule une étude de phase II randomisée en 1re ligne a été réalisée, évaluant les effets sur les MO de la combinaison d’évérolimus et d’acide zolédronique (étude RAZOR). Avec l’addition d’acide zolédronique, il existait une augmentation du temps jusqu’au premier SRE (9,6 contre 5,2 mois ; p = 0,009), une réduction de nombre de patients

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la qualité de vie qui exige des instruments spécifiques comme EORTC QLQ-BM-22, FACT-BP ou BOMET-QOL. De plus, les stratégies optimales de sélection de traitement systémique ne sont pas clairement définies ; en effet, des objectifs spécifiques de traitement chez les patients avec MO, tels que le taux de SRE, le contrôle de la douleur ou le bénéfice clinique, devraient être analysés pour permettre le meilleur choix entre les traitements systémiques disponibles.

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présentant un SRE à 12 mois (60 contre 93 %), ainsi qu’une amélioration de la PFS (7,5 contre 5,4 mois ; p = 0,009) [32].

Dénosumab

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Le dénosumab est un anticorps humain de haute affinité pour RANKL, un des facteurs les plus importants impliqué dans le processus métastatique osseux. Dans plusieurs essais randomisés de phases II et III, le dénosumab a démontré un bénéfice par rapport à l’acide zolédronique en réduction du risque de SRE chez des patients avec un cancer du sein, un cancer de la prostate ou un myélome multiple [33‑36]. Aucune donnée n’est disponible se concentrant sur des patients avec un cancer du rein. Seulement un essai de phase III randomisé a inscrit des patients avec MO de tumeurs solides variées (hors cancer de la prostate ou cancer du sein), comparant le dénosumab 120 mg toutes les 4 semaines à l’acide zolédronique 4 mg toutes les 4 semaines. Dans cette étude, 40 % des patients étaient traités pour des cancers du poumon non à petites cellules et 10 % pour des myélomes multiples. Pour le reste des tumeurs solides, le dénosumab était non inférieur à l’acide zolédronique en survie globale (HR = 1,08 ; IC 95 % : 0,9‑1,3) et sans différence significative pour le risque de SRE (HR = 0,79 ; p = 0,5). Aucune différence notable n’est notée concernant la survenue d’événements indésirables [37]. Récemment, une analyse poolées sur 5  543  patients avec MO recevant le dénosumab ou l’acide zolédronique dans les essais de phase III a été publiée. Dans cette étude, l’effet du dénosumab comparé avec l’acide zolédronique a été exploré à travers plusieurs caractéristiques initiales. Globalement, le dénosumab était supérieur à l’acide zolédronique en prévention des SRE indépendamment des caractéristiques pronostiques de la population. Cependant, cet avantage n’a pas été confirmé à travers tous les sous-types de cancer [38]. En mai  2018, une lettre aux professionnels de santé a été adressée par l’ANSM (https://ansm.sante.fr/S-informer/ Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/ XGEVA-denosumab-Risque-de-second-cancer-primitif-Lettre-auxprofessionnels-de-sante), afin de signaler que, dans des études cliniques, des cas de second cancer primitif ont été rapportés plus fréquemment chez des patients présentant un cancer avancé traités par dénosumab que chez ceux traités par acide zolédronique. L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à 1 an était de 1,1 % chez les patients traités par dénosumab contre 0,6 % chez ceux traités par acide zolédronique. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence. Une étude randomisée nationale française est actuellement en cours pour examiner l’efficacité et la sécurité des traitements systémiques des MO dans le cancer du rein chez des patients traités avec des thérapies ciblées (MOSCAR) NCT03408652. Pour conclure, les données se concentrant sur l’efficacité des biphosphonates spécifiquement dans le cancer du rein sont limitées. Deux grandes séries rétrospectives n’ont pas rapporté d’avantages cliniques en termes d’OS, de PFS et de RR à l’ajout des

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biphosphonates au traitement systémique (ITK) des patients avec un cancer du rein et des MO. Dernièrement, Omae et  al. ont rapporté le résultat d’une méta-analyse évaluant l’efficacité des agents ciblant l’os chez les patients avec un cancer du rein. Les auteurs concluent que l’acide zolédronique peut réduire le risque de SRE chez les patients avec un cancer du rein [39]. Cependant, le risque accru de complications a été aussi observé. Dans cette étude, chez 13 % des patients, une hypocalcémie a été aussi observée. Globalement, les effets secondaires sont rares, mais une vigilance spécifique sur l’adaptation de dose d’acide zolédronique selon la fonction rénale mesurée par la clairance de la créatinine est requise chez les patients atteints de cancer du rein souvent néphrectomisés et dont le débit de filtration glomérulaire peut être réduit. Biologiquement, l’activité du radium 223 dans le cancer du rein est en phase d’évaluation. Un essai exploratoire du radium 223 et d’ITK anti-VEGFR (pazopanib pour la cohorte naïve de traitement et sorafénib pour la cohorte prétraitée) a été présenté en 2017 à l’European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress. Les auteurs ont conclu que la combinaison est sûre et a décrit une réduction significative des marqueurs de remodelage osseux [40]. Actuellement, l’essai de phases I et II (essai EIFFEL – NCT02880943) est en cours en France pour explorer le rôle du radium en association avec ITK ou immunothérapie dans cette indication.

Traitements locaux Malgré l’amélioration réalisée avec des thérapies ciblées dans les dernières décennies, les rémissions complètes sont exceptionnelles dans le cancer du rein métastatique. L’immunothérapie semble augmenter ce taux de rémission complète, mais le taux de résistance primaire à la monothérapie reste un défi. Le rôle des traitements locaux n’a jamais pu être exploré de façon randomisée. Des données surtout rétrospectives sont disponibles, et manquent de comparaison directe entre plusieurs techniques. De fait, les données existantes sont limitées par ces biais majeurs dans leur interprétation. Le plus important est la nature rétrospective de ces séries, souvent produites par l’expérience d’une institution unique. Deuxièmement, la majeure partie des expériences publiées souligne l’apport potentiel d’un geste chirurgical et/ou de radiothérapie en dehors du contexte systémique. En effet, les données sur la ou les thérapies concomitantes systémiques ne sont souvent pas rapportées. Enfin, le biais de sélection affectant toute série rétrospective est au premier plan de ces analyses. En effet, les patients de mauvais pronostic ne sont pas des candidats pour recevoir un traitement local et ne sont bien sûr pas inclus dans ces études dont les pronostics sont de facto « plus favorables ». Un dernier point critique est la période d’étude. La grande partie de ces données croise deux décennies, chevauchant la période pré-ITK et l’ère des ITK.

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Traitement local curatif La résection chirurgicale représente l’approche principale pour obtenir un résultat curatif chez des patients atteints d’un cancer du rein avec des MO. Environ 25 % des patients avec des métastases métachrones semblent être candidats à une métastasectomie radicale [41]. Une faible proportion de patients, qui ne sont pas candidats au traitement local radical et pour cela débutent une thérapie systémique, peuvent, après une réduction significative de la maladie, être évalués aussi pour une métastasectomie « de clôture » pour permettre d’arrêter le traitement. L’avantage de survie de métastasectomies dans le cancer du rein métastatique a été largement évalué dans plusieurs séries de rétrospectives. Dans une grande étude de 887 patients, 125 d’entre eux ont subi une résection radicale de toutes les lésions métastatiques. La mise en rémission complète radiologique a été associée à une plus longue survie (44,5 % OS à 5 ans contre 12,9 % ; p = 0,001). Cet avantage est apparu que la maladie soit présente dans les poumons seulement, ou bien avec des lésions multiples à l’extérieur des poumons, et indépendamment du moment d’apparition des métastases. Seulement les patients avec des sites multiples synchrones de métastases semblent ne pas avoir d’avantages de cette stratégie de métastasectomie [41]. Dans une série de 122 patients avec un cancer du rein métastatique et des MO qui ont subi une chirurgie, plusieurs facteurs pronostiques indépendants ont été analysés : Karnofsky 70 (HR : 2,9 ; p = 0,001), lésions pelviennes (HR : 0,4 ; p = 0,02) et l’absence de résection en bloc (HR : 1,8 ; p = 0,039) [42]. De même, une résection chirurgicale complète apparaît comme le facteur pronostique le plus important dans des analyses rétrospectives multiples se concentrant sur des MO de cancer du rein [43‑46]. Malgré le manque de données cohérentes, une embolisation préopératoire représente souvent une option, visant à faciliter la procédure chirurgicale et réduisant le saignement intra-opératoire, particulièrement dans les cancers très vascularisés comme le cancer du rein. En cas de décision de stratégie curative, l’évaluation pluridisciplinaire doit être prise en compte. Le point de vue tant chirurgical que

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technique pour évaluer la résécabilité et aussi les caractéristiques des patients mentionnés ci-dessus devrait être discuté et entériné de façon collégiale en réunion de concertation pluridisciplinaire. La radiothérapie stéréotaxique (Stereotactic Ablative Radiation [SABR]) ou la Radiosurgery (SRS) sont les types de radiothérapie capables de livrer une dose élevée concentrée sur la zone/organe d’intérêt et aboutissant aux effets radio-biologiques les plus intéressants sur les cellules cancéreuses et leur environnement. La radiothérapie stéréotaxique a montré son intérêt dans le traitement d’oligométastases de multiples types de cancer [47,48]. Dans le cancer du rein, les données disponibles sont limitées, mais dans un essai de phase II, 30 patients avec un cancer du rein (pour un total de plus de 80 lésions) ont été traités par radiothérapie stéréotaxique. Le contrôle local a été réalisé chez 98 % des patients et la rémission complète chez 21 % [49]. Amini et al. ont conduit une étude rétrospective sur 45 patients avec un cancer du rein métastatique et une maladie osseuse, avec un total de 95 lésions, comparant SABR (classiquement 27 Gy en 3 fractions) contre la thérapie de radiation conventionnelle (CRT) (20 Gy en 5 fractions). La radiothérapie stéréotaxique semblait être associée à des résultats supérieurs à la radiothérapie conventionnelle pour le taux de contrôle local (radiologique) à 10, 12 et 24 mois, 83 contre 45 %, 74 contre 45 % et 61 contre 23 % (p < 0,001), respectivement [50]. Zelefsky et al. ont évalué 105 lésions osseuses de cancer du rein traitées par radiothérapie stéréotaxique (à dose unique de 24 Gy ou à dose unique plus basse) ou des régimes hypofractionnés. Le taux de survie sans rechute locale à 3 ans (LRFS) était de 88 % pour les patients traités par radiothérapie stéréotaxique à dose unique élevée, 21 % pour les patients traités par radiothérapie stéréotaxique à dose unique plus basse et 17 % dans le régime hypofractionné (p = 0,001) [51]. Des données similaires ont été rapportées par de multiples expériences sur le traitement de métastases osseuses du rachis de cancer du rein [52,53]. Généralement, la radiothérapie stéréotaxique semble évoluer comme une option de choix en comparaison à la radiothérapie conventionnelle  ; néanmoins, aucune comparaison avec la chirurgie n’est disponible. Sur les dernières années, des nouvelles approches interventionnelles ont été présentées pour le traitement du cancer, y compris les thermo-ablations incluant : la radiofréquence, la cryoablation et les micro-ondes. Ces techniques sont aussi appliquées pour le traitement des MO et plusieurs études rétrospectives ont rapporté les résultats chez les patients porteurs d’un cancer du rein métastatique. Cryothérapie et radiofréquence sont explorées dans de multiples séries rétrospectives. Deschamps et al. ont rapporté une série sur 141 patients, avec un total de 152 traitements locaux sur MO (74 radiofréquences et 46 cryothérapies). Dans cette série, 17 patients (19 %) étaient traités pour des MO de cancer du rein. Le taux de contrôle local de maladie à 1 an a été obtenu chez 67 % des patients (IC 95 % : 50‑76). Dans l’analyse multivariée, des facteurs pronostiques favorables indépendants étaient le statut oligométastatique (p = 0,02), des métastases métachrones

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Pour toutes ces raisons, l’approche pluridisciplinaire et l’expertise des cliniciens dans le traitement du cancer du rein sont cruciales pour la gestion de MO. Le point essentiel concernant les patients avec MO d’un cancer du rein est de clairement définir l’objectif de traitements : 1) intention curative ; 2) intention antalgique ; 3) approche préventive. Dans une évaluation complète, visant à définir la meilleure stratégie chez un patient donné, plusieurs facteurs devraient être pris en compte, groupés entre facteurs généraux, facteurs liés à la maladie et facteurs spécifiques. Parmi les facteurs généraux, on peut considérer ceux concernant le patient (état général, comorbidités) et ceux concernant la maladie (classification du MSKCC ou de l’IMDC, extension de maladie, biologie de maladie). Dans le groupe spécifique peuvent être inclus des facteurs que nous allons essayer de reprendre ci-dessous.

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(p = 0,004) et la petite taille (p = 0,001) [54]. Welch et al. dans une plus petite population (61 patients), y compris 8 patients atteints d’un cancer du rein avec des MO, soulignent également le rôle des traitements focaux thermo-ablatifs dans la stratégie thérapeutique globale. Le contrôle de la maladie a été réalisé chez 87 % des cas. Le contrôle local de tumeur estimé à 1, 2 et 3 ans était de 94, 94 et 83 %, respectivement [55]. McMenomy et al. ont rapporté les résultats sur 43 patients consécutifs qui ont subi la cryoablation. Le contrôle local a été réalisé chez tous les patients avec des métastases osseuses de cancer du rein (9 patients, 12 lésions) [56]. De même, Bang et al. décrivent les résultats de cryoablation chez 27 patients, y compris 13 procédures sur 7 patients avec MO de cancer du rein [57]. Malgré des données limitées, ces deux approches semblent être une option raisonnable pour une intention curative dans le cancer du rein avec MO, mais une comparaison directe n’est pas disponible. Cependant, les critères de sélection pour l’identification appropriée des patients candidats ne sont pas toujours clairement établis.

Intervention antalgique

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Le traitement symptomatique des métastases osseuses peut couvrir des options différentes. L’approche antalgique la plus commune est représentée par la radiothérapie. Le rôle de la radiothérapie pour la gestion de la douleur chez des patients avec un cancer du rein avec MO a été prouvé dans un essai clinique de phase II sur 31 patients. Une radiothérapie palliative avec 30 Gy en 10 fractions améliore les symptômes douloureux chez 83 % des patients. Un tiers des patients (33 %) rapportait une amélioration de qualité de vie et une amélioration de 48 % des activités fonctionnelles quotidiennes [58]. La radiothérapie stéréotaxique pourrait permettre la résolution plus rapide de symptômes quand comparé avec CRT. L’essai rapporté précédemment par Amini et al. compare SABR contre CRT chez 45 patients avec un cancer du rein et une maladie osseuse, avec un total de 95 lésions. SABR présente un résultat supérieur à CRT dans le taux de contrôle de symptômes à 10, 12 et 24 mois, 75 contre 44 %, 75 contre 40 % et 75 contre 36 % (p = 0,02), respectivement [50]. Une revue systématique d’essais de radiothérapies palliatives pour métastases osseuses a passé en revue 25 essais randomisés concluant qu’aucune différence n’a été trouvée entre des régimes de fractions seuls et multiples. De plus, la Société américaine pour la radio-oncologie (ASTRO) a proposé des recommandations sur les régimes de radiothérapies différents [59]. La résection chirurgicale dans une phase palliative semblait fournir le soulagement de la douleur (environ 90 % de cas), le rétablissement de la fonctionnalité ou de la mobilité (environ 90 % des cas) et semblait améliorer la qualité de vie [60]. Des modalités ablatives comme la radiofréquence, la cryoablation, ou l’ablation à micro-ondes représentent des approches naissantes pour des MO symptomatiques de cancer du rein métastatiques. Deux grandes études multicentriques, ayant inclus 18 et 20 % de patients avec un cancer du rein, ont analysé l’intérêt de la radiofréquence et suggèrent outre la faisabilité en

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termes de sécurité d’emploi mais aussi l’intérêt antalgique dans les métastases squelettiques douloureuses. La radiofréquence a montré la réduction significativement de la sévérité de la douleur et l’amélioration du contrôle des symptômes chez environ 95 % des patients [61,62]. De même la cryoablation représente une approche palliative chez des patients avec un cancer du rein avec MO. Dans un essai multicentrique évaluant 61 patients, 20 % de cancer du rein, la douleur a été significativement réduite après la cryoablation chez 75 % des patients [63]. Dans l’expérience rapportée par Prologo et al. sur la cryoablation de MO, 20 % (10/50) de patients ont un cancer du rein métastatique. Il y avait une diminution significative tant dans la Visual Analogic Scale (VAS) que dans l’utilisation de narcotique après la procédure (p = 0,0001) et le contrôle de douleur a été réalisé chez 94 % des patients [64]. Quand la chirurgie n’est pas appropriée, la radiothérapie ou la cimentoplastie peut représenter une option. La cimentoplastie consiste en l’injection de ciment osseux dans des lésions osseuses et peut être utilisée seule ou en association avec d’autres techniques. Dans plusieurs séries rétrospectives, y compris chez peu de patients atteints d’un cancer du rein, son intérêt a été montré dans le contrôle de la douleur et le rétablissement des activités quotidiennes [65,66]. Une autre approche de combinaison est la radiofréquence, l’embolisation et la cimentoplastie pour le contrôle local de lésions osseuses douloureuses. Pellerin et al. rapportent des données sur 52  patients consécutifs avec un cancer du rein établissant une réduction de l’échelle visuelle analogique de la douleur de 7 à 3 (p = 0,001) ; il y avait une différence significative dans l’utilisation de narcotiques avec une amélioration marquée de paramètres de qualité de vie [67].

Prévention Le but préventif de traitement local est principalement direct pour réduire le risque de fractures. La chirurgie visant à réduire la morbidité et améliorer la qualité de vie. La stabilisation chirurgicale préventive de métastases osseuses améliore la survie. Dans une série rétrospective, comprenant 50 patients avec un cancer du rein, des patients traités préventivement ont une survie plus longue que ceux traités pour une fracture pathologique, avec 10 % en plus de taux de survivants à 1 et 2 ans (p = 0,015). De plus, la chirurgie préventive fournit le soulagement de la douleur et la conservation fonctionnelle chez environ 70 % de patients [68]. Des résultats semblables ont été aussi rapportés dans une série canadienne rétrospective, incluant 37 patients avec cancer du rein. Dans cette étude, il existait un avantage de survie pour des patients traités par fixation prophylactique (HR : 1,48 ; IC 95 % : 1,23‑1,79) [69].

Conclusion Les MO représentent un défi dans la prise en charge des patients atteints de cancer du rein métastatique. L’identification de l’atteinte osseuse est importante en raison de sa signification pronostique. Des traitements précoces et agressifs peuvent potentiellement améliorer la survie des patients. Beaucoup

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d’avancées ont vu le jour dans le champ des thérapies localisées, avec de multiples options possibles à proposer. La première approche des MO du cancer du rein est de définir le but de remède : intention curative, symptomatique ou préventive. Jusqu’à présent, il n’existe aucune donnée comparative entre les multiples traitements locaux disponibles, et la meilleure stratégie devrait considérer des implications cliniques et une expertise locale multidisciplinaire. En outre, l’introduction de nouveaux médicaments dans le traitement du cancer du rein métastatique améliore la survie des patients. Particulièrement, pour des patients avec des MO, on peut considérer que le cabozantinib représente le traitement systémique pour lequel les résultats ont été les mieux documentés dans cette population. Les données disponibles pour soutenir l’utilisation de biphosphonates chez les patients avec un cancer du rein sont limitées,

presque absentes dans celles qui concernent le dénosumab. Leur utilisation en combinaison avec les autres médicaments est à gérer avec caution. Dans le contexte d’une plus longue histoire de la maladie, plusieurs stratégies avec des buts différents représentent les divers outils disponibles pour optimiser la prise en charge des patients avec un cancer du rein métastatique osseux et améliorer leur qualité de vie.

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Traitement des métastases osseuses du cancer du rein

Déclaration de liens d’intérêts AG : Participation à un congrès : BMS, Ipsen, Janssen ; communications : BMS ; actions de formation : BMS, Ipsen, Janssen, Novatis, Astellas ; Participation à des groupes d’experts : Ipsen. LA : consulting or advisory boards : Amgen (Inst), Bristol-Myers Squibb (Inst), Ipsen (Inst), Roche (Inst), Novartis (Inst), Pfizer (Inst), Astellas Pharma (Inst), Merck (Inst). Cet article fait partie du numéro supplément Prise en charge thérapeutique des cancers du rein : état de la question en 2018-2019 réalisé avec le soutien institutionnel d’Ipsen.

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Traitement des métastases osseuses du cancer du rein

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