Traitements et arbre décisionnel en pathologie neurologique anté- et périnatale

174s

Seance simultanee : Neonatologie

hydrocephalique, destructive et hydrocephalique, malformative, malfonnative et hydrocephalique.

REFERENCES GirardNJ, Raybaud CA.InvivoMRIoffetalbraincellular migration. J Comput Assist Tomogr 1992 ;16 : 265-7

2 Girard N, Raybaud C, D'ErcoleC, et al. In vivo MR imagingof the fetal brain. Neuroradiology 1993 ;35 : 431-6 3 GirardN, Raybaud C,Poncet M.InvivoMRstudyofbrainmaturation in normal fetuses. AJNR 1995 ;16 : 407-13 4 D'Ercole C, Girard N, Boubli L, et aI. Prenatal diagnosis of fetal cerebral abnormalities by ultrasonography and magnetic resonance imaging. Eur J ObstetGynecol Reprod Bioi 1993; 50: 177-84 5 Keeney SE, AdcockEW, McArdle CB. Prospective observations of 100high-riskneonates by high-field (1.5 Tesla) magnetic resonance imagingof thecentralnervous system. I.Intraventricular and extracerebrallesions. Pediatrics 1991 ; 87: 421-30 6 Keeney SE, AdcockEW, McArdle ca. Prospective observations of 100high-riskneonates by high-field (1.5 Tesla) magnetic resonance imaging of the central nervous system. II. Lesions associated with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 1991; 87: 431-8 7 BarkovichJA, HallamD. Neuroimaging in perinatal hypoxic-ischemic injury.MRDDResRev 1997 ; 3 : 28-41 8 CowanFM, PennockJM, Hanrahan JD, et aI.Early derection of cerebral infarction and hypoxic ischemic encephalopathy in neonates using diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Neuropediatries 1994 ; 25 : 172-5 9 Kuenzle C, Baenziger 0, Martin E, et al. Prognostic value of early MRimaginginterminfants withsevere perinatal asphyxia. Pediatrics 1994; 25: 191-200 10 Sugahara T, Korogi Y, Hirai T, et al. Comparaison of Haste and segmented-HASTE sequences witha T2-weighted fastspin-echosequence in the screening evaluation of the brain. AJR 1997 ; 169 : 1401-10 I I YakovlevPI, LecoursA. Themyelogenetic cyclesof regional maturationof thebrain.In:Minkowski A,ed. Regional development of the brain in earlylife. Oxford: Blackwell; 1967. P 3-70 12 Norton WT. Formation, structure and biochernystry of myelin. In: Siegel GJ, WayneAR,AgranoffBW, Katzman R, eds. BasicNeurochemistry. Boston:LittleBrown Co; 1981. p 63-92

13 HolmesGL. Morphological andphysiological maturation of the brain in the neonateandyoungchild. J ClinNeurophysiol 1986; 3 : 209-38 14 Mickel HS, Gilles FH. Changes in glial cells during human telencephalicmyelinogenesis. Brain 1970; 93: 337-46 15 BrodyBA, KinneyHC, Klornan AS, GillesFH. Sequenceof central nervous systemmyelination in humaninfancyI: Anautopsystudy of myelination. J Neuropathol Exp Neurol1987 ; 46 : 283-301 16 Barkovich AJ, KyosBO,JacksonDE,et al.Normalmaturation of the neonatal and infant brains: MR imaging at 1.5T. Radiology 1988 ; 166: 173-80 17 GirardN, Raybaud C, DuLac P. MRI study of brain myelination. J Neuroradiol1991 ; 18: 291-307 18 ValkJ, Van der KnaupMS. Magnetic resonance of myelin, myelinationandmyelination disorders. 2nded. Berlin: Springer-Verlag, 1995 19 FralixTA,CecklerTL,WolffSD,et al. Lipidbilayerandwaterproton magnetization transfer: effectof cholesterol. Magn ResonMed 1991 ; 18: 214-33 20 Koenig SH. Cholesterol of myelin is the determinant of gray-white contrastin MRIof the brain. Magn Reson Med 1991 ; 20 ; 285-91 21 Wolff SD, Balaban RS. Magnetization transfer contrast(MTC) and tissue water proton relaxation in vivo. Magn Reson Med 1989 ; 10: 135-44 22 Koenig SH, Brown III RD, Spiller M, et al, Relaxometry of brain: why white matterappears bright in MRI? Magn Reson Med 1990; 14: 482-95 23 Kucharczyk W, MacDonald PM, Stanisz OJ, et al, Relaxivity and magnetization transferof white matterlipidsat MR imaging: Importanceof cerebrosides and pH. Radiology 1994 ; 192: 521-9 24 Girard N, Millet V, BartoliJM, et a!. Prognostic value of magnetic resonance imaging at 3 to 6 months corrected chronological age in infants who suffered perinatal neurologic insult. lilt J Neuroradiol 1997; 3 : 57-67 25 Barkovich AJ, Truwit CL. Brain damage from perinatal asphyxia: Correlation of MR findings with gestational age. AJNR 1990 ; 13 : 67-78 26 Gilles FH, Shankle W, Dooling EC. Myelinated tracts: growth patterns. In: Gilles FH, Leviton A, Dooling EC, eds. The developping human brain growth and epidemiologic neuropathology. Boston: John WrightPSG Inc; 1983. p 117-83 27 LarrocheJe. Development of the centralnervous system. In: Larroche JC, ed. Developmental pathology of the neonate. Amsterdam: ElsevierlNorth-Holland Biomedical Press: 1977. p 319-53

Traitements et arbre decislonnel en pathologie neurologique ante- et perinatale S Marret', D Eurin-, C Vanhulle-, V Brossard', LMarpeau3, C Fessard' I Service de medecine neonatale, 2 servicede radiopediatrie, 3 service d'obstetrique, hiipitalCharles-Nicolle, CHUde Rauen, 1, rue Germont, 76000 Rauen, France

Le diagnostic prenatal des troubles du developpement du systeme nerveux, qu'ils soient genetiques ou acquis, est de plus en plus frequent grace aux prcgres des techniques echographiques eta l'experience acquise par ceux qui la pratiquent. Le champ des anomalies diagnostiquees s'etend rapidement, alors que les perspectives therapeutiques ne progressent que lentement. Porter un pronostic precis de « qualite de vie» en termes d'incapacite mentale,

motrice ou sensorieIIe reste sou vent difficile. La seule approche pronostique possible est Ie plus souvent fondee sur une estimation approximative de risques de handicap d' origine cerebrale. Cependant, l' acceptation du risque et la graduation de ces handicaps restent tres subjectives, a I'origine de pratiques tres heterogenes en matiere dinterruption de grossesse pour motif medical (IMO) et de discussions ethiques. Le traitement curatif par la therapie

Seance simultanee : Neonatologie

genique et la neuroprotection est encore du domaine de la recherche et les meilleures possibilites therapeutiques restent preventives. L' observation du foetus est essentieIle, car les lesions cerebrales it l'origine des handicaps de l'enfant sont anteou perinatales dans 90 % des cas. Malgre les progres faits dans la surveillance des grossesses et la prise en charge des nouveau-nes ala naissance, le taux de handicaps d'origine cerebrale reste stable chez les enfants nes it terme et aurait tendance remonter chez les enfants nes prematures dans plusieurs pays europeens [1]. La comprehension des mecanismes et une meilleure connaissance du pronostic passent par l' observation en imagerie du foetus, le depistage, voire Ie suivi, de certaines anomalies identifiables, les etudes epidemiologiques et la tenue de registres des handicaps d' origine cerebrale,

a

LE DEVELOPPEMENT CEREBRAL NORMAL ET SES TROUBLES Le developpement normal du cerveau est un long processus qui commence des Ie debut de la grossesse et se poursuit au-dela de la naissance [2, 3]. 11 est caracterise par l'expression transitoire d'un programme genetique de croissance, module par des facteurs de l'environnement dont certains ont une influence positive et d'autres negative. Ainsi peutil etre considere comme Ie resultat de l'expression des genes controlant ses diverses composantes (mise en place du tube neural, proliferation des neurones et des cellules gliales, taille et type des neurones, mort cellulaire programmee, interactions neuroneslglie, synaptogenese, stabilisation des synapses et myelinisation) et de leur interrelation etroite avec Ia matriee extracellulaire, les facteurs de croissance d'origine placentomaternelle ou fcetale, des hormones, et certains neurotransmetteurs et/ou leurs recepteurs qui jouent Ie role de morphogenes, Les anomalies du developpement cerebral revelees par I' echographie sont soit des malformations, soit des processus clastiques. Les malformations sont secondaires a un arret ou une anomalie de I' ontogenese cerebrale et peuvent etre liees it un defaut du programme genetique (anomalie d'un chromosome, d'un seul ou de plusieurs genes) ou it des agressions exogenes qui le perturbent, Lorsqu'elles surviennent plus tardivement, apres la fin de la mise en place des neurones (vers 24 semaines d'age gestationnel), elles entrainent essentiellernent des processus destructifs. Certains facteurs de I' environnement interviennent precocement certaines etapes du developpement (carence en acide folique, inhibiteur de la synthese du cholesterol) [4, 5]. D' autres tels que l'alcool, la cocaine, I' acide isoretinoique ou les facteurs excitotoxiques peuvent avoir une action deletere sur plusieurs etapes du developpement cerebral [6]. Leurs effets sont alors variables selon Ie stade du developpement et de la maturation fonctionnelle des cellules

a

a

l75s

neurales (neurones et glie). L'aleool, les infections de la grossesse et I'hypoxie-ischemie sont les facteurs de I' en vironnement les plus frequemment impliques dans les troubles du developpement, L'alcool peut ainsi etre responsabl e de malformations cerebral e s diverses : une microcephalie par inhibition de la neurogenese et/ou augmentation de la mort cellulaire prcgrarnmee, des heterotopies ou des ectopies neuronales par defaut de migration, ou une agenesie du corps calleux [7]. Sous I'effet de facteurs excitotoxiques tels qu 'une infection, une hypoxo-ischemie ou certaines maladies metaboliques (leucinose, acidurie glutarique de type II, etc), diverses anomalies du developpement peuvent s'observer : arrets migratoires (lissencephalies, heterotopies neuronales), polymicrogyries, dysgenesies du corps calleux, voire de veritables processus destructifs tels qu 'une porencephalie, une leucomalacie periventriculaire ou un accident vasculaire cortico-sous-cortical.

LE DEPISTAGE ANTENATAL DES MALFORMATIONS CEREBRALES PRECOCES [8] Certaines malformations cerebrales decouvertes precocement ont un pronostic neurologique et vital defavorable dans les premieres semaines de vie, justifiant de proposer une IMG. C'est Ie cas de I'anencephalie, de l'holoprosencephalic alobaire, voire d'une hydrocephalic precoce. D'autres anomalies de fermeture du tube neural ont un pronostic spontanement moins severe. Le pronostic d'une encephalocele est variable selon sa localisation et le volume de la masse cerebrale qu'elle contient ; il est tres mauvais quand elle est occipitoparietale ou en cas de malformations associees (hydrocephalic du syndrome de Walker, malformation de Dandy-Walker, polydactylie ou rein polykystique du syndrome de Meckel-Gruber). Les spina bifid a sont responsables de troubles sensitivomoteurs, sphincteriens et orthopediques plus ou moins importants en fonction de leur topographie et de troubles cognitifs d'autant plus nets que l'hydrocephalie associee it une malformation d' Amold-Chiari est importante [9]. Le retentissement fonctionnel et neuropsychique a distance est tel qu'il y a un quasi-consens us en France pour proposer I'IMG, sauf peut-etre dans les formes sacrees, Dans 15 % des cas, des facteurs genetiques (trisomie 18, triploidie, etc), maternels (diabete) ou teratogenes (acide retinoique, carbarnazepine, acide valproique dans certaines etudes) peuvent expIiquer ce defaut de fermeture du tube neural. Dans 85 % des cas, il y a une predisposition genetique a l'origine des troubles, dont l'expression est favorisee par une carence nutritionnelle en acide folique. Une supplementation en acide folique commencee dans le mois precedant la fecondation (4 mg/j) permet alors de reduire Ie risque de recidive de spina bifida. Une supplementation

176s

Seancesirnultanee : Neonatologie

systematique en acide folique (400 a 800 ~g/j) chez toute femme en age de procreer est meme proposee par certains [4].

LE nEPISTAGE ANTENATAL DES ANOMALIESTARDIVES Pour les anomalies decouvertes dans la seconde moitie de la grossesse, I' echographie comporte des risques d' erreurs diagnostiques, surtout en fin de grossesse. Elles justifient une expertise morphologique complete pour rechercher des malformations associees et des calcifications (temoins de fcetopathie). II est egalement important de depister des troubles de la motilite fcetale (immobilisrne, malpositions distales fixees) et d'interpreter un eventuel hydramnios comme pouvant reiever de troubles de la deglutition. I1s temoigneraient d'une paralysie d' origine centrale ou peripherique par atteinte de la corne anterieure de la moelle ou d'une myopathie. En fin de grossesse, l'imagerie en resonance magnetique nucleaire (lRM) trouve sa place pour preciser au mieux la malformation. La pratique d' un caryotype ou d'examens virologiques par amnio- et/ou cordocentese permet parfois de preciser l'etiologie et Ie pronostic. En cas de consanguinite ou d'antecedents familiaux evocateurs, il faut evoquer la possibilite d'une maladie metabolique.

Les microcephalies [10] Le diagnostic antenatal en est difficile, souvent tardif, evoque sur la constatation iterative de mensurations deviantes des parametres de la croissance cranienne (~ 3 DS, diametres biparietal et fronto-occipital, perimetre cranien et hauteur) contrastant avec des mensurations normales du diametre abdominal transverse et de la longueur du femur. Tout en confirmant Ie diagnostic, I'IRM peut en preciser la nature. Certaines microcephalies sont developpementales par anomalie de la proliferation cellulaire, de la lamination au de la migration. Elles peuvent etre genetiquement determinees (microcerveau, microcephalia vera, lissencephalie, syndrome de Zelleweger, syndrome de Bloom ou de Srnith-Lemli-Opitz, trisomie 13 au 18, etc), ou liees aun facteur d' environnement (radiations ionisantes, hyperphenylalaninemie maternelle, alcoolisme, intoxication mercurielle, etc). D' autres sont plus tardives, liees a des infections (cytomegalovirus par exemple) et/ou ades troubles de perfusion-hypoxie du cerveau fcetal (collapsus maternel, intoxication par I'oxyde de carbone, etc), entrainant une polymicrogyrie par atteinte selective de la cinquieme couche neuronale (entre 18 et 24 semaines) ou une hydranencephalie en cas d'atteinte globale. Quelle qu'en soit la cause, Ie pronostic global est severe, avec une insuffisance mentale, voire une epilepsie ou des troubles du developpement moteur.

Les agenesies du corps calleux (ACC) Leur diagnostic antenatal repose sur la constatation d'un ecartement des comes frontales des ventricules lateraux et d'une dilatation des comes occipitales. L'imagerie permet d' obtenir une image directe du corps calleux et de poser le diagnostic d' agenesie partiel1e. Certains facteurs sont de mauvais pronostic [11] : microcephalic, malformations cerebrales, ACC partielle, fcetopathie alcoolique, anomalie autosomique, maladie metabolique. A l'inverse, un perimetre cranien normal, une ACC isolee et complete seraient des criteres de meilleur pronostic [12].

Les dilatations ventriculaires CDV) et hydrocephalies Les DV passives ou actives, uni- ou bilaterales, sont aisement diagnostiquees par l'echographie antenatale. El1es imposent en particulier la recherche de spina bifid a et de pouces adducti, d'une anomalie autosomique et d'une fcetopathie infectieuse (toxoplasmose, cytomegalovirus, parvovirus, voire oreillons en cas de dilatation ventriculaire evolutive avec stenose de I'aqueduc de Sylvius). En l'absence d'autre etiologie, une thrornbopenie fcetale temoignant d'une allo-irnmunisation plaquettaire doit etre envisagee, surtout s'il y a des arguments pour une hydrocephalic posthemorragique, avec une image de reaction ependymaire, voire de caillots intraventriculaires. En fin de grossesse, I'IRM permet de confirmer l'etendue des anomalies, de diagnostiguer des troubles de la migration et de la giration ou de con firmer l'existence d'une hemorragie. Le pronostic est difficile. II est generalement mauvais en cas d' anomalies malformatives associees, Si la DV est apparemment lsolee, le pronostic est variable. Lorsque la DV isolee reste moderee (diametre du ventricule lateral compris entre 10 et 15 mm) et stable a plusieurs examens, voire meme regresse, il est alors globalement favorable (environ 84 % des cas) [13]. Pour certains, lorsque la DV est unilaterale et stable, Ie pronostic est meilleur. Cependant, Ie pronostic des hydrocephalies isolees (stenose de I'aquedue, hydrocephalic comrnunicante, etc) est des plus variables [14] ; l'age gestationnel au moment du diagnostic est un element du pronostic : il est tres defavorable au 2" trimestre et serait meil1eur ensuite. II est alors necessaire d'etablir une surveillance echographique reguliere pour pouvoir accepter une naissance prernaturee par cesarienne si la DV devient importante. Un consensus existe actuellement sur l'absence dinteret d'une derivation ventriculoamniotique in utero.

Les images de kyste Le diagnostic antenatal de cavite unilaterale est generalement aise, Cependant, faire la distinction entre kyste arachnoidien et porencephalie localisee, voire schizencephalie,

177s

Seancesimultanee : Neonatologie

est plus difficile. L'IRM permet d'affiner le diagnostic. Le pronostic du kyste arachnoidien est en regie excellent. Celui d'une porencephalie est plus variable, car cette lesion c1astique secondaire a une hemorragie ou a une ischemie focale peut n'etre que la partie visible d'un degat cerebral plus etendu. Le risque d'hemiparesie ou de troubles visueIs est en effet important. Les schizencephalies peuvent etre confondues avec un kyste arachnoidien lorsqu'en echographie la fente n'est pas visible. Elles surviennent plus precocement dans le deroulement de la grossesse et ont un pronostic d' autant plus severe que la fente est bilaterale [15].

Les anomalies de la Fosse posterieure Leur detection est facile, surtout dans les formes kystiques. Plusieurs cas rapportes sintegrent dans Ie cadre d'un syndrome sporadique de Dandy-Walker ou d'un variant de Dandy-Walker [16]. Les syndromes genetiques avec aplasie vermienne (syndromes de Joubert, de Walker- Warburg, d'hypoglycosylation des proteines, etc) sont plus rares. Le pronostic mental est d'autant plus mediocre qu'il y a d'autres anomalies cerebrales associees, une DV sus-jacente ou une aberration chromosomique. Une insuffisance men tale est constatee dans environ 50 % des cas de syndrome de Dandy-Walker [16]. L'« anevrisme » de I'ampoule de Galien Il est alsement diagnostique devant I' association d' une image liquidienne « en forme de raquette », situee en arriere du troisierne ventricule [17]. Le pronostic est tres severe en cas d'insuffisance cardiaque chez le fcetus, ternoignant de I'importance des phenomenes de vol vasculaire et du risque eleve d' atteinte ischemique du parenchyme cerebral periventriculaire.

Les tumeurs intracraniennes [14] Exceptionnelles, il s'agit Ie plus souvent de teratome ou de papillome des plexus choroides. LES LESIONS CEREBRALES PERINATALES

Les leucomalacies periventriculaires de la substance blanche (LMPV) Chez le grand premature, elles sont le plus sou vent diagnostiquees apres la naissance. II est possible qu'elles trouvent leur origine dans des evenements intervenant avant la naissance (chorioamniotite, infection maternelle, syndrome transfuseur-transfuse, jumeau evanescent, metrorragies du 2° et 3° trirnestre, deficits en facteurs hormonaux, etc) et qu'elles resultent de l'Intervention de plusieurs

facteurs declenchant une cascade excitotoxique sur une substance blanche particulierement vulnerable a ce stade de developpement [1]. Leur pronostic est difficile aetablir. On considere generalernent que I' extension parieto-occipitale et bilaterale de kystes de plus de 3 mm de diametre est un facteur de risque eleve d'infirmite motrice d'origine cerebrale [18]. Le traitement antibiotique des infections bacteriennes maternelles, dans les ruptures prematurees des membranes, voire devant toute menace d'accouchement premature, pourrait diminuer leur frequence [19]. A partir des possibilites de neuroprotection envisageables [18], des etudes sont en cours pour tester I'interet preventif de l' administration antenatale de sulfate de magnesium (substance antagoniste de la cascade excitotoxique) a la mere, en cas d'imminence de naissance prematuree. L' effet des corticoides en antenatal est controverse, bien qu'une etude recente semble montrer une diminution de l'incidence des LMPV [20]. Le meilleur traitement de ces lesions perinatales reside dans la prevention de la grande prematurite par Ia recherche des le debut de la grossesse de facteurs de risque et Ie soutien psychologique de Ia mere [21].

Les hemorragies du parenchyme periventricuiaire/intraventriculaire [14] Leur grande frequence chez Ie grand premature a ete reduite par I'utilisation de corticoides en antenatal dans les menaces d'accouchement premature. Elles peuvent survenir avant la naissance, meme aterme, et doivent faire rechercher un trouble de l'hemostase, une thrombopenie fcetale par allo-immunisation ou des elements en faveur d'une hypoxo-ischemie. Le pronostic est fonction de l'etendue des lesions cerebrales.

L'hypoxo-ischemie Bile est un facteur d' environnement important responsable de diverses lesions foeales antenatales deja evoquees (porencephalie, polymicrogyrie, etc), de LMPV chez Ie premature comme de necroses neuronales etendues observees dans l'asphyxie du nouveau-ne a terme et initiees dans les heures, voire les jours, precedent I'accouchement. La surveillance rapprochee des grossesses 11 risque d'hypoxo-ischemic, telles que les grossesses gemellaires monochoriales ou cornpliquees d'un retard de croissance intra-uterin, est une mesure de prevention importante. CONCLUSION En pathologie neurologique antenatale au perinatale, Ia prevention est le seul traitement efficace. II faudrait developper une politique incitative de prise en charge periconceptionnelle visant areduire, voire asupprimer, lesfacteurs

178s

Seance sirnultanee : Neonatologie Anomalie cerebrate

+

Expertise echographique (:loRMN cerebrale 3" trimestre)

Malformations assoclees ?

Comportement festal? - Motricile (immobillsme? malposition flxee?) - Deglutition (hydramnlos?)

Enquete etlologlque crtentse (Caryotype festal, enquete vlrologlque maternofestale...)

- Syndrome genellqueIdentlfle - Aberration chromosomlque -Infection ...

Anomalie cerebrale Isolee Enquele negative

Deficience - lncapache ? Avecqueldegred'incertitude ?

Acceptabillte d'unhandicap?

3 ATTITUDES

Decision de nalssance prematuree dansun but curallfou preventif

Nalssance 11 terme Amorcede prise en chargede la famille

Fig 1. Demarche decisionnelle antenatale devant une anomalie cerebrale,

d'environnement toxiques (alcool, medications antiepileptiques, cocaine, equilibration du diabete, carence en acide folique, etc) et de depistage des facteurs de risque de la grande prematurite. Face aune malformation ou une lesion cerebrale diagnostiquee en antenatal, aucune attitude valable du point de vue ethique ne peut etre systematique, si bien qu' un arbre decisionnel precis est impossible aetablir (figure 1). Les rares etudes epidemiologiques dont nous disposons ne fournissent que quelques reperes pour orienter la concertation des divers membres de l'equipe pluridisciplinaire de medecine fcetale. La prise de decision ultime revient a l' obstetricien lors de I'entretien avec les parents de I'enfant, en prenant en compte chaque situation individuelle dans son contexte familial, socioculturel et religieux. Le role du pediatre au sein de cette equipe pluridisciplinaire est essentiel, du fait de l'experience qu'il a acquise lors du suivi d'enfants presentant de tels troubles du developpernent cerebral.

REFERENCES

2

3

4 5 6

7

Visser GH, Narayan H. The problem of increasing severe neurological morbidity in newborn infants: where should be the focus be? Prenatal Neonatal Med 1996 ; I : 12-5 Marret S, Zupan V, Gressens P, Lagercrantz H, Evrard P. Les leucomalacies periventriculaires. Aspects histologiques er etiopathogeniques. Arch Pedlatr 1998 ; 5 (sous presse) Evrard P, Miladi N, Bonnier C, Gressens P. Normal and abnormal development of the brain. In: Rapin I, Segalowitz SJ, eds. Handbook ofneurophysiology, vol6 : Child neuropsychology. Amsterdam: Plenum press; 1988.p 1- 34 Cornite de nutrition de la Societe francaise de Pediatrie, Acide folique et grossesse. Arch Pediatr 1995 ; 2 : 173-81 CondorcetJP. Cholesterol et maturation autoproteolytique des proteines hedgehog. Medecine/Sciences 1997; 13 : 229-31 Swayze VW, Johnson VP, Hanson et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics 1997 ; 99 : 232·40 Evrard P, Marret S, Gressens P. Environmental and genetic determinants of neural migration and postmigratory survival. Acta Paediatr Scand 1997; (suppI422) : 20-6

Seancesimultanee : Neonatologie 8 Dulac 0, Sejean S, Robain 0, Diebler C. Diagnostic precoce des malformations cerebrates, Arch Fr Pediatr 1986 ; 43: 205·10 9 Seller MJ. Risks in spina bifida. Dev Med Child Neurol1994 ; 36 : 1021·5 10 Evrard P, Belpaire MC, Boog G, Elkhazen N. Gadineux JL, Le Marec B et al. Apport de I'echoromographie Ii la neurologie prenatale. Resultatsd'une etudemulticentrique organiseepar laSNI. J Fr Echograph 1985 ; 2: 123-6

II Marret S, Leret N, Vanhulle C, Fessard C. Les agenesies du corps calleux. La serie rouennaise. Communication aux Joumees Francophonesde Rechercheen Neonatalogie. Nantes. Decernbre 1997. Arch Pediatr 1998 ; 5 : (sous presse) 12 Gupta J, Liliford R. Assessementand management of fetal agenesis of the corpus callosum. Prenat Diagn 1995 ; 15 : 301-12 13 Gupta J, Bryce FC, Liliford R. Management of apparently isolated fetal ventriculomegaly. Obstet Gynecol Survey 1994 ; 49 : 716-2 I 14 Volpe JJ. Neurology of the newborn. 3rd ed, Philadelphia: Saunders; 1995 15 Packard A, Miller VS, Delgado MR.Schizencephaly: correlations of clinicaland radiologic features. Neurology 1997 ; 48: 1427-34

179s

16 BlazerS, BerantM, Sujov PO, ZimmerEZ, Bronshtein M. Prenatal sonographic diagnosis of vermal agenesis. PrenatDiagn 1997 ; 17 : 907-11 17 Brunelle F. Arteriovenous malformation of theveinofGalen in children. PediatrRadio11997; 27: 501·13

18 MarretS, ZupanV,Gressens P, Lagercrantz H,EvrardP, Les leucomalacies periventriculaires et la neuroprotection. Diagnostic, sequelles et prevention. Arch Pediatr 1998 ; 5 : (souspresse) 19 MercerBM,Miodovnik M,Thurnau, Goldenberg RL,DilS AF,Ramsey RDet al.Antibiotic therapy forreduction ofinfantmortality after pretermpremature rupture of the membranes. A randomized controlled trial. JAMA 1997 ; 278 : 989-95 20 Salokorpi T, Sajaniemi N, Hlillback H, Karl A,RitaH,von WendtL, Randomized studyoftheeffectof antenatal dexamethasone ongrowth and development of premature children at the corrected age of two years. Acta PaedlatrScand 1997,. 86 : 294-8 21 Mamelle N,Segueilla M, MunozF,Berland M.Prevention ofpreterm birth in patients with symptoms of preterm labor, The benefits of psychologic support. Am J ObstetGynecol 1997 ; 177: 947-52

Apports et espoirs de la genetique moleculaire au diagnostic en neurologie perinatale M Mathieu Unite de genetiqlleclinique, service de pedunrie I, CHU Nord Amiens, 80054Amiens cedex 1, France

Grace au progres de I'echographie, la recherche d'une atteinte feetale est devenue un souci constant du diagnostic antenatal. En ce qui concerne les anomaliesneurolcgiques, Ie diagnostic et l'evaluation du pronostic sont relativement aises devant certaines malformations severes et generalement isolees telles que les anomalies de fermeture du tube neural ou lorsqu'il existe des antecedentsfamiliaux. II n' en est pas de meme en cas de decouvertefortuited'une hydrocephalie au d'une agenesie du corps calleux qui temoigne souvent d'une anomalie cerebrale grave ou d'une association syndromique pas toujours evidentes en echographie. La certitude dudiagnostic et du caracterehereditaireau non n' est habituellement obtenue qu' apres la naissanceau ala suite des examens realises sur le fretus apres interruption therapeutique de grossesse. Cela explique l'importance de la biologic moleculaire qui est, dans la plupart des affections neurologiques, Ie seul moyen d'etablir un diagnostic antenatal fiable. APPORT DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE ET TECHNIQUES DE PRELEVEMENT

La neurologieprenatalea beneficie,dans un premiertemps, des programmes de cartographie humaine localisant un gene par rapport a des marqueurs balisant l'ensemble du genome [1], puis de I'identification du gene concerneet de ses mutations. Bien qu'encore limite compte tenu de la gravite de ces anomalies neurologiques, l'apport de la

biologie moleculaire peut maintenant permettre, en cas d'antecedents familiaux, Ie diagnostic precoce et fiable de certaines affections dont Ie gene est localisede facon precise ou dont les mutations responsables sontconnues [2]. La technique consiste alors a prelever, chez la femme enceinte de 10 a 12 semaines d'amenorrhee, un fragment de trophoblaste et aextrairel'ADNdes cellules fcetales. La techniquedirecteparamplification genique (PCR), quipermet l'amplification des fragments d' ADN concernes [3], au I'etude indirecte a I'aide de marqueurs microsatellites lies au locus morbide, conviennent bien au diagnostic antenatal.car elles ne necessitent que tres peu d' ADN et les resultats peuvent etre rapidement obtenus. C'est le cas du diagnostic antenatal de I'amyotrophie spinale anterieure de type I au maladie de Werdnig-Hoffmann, pour l'instant incurable et d' evolution rapidement fatale la 1re annee de vie: sans faire appela des analyses genetiques complexes, I'anomalie du gene SMN [4] peut etre demontree rapidement par PCR, 98 % des mutations etant situees au niveau des exons 7 et 8 du gene. La forme severe perinatale de myotonie de Steinertavec hypotonie majeure, detresserespiratoireet retardmentalen cas de surviecorrespond presque exclusivement a une transmission maternelle. L'expansion des triplets CTG est importante et aisee a reconnaitre. De5 a35dans la population nonnale, eUe peut atteindre 2 000 a 3 000 dans les formes neonatales [5]. Nous ne pouvonsenvisagerici toutes les affections aparticipation neurologique, malformatives (syndrome de