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Traitement du syndrome néphrotique idiopathique corticorésistant
Rec¸u le : 13 de´cembre 2007 Accepte´ le : 4 novembre 2008 Disponible en ligne 4 fe´vrier 2009
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Treatment of steroid-resistant J. Chemli*, A. Harbi
Mise au point
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant idiopathic nephrotic syndrome
Service de ne´phrologie pe´diatrique, CHU Sahloul, Sousse 4054, Tunisie
Summary
Re´sume´
Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is the most frequent glomerular nephropathy in children. The response to corticoids distinguishes steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSINS), by far the most frequent (90% of cases), from steroid-resistant nephrotic syndrome (SRINS). The steroid resistance of nephrotic syndrome is defined by the absence of remission after a full dose of oral corticosteroid therapy for 1 month followed by 3 pulses of intravenous methylprednisolone. Actually, INS constitutes a heterogeneous nosologic entity. Currently, within the SRINS, there are 2 forms that vary greatly in their physiopathology and prognostics: immunologic or sporadic forms, which can be improved by immunosuppressive agents and the genetic or familial forms, which do not respond to any immunosuppressive therapy and usually evolve to end-stage renal insufficiency. In these genetic forms, renal transplantation is the only therapeutic alternative. The aim of this article is to review treatment of SRINS and to propose a management strategy. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome ne´phrotique idiopathique (SNI) est la ne´phropathie glome´rulaire la plus fre´quente de l’enfant. La re´ponse aux corticoı¨des permet de distinguer les formes corticosensibles (SNICS), de loin les plus fre´quentes (90 % des cas) et les formes corticore´sistantes (SNICR). L’absence de re´mission apre`s une corticothe´rapie orale a` pleine dose pendant 1 mois suivi de 3 perfusions de me´thylprednisolone de´finit la corticore´sistance. Le SNI constitue, en re´alite´, un cadre nosologique he´te´roge`ne. Actuellement, au sein des SNICR, on distingue 2 formes tre`s diffe´rentes tant au plan physiopathologique que pronostique : les formes dites « immunologiques » ou sporadiques qui peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs et les formes ge´ne´tiques ou familiales qui ne re´pondent habituellement a` aucune the´rapeutique immunosuppressive et e´voluent en re`gle vers l’insuffisance re´nale terminale. Dans ces formes ge´ne´tiques, la transplantation re´nale est la seule alternative the´rapeutique. Cet article se propose de faire le point sur le traitement du SNICR et d’e´mettre une strate´gie de prise en charge. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Syndrome ne´phrotique corticore´sistant, Immunosuppresseurs, Insuffisance re´nale chronique, Ne´phropathie he´re´ditaire
1. Introduction Le syndrome ne´phrotique idiopathique (SNI) est une entite´ anatomoclinique de´finie, d’une part, par l’existence d’une prote´inurie massive entraıˆnant un syndrome ne´phrotique clinique et biologique et, d’autre part, par des anomalies histologiques a` type de le´sions glome´rulaires minimes (LGM), de hyalinose segmentaire et focale (HSF) ou de prolife´ration me´sengiale diffuse (PMD). La re´ponse aux corti* Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
260 0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.11.018 Archives de Pe´diatrie 2009;16:260-268
coı¨des permet de distinguer les formes corticosensibles (SNICS), de loin les plus fre´quentes (90 % des cas), des formes corticore´sistantes (SNICR). La corticore´sistance du syndrome ne´phrotique est de´finie par l’absence de re´mission apre`s une corticothe´rapie orale a` la dose de 60 mg/m2 par jour pendant 1 mois suivie de 3 perfusions de me´thylprednisolone a` la dose de 1 g/1,73 m2. En fait, le SNI qui correspond le plus souvent a` une ne´phrose lipoı¨dique constitue un cadre nosologique he´te´roge`ne rendant compte de plusieurs affections en cours de de´membrement. Actuellement, on individualise au sein des SNICR des formes ge´ne´tiques ou familiales e´voluant constamment vers l’insuffisance re´nale terminale (IRT) et
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
des formes « immunologiques » ou sporadiques qui peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs. Ces 2 formes semblent tre`s diffe´rentes sur le plan physiopathologique. En effet, si les formes familiales sont dues a` des anomalies intrinse`ques de la barrie`re de filtration glome´rulaire code´es ge´ne´tiquement, les formes idiopathiques seraient probablement lie´es a` des anomalies fonctionnelles des lymphocytes T. Le SNI corticore´sistant pose un proble`me majeur de prise en charge the´rapeutique. Il n’existe pas encore de consensus sur le traitement du SNICR. En France, le traitement de cette maladie est exclusivement hospitalo-universitaire en raison de la distribution des centres de ne´phrologie pe´diatrique et de la faiblesse des effectifs. La rarete´ de cette maladie rend indispensable le recours a` un centre de compe´tences pour tous les aspects de sa prise en charge. Le pronostic a` long terme de cette maladie est domine´ par le risque d’e´volution vers l’IRT qui survient dans pre`s de la moitie´ des cas, avec une re´cidive sur le greffon dans 1/3 des cas. Les formes familiales constituent seulement 3 a` 5 % des cas de SNI chez l’enfant [1]. Elles sont re´sistantes aux immunosuppresseurs et e´voluent constamment vers l’IRT.
2. Traitement des SNICR sporadiques L’objectif du traitement est d’induire une re´mission rapide et durable de la maladie, de pre´venir les rechutes et d’e´viter les complications du traitement. Le risque accru d’e´volution vers l’insuffisance re´nale (IR) justifie le recours a` des traitements agressifs par les immunosuppresseurs. Plusieurs approches ont e´te´ propose´es.
2.1. Me´thylprednisolone (Solume´drolW) Quelques auteurs ont rapporte´ l’efficacite´ de la me´thylprednisolone (MTP) dans les SNICR de l’enfant. La MTP a` e´te´ utilise´e seule ou le plus souvent en association avec un agent alkylant avec des protocoles et des re´sultats variables. Dans l’e´tude rapporte´e par Tune et al. [2], un protocole comportant des perfusions re´pe´te´es de MTP pendant plus de 2 ans associe´es a` des agents alkylants pendant 8 semaines a e´te´ utilise´ chez 32 enfants. Avec un recul moyen supe´rieur a` 6 ans, 21 des 32 enfants traite´s (66 % des cas) selon ce protocole e´taient en re´mission comple`te tandis que 5 avaient une IR mode´re´e et 3 avaient e´volue´ vers l’IRT. Ces re´sultats encourageants n’ont pas e´te´ confirme´s par d’autres e´tudes utilisant un sche´ma the´rapeutique proche. Il est vraisemblable que des facteurs ethniques expliquent de moins bons re´sultats. Dans les se´ries les plus larges, les patients avaient
rec¸u l’association MTP – agent alkylant avec un taux de re´mission allant de 52 [3] a` 73,3 % des cas [4].
2.2. Agents alkylants Malgre´ leur efficacite´ limite´e dans les SNICR, les agents alkylants, cyclophosphamide (EndoxanW) plus souvent que le chlorambucil (Chloraminophe`neW) continuent a` eˆtre assez souvent utilise´s.
2.2.1. Cyclophosphamide oral Le cyclophosphamide par voie orale (a` la dose de 2 a` 2,5 mg/ kg par jour sans de´passer une dose cumulative totale de 200 mg/kg au-dela` de laquelle il serait gonadotoxique) e´tait surtout utilise´ dans le traitement du SNICR duˆ a` des LGM [5] avec des re´sultats variables. Le taux de re´missions partielles ou comple`tes est plus e´leve´ en cas de corticore´sistance partielle ou secondaire et chez les patients pre´sentant des LGM a` la biopsie re´nale par rapport a` ceux ayant une HSF.
2.2.2. Cyclophosphamide intraveineux Compare´ a` la voie orale, l’inte´reˆt du cyclophosphamide administre´ sous forme de bolus intraveineux pendant 6 mois a e´te´ rapporte´ comme nettement supe´rieur dans l’induction d’une re´mission des SNICR. Cependant, la revue de la litte´rature montre qu’une re´mission comple`te s’observe plus souvent avec les patients ayant une corticore´sistance secondaire (74,2 %) qu’avec ceux ayant une corticore´sistance initiale (39,1 %). Des diffe´rences de re´sultats sont e´galement observe´es en fonction du type de le´sions histologiques : 6 cas sur 18 (33,3 %) dans le groupe des PMD et 24 cas sur 52 (46,1 %) dans le groupe des HSF contre 20 cas sur 32 (62,5 %) dans celui des LGM. Une me´ta-analyse re´cente a montre´ une diminution significative du risque d’infection et de leucope´nie lie´ a` l’utilisation de bolus intraveineux compare´e au cyclophosphamide oral [6]. L’expe´rience de l’utilisation de ces bolus chez des patients atteints de ne´phropathie lupique montre l’absence de dysfonction gonadique a` long terme.
2.2.3. Chlorambucil Le chlorambucil (per os a` la dose de 0,1 a` 0,3 mg/kg pendant 8 a` 10 semaines sans de´passer la dose totale cumulative de 8 mg/kg) est beaucoup moins utilise´ que le cyclophosphamide a` cause de sa toxicite´ (surtout he´matologique et gonadique) et du risque de convulsions et d’infections se´ve`res. Les re´sultats sont variables : l’efficacite´ du chlorambucil rapporte´e par certains [7] n’a pas e´te´ retrouve´e par d’autres [8]. 261
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2.3. Inhibiteurs de la calcineurine La calcineurine ou phosphatase 2B est une enzyme qui induit la translocation nucle´aire du facteur de transcription NFAT. Les inhibiteurs de la calcineurine sont repre´sente´s par 2 produits : la ciclosporine A et le tacrolimus.
2.3.1. Ciclosporine A (NeoralW, SandimmunW) La ciclosporine A est un petit peptide cyclique de 11 acides amine´s d’origine fungique (Tolypocladium inflatum) qui se lie a` des prote´ines intracellulaires appele´es cyclophilines. Ce complexe bloque la voie de la calcineurinephosphatase, ce qui inhibe la production d’IL-2 et ainsi que l’activation des lymphocytes T. Les premiers essais de la ciclosporine A dans les SNICR ont fournis des re´sultats tre`s divergents avec des taux de succe`s allant de 0 a` 77 % [9,10]. Cela est duˆ essentiellement a` l’he´te´roge´ne´ite´ des protocoles d’administration de la ciclosporine et l’association inconstante a` une corticothe´rapie. Actuellement, le protocole de la Socie´te´ franc¸aise de ne´phrologie pe´diatrique est le plus commune´ment utilise´ [11]. Ce protocole prospectif a inclus 65 enfants atteints de SNICR, traite´s par une association de ciclosporine A (150 a` 200 mg/m2 par jour) et de prednisone (30 mg/m2 par jour pendant 1 mois, puis 1 j/2 pendant 5 mois). La biopsie re´nale avait montre´ des LGM dans 45 cas et une HSF dans 20 cas. Les re´sultats e´taient une re´mission comple`te dans 27 cas (42 %), une re´mission partielle dans 4 cas (6 %) et un e´chec the´rapeutique dans 34 cas (52 %). La re´mission comple`te e´tait rapidement obtenue au cours des 2 premiers mois de traitement dans plus de la moitie´ des cas, ce qui rend vraisemblable la relation de cause a` effet entre le traitement et la re´mission. Le taux de re´mission e´tait plus e´leve´ parmi les patients ayant des LGM (48 %) par rapport a` ceux ayant une HSF (30 %). Le taux de re´ponse e´tait e´galement plus e´leve´ chez les patients secondairement corticore´sistants (71 %) que chez ceux d’emble´e corticore´sistants (33 %). Parmi les patients qui e´taient entre´s en re´mission comple`te, 8 avaient rechute´ a` l’arreˆt de la ciclosporine mais ils avaient tous re´pondu a` la reprise de la corticothe´rapie. Ainsi, certains patients initialement corticore´sistants sont devenus corticosensibles apre`s traitement par ciclosporine A et prednisone. Une progression vers l’IRC ou l’IRT n’e´tait observe´e que chez les patients ayant pre´sente´ une re´mission partielle (1 patient sur les 4) et chez ceux qui n’avaient pas re´pondu au traitement (12/34). Les e´tudes controˆle´es randomise´es montrent que le taux de re´mission de la prote´inurie est de 45 a` 60 % dans les LGM contre 30 a` 45 % dans les HSF [12,13]. Le taux de re´ponse passe de 30 % avec la seule ciclosporine A de 40 a` 50 % lorsque 262
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celle-ci est administre´e en association avec les corticoı¨des [14]. La ciclosporine A apparaıˆt donc actuellement comme un traitement capable d’induire une re´mission dans les ne´phroses corticore´sistantes. Cependant, 50 a` 85 % des patients rechutent a` l’arreˆt de celle-ci, 25 a` 50 % sont re´sistants a` ce me´dicament et globalement 20 a` 50 % des cas e´voluent vers l’IRT malgre´ ce traitement [4]. Le traitement par ciclosporine A peut eˆtre a` l’origine de plusieurs effets secondaires, en particulier la ne´phrotoxicite´ [14,15]. Les effets inde´sirables mineurs comportent une hypertrichose (13 a` 70 %), des troubles digestifs (a` type de nause´es et de vomissements), des troubles neurologiques (a` type de ce´phale´es, paresthe´sies et tremblements) et une hyperplasie gingivale (22 a` 32 %) [4]. D’autres effets inde´sirables plus se´ve`res sont e´galement possibles : infections se´ve`res (23 %), HTA (10 a` 36 %), hyperkalie´mie et une insuffisance re´nale aigue ¨ habituellement re´versible. Cependant, l’effet secondaire le plus redoute´ de la ciclosporine A reste sa ne´phrotoxicite´ (6 a` 41 % des cas) [4]. Le risque est e´leve´ chez les patients qui continuent a` pre´senter une prote´inurie massive (> 30 jours) malgre´ un traitement par ciclosporine A de´passant 24 mois [16]. Histologiquement, il s’agit surtout de le´sions tubulo-interstitielles caracte´rise´es par des trave´es de fibrose interstitielle contenant des tubes atrophiques a` parois e´paissies, tandis que les glome´rules ne sont pas affecte´s. Des le´sions d’arte´riopathie sont e´galement possibles [17]. La cre´atinine´mie, particulie`rement chez l’enfant, ne traduit pas exactement le degre´ de se´ve´rite´ des le´sions histologiques lie´es a` l’effet ne´phrotoxique de la ciclosporine A. [17]. Cependant, il est souvent difficile de distinguer ces le´sions de ne´phrotoxicite´ de celles qui peuvent s’associer a` une HSF. En effet, des le´sions tubulo-interstitielles sont souvent observe´es au moment du diagnostic ou au cours de l’e´volution d’une HSF [18]. Le risque de ne´phrotoxicite´ augmente avec la dure´e du traitement ce qui justifie le controˆle de la biopsie re´nale tous les 2 a` 3 ans apre`s le de´but de traitement par ciclosporine A surtout si les taux de ciclosporine´mie ne sont pas re´gulie`rement surveille´s [19]. Le controˆle du taux sanguin re´siduel de ciclosporine et de la fonction re´nale permet de repe´rer les surdosages e´vidents mais des le´sions histologiques peuvent eˆtre pre´sentes meˆme si le taux de cre´atinine sanguine reste normal.
2.3.2. Tacrolimus (FK 506) Le tacrolimus est un antibiotique macrolide de´rivant d’un germe fungique, Streptomyces tsukubaensis. Il se lie a` la prote´ine FK-binding protein 12 (FKBP12) et inhibe, comme la ciclosporine A, la calcineurinephosphatase. Cela interfe`re
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avec la production des cytokines IL-2, IL-3, IL-4 et interfe´ron gamma et inhibe la prolife´ration des lymphocytes T. Le tacrolimus a e´te´ teste´ par quelques e´quipes chez des patients pre´sentant un SNICR ou un SN apre`s transplantation re´nale a` des doses allant de 0,5 a` 1,5 mg/kg par jour administre´es en 2 prises. Les re´sultats sont variables mais globalement proches voire le´ge`rement meilleurs que ceux rapporte´s avec la ciclosporine A. Il a e´te´ utilise´ en monothe´rapie [20] ou en association avec une corticothe´rapie [21]. La se´rie la plus large a e´te´ rapporte´e par Segarra et al. [21] et a concerne´ 25 adultes avec un taux de re´mission de 75 %. Les effets secondaires du tacrolimus sont comparables a` ceux de la ciclosporine A mais avec une incidence plus faible d’HTA, d’hirsutisme et d’hyperplasie gingivale. En revanche, il provoque plus de diabe`te sucre´, d’hypomagne´se´mie de diarrhe´e et de neurotoxicite´ [22]. Le risque de ne´phrotoxicite´ est probablement identique a` celui de la CsA.
2.4. Les agents antiprolife´ratifs 2.4.1. Mycophe´nolate mofe´til (CellceptW) Le mycophe´nolate mofe´til (MMF) s’agit d’un agent inhibiteur de la synthe`se des nucle´otides qui de´pendent de la guanosine monophosphate. Les doses habituellement prescrites sont de l’ordre de 1,200 mg/m2 par jour en 2 prises. Son inte´reˆt est sa bonne tole´rance et surtout son efficacite´ chez les patients pre´sentant un SNI corticode´pendant (SNICD) et ciclosporinode´pendant avec des rechutes fre´quentes [23]. En revanche, l’expe´rience dans le traitement du SNICR de l’enfant est tre`s re´duite et les re´sultats de l’utilisation de ce me´dicament dans cette indication sont variables et peu encourageants. Les rares e´tudes re´alise´es chez l’enfant concernent un nombre tre`s re´duit de patients et rapportent dans certains cas une re´mission partielle ou occasionnellement comple`te [23]. La dure´e du traitement par le MMF est variable selon les e´tudes. Cependant, une dure´e de plus de 6 mois paraıˆt plus efficace en termes de maintien ou de prolongement de la re´mission apre`s l’arreˆt du traitement. Mendizabal et al. [24] ont pre´conise´ une dure´e de traitement de 12 mois si une re´ponse favorable e´tait obtenue au cours des 3 premiers mois.
2.4.2. Azathioprine (ImurelW) L’azathioprine (AZA) est la prodrogue de la 6-mercaptopurine qui inhibe la synthe`se des purines et de ce fait la division cellulaire. Deux e´tudes prospectives re´alise´es depuis les anne´es 1970 avaient conclu a` l’inefficacite´ de l’AZA dans le traitement des SNICR de l’enfant [20,25]. Aucune autre e´tude
prospective n’a ensuite e´te´ re´alise´e pour mieux de´finir la place de cette mole´cule dans le traitement du SNICR.
2.5. Autres traitements 2.5.1. Mizoribine (MZB) Il s’agit d’un nouvel immunosuppresseur initialement de´veloppe´ au Japon. Il exerce une inhibition se´lective de l’inosine monophosphate de´shydroge´nase et de la guanosine monophosphate synthe´tase entraıˆnant une inhibition de la prolife´ration des lymphocytes T et B. Utilise´ a` des doses allant de 5 a` 10 mg/kg par jour, le MZB est conside´re´ comme un immunosuppresseur relativement anodin avec une toxicite´ moindre [26]. Des e´tudes re´centes sur un nombre limite´ de patients ont montre´ l’efficacite´ de ce me´dicament aussi bien dans le SNICD que dans le SNICR de l’enfant [26,27]. Cependant, des e´tudes larges et controˆle´es sont ne´cessaires pour mieux de´finir son inte´reˆt de ce traitement dans le SN de l’enfant.
2.5.2. Vincristine (OncovinW) Il s’agit d’un alcaloı¨de ve´ge´tal qui bloque les mitoses cellulaires et arreˆte les me´taphases. Elle se fixe au niveau de la tubuline (prote´ine du cytosquelette podocytaire), ce qui empeˆcherait la poursuite du processus de perte des pe´dicelles dans les le´sions glome´rulaires minimes. Elle est administre´e en association a` une corticothe´rapie orale, par voie intraveineuse et a` raison de 1,5 mg/m2 par semaine pendant 8 semaines. L’efficacite´ de la vincristine dans le traitement des SNICR a e´te´ e´value´e a` partir de quelques e´tudes re´trospectives inte´ressant un nombre limite´ de patients. Ainsi, dans 2 e´tudes re´trospectives, le taux de re´mission comple`te observe´e e´tait de 2 cas sur 7 [28] et de 2 cas sur 8 [29]. La place re´elle de ce me´dicament dans le traitement du SNICR reste a` pre´ciser par la re´alisation d’autres e´tudes a` plus large e´chelle.
2.5.3. Plasmaphe´re`se et immuno-adsorption A` la suite des premie`res observations de re´cidives du SN apre`s transplantation re´nale, l’hypothe`se d’un facteur circulant modifiant la perme´abilite´ glome´rulaire a e´te´ souleve´e, ce qui a conduit par la suite a` l’utilisation des techniques de plasmaphe´re`se et d’immuno-adsorption aussi bien dans le SNCR lie´ a` une hyalinose segmentaire et focale que dans les re´cidives postgreffes. Selon les e´tudes rapporte´es, le taux de re´ponse se situe entre 12 % et 55 % [30,31]. La meilleure re´ponse est observe´e en utilisant un protocole combinant plasmaphe´re`se, corticoı¨des et cyclophosphamide, ce qui rend difficile dans ce cas l’attribution de la re´ponse comple`te a` la 263
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plasmaphe´re`se seule [31]. Actuellement, la plasmaphe´re`se et l’immuno-adsorption sont conside´re´es comme e´tant une the´rapeutique de secours des hyalinoses segmentaires et focales multire´sistantes mais il s’agit d’une proce´dure invasive avec un risque significatif d’infection, d’hypocalce´mie et de saignement.
2.5.4. Bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine Les bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine, a` savoir les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du re´cepteur de l’angiotensine 2 (ARA2) ou sartans, sont bien valide´s dans le traitement de la progression des maladies re´nales chroniques. Les mole´cules qui ont de´montre´ leur efficacite´ dans des essais controˆle´s sont : ramipril, e´nalapril, be´naze´pril, captopril ou trandolapril pour les IEC et losartan ou irbe´sartan pour les ARA2. Ces agents diminuent la prote´inurie probablement par la re´duction de la pression des capillaires glome´rulaires par la dilatation de l’arte´riole effe´rente et par la modification de la perme´abilite´ glome´rulaire aboutissant a` une augmentation de l’indice de se´lectivite´ de la membrane basale glome´rulaire. L’effet antiprote´inurique des IEC est a` la fois dose et dure´e de´pendant. Dans une e´tude randomise´e, une dose e´leve´e d’e´nalapril (0,6 mg/kg par jour) e´tait plus efficace qu’une dose standard (0,2 mg/kg par jour) dans la re´duction de la prote´inurie [12]. La revue des re´sultats de plusieurs e´tudes chez l’enfant et l’adulte montre que l’administration des IEC permet la re´duction de la prote´inurie de 40 a` 50 % sans effets secondaires significatifs [12,32]. La re´duction de la prote´inurie est significative apre`s 2 a` 3 mois de traitement mais probablement maximale seulement apre`s 6 mois [33]. La combinaison des IEC et des ARA2 a e´te´ rapporte´e chez l’adulte comme ayant une action antiprote´inurique synergique. Un traitement par un IEC combine´ a` un ARA2 bloque l’effet de l’angiotensine 2 en diminuant sa synthe`se et en ayant un effet antagoniste au niveau du re´cepteur AT1. L’essai « Cooperate » a de´montre´ l’efficacite´ d’une telle approche de combinaison par rapport a` une monothe´rapie a` dose maximale par IEC ou ARA2 [34].
2.5.5. Pefloxacine La pefloxacine est un antibiotique de la famille des fluoroquinolones ayant des proprie´te´s immunomodulatrices [35]. Ce produit est utilise´ en cas de SNICD ou de SNICR a` la dose de 400 a` 800 mg/j pendant 8 semaines. Son efficacite´ est tre`s controverse´e. Certaines e´tudes ont montre´ en effet l’efficacite´ de ce produit dans le SNICS. La place de ce me´dicament dans le traitement du SNICR est moins claire [35]. 264
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3. Traitement des formes familiales Ces formes sont en re`gle re´sistantes a` toutes les the´rapeutiques me´dicamenteuses. La seule alternative reste la transplantation re´nale. Lorsque le SNICR est lie´ a` une anomalie structurale du podocyte, le SN ne peut the´oriquement pas re´cidiver sur le rein transplante´. Cependant, des re´cidives ont e´te´ de´crites chez quelques patients porteurs de mutations ou variants dans les ge`nes NPHS1 et NPHS2. Dans 3 se´ries de la litte´rature recensant 69 transplantations re´nales chez des patients ayant 1 ou plusieurs variants du ge`ne NPHS2, 11 re´cidives du SN ont e´te´ de´crites [36–38]. Dans l’e´tude rapporte´e par Ruf et al. [38], seulement 8 % des patients ayant une mutation du ge`ne NPHS2 a` l’e´tat homozygote ou he´te´rozygote composite avait re´cidive´ leur maladie apre`s la transplantation re´nale contre 35 % chez les patients sans mutation du NPHS2. La disparition du SN apre`s plasmaphe´re`se et cyclophosphamide sugge`re un roˆle pre´ponde´rant pour un facteur circulant chez ces patients. Mais, a` l’heure actuelle, ce facteur n’est pas encore identifie´. Enfin, signalons qu’une re´cidive tardive a pu e´galement eˆtre observe´e meˆme 10 ans apre`s la transplantation re´nale [39]. Ainsi, le risque de re´cidive du SN apre`s transplantation re´nale est clairement infe´rieur chez les patients ayant une mutation ou un variant de NPHS2 compare´ au risque chez les patients sans anomalie de ce ge`ne. Ce risque n’est cependant probablement pas nul. Dans le cas ou` il existe une mutation pathoge`ne sur les 2 alle`les du ge`ne NPHS2, le risque de re´cidive est tre`s faible et vraisemblablement a` mettre sur le compte d’une re´action d’allo-immunisation.
4. Re´ponse au traitement et pronostic Le pronostic des SNICR est e´troitement lie´ a` la re´ponse the´rapeutique. Plusieurs parame`tres doivent eˆtre conside´re´s : la forme clinique du SNICR, le protocole the´rapeutique utilise´ et la forme anatomopathologique.
4.1. Formes ge´ne´tiques Les SNICR lie´es a` une anomalie ge´ne´tique ne re´pondent a` aucune the´rapeutique immunosuppressive et sont donc, en re`gle, de mauvais pronostic. La seule alternative est, dans ce cas, la transplantation re´nale. Mais, de nombreux cas peuvent rester au de´but me´connus et se pre´senter sous une forme sporadique. Ces patients, recevant initialement un traitement immunosuppresseur sans aucune re´ponse, sont ulte´rieurement identifie´s graˆce a` l’e´tude ge´ne´tique qui doit eˆtre syste´matiquement re´alise´e devant un SNICR.
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4.2. Formes sporadiques Dans ces formes, la re´ponse the´rapeutique de´pend aussi bien des me´dicaments utilise´s que de la forme anatomopathologique.
4.2.1. Efficacite´ des protocoles the´rapeutiques L’efficacite´ des protocoles the´rapeutiques est variable et toujours difficile a` e´valuer vues leur diversite´, l’he´te´roge´ne´ite´ des de´finitions utilise´es, la difficulte´ de pratiquer syste´matiquement une e´tude ge´ne´tique et la possibilite´ de re´mission spontane´e. Malgre´ l’absence de codification du traitement des SNICR, le protocole pre´conise´ par la plupart des e´quipes dans la strate´gie the´rapeutique des SNICR de l’enfant est celui associant la ciclosporine A avec une faible dose de corticoı¨des [14]. En effet, le taux de re´ponse passe de 30 % avec la ciclosporine A seule a` 40–50 % lorsque celle-ci est administre´e en association avec les corticoı¨des [14].
perme´abilite´ a` l’albumine d’un glome´rule de rat isole´. La pre´sence de ce facteur est e´troitement lie´e a` une re´cidive apre`s transplantation. Cette re´cidive apparaıˆt en ge´ne´ral de`s les premiers jours apre`s la greffe, parfois plus tardivement. Le risque de re´cidive est plus e´leve´ lorsque l’aˆge au de´but de la maladie est supe´rieur a` 6 ans, lorsque l’e´volution vers l’insuffisance re´nale a e´te´ rapide en moins de 2 ans et lorsqu’il existe des le´sions de prolife´ration me´sangiale sur la biopsie re´nale initiale [45,46]. La survenue de re´cidives pre´coces apre`s la transplantation et l’efficacite´ des e´changes plasmatiques sugge`rent que la maladie initiale comme sa re´cidive sont lie´es a` l’existence d’un facteur circulant [44]. Lorsqu’une re´cidive survient sur une premie`re greffe, le risque de re´cidive sur une seconde greffe est majeur. En revanche, l’absence de re´cidive sur une premie`re greffe permet d’envisager une seconde greffe avec un risque tre`s faible de re´cidive.
4.2.2. E´volution selon la forme anatomopathologique Le type de le´sion histologique constitue un facteur pronostique important [40]. Parmi toutes les formes anatomopathologiques observe´es dans les SNICR, les LGM de´tiennent le meilleur pronostic. Les diffe´rents protocoles the´rapeutiques montrent, en effet, une meilleure re´ponse en termes de taux de re´mission dans ce cas. Les meilleurs re´sultats sont observe´s avec les bolus intraveineux de cyclophosphamide et avec la ciclosporine A en association aux corticoı¨des avec des taux respectifs de re´mission comple`te allant de 60 a` 65 % [40] et de 45 a` 60 % des cas [41]. Les autres formes, essentiellement la HSF ou la PMD, ont une re´ponse the´rapeutique moins bonne que les LGM et par conse´quent un pronostic plus re´serve´ [42]. Les e´tudes controˆle´es randomise´es montrent dans les protocoles utilisant la ciclosporine A que le taux de re´mission de la prote´inurie est de 30 a` 45 % dans les HSF [19,43].
5. Re´cidive du syndrome ne´phrotique apre`s transplantation re´nale 5.1. Facteurs favorisants Le SNICR e´volue dans la moitie´ des cas vers l’insuffisance re´nale terminale. A` ce stade, le meilleur traitement est la greffe re´nale. Malheureusement, une re´cidive du SN est observe´e apre`s transplantation re´nale chez 20 a` 40 % des patients conduisant dans la moitie´ des cas environ a` la perte du greffon. Savin et al. [44] ont trouve´ dans le se´rum de patients atteints de SNICR un facteur qui augmentait la
5.2. Traitement de la re´cidive Chez les patients qui pre´sentent une rechute de SN, la ciclosporine a` fortes doses peut eˆtre efficace. Selon l’expe´rience franc¸aise re´cemment rapporte´e par Salomon et al. [47], parmi les 35 enfants porteurs de SNICR transplante´s entre 1991 et 2001, 17 ayant une re´cidive imme´diate ont e´te´ traite´s par ciclosporine A par voie veineuse (3 mg/kg par jour) de`s la re´apparition de la prote´inurie en maintenant des taux plasmatiques entre 250 et 350 ng/ml. La prote´inurie a totalement disparu chez 14 patients (82 % des cas) apre`s 12 a` 40 jours. Ce traitement e´tait sans effet chez 3 patients. Des e´changes plasmatiques ont e´te´ effectue´s chez 4 enfants pendant les 2 premiers mois et la prote´inurie s’e´tait ne´gative´e chez 3 d’entre eux. La re´mission a persiste´ a` long terme chez 11 enfants. La survie actuarielle de ces greffes e´tait de 92 % et 70 %, respectivement, a` 1 an et 5 ans. A` la lumie`re de ces re´sultats, ces auteurs pre´conisaient la prescription de ciclosporine A par voie intraveineuse continue comme premie`re ligne de traitement en cas de re´cidive de la prote´inurie apre`s transplantation. L’expe´rience avec l’autre inhibiteur de la calcineurine, le tacrolimus, est encore trop limite´e pour savoir s’il pre´sente ou non un avantage par rapport a` la ciclosporine A. Les e´changes plasmatiques, e´ventuellement associe´s a` une augmentation du traitement immunosuppreseur, s’accompagnent souvent d’une re´mission partielle ou comple`te [48]. Des re´missions comple`tes ou partielles ont e´galement e´te´ observe´es apre`s traitement par cyclophosphamide ou par des IEC. 265
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Figure 1. Strate´gie de prise en charge du SNICR.
6. Strate´gie de prise en charge du SNICR Le SNICR est une entite´ he´te´roge`ne comportant des formes sporadiques et des formes familiales. Cette he´te´roge´ne´ite´ s’accompagne d’une grande difficulte´ d’appre´cier la re´ponse aux traitements et il n’existe pas actuellement de consensus dans ce domaine. Devant un SNICR, la question est de savoir s’il s’agit d’une forme sporadique ne´cessitant un traitement immunosuppresseur ou, au contraire, d’une forme ge´ne´tique ou` l’abstention the´rapeutique est de re`gle. En effet, il est tout a fait logique de ne pas traiter les SNICR pour lesquels on est oriente´ d’emble´e vers une forme familiale notamment si la mutation responsable a e´te´ identifie´e. En dehors de ce contexte, une e´tude ge´ne´tique doit eˆtre syste´matiquement re´alise´e et, dans l’attente du re´sultat, un traitement immunosuppresseur doit eˆtre entrepris. L’identification ulte´rieure d’une forme familiale par la mise en e´vidence de mutations ge´ne´tiques doit conduire a` l’interruption rapide du traitement immunosuppresseur dont la poursuite est inutile, voire dangereuse (Figure 1). La ciclosporine A est utilise´e en premie`re intention par la plupart des ne´phrologues pe´diatres [49]. Toutefois, il est inte´ressant de signaler qu’a` l’arreˆt de la ciclosporine A, les rechutes deviennent souvent corticosensibles ce qui permet 266
d’e´viter la reprise de ce me´dicament [11]. Dans les formes ciclosporinode´pendantes, la ciclosporine A peut eˆtre utilise´e a` la dose seuil ne´cessaire mais avec une surveillance re´gulie`re de la fonction re´nale et de la ponction biopsie re´nale (tous les 2 ans). Il faut savoir arreˆter ce traitement de´s la moindre atteinte re´nale et changer de protocole the´rapeutique. En l’absence de preuve ge´ne´tique d’une forme familiale, une re´sistance ou une re´ponse partielle a` ce traitement de premie`re intention doit conduire a` de nouvelles tentatives the´rapeutiques. En effet, une re´mission comple`te a pu eˆtre observe´e chez des patients pre´sentant un SNI corticore´sistant et ciclosporinore´sistant graˆce a` l’utilisation d’autres the´rapeutiques comme le tacrolimus [21] ou les e´changes plasmatiques utilise´s seuls ou en association a` d’autres immunosuppresseurs [50]. Les formes re´fractaires be´ne´ficieront d’un traitement par les IEC mais, dans ces cas, le risque d’e´volution vers l’IRT est important.
7. Conclusion Bien que de tre`s importantes avance´es aient e´te´ re´alise´es au cours des dernie`res anne´es, des progre`s dans la compre´hension des me´canismes pathoge´niques du SNICR sont encore ne´cessaires pour instituer une the´rapeutique adapte´e.
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
Seules les formes sporadiques ou « immunologiques » peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs. Les agents alkylants continuent a` eˆtre utilise´s malgre´ leurs inconve´nients. Cependant, en termes d’efficacite´ et de tole´rance, l’association de la cyclosporine A aux glucocorticoı¨des est le traitement recommande´ en premie`re intension par la plupart des ne´phrologues pe´diatres. Le tacrolimus peut eˆtre propose´ dans les formes re´sistantes a` la ciclosporine A. La re´alisation d’un consensus the´rapeutique permettrait de rationaliser et d’homoge´ne´iser le traitement et d’envisager une ame´lioration du pronostic des formes re´fractaires.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Treatment of steroid-resistant J. Chemli*, A. Harbi
Mise au point
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant idiopathic nephrotic syndrome
Service de ne´phrologie pe´diatrique, CHU Sahloul, Sousse 4054, Tunisie
Summary
Re´sume´
Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is the most frequent glomerular nephropathy in children. The response to corticoids distinguishes steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSINS), by far the most frequent (90% of cases), from steroid-resistant nephrotic syndrome (SRINS). The steroid resistance of nephrotic syndrome is defined by the absence of remission after a full dose of oral corticosteroid therapy for 1 month followed by 3 pulses of intravenous methylprednisolone. Actually, INS constitutes a heterogeneous nosologic entity. Currently, within the SRINS, there are 2 forms that vary greatly in their physiopathology and prognostics: immunologic or sporadic forms, which can be improved by immunosuppressive agents and the genetic or familial forms, which do not respond to any immunosuppressive therapy and usually evolve to end-stage renal insufficiency. In these genetic forms, renal transplantation is the only therapeutic alternative. The aim of this article is to review treatment of SRINS and to propose a management strategy. ß 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome ne´phrotique idiopathique (SNI) est la ne´phropathie glome´rulaire la plus fre´quente de l’enfant. La re´ponse aux corticoı¨des permet de distinguer les formes corticosensibles (SNICS), de loin les plus fre´quentes (90 % des cas) et les formes corticore´sistantes (SNICR). L’absence de re´mission apre`s une corticothe´rapie orale a` pleine dose pendant 1 mois suivi de 3 perfusions de me´thylprednisolone de´finit la corticore´sistance. Le SNI constitue, en re´alite´, un cadre nosologique he´te´roge`ne. Actuellement, au sein des SNICR, on distingue 2 formes tre`s diffe´rentes tant au plan physiopathologique que pronostique : les formes dites « immunologiques » ou sporadiques qui peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs et les formes ge´ne´tiques ou familiales qui ne re´pondent habituellement a` aucune the´rapeutique immunosuppressive et e´voluent en re`gle vers l’insuffisance re´nale terminale. Dans ces formes ge´ne´tiques, la transplantation re´nale est la seule alternative the´rapeutique. Cet article se propose de faire le point sur le traitement du SNICR et d’e´mettre une strate´gie de prise en charge. ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Syndrome ne´phrotique corticore´sistant, Immunosuppresseurs, Insuffisance re´nale chronique, Ne´phropathie he´re´ditaire
1. Introduction Le syndrome ne´phrotique idiopathique (SNI) est une entite´ anatomoclinique de´finie, d’une part, par l’existence d’une prote´inurie massive entraıˆnant un syndrome ne´phrotique clinique et biologique et, d’autre part, par des anomalies histologiques a` type de le´sions glome´rulaires minimes (LGM), de hyalinose segmentaire et focale (HSF) ou de prolife´ration me´sengiale diffuse (PMD). La re´ponse aux corti* Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
260 0929-693X/$ - see front matter ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 10.1016/j.arcped.2008.11.018 Archives de Pe´diatrie 2009;16:260-268
coı¨des permet de distinguer les formes corticosensibles (SNICS), de loin les plus fre´quentes (90 % des cas), des formes corticore´sistantes (SNICR). La corticore´sistance du syndrome ne´phrotique est de´finie par l’absence de re´mission apre`s une corticothe´rapie orale a` la dose de 60 mg/m2 par jour pendant 1 mois suivie de 3 perfusions de me´thylprednisolone a` la dose de 1 g/1,73 m2. En fait, le SNI qui correspond le plus souvent a` une ne´phrose lipoı¨dique constitue un cadre nosologique he´te´roge`ne rendant compte de plusieurs affections en cours de de´membrement. Actuellement, on individualise au sein des SNICR des formes ge´ne´tiques ou familiales e´voluant constamment vers l’insuffisance re´nale terminale (IRT) et
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
des formes « immunologiques » ou sporadiques qui peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs. Ces 2 formes semblent tre`s diffe´rentes sur le plan physiopathologique. En effet, si les formes familiales sont dues a` des anomalies intrinse`ques de la barrie`re de filtration glome´rulaire code´es ge´ne´tiquement, les formes idiopathiques seraient probablement lie´es a` des anomalies fonctionnelles des lymphocytes T. Le SNI corticore´sistant pose un proble`me majeur de prise en charge the´rapeutique. Il n’existe pas encore de consensus sur le traitement du SNICR. En France, le traitement de cette maladie est exclusivement hospitalo-universitaire en raison de la distribution des centres de ne´phrologie pe´diatrique et de la faiblesse des effectifs. La rarete´ de cette maladie rend indispensable le recours a` un centre de compe´tences pour tous les aspects de sa prise en charge. Le pronostic a` long terme de cette maladie est domine´ par le risque d’e´volution vers l’IRT qui survient dans pre`s de la moitie´ des cas, avec une re´cidive sur le greffon dans 1/3 des cas. Les formes familiales constituent seulement 3 a` 5 % des cas de SNI chez l’enfant [1]. Elles sont re´sistantes aux immunosuppresseurs et e´voluent constamment vers l’IRT.
2. Traitement des SNICR sporadiques L’objectif du traitement est d’induire une re´mission rapide et durable de la maladie, de pre´venir les rechutes et d’e´viter les complications du traitement. Le risque accru d’e´volution vers l’insuffisance re´nale (IR) justifie le recours a` des traitements agressifs par les immunosuppresseurs. Plusieurs approches ont e´te´ propose´es.
2.1. Me´thylprednisolone (Solume´drolW) Quelques auteurs ont rapporte´ l’efficacite´ de la me´thylprednisolone (MTP) dans les SNICR de l’enfant. La MTP a` e´te´ utilise´e seule ou le plus souvent en association avec un agent alkylant avec des protocoles et des re´sultats variables. Dans l’e´tude rapporte´e par Tune et al. [2], un protocole comportant des perfusions re´pe´te´es de MTP pendant plus de 2 ans associe´es a` des agents alkylants pendant 8 semaines a e´te´ utilise´ chez 32 enfants. Avec un recul moyen supe´rieur a` 6 ans, 21 des 32 enfants traite´s (66 % des cas) selon ce protocole e´taient en re´mission comple`te tandis que 5 avaient une IR mode´re´e et 3 avaient e´volue´ vers l’IRT. Ces re´sultats encourageants n’ont pas e´te´ confirme´s par d’autres e´tudes utilisant un sche´ma the´rapeutique proche. Il est vraisemblable que des facteurs ethniques expliquent de moins bons re´sultats. Dans les se´ries les plus larges, les patients avaient
rec¸u l’association MTP – agent alkylant avec un taux de re´mission allant de 52 [3] a` 73,3 % des cas [4].
2.2. Agents alkylants Malgre´ leur efficacite´ limite´e dans les SNICR, les agents alkylants, cyclophosphamide (EndoxanW) plus souvent que le chlorambucil (Chloraminophe`neW) continuent a` eˆtre assez souvent utilise´s.
2.2.1. Cyclophosphamide oral Le cyclophosphamide par voie orale (a` la dose de 2 a` 2,5 mg/ kg par jour sans de´passer une dose cumulative totale de 200 mg/kg au-dela` de laquelle il serait gonadotoxique) e´tait surtout utilise´ dans le traitement du SNICR duˆ a` des LGM [5] avec des re´sultats variables. Le taux de re´missions partielles ou comple`tes est plus e´leve´ en cas de corticore´sistance partielle ou secondaire et chez les patients pre´sentant des LGM a` la biopsie re´nale par rapport a` ceux ayant une HSF.
2.2.2. Cyclophosphamide intraveineux Compare´ a` la voie orale, l’inte´reˆt du cyclophosphamide administre´ sous forme de bolus intraveineux pendant 6 mois a e´te´ rapporte´ comme nettement supe´rieur dans l’induction d’une re´mission des SNICR. Cependant, la revue de la litte´rature montre qu’une re´mission comple`te s’observe plus souvent avec les patients ayant une corticore´sistance secondaire (74,2 %) qu’avec ceux ayant une corticore´sistance initiale (39,1 %). Des diffe´rences de re´sultats sont e´galement observe´es en fonction du type de le´sions histologiques : 6 cas sur 18 (33,3 %) dans le groupe des PMD et 24 cas sur 52 (46,1 %) dans le groupe des HSF contre 20 cas sur 32 (62,5 %) dans celui des LGM. Une me´ta-analyse re´cente a montre´ une diminution significative du risque d’infection et de leucope´nie lie´ a` l’utilisation de bolus intraveineux compare´e au cyclophosphamide oral [6]. L’expe´rience de l’utilisation de ces bolus chez des patients atteints de ne´phropathie lupique montre l’absence de dysfonction gonadique a` long terme.
2.2.3. Chlorambucil Le chlorambucil (per os a` la dose de 0,1 a` 0,3 mg/kg pendant 8 a` 10 semaines sans de´passer la dose totale cumulative de 8 mg/kg) est beaucoup moins utilise´ que le cyclophosphamide a` cause de sa toxicite´ (surtout he´matologique et gonadique) et du risque de convulsions et d’infections se´ve`res. Les re´sultats sont variables : l’efficacite´ du chlorambucil rapporte´e par certains [7] n’a pas e´te´ retrouve´e par d’autres [8]. 261
J. Chemli, A. Harbi
2.3. Inhibiteurs de la calcineurine La calcineurine ou phosphatase 2B est une enzyme qui induit la translocation nucle´aire du facteur de transcription NFAT. Les inhibiteurs de la calcineurine sont repre´sente´s par 2 produits : la ciclosporine A et le tacrolimus.
2.3.1. Ciclosporine A (NeoralW, SandimmunW) La ciclosporine A est un petit peptide cyclique de 11 acides amine´s d’origine fungique (Tolypocladium inflatum) qui se lie a` des prote´ines intracellulaires appele´es cyclophilines. Ce complexe bloque la voie de la calcineurinephosphatase, ce qui inhibe la production d’IL-2 et ainsi que l’activation des lymphocytes T. Les premiers essais de la ciclosporine A dans les SNICR ont fournis des re´sultats tre`s divergents avec des taux de succe`s allant de 0 a` 77 % [9,10]. Cela est duˆ essentiellement a` l’he´te´roge´ne´ite´ des protocoles d’administration de la ciclosporine et l’association inconstante a` une corticothe´rapie. Actuellement, le protocole de la Socie´te´ franc¸aise de ne´phrologie pe´diatrique est le plus commune´ment utilise´ [11]. Ce protocole prospectif a inclus 65 enfants atteints de SNICR, traite´s par une association de ciclosporine A (150 a` 200 mg/m2 par jour) et de prednisone (30 mg/m2 par jour pendant 1 mois, puis 1 j/2 pendant 5 mois). La biopsie re´nale avait montre´ des LGM dans 45 cas et une HSF dans 20 cas. Les re´sultats e´taient une re´mission comple`te dans 27 cas (42 %), une re´mission partielle dans 4 cas (6 %) et un e´chec the´rapeutique dans 34 cas (52 %). La re´mission comple`te e´tait rapidement obtenue au cours des 2 premiers mois de traitement dans plus de la moitie´ des cas, ce qui rend vraisemblable la relation de cause a` effet entre le traitement et la re´mission. Le taux de re´mission e´tait plus e´leve´ parmi les patients ayant des LGM (48 %) par rapport a` ceux ayant une HSF (30 %). Le taux de re´ponse e´tait e´galement plus e´leve´ chez les patients secondairement corticore´sistants (71 %) que chez ceux d’emble´e corticore´sistants (33 %). Parmi les patients qui e´taient entre´s en re´mission comple`te, 8 avaient rechute´ a` l’arreˆt de la ciclosporine mais ils avaient tous re´pondu a` la reprise de la corticothe´rapie. Ainsi, certains patients initialement corticore´sistants sont devenus corticosensibles apre`s traitement par ciclosporine A et prednisone. Une progression vers l’IRC ou l’IRT n’e´tait observe´e que chez les patients ayant pre´sente´ une re´mission partielle (1 patient sur les 4) et chez ceux qui n’avaient pas re´pondu au traitement (12/34). Les e´tudes controˆle´es randomise´es montrent que le taux de re´mission de la prote´inurie est de 45 a` 60 % dans les LGM contre 30 a` 45 % dans les HSF [12,13]. Le taux de re´ponse passe de 30 % avec la seule ciclosporine A de 40 a` 50 % lorsque 262
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celle-ci est administre´e en association avec les corticoı¨des [14]. La ciclosporine A apparaıˆt donc actuellement comme un traitement capable d’induire une re´mission dans les ne´phroses corticore´sistantes. Cependant, 50 a` 85 % des patients rechutent a` l’arreˆt de celle-ci, 25 a` 50 % sont re´sistants a` ce me´dicament et globalement 20 a` 50 % des cas e´voluent vers l’IRT malgre´ ce traitement [4]. Le traitement par ciclosporine A peut eˆtre a` l’origine de plusieurs effets secondaires, en particulier la ne´phrotoxicite´ [14,15]. Les effets inde´sirables mineurs comportent une hypertrichose (13 a` 70 %), des troubles digestifs (a` type de nause´es et de vomissements), des troubles neurologiques (a` type de ce´phale´es, paresthe´sies et tremblements) et une hyperplasie gingivale (22 a` 32 %) [4]. D’autres effets inde´sirables plus se´ve`res sont e´galement possibles : infections se´ve`res (23 %), HTA (10 a` 36 %), hyperkalie´mie et une insuffisance re´nale aigue ¨ habituellement re´versible. Cependant, l’effet secondaire le plus redoute´ de la ciclosporine A reste sa ne´phrotoxicite´ (6 a` 41 % des cas) [4]. Le risque est e´leve´ chez les patients qui continuent a` pre´senter une prote´inurie massive (> 30 jours) malgre´ un traitement par ciclosporine A de´passant 24 mois [16]. Histologiquement, il s’agit surtout de le´sions tubulo-interstitielles caracte´rise´es par des trave´es de fibrose interstitielle contenant des tubes atrophiques a` parois e´paissies, tandis que les glome´rules ne sont pas affecte´s. Des le´sions d’arte´riopathie sont e´galement possibles [17]. La cre´atinine´mie, particulie`rement chez l’enfant, ne traduit pas exactement le degre´ de se´ve´rite´ des le´sions histologiques lie´es a` l’effet ne´phrotoxique de la ciclosporine A. [17]. Cependant, il est souvent difficile de distinguer ces le´sions de ne´phrotoxicite´ de celles qui peuvent s’associer a` une HSF. En effet, des le´sions tubulo-interstitielles sont souvent observe´es au moment du diagnostic ou au cours de l’e´volution d’une HSF [18]. Le risque de ne´phrotoxicite´ augmente avec la dure´e du traitement ce qui justifie le controˆle de la biopsie re´nale tous les 2 a` 3 ans apre`s le de´but de traitement par ciclosporine A surtout si les taux de ciclosporine´mie ne sont pas re´gulie`rement surveille´s [19]. Le controˆle du taux sanguin re´siduel de ciclosporine et de la fonction re´nale permet de repe´rer les surdosages e´vidents mais des le´sions histologiques peuvent eˆtre pre´sentes meˆme si le taux de cre´atinine sanguine reste normal.
2.3.2. Tacrolimus (FK 506) Le tacrolimus est un antibiotique macrolide de´rivant d’un germe fungique, Streptomyces tsukubaensis. Il se lie a` la prote´ine FK-binding protein 12 (FKBP12) et inhibe, comme la ciclosporine A, la calcineurinephosphatase. Cela interfe`re
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
avec la production des cytokines IL-2, IL-3, IL-4 et interfe´ron gamma et inhibe la prolife´ration des lymphocytes T. Le tacrolimus a e´te´ teste´ par quelques e´quipes chez des patients pre´sentant un SNICR ou un SN apre`s transplantation re´nale a` des doses allant de 0,5 a` 1,5 mg/kg par jour administre´es en 2 prises. Les re´sultats sont variables mais globalement proches voire le´ge`rement meilleurs que ceux rapporte´s avec la ciclosporine A. Il a e´te´ utilise´ en monothe´rapie [20] ou en association avec une corticothe´rapie [21]. La se´rie la plus large a e´te´ rapporte´e par Segarra et al. [21] et a concerne´ 25 adultes avec un taux de re´mission de 75 %. Les effets secondaires du tacrolimus sont comparables a` ceux de la ciclosporine A mais avec une incidence plus faible d’HTA, d’hirsutisme et d’hyperplasie gingivale. En revanche, il provoque plus de diabe`te sucre´, d’hypomagne´se´mie de diarrhe´e et de neurotoxicite´ [22]. Le risque de ne´phrotoxicite´ est probablement identique a` celui de la CsA.
2.4. Les agents antiprolife´ratifs 2.4.1. Mycophe´nolate mofe´til (CellceptW) Le mycophe´nolate mofe´til (MMF) s’agit d’un agent inhibiteur de la synthe`se des nucle´otides qui de´pendent de la guanosine monophosphate. Les doses habituellement prescrites sont de l’ordre de 1,200 mg/m2 par jour en 2 prises. Son inte´reˆt est sa bonne tole´rance et surtout son efficacite´ chez les patients pre´sentant un SNI corticode´pendant (SNICD) et ciclosporinode´pendant avec des rechutes fre´quentes [23]. En revanche, l’expe´rience dans le traitement du SNICR de l’enfant est tre`s re´duite et les re´sultats de l’utilisation de ce me´dicament dans cette indication sont variables et peu encourageants. Les rares e´tudes re´alise´es chez l’enfant concernent un nombre tre`s re´duit de patients et rapportent dans certains cas une re´mission partielle ou occasionnellement comple`te [23]. La dure´e du traitement par le MMF est variable selon les e´tudes. Cependant, une dure´e de plus de 6 mois paraıˆt plus efficace en termes de maintien ou de prolongement de la re´mission apre`s l’arreˆt du traitement. Mendizabal et al. [24] ont pre´conise´ une dure´e de traitement de 12 mois si une re´ponse favorable e´tait obtenue au cours des 3 premiers mois.
2.4.2. Azathioprine (ImurelW) L’azathioprine (AZA) est la prodrogue de la 6-mercaptopurine qui inhibe la synthe`se des purines et de ce fait la division cellulaire. Deux e´tudes prospectives re´alise´es depuis les anne´es 1970 avaient conclu a` l’inefficacite´ de l’AZA dans le traitement des SNICR de l’enfant [20,25]. Aucune autre e´tude
prospective n’a ensuite e´te´ re´alise´e pour mieux de´finir la place de cette mole´cule dans le traitement du SNICR.
2.5. Autres traitements 2.5.1. Mizoribine (MZB) Il s’agit d’un nouvel immunosuppresseur initialement de´veloppe´ au Japon. Il exerce une inhibition se´lective de l’inosine monophosphate de´shydroge´nase et de la guanosine monophosphate synthe´tase entraıˆnant une inhibition de la prolife´ration des lymphocytes T et B. Utilise´ a` des doses allant de 5 a` 10 mg/kg par jour, le MZB est conside´re´ comme un immunosuppresseur relativement anodin avec une toxicite´ moindre [26]. Des e´tudes re´centes sur un nombre limite´ de patients ont montre´ l’efficacite´ de ce me´dicament aussi bien dans le SNICD que dans le SNICR de l’enfant [26,27]. Cependant, des e´tudes larges et controˆle´es sont ne´cessaires pour mieux de´finir son inte´reˆt de ce traitement dans le SN de l’enfant.
2.5.2. Vincristine (OncovinW) Il s’agit d’un alcaloı¨de ve´ge´tal qui bloque les mitoses cellulaires et arreˆte les me´taphases. Elle se fixe au niveau de la tubuline (prote´ine du cytosquelette podocytaire), ce qui empeˆcherait la poursuite du processus de perte des pe´dicelles dans les le´sions glome´rulaires minimes. Elle est administre´e en association a` une corticothe´rapie orale, par voie intraveineuse et a` raison de 1,5 mg/m2 par semaine pendant 8 semaines. L’efficacite´ de la vincristine dans le traitement des SNICR a e´te´ e´value´e a` partir de quelques e´tudes re´trospectives inte´ressant un nombre limite´ de patients. Ainsi, dans 2 e´tudes re´trospectives, le taux de re´mission comple`te observe´e e´tait de 2 cas sur 7 [28] et de 2 cas sur 8 [29]. La place re´elle de ce me´dicament dans le traitement du SNICR reste a` pre´ciser par la re´alisation d’autres e´tudes a` plus large e´chelle.
2.5.3. Plasmaphe´re`se et immuno-adsorption A` la suite des premie`res observations de re´cidives du SN apre`s transplantation re´nale, l’hypothe`se d’un facteur circulant modifiant la perme´abilite´ glome´rulaire a e´te´ souleve´e, ce qui a conduit par la suite a` l’utilisation des techniques de plasmaphe´re`se et d’immuno-adsorption aussi bien dans le SNCR lie´ a` une hyalinose segmentaire et focale que dans les re´cidives postgreffes. Selon les e´tudes rapporte´es, le taux de re´ponse se situe entre 12 % et 55 % [30,31]. La meilleure re´ponse est observe´e en utilisant un protocole combinant plasmaphe´re`se, corticoı¨des et cyclophosphamide, ce qui rend difficile dans ce cas l’attribution de la re´ponse comple`te a` la 263
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plasmaphe´re`se seule [31]. Actuellement, la plasmaphe´re`se et l’immuno-adsorption sont conside´re´es comme e´tant une the´rapeutique de secours des hyalinoses segmentaires et focales multire´sistantes mais il s’agit d’une proce´dure invasive avec un risque significatif d’infection, d’hypocalce´mie et de saignement.
2.5.4. Bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine Les bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine, a` savoir les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du re´cepteur de l’angiotensine 2 (ARA2) ou sartans, sont bien valide´s dans le traitement de la progression des maladies re´nales chroniques. Les mole´cules qui ont de´montre´ leur efficacite´ dans des essais controˆle´s sont : ramipril, e´nalapril, be´naze´pril, captopril ou trandolapril pour les IEC et losartan ou irbe´sartan pour les ARA2. Ces agents diminuent la prote´inurie probablement par la re´duction de la pression des capillaires glome´rulaires par la dilatation de l’arte´riole effe´rente et par la modification de la perme´abilite´ glome´rulaire aboutissant a` une augmentation de l’indice de se´lectivite´ de la membrane basale glome´rulaire. L’effet antiprote´inurique des IEC est a` la fois dose et dure´e de´pendant. Dans une e´tude randomise´e, une dose e´leve´e d’e´nalapril (0,6 mg/kg par jour) e´tait plus efficace qu’une dose standard (0,2 mg/kg par jour) dans la re´duction de la prote´inurie [12]. La revue des re´sultats de plusieurs e´tudes chez l’enfant et l’adulte montre que l’administration des IEC permet la re´duction de la prote´inurie de 40 a` 50 % sans effets secondaires significatifs [12,32]. La re´duction de la prote´inurie est significative apre`s 2 a` 3 mois de traitement mais probablement maximale seulement apre`s 6 mois [33]. La combinaison des IEC et des ARA2 a e´te´ rapporte´e chez l’adulte comme ayant une action antiprote´inurique synergique. Un traitement par un IEC combine´ a` un ARA2 bloque l’effet de l’angiotensine 2 en diminuant sa synthe`se et en ayant un effet antagoniste au niveau du re´cepteur AT1. L’essai « Cooperate » a de´montre´ l’efficacite´ d’une telle approche de combinaison par rapport a` une monothe´rapie a` dose maximale par IEC ou ARA2 [34].
2.5.5. Pefloxacine La pefloxacine est un antibiotique de la famille des fluoroquinolones ayant des proprie´te´s immunomodulatrices [35]. Ce produit est utilise´ en cas de SNICD ou de SNICR a` la dose de 400 a` 800 mg/j pendant 8 semaines. Son efficacite´ est tre`s controverse´e. Certaines e´tudes ont montre´ en effet l’efficacite´ de ce produit dans le SNICS. La place de ce me´dicament dans le traitement du SNICR est moins claire [35]. 264
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3. Traitement des formes familiales Ces formes sont en re`gle re´sistantes a` toutes les the´rapeutiques me´dicamenteuses. La seule alternative reste la transplantation re´nale. Lorsque le SNICR est lie´ a` une anomalie structurale du podocyte, le SN ne peut the´oriquement pas re´cidiver sur le rein transplante´. Cependant, des re´cidives ont e´te´ de´crites chez quelques patients porteurs de mutations ou variants dans les ge`nes NPHS1 et NPHS2. Dans 3 se´ries de la litte´rature recensant 69 transplantations re´nales chez des patients ayant 1 ou plusieurs variants du ge`ne NPHS2, 11 re´cidives du SN ont e´te´ de´crites [36–38]. Dans l’e´tude rapporte´e par Ruf et al. [38], seulement 8 % des patients ayant une mutation du ge`ne NPHS2 a` l’e´tat homozygote ou he´te´rozygote composite avait re´cidive´ leur maladie apre`s la transplantation re´nale contre 35 % chez les patients sans mutation du NPHS2. La disparition du SN apre`s plasmaphe´re`se et cyclophosphamide sugge`re un roˆle pre´ponde´rant pour un facteur circulant chez ces patients. Mais, a` l’heure actuelle, ce facteur n’est pas encore identifie´. Enfin, signalons qu’une re´cidive tardive a pu e´galement eˆtre observe´e meˆme 10 ans apre`s la transplantation re´nale [39]. Ainsi, le risque de re´cidive du SN apre`s transplantation re´nale est clairement infe´rieur chez les patients ayant une mutation ou un variant de NPHS2 compare´ au risque chez les patients sans anomalie de ce ge`ne. Ce risque n’est cependant probablement pas nul. Dans le cas ou` il existe une mutation pathoge`ne sur les 2 alle`les du ge`ne NPHS2, le risque de re´cidive est tre`s faible et vraisemblablement a` mettre sur le compte d’une re´action d’allo-immunisation.
4. Re´ponse au traitement et pronostic Le pronostic des SNICR est e´troitement lie´ a` la re´ponse the´rapeutique. Plusieurs parame`tres doivent eˆtre conside´re´s : la forme clinique du SNICR, le protocole the´rapeutique utilise´ et la forme anatomopathologique.
4.1. Formes ge´ne´tiques Les SNICR lie´es a` une anomalie ge´ne´tique ne re´pondent a` aucune the´rapeutique immunosuppressive et sont donc, en re`gle, de mauvais pronostic. La seule alternative est, dans ce cas, la transplantation re´nale. Mais, de nombreux cas peuvent rester au de´but me´connus et se pre´senter sous une forme sporadique. Ces patients, recevant initialement un traitement immunosuppresseur sans aucune re´ponse, sont ulte´rieurement identifie´s graˆce a` l’e´tude ge´ne´tique qui doit eˆtre syste´matiquement re´alise´e devant un SNICR.
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
4.2. Formes sporadiques Dans ces formes, la re´ponse the´rapeutique de´pend aussi bien des me´dicaments utilise´s que de la forme anatomopathologique.
4.2.1. Efficacite´ des protocoles the´rapeutiques L’efficacite´ des protocoles the´rapeutiques est variable et toujours difficile a` e´valuer vues leur diversite´, l’he´te´roge´ne´ite´ des de´finitions utilise´es, la difficulte´ de pratiquer syste´matiquement une e´tude ge´ne´tique et la possibilite´ de re´mission spontane´e. Malgre´ l’absence de codification du traitement des SNICR, le protocole pre´conise´ par la plupart des e´quipes dans la strate´gie the´rapeutique des SNICR de l’enfant est celui associant la ciclosporine A avec une faible dose de corticoı¨des [14]. En effet, le taux de re´ponse passe de 30 % avec la ciclosporine A seule a` 40–50 % lorsque celle-ci est administre´e en association avec les corticoı¨des [14].
perme´abilite´ a` l’albumine d’un glome´rule de rat isole´. La pre´sence de ce facteur est e´troitement lie´e a` une re´cidive apre`s transplantation. Cette re´cidive apparaıˆt en ge´ne´ral de`s les premiers jours apre`s la greffe, parfois plus tardivement. Le risque de re´cidive est plus e´leve´ lorsque l’aˆge au de´but de la maladie est supe´rieur a` 6 ans, lorsque l’e´volution vers l’insuffisance re´nale a e´te´ rapide en moins de 2 ans et lorsqu’il existe des le´sions de prolife´ration me´sangiale sur la biopsie re´nale initiale [45,46]. La survenue de re´cidives pre´coces apre`s la transplantation et l’efficacite´ des e´changes plasmatiques sugge`rent que la maladie initiale comme sa re´cidive sont lie´es a` l’existence d’un facteur circulant [44]. Lorsqu’une re´cidive survient sur une premie`re greffe, le risque de re´cidive sur une seconde greffe est majeur. En revanche, l’absence de re´cidive sur une premie`re greffe permet d’envisager une seconde greffe avec un risque tre`s faible de re´cidive.
4.2.2. E´volution selon la forme anatomopathologique Le type de le´sion histologique constitue un facteur pronostique important [40]. Parmi toutes les formes anatomopathologiques observe´es dans les SNICR, les LGM de´tiennent le meilleur pronostic. Les diffe´rents protocoles the´rapeutiques montrent, en effet, une meilleure re´ponse en termes de taux de re´mission dans ce cas. Les meilleurs re´sultats sont observe´s avec les bolus intraveineux de cyclophosphamide et avec la ciclosporine A en association aux corticoı¨des avec des taux respectifs de re´mission comple`te allant de 60 a` 65 % [40] et de 45 a` 60 % des cas [41]. Les autres formes, essentiellement la HSF ou la PMD, ont une re´ponse the´rapeutique moins bonne que les LGM et par conse´quent un pronostic plus re´serve´ [42]. Les e´tudes controˆle´es randomise´es montrent dans les protocoles utilisant la ciclosporine A que le taux de re´mission de la prote´inurie est de 30 a` 45 % dans les HSF [19,43].
5. Re´cidive du syndrome ne´phrotique apre`s transplantation re´nale 5.1. Facteurs favorisants Le SNICR e´volue dans la moitie´ des cas vers l’insuffisance re´nale terminale. A` ce stade, le meilleur traitement est la greffe re´nale. Malheureusement, une re´cidive du SN est observe´e apre`s transplantation re´nale chez 20 a` 40 % des patients conduisant dans la moitie´ des cas environ a` la perte du greffon. Savin et al. [44] ont trouve´ dans le se´rum de patients atteints de SNICR un facteur qui augmentait la
5.2. Traitement de la re´cidive Chez les patients qui pre´sentent une rechute de SN, la ciclosporine a` fortes doses peut eˆtre efficace. Selon l’expe´rience franc¸aise re´cemment rapporte´e par Salomon et al. [47], parmi les 35 enfants porteurs de SNICR transplante´s entre 1991 et 2001, 17 ayant une re´cidive imme´diate ont e´te´ traite´s par ciclosporine A par voie veineuse (3 mg/kg par jour) de`s la re´apparition de la prote´inurie en maintenant des taux plasmatiques entre 250 et 350 ng/ml. La prote´inurie a totalement disparu chez 14 patients (82 % des cas) apre`s 12 a` 40 jours. Ce traitement e´tait sans effet chez 3 patients. Des e´changes plasmatiques ont e´te´ effectue´s chez 4 enfants pendant les 2 premiers mois et la prote´inurie s’e´tait ne´gative´e chez 3 d’entre eux. La re´mission a persiste´ a` long terme chez 11 enfants. La survie actuarielle de ces greffes e´tait de 92 % et 70 %, respectivement, a` 1 an et 5 ans. A` la lumie`re de ces re´sultats, ces auteurs pre´conisaient la prescription de ciclosporine A par voie intraveineuse continue comme premie`re ligne de traitement en cas de re´cidive de la prote´inurie apre`s transplantation. L’expe´rience avec l’autre inhibiteur de la calcineurine, le tacrolimus, est encore trop limite´e pour savoir s’il pre´sente ou non un avantage par rapport a` la ciclosporine A. Les e´changes plasmatiques, e´ventuellement associe´s a` une augmentation du traitement immunosuppreseur, s’accompagnent souvent d’une re´mission partielle ou comple`te [48]. Des re´missions comple`tes ou partielles ont e´galement e´te´ observe´es apre`s traitement par cyclophosphamide ou par des IEC. 265
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Figure 1. Strate´gie de prise en charge du SNICR.
6. Strate´gie de prise en charge du SNICR Le SNICR est une entite´ he´te´roge`ne comportant des formes sporadiques et des formes familiales. Cette he´te´roge´ne´ite´ s’accompagne d’une grande difficulte´ d’appre´cier la re´ponse aux traitements et il n’existe pas actuellement de consensus dans ce domaine. Devant un SNICR, la question est de savoir s’il s’agit d’une forme sporadique ne´cessitant un traitement immunosuppresseur ou, au contraire, d’une forme ge´ne´tique ou` l’abstention the´rapeutique est de re`gle. En effet, il est tout a fait logique de ne pas traiter les SNICR pour lesquels on est oriente´ d’emble´e vers une forme familiale notamment si la mutation responsable a e´te´ identifie´e. En dehors de ce contexte, une e´tude ge´ne´tique doit eˆtre syste´matiquement re´alise´e et, dans l’attente du re´sultat, un traitement immunosuppresseur doit eˆtre entrepris. L’identification ulte´rieure d’une forme familiale par la mise en e´vidence de mutations ge´ne´tiques doit conduire a` l’interruption rapide du traitement immunosuppresseur dont la poursuite est inutile, voire dangereuse (Figure 1). La ciclosporine A est utilise´e en premie`re intention par la plupart des ne´phrologues pe´diatres [49]. Toutefois, il est inte´ressant de signaler qu’a` l’arreˆt de la ciclosporine A, les rechutes deviennent souvent corticosensibles ce qui permet 266
d’e´viter la reprise de ce me´dicament [11]. Dans les formes ciclosporinode´pendantes, la ciclosporine A peut eˆtre utilise´e a` la dose seuil ne´cessaire mais avec une surveillance re´gulie`re de la fonction re´nale et de la ponction biopsie re´nale (tous les 2 ans). Il faut savoir arreˆter ce traitement de´s la moindre atteinte re´nale et changer de protocole the´rapeutique. En l’absence de preuve ge´ne´tique d’une forme familiale, une re´sistance ou une re´ponse partielle a` ce traitement de premie`re intention doit conduire a` de nouvelles tentatives the´rapeutiques. En effet, une re´mission comple`te a pu eˆtre observe´e chez des patients pre´sentant un SNI corticore´sistant et ciclosporinore´sistant graˆce a` l’utilisation d’autres the´rapeutiques comme le tacrolimus [21] ou les e´changes plasmatiques utilise´s seuls ou en association a` d’autres immunosuppresseurs [50]. Les formes re´fractaires be´ne´ficieront d’un traitement par les IEC mais, dans ces cas, le risque d’e´volution vers l’IRT est important.
7. Conclusion Bien que de tre`s importantes avance´es aient e´te´ re´alise´es au cours des dernie`res anne´es, des progre`s dans la compre´hension des me´canismes pathoge´niques du SNICR sont encore ne´cessaires pour instituer une the´rapeutique adapte´e.
Traitement du syndrome ne´phrotique idiopathique corticore´sistant
Seules les formes sporadiques ou « immunologiques » peuvent eˆtre ame´liore´es par les immunosuppresseurs. Les agents alkylants continuent a` eˆtre utilise´s malgre´ leurs inconve´nients. Cependant, en termes d’efficacite´ et de tole´rance, l’association de la cyclosporine A aux glucocorticoı¨des est le traitement recommande´ en premie`re intension par la plupart des ne´phrologues pe´diatres. Le tacrolimus peut eˆtre propose´ dans les formes re´sistantes a` la ciclosporine A. La re´alisation d’un consensus the´rapeutique permettrait de rationaliser et d’homoge´ne´iser le traitement et d’envisager une ame´lioration du pronostic des formes re´fractaires.
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