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Traitement par cellules CAR-T : état des lieux de leur utilisation aux États-Unis en 2018
Bull Cancer 2018; 105: S214–S217
Article
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Traitement par cellules CAR-T : état des lieux de leur utilisation aux États-Unis en 2018 Jordan Gauthier Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, États-Unis
Correspondance : Jordan Gauthier [email protected]
Mots clés Revue Thérapie de récepteur antigénique chimérique Hémopathies malignes Tumeurs solides Thérapie adoptive des lymphocytes T Syndrome de libération de cytokines Neurotoxicité Keywords Review Chimeric antigen receptor therapy Hematological malignancies Solid tumors Adoptive t-cell therapy Cytokine release syndrome Neurotoxicity
Résumé Les États-Unis ont été les pionniers depuis les années 80 dans le développement du traitement par lymphocytes T porteurs d’un récepteur chimérique à l’antigène (cellules CAR-T). L’approbation par la Food & Drug Association (FDA) de Kymriah (tisagenlecleucel) en août 2017 a ouvert la voie à la commercialisation des cellules CAR-T aux États-Unis, permettant un accès plus large à ces thérapies innovantes en dehors des essais cliniques. Nous aborderons ici sous un angle pratique les différentes voies d’accès au traitement par cellules CAR-T, mettant en avant les spécificités et complexités propres au système américain.
Abstract CAR-T therapy: current use in the United States in 2018 Treatment with T-cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR T-cell therapy) has been a field of intense research in the United States since the 1980s. The recent approval in August 2017 of Kymriah (tisagenlecleucel) opened the door to broader access to CAR T-cell therapy outside of clinical trials. Here, we aim to give the reader a practical summary of the current practices in the US when considering a patient for CAR T-cell therapy. Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.
Introduction
S214
La compagnie pharmaceutique Novartis célébrait en août dernier le premier anniversaire de l’acceptation par la Food & Drug Association (FDA) de Kymriah (tisagenlecleucel), produit de thérapie cellulaire constitué de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique à l’antigène (chimeric antigen receptor ; cellules CAR-T) dirigés contre l’antigène CD19. Cette étape symbolique a
ouvert aux États-Unis la voie de la commercialisation et permis un accès plus large à ces thérapies innovantes en dehors des essais cliniques. Kymriah a été le premier à en bénéficier en août 2017, rapidement succédé par Yescarta (axicabtagene cicoleucel, Kite Pharma, Gilead) en octobre 2017. L’accès au traitement par des CAR-T commerciaux aux États-Unis répond à des exigences et des régulations spécifiques, dont certaines sont particulières au système de santé américain. Bien que deux produits commerciaux
Bulletin du
CANCER
tome 105 > Supplément 2 > Décembre 2018 © 2018 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Traitement par cellules CAR-T commerciaux : Kymriah et Yescarta Généralités et particularités logistiques Kymriah et Yescarta sont tous les deux des produits de thérapie cellulaire issus de LT autologues obtenus par cytaphérèse. Les deux CAR comportent le même domaine de reconnaissance à l’antigène (FMC63) ciblant l’antigène CD19 et également la chaîne CD3ζ. Le domaine de co-stimulation du CAR diffère entre les deux produits : 4-1BB pour Kymriah, CD28 pour Yescarta. La cinétique d’activation, et ses conséquences – comme le syndrome de relargage cytokinique – pourra ainsi varier d’un produit à l’autre. Un vecteur lentiviral est utilisé pour ces deux produits. Les cellules obtenues par cytaphérèse sont envoyées au centre de production dans le New Jersey (Morry’s Plains) pour Kymriah, en Californie (El Segundo) pour Yescarta. Novartis exige que le produit d’aphérèse soit congelé, alors qu’il devra être envoyé à l’état frais pour Kite Pharma. Selon les données des premiers essais cliniques, une durée d’environ 17 à 22 jours est attendue entre l’envoi du produit de cytaphérèse et la réception des cellules CAR-T dans leur poche cryopréservée. Le produit CAR-T doit répondre à de nombreux critères qualité (release specifications), principalement quant à la viabilité, cellularité et stérilité. Si les spécifications du produit répondent à certains critères dits de sécurité mais pas aux autres critères, il pourra être transfusé seulement après obtention d’une dérogation auprès de la FDA. À ce jour Kymriah et Yescarta peuvent être administrés dans 58 et 62 centres aux États-Unis, respectivement. Ces centres, pour la quasi-totalité des centres académiques déjà accrédités pour la réalisation d’autogreffe et d’allogreffe de moelle, ont fait l’objet d’une formation particulière et d’un audit selon le programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) [1]. Ce programme est une exigence de la FDA pour s’assurer que les centres soient aptes à prendre en charge les toxicités liées aux cellules CAR-T, en particulier le syndrome de relargage cytokinique et la toxicité neurologique.
Données cliniques d’efficacité Seules les études ayant participé à l’acceptation par la FDA des produits Kymriah et Yescarta seront détaillées ici. Une revue complète de la littérature n’est pas l’objet de cette lettre et est disponible ailleurs [2].
Kymriah et leucémie aigue lymphoblastique L’efficacité de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie aigue lymphoblastique (LAL) a été évaluée dans le cadre d’un essai de phase II international multicentrique (ELIANA, NCT02228096). Au moment de la soumission des résultats
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a la FDA, 88 patients avaient été inclus et 68 avaient reçu Kymriah. Les données d’efficacité étaient disponibles chez 63 patients. Neuf pourcent des patients inclus n’ont pas reçu Kymriah en raison d’un échec de fabrication. Le traitement comportait une chimiothérapie de lymphodeplétion par voie intraveineuse (IV ; fludarabine 30 mg/m2 par jour pendant 4 jours et cyclophosphamide 500 mg/ m2 par jour pendant 2 jours), suivie d’une dose unique de Kymriah. Parmi ces 63 patients traités, le pourcentage de patients en RC avec MRD négative était de 83 %. Avec un suivi médian de 4,8 mois après la réponse, la durée médiane de réponse chez les patients en RC n’était pas atteinte. Ces données ont été mises à jour récemment et publiée dans le New England Journal of Medicine [3]. La durée de suivi médiane était de 13 mois et la médiane de survie sans évènement était d’un an.
Kymriah et lymphomes diffus à grandes cellules B L’efficacité et l’innocuité de Kymriah chez des patients atteints de lymphomes diffus a grandes cellules B réfractaires (LDGCB) ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique (JULIET, NCT02445248). Les patients éligibles étaient atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie, comportant du rituximab et une anthracycline, ou ayant récidivé après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La chimiothérapie de lymphodepletion comportait la fludarabine (25 mg/m2 IV tous les jours pendant 3 jours) et le cyclophosphamide (250 mg/m2 IV tous les jours pendant 3 jours à partir de la première dose de fludarabine) ou la bendamustine (90 mg/m2 IV par jour pendant 2 jours), Une chimiothérapie de sauvetage administrée entre la chimiothérapie de lymphodepletion était autorisée pour parvenir à contrôler la maladie. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective selon les critères de Lugano [2014], évalué par un comité d’examen indépendant ainsi que la durée de la réponse. Parmi les 68 patients traités par Kymriah inclus dans cette étude, le taux global de réponses était de 50 % et le taux de RC était 32 %. Après un suivi médian de 9,4 mois, la durée médiane de réponse n’était pas atteinte chez les patients répondeurs. La durée médiane de l’intervalle entre la cytaphérèse et la transfusion de Kymriah était de 113 jours.
Yescarta et lymphomes non-Hodgkiniens agressifs L’essai multicentrique ZUMA-1 a évalué l’efficacité de Yescarta chez l’adulte atteint de lymphome non hodgkinien (LNH) agressif à cellules B en rechute ou réfractaire. Les patients éligibles avaient une pathologie réfractaire à la dernière ligne de traitement ou une rechute dans l’année suivant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La chimiothérapie de lymphodepletion comportait du cyclophosphamide à 500 mg/m2 par voie IV et de la fludarabine à raison de 30 mg/m2/j IV à J-5, à J-3 avant transfusion de Yescarta. Contrastant avec l’essai JULIET utilisant Kymriah, l’administration d’une chimiothérapie de sauvetage entre la cytaphérèse et la transfusion de Yescarta n’était pas autorisée. Yescarta a été administré à 101 patients sur les 111 collectes par cytaphérèse. Une majorité de patients (76 %) étaient atteints d’un LDGCB, 16 %
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CAR-T soient disponibles, une proportion importante de patients reste traitée dans le cadre d’essais thérapeutiques au sein de centres académiques spécialisés. Le lecteur trouvera ici un état des lieux global de l’utilisation des cellules CAR-T aux États-Unis en 2018.
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Traitement par cellules CART-T : états des lieux de leur utilisation aux États-Unis
Article
J. Gauthier
d’un lymphome folliculaire transformé et 8 % d’un lymphome B primitif du médiastin. Le taux de réponse global (meilleure réponse) était de 72 % (RC : 51 %, réponse partielle : 21 %). À la dernière mise à jour de ces données [4], la durée médiane de réponse était de 11 mois et la durée médiane de survie sans progression était de 5,8 mois. Après un suivi médian de 15 mois, la médiane de survie globale n’était pas atteinte (probabilité de survie globale à 18 mois : 52 %).
Syndrome de relarge cytokinique et toxicité neurologique Deux types de toxicités seront abordés ici, d’une part le syndrome de relargage cytokinique, d’autre part la toxicité neurologique, de loin les plus limitantes et potentiellement responsables de morbimortalité. Bien qu’aucune étude n’ait comparé directement Kymriah à Yescarta et que les différents types de toxicité semblent être similaires, les données des essais ayant contribué à l’acceptation par la FDA suggèrent des différences principalement quant à l’incidence et la sévérité de ces toxicités (on considère sévère un grade ≥ 3 selon les différents systèmes de gradation). Ces différences peuvent être attendues sur la base des données pharmacocinétiques des deux produits en rapport avec leur domaine de co-stimulation du CAR : CD28 pour Yescarta, associé à une cinétique d’expansion plus rapide et plus précoce in vivo, 4-1BB pour Kymriah. Ces comparaisons sont également compliquées par l’utilisation de différentes échelles de gradation de la sévérité : l’échelle de l’université de Pennsylvanie pour Kymriah [5], les critères de Lee et al. pour Yescarta [6]. Les mécanismes incriminés dans le développement de ces toxicités ont été résumés dans une autre publication [7]. Un syndrome de relargage cytokinique s’est développé chez 79 % des patients traités par Kymriah pour LAL dans l’essai ELIANA (grade ≥ 3 : 49 %). Chez les patients atteints de lymphomes, l’incidence de ce syndrome était plus élevée après traitement par Yescarta (94 % ; grade ≥ 3 :13 %) comparé à Kymriah (74 % ; grade ≥ 3 : 23 %). La durée médiane avant de développer ce syndrome était de 3 jours pour Kymriah, 2 jours pour Yescarta. Une toxicité neurologique était observée chez 72 % des patients atteints de LAL (grade ≥ 3 : 21 %). La toxicité neurologique était également un peu plus élevée chez les patients traités par Yescarta (87 %, grade ≥ 3 : 31 %) par rapport à Kymriah (58 %, grade ≥ 3 : 18 %). Devant cette tendance à une incidence plus élevée et des formes de syndrome de relargage cytokine potentiellement plus sévères, il est recommandé que l’administration et la surveillance posttraitement par Yescarta soient hospitalières. Kymriah est utilisé de manière routinière en ambulatoire. Il convient de souligner qu’aucun de ces essais n’était comparatif et que ces différences peuvent simplement refléter des populations de patients sélectionnées ou encore être liées au hasard.
Indications et modalités d’administration
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Kymriah est à ce jour le seul produit indiqué aux États-Unis dans la LAL réfractaire chez l’enfant et chez l’adulte jeune jusqu’à 25 ans. Cette indication fut retenue par la FDA après analyse
du protocole ELIANA [3]. Kymriah et Yescarta tous les deux sont indiqués dans certains lymphomes B agressifs (lymphome diffus à grande cellules B de type non otherwise specified, lymphome à B de haut grade, lymphome folliculaire transformé, en échec après deux lignes de traitement). L’indication de Yescarta est étendue aux lymphomes B primitif du médiastin. Les modalités pratiques d’administration spécifiques à chaque produit sont précisées dans un document disponible sur les sites des industriels et de la FDA (« package inserts ») [8,9]. Ces documents renseignent sur le type de lymphodéplétion, prémédications et également sur les effets indésirables. Les effets indésirables graves survenant après traitement par cellules CAR-T commerciaux doivent être déclarés à la FDA.
Prise en charge financière Selon une enquête menée auprès de praticiens prescripteurs de cellules CAR-T commerciales [10], la prise en charge semble être effective par la plupart des compagnies d’assurance privées américaines avec cependant des variations d’une compagnie à l’autre. Pour les patients couverts par le programme Medicaid – couverture social pour les patients aux faibles revenus et/ou en situation de précarité – des refus de prise en charge ont été rapportés par certains pédiatres, bien que cela semble varier selon les états. Selon le même article, le programme Medicare – s’adressant aux patients âgés et/ou porteur d’un handicap – assure désormais la prise en charge de Kymriah et Yescarta. Il persiste cependant des différences de remboursement quant à la prise en charge des patients hospitalisés par rapport aux patients ambulatoires. Au quotidien, ces discussions avec les différents programmes d’assurance santé sont complexes et omniprésentes. Elles peuvent peser lourdement sur les décisions dans le choix d’une thérapeutique plutôt qu’une autre, voire encourager l’inclusion dans un essai thérapeutique. Des discussions ont été initiées entre l’American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) et les institutions gouvernementales afin de clarifier et de faciliter l’accès aux cellules CAR-T pour les patients bénéficiant de Medicaid et Medicare, et pour en modifier la tarification. De nombreux documents décrivant la complexité de la tarification de ces nouvelles thérapies et détaillant les actions actuellement menées par l’ASBMT sont disponible sur le site internet de la société [11].
Traitement par cellules CAR-T dans le cadre d’essai thérapeutiques Au moment de la rédaction de cette revue, 56 essais thérapeutiques étaient ouverts aux inclusions aux États-Unis dont 15 étaient financés par l’industrie selon la base de données du site internet clinicaltrials.gov. Bien que plusieurs produits CAR-T commerciaux soient disponibles, une proportion importante de patients continue à recevoir des cellules CAR-T dans le cadre d’essai thérapeutiques. Un sondage sur le réseau social Twitter rapportait que pour un patient pouvant recevoir un produit CAR-T commercial, 50 % privilégieraient tout de même l’inclusion
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dans un essai thérapeutique [12]. Les centres pionniers dans le domaine des cellules CAR-T ayant le plus d’expérience sont le National Institute of Health (Bethesda), le Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle), l’université de Pennsylvanie (Philadelphie), la Baylor School of Medicine (Houston), le MD Anderson Cancer Center (Houston) et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New-York). Actuellement ces essais pourront être soit des essais industriels multicentriques, soit des phases précoces académiques, fréquemment avec des partenariats avec l’industrie, testant de nouveaux designs de CAR (3e et 4e génération), des combinaisons avec d’autres médicaments immunomodulateurs, ou bien encore de nouvelles cibles antigéniques. Actuellement au Fred Hutchinson Cancer Research Center sept essais thérapeutiques de phase I/II testant différents types de cellules CAR-T sont ouverts pour des patients atteints d’hémopathies réfractaires ou de cancers solides. Il faut noter que de multiples collaborations entre les centres de recherche et les compagnies pharmaceutiques se sont établies : Juno Therapeutics/Cellgene avec le Fred Hutchinson Cancer Research Center et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NCI et Kite Pharma/Gilead, l’université de Pennsylvanie et Novartis.
Groupes coopérateurs et recommandations Bien que des recommandations locales spécifiques à chaque centre académique existent, la communauté américaine des thérapeutes cellulaires s’est rapidement réunie pour discuter d’un consensus, particulièrement pour clarifier la gradation de la sévérité du syndrome de relargage cytokinique [6]. Ce premier travail, associé à l’expérience des premiers essais thérapeutiques, ont servi de fondation à la rédaction d’une liste de recommandations émanant du groupe de travail CARTOX de l’ASBMT, visant à clarifier et harmoniser la prise en charge du syndrome de relargage cytokinique et de la toxicité neurologique
liés aux cellules CAR-T. Le programme d’accréditation FACT propose également des recommandations ayant les mêmes objets. Toutes ces recommandations soulignent la nécessité d’une équipe médicale spécialisée dans la prise en charge de la toxicité des cellules CAR-T, et d’une collaboration parfaite avec l’équipe de réanimation. Enfin, le Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sera l’organisme responsable au États-Unis du recueil de données concernant le suivi à long terme des patients traités par Kymriah [13].
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Traitement par cellules CART-T : états des lieux de leur utilisation aux États-Unis
Conclusion Plusieurs options sont disponibles aux États-Unis pour accéder au traitement par cellules CAR-T : d’une part des CAR-T commerciaux anti-CD19 (Kymriah, Yescarta) récemment approuvé par la FDA, d’autre part dans le cadre d’essais thérapeutiques (phases précoces ou essais industriels multicentriques). Le traitement par cellules CAR-T peut s’envisager au sein de centres spécialisés accrédités par les programmes FACT et REMS, ce dernier étant spécifique de chaque produit. Il est aisé d’envisager dans un futur proche l’approbation par la FDA d’autres produits CAR-T, par exemple JCAR017 (Juno Therapeutics) pour le lymphome agressif réfractaire, ou bb2121 (Cellgene) dans le myélome. Plusieurs essais de phase 3 en cours, permettront sans doute de repositionner les cellules CAR-T par rapport à l’utilisation de l’autogreffe dans le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B (BELINDA, NCT03570892 ; ZUMA-7, NCT03391466). En pleine expansion, tant sur le plan académique qu’industriel, les cellules CAR-T sont déjà en train de modifier en profondeur le domaine de la thérapie cellulaire aux États-Unis. Déclaration de liens d’intérêts : J. Gauthier déclare avoir des activités de recherche dont le financement provient des sociétés Juno Therapeutics et Cellgene. Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.
Références in Refractory Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine. 2017;377:2531-44. [5] Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. Journal of Hematology & Oncology 2018;11:35. [6] Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014;124:188-95. [7] Gauthier J, Turtle CJ. Insights into cytokine release syndrome and neurotoxicity after CD19-specific CAR-T cell therapy. Current Research in Translational Medicine. 2018;66:50-52.
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[8] FDA. Kymriah Package Insert 2018 [Available from: https://www.fda.gov/downloads/UCM573941.pdf. [9] FDA. Yescarta Package Insert 2017 [Available from: https://www.fda.gov/downloads/UCM581226.pdf. [10] Andrews M. Insurers And Government Are Slow To Cover Expensive CAR-T Cancer Therapy. NPR. 2018. [11] ASBMT. CAR-T Therapy Reimbursement Resources 2018 [Available from: https:// www.asbmt.org/practice-resources/ coding-and-reimbursement/car-t-therapy. [12] Gauthier J. Twitter Poll 2018 [Available from: https://twitter.com/drjgauthier/ status/1031654782706929665. [13] CIBMTR to Track Long-Term Outcomes Data for Kymriah® [press release]. 2018.
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[1] Association FD. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) 2018 [Available from: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/REMS/default.htm. [2] Gauthier J, Yakoub-Agha I. Chimeric antigen-receptor T-cell therapy for hematological malignancies and solid tumors: Clinical data to date, current limitations and perspectives. Current Research in Translational Medicine 2017;65:93-102. [3] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018;378:439-48. [4] Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy
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Traitement par cellules CAR-T : état des lieux de leur utilisation aux États-Unis en 2018 Jordan Gauthier Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, États-Unis
Correspondance : Jordan Gauthier [email protected]
Mots clés Revue Thérapie de récepteur antigénique chimérique Hémopathies malignes Tumeurs solides Thérapie adoptive des lymphocytes T Syndrome de libération de cytokines Neurotoxicité Keywords Review Chimeric antigen receptor therapy Hematological malignancies Solid tumors Adoptive t-cell therapy Cytokine release syndrome Neurotoxicity
Résumé Les États-Unis ont été les pionniers depuis les années 80 dans le développement du traitement par lymphocytes T porteurs d’un récepteur chimérique à l’antigène (cellules CAR-T). L’approbation par la Food & Drug Association (FDA) de Kymriah (tisagenlecleucel) en août 2017 a ouvert la voie à la commercialisation des cellules CAR-T aux États-Unis, permettant un accès plus large à ces thérapies innovantes en dehors des essais cliniques. Nous aborderons ici sous un angle pratique les différentes voies d’accès au traitement par cellules CAR-T, mettant en avant les spécificités et complexités propres au système américain.
Abstract CAR-T therapy: current use in the United States in 2018 Treatment with T-cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR T-cell therapy) has been a field of intense research in the United States since the 1980s. The recent approval in August 2017 of Kymriah (tisagenlecleucel) opened the door to broader access to CAR T-cell therapy outside of clinical trials. Here, we aim to give the reader a practical summary of the current practices in the US when considering a patient for CAR T-cell therapy. Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.
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La compagnie pharmaceutique Novartis célébrait en août dernier le premier anniversaire de l’acceptation par la Food & Drug Association (FDA) de Kymriah (tisagenlecleucel), produit de thérapie cellulaire constitué de lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique à l’antigène (chimeric antigen receptor ; cellules CAR-T) dirigés contre l’antigène CD19. Cette étape symbolique a
ouvert aux États-Unis la voie de la commercialisation et permis un accès plus large à ces thérapies innovantes en dehors des essais cliniques. Kymriah a été le premier à en bénéficier en août 2017, rapidement succédé par Yescarta (axicabtagene cicoleucel, Kite Pharma, Gilead) en octobre 2017. L’accès au traitement par des CAR-T commerciaux aux États-Unis répond à des exigences et des régulations spécifiques, dont certaines sont particulières au système de santé américain. Bien que deux produits commerciaux
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Traitement par cellules CAR-T commerciaux : Kymriah et Yescarta Généralités et particularités logistiques Kymriah et Yescarta sont tous les deux des produits de thérapie cellulaire issus de LT autologues obtenus par cytaphérèse. Les deux CAR comportent le même domaine de reconnaissance à l’antigène (FMC63) ciblant l’antigène CD19 et également la chaîne CD3ζ. Le domaine de co-stimulation du CAR diffère entre les deux produits : 4-1BB pour Kymriah, CD28 pour Yescarta. La cinétique d’activation, et ses conséquences – comme le syndrome de relargage cytokinique – pourra ainsi varier d’un produit à l’autre. Un vecteur lentiviral est utilisé pour ces deux produits. Les cellules obtenues par cytaphérèse sont envoyées au centre de production dans le New Jersey (Morry’s Plains) pour Kymriah, en Californie (El Segundo) pour Yescarta. Novartis exige que le produit d’aphérèse soit congelé, alors qu’il devra être envoyé à l’état frais pour Kite Pharma. Selon les données des premiers essais cliniques, une durée d’environ 17 à 22 jours est attendue entre l’envoi du produit de cytaphérèse et la réception des cellules CAR-T dans leur poche cryopréservée. Le produit CAR-T doit répondre à de nombreux critères qualité (release specifications), principalement quant à la viabilité, cellularité et stérilité. Si les spécifications du produit répondent à certains critères dits de sécurité mais pas aux autres critères, il pourra être transfusé seulement après obtention d’une dérogation auprès de la FDA. À ce jour Kymriah et Yescarta peuvent être administrés dans 58 et 62 centres aux États-Unis, respectivement. Ces centres, pour la quasi-totalité des centres académiques déjà accrédités pour la réalisation d’autogreffe et d’allogreffe de moelle, ont fait l’objet d’une formation particulière et d’un audit selon le programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) [1]. Ce programme est une exigence de la FDA pour s’assurer que les centres soient aptes à prendre en charge les toxicités liées aux cellules CAR-T, en particulier le syndrome de relargage cytokinique et la toxicité neurologique.
Données cliniques d’efficacité Seules les études ayant participé à l’acceptation par la FDA des produits Kymriah et Yescarta seront détaillées ici. Une revue complète de la littérature n’est pas l’objet de cette lettre et est disponible ailleurs [2].
Kymriah et leucémie aigue lymphoblastique L’efficacité de Kymriah chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie aigue lymphoblastique (LAL) a été évaluée dans le cadre d’un essai de phase II international multicentrique (ELIANA, NCT02228096). Au moment de la soumission des résultats
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a la FDA, 88 patients avaient été inclus et 68 avaient reçu Kymriah. Les données d’efficacité étaient disponibles chez 63 patients. Neuf pourcent des patients inclus n’ont pas reçu Kymriah en raison d’un échec de fabrication. Le traitement comportait une chimiothérapie de lymphodeplétion par voie intraveineuse (IV ; fludarabine 30 mg/m2 par jour pendant 4 jours et cyclophosphamide 500 mg/ m2 par jour pendant 2 jours), suivie d’une dose unique de Kymriah. Parmi ces 63 patients traités, le pourcentage de patients en RC avec MRD négative était de 83 %. Avec un suivi médian de 4,8 mois après la réponse, la durée médiane de réponse chez les patients en RC n’était pas atteinte. Ces données ont été mises à jour récemment et publiée dans le New England Journal of Medicine [3]. La durée de suivi médiane était de 13 mois et la médiane de survie sans évènement était d’un an.
Kymriah et lymphomes diffus à grandes cellules B L’efficacité et l’innocuité de Kymriah chez des patients atteints de lymphomes diffus a grandes cellules B réfractaires (LDGCB) ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique (JULIET, NCT02445248). Les patients éligibles étaient atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire, ayant reçu au moins 2 lignes de chimiothérapie, comportant du rituximab et une anthracycline, ou ayant récidivé après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La chimiothérapie de lymphodepletion comportait la fludarabine (25 mg/m2 IV tous les jours pendant 3 jours) et le cyclophosphamide (250 mg/m2 IV tous les jours pendant 3 jours à partir de la première dose de fludarabine) ou la bendamustine (90 mg/m2 IV par jour pendant 2 jours), Une chimiothérapie de sauvetage administrée entre la chimiothérapie de lymphodepletion était autorisée pour parvenir à contrôler la maladie. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective selon les critères de Lugano [2014], évalué par un comité d’examen indépendant ainsi que la durée de la réponse. Parmi les 68 patients traités par Kymriah inclus dans cette étude, le taux global de réponses était de 50 % et le taux de RC était 32 %. Après un suivi médian de 9,4 mois, la durée médiane de réponse n’était pas atteinte chez les patients répondeurs. La durée médiane de l’intervalle entre la cytaphérèse et la transfusion de Kymriah était de 113 jours.
Yescarta et lymphomes non-Hodgkiniens agressifs L’essai multicentrique ZUMA-1 a évalué l’efficacité de Yescarta chez l’adulte atteint de lymphome non hodgkinien (LNH) agressif à cellules B en rechute ou réfractaire. Les patients éligibles avaient une pathologie réfractaire à la dernière ligne de traitement ou une rechute dans l’année suivant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La chimiothérapie de lymphodepletion comportait du cyclophosphamide à 500 mg/m2 par voie IV et de la fludarabine à raison de 30 mg/m2/j IV à J-5, à J-3 avant transfusion de Yescarta. Contrastant avec l’essai JULIET utilisant Kymriah, l’administration d’une chimiothérapie de sauvetage entre la cytaphérèse et la transfusion de Yescarta n’était pas autorisée. Yescarta a été administré à 101 patients sur les 111 collectes par cytaphérèse. Une majorité de patients (76 %) étaient atteints d’un LDGCB, 16 %
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CAR-T soient disponibles, une proportion importante de patients reste traitée dans le cadre d’essais thérapeutiques au sein de centres académiques spécialisés. Le lecteur trouvera ici un état des lieux global de l’utilisation des cellules CAR-T aux États-Unis en 2018.
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Traitement par cellules CART-T : états des lieux de leur utilisation aux États-Unis
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J. Gauthier
d’un lymphome folliculaire transformé et 8 % d’un lymphome B primitif du médiastin. Le taux de réponse global (meilleure réponse) était de 72 % (RC : 51 %, réponse partielle : 21 %). À la dernière mise à jour de ces données [4], la durée médiane de réponse était de 11 mois et la durée médiane de survie sans progression était de 5,8 mois. Après un suivi médian de 15 mois, la médiane de survie globale n’était pas atteinte (probabilité de survie globale à 18 mois : 52 %).
Syndrome de relarge cytokinique et toxicité neurologique Deux types de toxicités seront abordés ici, d’une part le syndrome de relargage cytokinique, d’autre part la toxicité neurologique, de loin les plus limitantes et potentiellement responsables de morbimortalité. Bien qu’aucune étude n’ait comparé directement Kymriah à Yescarta et que les différents types de toxicité semblent être similaires, les données des essais ayant contribué à l’acceptation par la FDA suggèrent des différences principalement quant à l’incidence et la sévérité de ces toxicités (on considère sévère un grade ≥ 3 selon les différents systèmes de gradation). Ces différences peuvent être attendues sur la base des données pharmacocinétiques des deux produits en rapport avec leur domaine de co-stimulation du CAR : CD28 pour Yescarta, associé à une cinétique d’expansion plus rapide et plus précoce in vivo, 4-1BB pour Kymriah. Ces comparaisons sont également compliquées par l’utilisation de différentes échelles de gradation de la sévérité : l’échelle de l’université de Pennsylvanie pour Kymriah [5], les critères de Lee et al. pour Yescarta [6]. Les mécanismes incriminés dans le développement de ces toxicités ont été résumés dans une autre publication [7]. Un syndrome de relargage cytokinique s’est développé chez 79 % des patients traités par Kymriah pour LAL dans l’essai ELIANA (grade ≥ 3 : 49 %). Chez les patients atteints de lymphomes, l’incidence de ce syndrome était plus élevée après traitement par Yescarta (94 % ; grade ≥ 3 :13 %) comparé à Kymriah (74 % ; grade ≥ 3 : 23 %). La durée médiane avant de développer ce syndrome était de 3 jours pour Kymriah, 2 jours pour Yescarta. Une toxicité neurologique était observée chez 72 % des patients atteints de LAL (grade ≥ 3 : 21 %). La toxicité neurologique était également un peu plus élevée chez les patients traités par Yescarta (87 %, grade ≥ 3 : 31 %) par rapport à Kymriah (58 %, grade ≥ 3 : 18 %). Devant cette tendance à une incidence plus élevée et des formes de syndrome de relargage cytokine potentiellement plus sévères, il est recommandé que l’administration et la surveillance posttraitement par Yescarta soient hospitalières. Kymriah est utilisé de manière routinière en ambulatoire. Il convient de souligner qu’aucun de ces essais n’était comparatif et que ces différences peuvent simplement refléter des populations de patients sélectionnées ou encore être liées au hasard.
Indications et modalités d’administration
S216
Kymriah est à ce jour le seul produit indiqué aux États-Unis dans la LAL réfractaire chez l’enfant et chez l’adulte jeune jusqu’à 25 ans. Cette indication fut retenue par la FDA après analyse
du protocole ELIANA [3]. Kymriah et Yescarta tous les deux sont indiqués dans certains lymphomes B agressifs (lymphome diffus à grande cellules B de type non otherwise specified, lymphome à B de haut grade, lymphome folliculaire transformé, en échec après deux lignes de traitement). L’indication de Yescarta est étendue aux lymphomes B primitif du médiastin. Les modalités pratiques d’administration spécifiques à chaque produit sont précisées dans un document disponible sur les sites des industriels et de la FDA (« package inserts ») [8,9]. Ces documents renseignent sur le type de lymphodéplétion, prémédications et également sur les effets indésirables. Les effets indésirables graves survenant après traitement par cellules CAR-T commerciaux doivent être déclarés à la FDA.
Prise en charge financière Selon une enquête menée auprès de praticiens prescripteurs de cellules CAR-T commerciales [10], la prise en charge semble être effective par la plupart des compagnies d’assurance privées américaines avec cependant des variations d’une compagnie à l’autre. Pour les patients couverts par le programme Medicaid – couverture social pour les patients aux faibles revenus et/ou en situation de précarité – des refus de prise en charge ont été rapportés par certains pédiatres, bien que cela semble varier selon les états. Selon le même article, le programme Medicare – s’adressant aux patients âgés et/ou porteur d’un handicap – assure désormais la prise en charge de Kymriah et Yescarta. Il persiste cependant des différences de remboursement quant à la prise en charge des patients hospitalisés par rapport aux patients ambulatoires. Au quotidien, ces discussions avec les différents programmes d’assurance santé sont complexes et omniprésentes. Elles peuvent peser lourdement sur les décisions dans le choix d’une thérapeutique plutôt qu’une autre, voire encourager l’inclusion dans un essai thérapeutique. Des discussions ont été initiées entre l’American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) et les institutions gouvernementales afin de clarifier et de faciliter l’accès aux cellules CAR-T pour les patients bénéficiant de Medicaid et Medicare, et pour en modifier la tarification. De nombreux documents décrivant la complexité de la tarification de ces nouvelles thérapies et détaillant les actions actuellement menées par l’ASBMT sont disponible sur le site internet de la société [11].
Traitement par cellules CAR-T dans le cadre d’essai thérapeutiques Au moment de la rédaction de cette revue, 56 essais thérapeutiques étaient ouverts aux inclusions aux États-Unis dont 15 étaient financés par l’industrie selon la base de données du site internet clinicaltrials.gov. Bien que plusieurs produits CAR-T commerciaux soient disponibles, une proportion importante de patients continue à recevoir des cellules CAR-T dans le cadre d’essai thérapeutiques. Un sondage sur le réseau social Twitter rapportait que pour un patient pouvant recevoir un produit CAR-T commercial, 50 % privilégieraient tout de même l’inclusion
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dans un essai thérapeutique [12]. Les centres pionniers dans le domaine des cellules CAR-T ayant le plus d’expérience sont le National Institute of Health (Bethesda), le Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle), l’université de Pennsylvanie (Philadelphie), la Baylor School of Medicine (Houston), le MD Anderson Cancer Center (Houston) et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New-York). Actuellement ces essais pourront être soit des essais industriels multicentriques, soit des phases précoces académiques, fréquemment avec des partenariats avec l’industrie, testant de nouveaux designs de CAR (3e et 4e génération), des combinaisons avec d’autres médicaments immunomodulateurs, ou bien encore de nouvelles cibles antigéniques. Actuellement au Fred Hutchinson Cancer Research Center sept essais thérapeutiques de phase I/II testant différents types de cellules CAR-T sont ouverts pour des patients atteints d’hémopathies réfractaires ou de cancers solides. Il faut noter que de multiples collaborations entre les centres de recherche et les compagnies pharmaceutiques se sont établies : Juno Therapeutics/Cellgene avec le Fred Hutchinson Cancer Research Center et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NCI et Kite Pharma/Gilead, l’université de Pennsylvanie et Novartis.
Groupes coopérateurs et recommandations Bien que des recommandations locales spécifiques à chaque centre académique existent, la communauté américaine des thérapeutes cellulaires s’est rapidement réunie pour discuter d’un consensus, particulièrement pour clarifier la gradation de la sévérité du syndrome de relargage cytokinique [6]. Ce premier travail, associé à l’expérience des premiers essais thérapeutiques, ont servi de fondation à la rédaction d’une liste de recommandations émanant du groupe de travail CARTOX de l’ASBMT, visant à clarifier et harmoniser la prise en charge du syndrome de relargage cytokinique et de la toxicité neurologique
liés aux cellules CAR-T. Le programme d’accréditation FACT propose également des recommandations ayant les mêmes objets. Toutes ces recommandations soulignent la nécessité d’une équipe médicale spécialisée dans la prise en charge de la toxicité des cellules CAR-T, et d’une collaboration parfaite avec l’équipe de réanimation. Enfin, le Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sera l’organisme responsable au États-Unis du recueil de données concernant le suivi à long terme des patients traités par Kymriah [13].
Article
Traitement par cellules CART-T : états des lieux de leur utilisation aux États-Unis
Conclusion Plusieurs options sont disponibles aux États-Unis pour accéder au traitement par cellules CAR-T : d’une part des CAR-T commerciaux anti-CD19 (Kymriah, Yescarta) récemment approuvé par la FDA, d’autre part dans le cadre d’essais thérapeutiques (phases précoces ou essais industriels multicentriques). Le traitement par cellules CAR-T peut s’envisager au sein de centres spécialisés accrédités par les programmes FACT et REMS, ce dernier étant spécifique de chaque produit. Il est aisé d’envisager dans un futur proche l’approbation par la FDA d’autres produits CAR-T, par exemple JCAR017 (Juno Therapeutics) pour le lymphome agressif réfractaire, ou bb2121 (Cellgene) dans le myélome. Plusieurs essais de phase 3 en cours, permettront sans doute de repositionner les cellules CAR-T par rapport à l’utilisation de l’autogreffe dans le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B (BELINDA, NCT03570892 ; ZUMA-7, NCT03391466). En pleine expansion, tant sur le plan académique qu’industriel, les cellules CAR-T sont déjà en train de modifier en profondeur le domaine de la thérapie cellulaire aux États-Unis. Déclaration de liens d’intérêts : J. Gauthier déclare avoir des activités de recherche dont le financement provient des sociétés Juno Therapeutics et Cellgene. Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.
Références in Refractory Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine. 2017;377:2531-44. [5] Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. Journal of Hematology & Oncology 2018;11:35. [6] Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014;124:188-95. [7] Gauthier J, Turtle CJ. Insights into cytokine release syndrome and neurotoxicity after CD19-specific CAR-T cell therapy. Current Research in Translational Medicine. 2018;66:50-52.
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[8] FDA. Kymriah Package Insert 2018 [Available from: https://www.fda.gov/downloads/UCM573941.pdf. [9] FDA. Yescarta Package Insert 2017 [Available from: https://www.fda.gov/downloads/UCM581226.pdf. [10] Andrews M. Insurers And Government Are Slow To Cover Expensive CAR-T Cancer Therapy. NPR. 2018. [11] ASBMT. CAR-T Therapy Reimbursement Resources 2018 [Available from: https:// www.asbmt.org/practice-resources/ coding-and-reimbursement/car-t-therapy. [12] Gauthier J. Twitter Poll 2018 [Available from: https://twitter.com/drjgauthier/ status/1031654782706929665. [13] CIBMTR to Track Long-Term Outcomes Data for Kymriah® [press release]. 2018.
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[1] Association FD. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) 2018 [Available from: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/REMS/default.htm. [2] Gauthier J, Yakoub-Agha I. Chimeric antigen-receptor T-cell therapy for hematological malignancies and solid tumors: Clinical data to date, current limitations and perspectives. Current Research in Translational Medicine 2017;65:93-102. [3] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2018;378:439-48. [4] Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy