Trastornos del movimiento II: otros síndromes parkinsonianos

ACTUALIZACIÓN

Trastornos del movimiento II: otros síndromes parkinsonianos F.J. Jiménez-Jiméneza,b, H. Alonso-Navarroa, M.R. Luquin Piudoc y J.A. Burguera Hernándezd a

Sección de Neurología. Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid. España. bDepartamento de MedicinaNeurología. Hospital Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. cServicio de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. España. dServicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Parkinsonismos secundarios

En este artículo se realiza una actualización de los aspectos epidemiológicos, neuropatológicos, neuroquímicos, etiopatogénicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de los principales síndromes parkinsonianos (con excepción de la enfermedad de Parkinson), incluidos el parkinsonismo inducido por fármacos, el parkinsonismo postencefalítico vascular, la parálisis supranuclear progresiva, las atrofias multisistémicas, la degeneración corticobasal y la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos.

- Parkinsonismos-plus - Parálisis supranuclear progresiva - Atrofia multisistémica - Degeneración corticobasal - Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos

Keywords:

Abstract

- Secondary parkinsonisms

Movement disorders (II): other parkinsonian syndromes

- Parkinson’s plus - Progressive supranuclear palsy - Multiple system atrophy - Corticobasal degeneration

This chapter contains an update on the epidemiological, neuropathological, neurochemical, etiopathogenic, clinical, diagnostic and therapeutic aspects of the primary parkinsonian syndromes (with the exception of Parkinson’s disease). This includes drug-induced parkinsonism, vascular postencephalitic parkinsonism, progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy, corticobasal degeneration and diffuse Lewy body disease.

- Diffuse Lewy body disease

Parkinsonismo inducido por fármacos Etiología y epidemiología Aunque el PIF1-4 se describió inicialmente con los neurolépticos clásicos, existen muchos otros fármacos capaces de bloquear los receptores dopaminérgicos o de deplecionar las terminales dopaminérgicas presinápticas que pueden inducir un síndrome parkinsoniano indistinguible de la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI) (tabla 1). En nuestro medio, aproximadamente el 25-33% de los casos de parkinsonismos corresponden a PIF. Los fármacos

implicados con más frecuencia son los antagonistas del calcio (cinarizina y flunarizina), los neurolépticos antipsicóticos, neurolépticos antivertiginosos (tietilperazina) y las ortopramidas y benzamidas sustituidas. Los neurolépticos atípicos no están exentos de poder causar PIF como efecto secundario, pudiéndose clasificar de menor a mayor riesgo de inducción de PIF en el siguiente orden: risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina y clozapina (esto depende de la capacidad de bloqueo de receptores D2 postsinápticos). Un estudio poblacional en sujetos de 50-89 años de edad en el Tirol italiano mostró unas cifras de prevalencia de PIF del 1,69% (1,15% en varones y 2,14% en mujeres), que Medicine. 2015;11(74):4427-38

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Tratamiento

TABLA 1

Fármacos inductores de parkinsonismo Fármaco

Evidencia

Neurolépticos antipsicóticos

++

Antagonistas del calcio Flunarizina, cinarizina

++

Diltiazem, verapamil, amiodarona, amlodipina, manidipina

–

Ortopramidas y benzamidas sustituidas Metoclopramida

++

Sulpiride, clebopride, veralipride

+

Cisapride, cinitapride, domperidona

–

Inhibidores de almacenamiento y transporte de dopamina Reserpina, tebrabenazina

++

Antieméticos/antivertiginosos Tietilperazina, proclorperazina

++

Trimetazidina

+

Metildopa

+

Antidepresivos Fluoxetina, paroxetina, trazodona

–

Fenelzina

–

Bupropión

–

Litio

+

Diazepam

–

–

Otros fármacos Amiodarona, procaína, meperidina, anfotericina B, cefaloridina, naproxeno, etanol, anticonceptivos, orales, indeloxazina, captopril, citarabina, inhibidores de acetilcolinesterasa

–

++ Bien documentados o frecuentes. + Relativamente bien documentados o relativamente frecuentes. – No bien documentados o descritos como casos clínicos. Modificada de Jiménez-Jiménez FJ, et al1.

constituyó aproximadamente el 24,5% de parkinsonismos5. El PIF es más frecuente en ancianos y en sexo femenino. Otros fármacos que potencialmente pueden generar un PIF, si bien su capacidad de bloqueo de receptores dopaminérgicos está menos demostrada, son los antiepilépticos clásicos, fármacos antiarrítmicos, petidina, hipotensores como captopril, antidepresivos del grupo de las benzodiacepinas e inhibidores selectivos y no selectivos de la recaptación de serotonina, procinéticos intestinales, litio, etc.

Aspectos clínicos El PIF habitualmente mejora e incluso desaparece tras suspender el fármaco responsable, pero no siempre es reversible, ya que en muchas ocasiones el fármaco responsable desencadena una enfermedad de Parkinson subclínica. Algunos datos clínicos suelen orientar al diagnóstico de PIF: 1. Simetría de la rigidez y de la bradicinesia. 2. Temblor menos frecuente que en la EPI, siendo predominantemente postural o mixto. 3. Asociación frecuente a otros trastornos del movimiento o síndromes tardíos inducidos por fármacos como las discinesias tardías, acatisia o distonía. 4428

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Epidemiología y etiología La pandemia de encefalitis de von Economo en los años 1916-1927 causó aproximadamente unas 250.000 muertes, y dio lugar a incapacidades crónicas que afectaron a unas 250.000 personas4,6-8. Los supervivientes de dicha pandemia desarrollaron un cuadro de parkinsonismo que se solía iniciar a los 10 años de la infección. La etiología es desconocida, aunque se especuló con la hipótesis vírica.

–

Agentes colinérgicos Betanecol, piridostigmina

Parkinsonismo postencefalítico

Cuadro clínico

Antiepilépticos Valproato sódico, fenitoína

El mejor tratamiento es la profilaxis, evitando el uso de fármacos innecesarios o con indicaciones dudosas. En el caso de precisar neurolépticos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas se recomienda utilizar estos en las dosis mínimas posibles, prefiriéndose la utilización de neurolépticos atípicos. Los anticolinérgicos y amantadine pueden considerarse para el tratamiento.

El cuadro clínico del parkinsonismo postencefalítico clásico era relativamente parecido al de la EPI, si bien presentaba con esta las siguientes diferencias: a) mayor frecuencia y precocidad de aparición de alteraciones conductuales y del sueño; b) mayor frecuencia de alteraciones de los movimientos oculomotores, particularmente crisis oculógiras; c) asociación frecuente de otros trastornos del movimiento (corea, distonía, tics, mioclonías) y de piramidalismo; d) comienzo aparentemente más agudo y progresión más lenta y e) respuesta excelente a levodopa, pero con aparición precoz de complicaciones como ilusiones y alucinaciones que limitan las opciones terapéuticas. Dale et al.8 publicaron en el año 2004 una serie de 20 pacientes con un fenotipo muy similar al de la encefalitis letárgica, de los cuales el 55% habían tenido faringitis previa. Dichos pacientes presentaban trastorno del sueño (somnolencia, inversión del patrón del sueño o insomnio), letargia, parkinsonismo de comienzo agudo, discinesias y síntomas neuropsiquiátricos. El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró aumento de proteínas (75%) y presencia de bandas oligoclonales (69%), sin que pudiera demostrarse evidencia de encefalitis vírica. La resonancia magnética (RM) fue normal en el 60% de los casos, pero mostró cambios inflamatorios en la sustancia gris profunda en un 40% de pacientes. El 65% tenían títulos elevados de antiestreptolisina O (ASLO) y el 95% autoanticuerpos reactivos contra antígenos de ganglios basales humanos (4 pacientes en LCR). La histopatología en un caso mostró encefalitis estriatal con infiltración perivenosa por linfocitos B y T.

Neuropatología Se caracteriza por la degeneración de las neuronas de la substantia nigra, con presencia de ovillos neurofibrilares en las

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO II: OTROS SÍNDROMES PARKINSONIANOS

neuronas supervivientes e infiltración linfoplasmocitaria. Recientemente se ha realizado un análisis de material cerebral archivado, sin que se haya podido demostrar la presencia de ARN de virus de influenza.

Parkinsonismo vascular El parkinsonismo vascular4,9-12, descrito inicialmente por Critchley en 1929 como parkinsonismo arteriosclerótico, puede ocurrir tras un ictus, pero con mayor frecuencia constituye una complicación de infartos lacunares múltiples o de encefalopatía de Binswanger (demostrables mediante técnicas de neuroimagen, especialmente RM). El síntoma más frecuente es la alteración de la marcha (muchas veces freezing o congelación), a la que se suelen asociar pérdida de reflejos posturales, aumento del tono muscular, piramidalismo y temblor postural. Sin embargo, es rara la presencia de hipomimia facial y síntomas relacionados con bradicinesia-acinesia. En muchos casos, el comienzo del parkinsonismo es agudo. Se han descrito algunos casos de parkinsonismo secundario a encefalopatía de Binswanger con confirmación neuropatológica y respuesta a levodopa9, aunque en algunas series solo el 38% tienen dicha respuesta10. El 81% de los pacientes tienen factores de riesgo vascular cerebral. En la actualidad, se distinguen hasta cuatro tipos de parkinsonismo vascular, en función de la localización y extensión de las lesiones vasculares: encefalopatía multiinfarto, con infartos estriatales y en sustancia blanca; infartos lacunares en sustancia negra; hematomas profundos lenticulares y enfermedad de Binswanger, con especial afectación en la marcha y movilidad de los miembros inferiores y síndrome pseudobulbar. A veces adopta patrones clínicos que pueden asemejar una parálisis supranuclear progresiva (PSP).

Diagnóstico diferencial con la enfermedad de Parkinson idiopática Hay varios datos clínicos útiles para el diagnóstico diferencial del parkinsonismo vascular con la EPI12,13: 1. En el parkinsonismo vascular los síntomas parkinsonianos suelen ser simétricos, al contrario que en la EPI. 2. La afectación predominante de miembros inferiores es más característica del parkinsonismo vascular. 3. La postura de los pacientes con parkinsonismo vascular suele ser más erecta y con aumento de base de sustentación, al contrario que los pacientes con EPI, que suelen tener postura en flexión con poco aumento de base. 4. Los pacientes con parkinsonismo vascular raramente tienen el temblor de reposo característico de contar monedas, sino que suelen tener temblor postural. 5. El aumento de tono muscular de los pacientes con parkinsonismo vascular suele ser una combinación de rigidez y espasticidad, sin el característico fenómeno de rueda dentada. 6. Los pacientes con parkinsonismo vascular pueden presentar también síntomas pseudobulbares (disartria, disfagia, disfonía, labilidad emocional) y a veces incontinencia urina-

ria, signos piramidales y cerebelosos y deterioro cognitivo de tipo subcortical. 7. En el parkinsonismo vascular el comienzo de los síntomas parkinsonianos es con mayor frecuencia agudo. Ziljmans et al.12 realizaron un estudio clínico y neuropatológico de 17 pacientes con parkinsonismo vascular y 22 controles sanos, encontrando que la severidad de las lesiones histológicas características de patología de pequeño vaso (palidez perivascular, gliosis, engrosamiento hialino y aumento de espacios perivasculares) era considerablemente mayor en los primeros. En cuanto al tratamiento, se suele recomendar intentar levodopa y/o amantadine, así como tratar los factores de riesgo vascular. Está discutida la utilidad de la antiagregación plaquetaria.

Parkinsonismo tóxico Útil como modelo experimental también, ya que se sabe que ciertas sustancias tóxicas pueden generar un daño generalmente postsináptico en las vías dopaminérgicas, salvo el MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina) que generaría daño fundamentalmente presináptico, siendo el modelo más útil a nivel experimental por esta razón4. Se han descrito casos relacionados con exposiciones a manganeso, disulfuro de carbono, mercurio, diferentes disolventes de pintura, alcohol metílico, pesticidas, MPTP (¿compuesto de la heroína adulterada?), cianuro, etc.

Parálisis supranuclear progresiva Epidemiología, etiología y aspectos genéticos Descrita por Steele, Richardson y Olszewski en 1964, la PSP13-21 es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida, que afecta con mayor frecuencia a varones que a mujeres. Su prevalencia es de 1,39-6,6/105 (aproximadamente 10 veces menor que la de la EPI), aunque en 2 estudios se han descrito prevalencias más altas, 14/105 (uno realizado en las islas Guadalupe, de las Antillas Francesas y otro en Holanda que solo incluyó sujetos mayores de 55 años). Aunque suele considerarse como una enfermedad esporádica, se ha descrito agrupación familiar, así como casos familiares asociados a mutaciones del exón 10 del gen de la proteína tau en el cromosoma 17q21 (sugiriendo patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta) y aumento de riesgo de PSP en portadores de un dinucleótido polimórfico localizado entre los exones 9 y 10 de dicho gen (haplotipo A0) y, sobre todo, con el haplotipo A de los exones 1,4 A y 8. Aunque probablemente se trata de una enfermedad infradiagnosticada, constituye la segunda causa de parkinsonismo de naturaleza degenerativa y además con cierto agrupamiento familiar, ya que hasta el 39% de familiares de pacientes diagnosticados presentan alteraciones en escalas de parkinsonismo, y la tomografía por emisión de positrones (PET) ha permitido demostrar que algunos de ellos son portadores asintomáticos. La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo parecen tener un papel en su patogenia. Medicine. 2015;11(74):4427-38

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Manifestaciones clínicas La PSP comienza en la quinta-sexta década de la vida (media de 63 años), y se caracteriza desde el punto de vista clínico por los siguientes síntomas y signos, de los cuales algunos constituyen criterios clínicos de probabilidad que son imprescindibles (NINDS-SPS) como: 1. Oftalmoplejía supranuclear, con parálisis de la mirada vertical, sobre todo hacia arriba (puede no aparecer hasta etapas avanzadas de la enfermedad). 2. Intensa inestabilidad postural, con caídas en el primer año de enfermedad. 3. Enfermedad gradualmente progresiva. 4. Inicio posterior a los 40 años. El resto, serían criterios de apoyo o sugestivos pero no requeridos para el diagnóstico: 1. Parálisis pseudobulbar (marcha inestable con caídas fáciles, disartria, disfagia). 2. Parkinsonismo rígido-acinético. 3. Distonía axial (sobre todo cervical, retrocolis). 4. Alteraciones cognitivas (prototipo de la llamada demencia subcortical) y conductuales atribuibles a disfunción del lóbulo frontal como apatía, depresión y bradifrenia (actividad mental lenta). 5. Disartria o disfagia tempranas. 6. Falta de respuesta a levodopa o escasa y transitoria en caso de producirse. 7. Ecolalia y ecopraxia (poco frecuentes).

Diagnóstico El diagnóstico de la PSP se apoya fundamentalmente en la historia clínica y en la exploración neurológica, y suele retrasarse en 3,5-5 años. Se ha sugerido que la seguridad diagnóstica puede mejorarse con exámenes complementarios. Análisis del líquido cefalorraquídeo Se ha intentado encontrar marcadores bioquímicos diagnósticos de PSP como la concentración de proteínas tau (mayor en degeneración corticobasal que en PSP) y glial fibrilar ácida (similar en EPI, atrofia multisistémica –AMS– y PSP) y de neurofilamentos (útil para diferenciar EPI de parkinsonismos atípicos). Estudios de neuroimagen La RM de pacientes con PSP muestra atrofia en el mesencéfalo y adelgazamiento de la lámina cuadrigémina, de los pedúnculos cerebelosos superiores y de la región que rodea al tercer ventrículo. Esto genera imágenes en planos sagitales que se conocen como de “pingüino rey” o de “pico de pájaro”. En el índice entre protuberancia-mesencéfalo y pedúnculos cerebelosos superiores y medios, que se conocen como índice de parkinsonismo en RM, la entidad que tiene el índice más alto es el de la PSP. Otros hallazgos incluyen atrofia o aumento de señal en núcleo rojo, aumento de tamaño del tercer ventrículo, hiperintensidad en putamen y globus pallidus en T2 e hipointensidad en imágenes en densidad protónica en pedúnculo cerebeloso superior (debida a desmielini4430

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zación y gliosis). Aunque estos hallazgos no son específicos pueden ser de utilidad para diferenciarla de la EPI. Estudios de imagen funcional La PET con 2-fluorodeoxiglucosa y la tomografía computadorizada por emisión de fotón simple (SPECT) con 99m Tc-HMPAO muestran hipometabolismo e hipoperfusión frontal, respectivamente. La PET y SPECT con marcadores dopaminérgicos revelan (aunque no como hallazgo específico) reducción de terminales dopaminérgicas y disminución de densidad de receptores dopaminérgicos en estriado. Los sitios de unión a benzodiazepinas están disminuidos en la corteza cerebral. Estudios neurofisiológicos (las anomalías no son específicas para la parálisis supranuclear progresiva) La electrooculografía muestra disminución de velocidad de sacadas que aumenta en el curso de la enfermedad y movimientos en raíz cuadrada. La electromiografía de esfínteres (puede ser patológica al igual que en la AMS, lo que se relaciona con neurodegeneración en el núcleo de Onuf). La respuesta de sobresalto auditivo está retrasada o ausente. Los potenciales evocados muestran disminución de amplitud de P300 y aumento de potenciales evocados somatosensoriales corticales. Existen alteraciones en reflejos faciales como actividad EMG en músculos mentalis y ausente en orbicularis oculi tras estimulación eléctrica del nervio mediano en la muñeca. Ultrasonografía Demostraría hiperecogeneicidad lenticular con señal normal de sustancia negra, a diferencia de lo que se observa en la EPI. En la tabla 2 se resumen las características principales de la PSP y su diagnóstico diferencial con la EPI y con otras causas de parkinsonismo neurodegenerativo.

Neuropatología y neuroquímica Desde el punto de vista neuropatológico, la PSP se caracteriza por pérdida neuronal, desmielinización y presencia de vacuolas intracitoplasmáticas, hilos del neuropilo, ovillos neurofibrilares basófilos globosos y gliosis fibrilar en globus pallidus medial y lateral, núcleo subtalámico, sustancia negra, tubérculos cuadrigéminos, núcleos pretectales y sustancia gris periacueductal. En menor grado, puede haber afectación del locus ceruleus, núcleo dentado del cerebelo, núcleos vestibulares y núcleo de Onuf de la médula sacra (implicado en el control de esfínteres). Los ovillos neurofibrilares están compuestos por una proteína asociada a microtúbulos (involucrada en el mantenimiento del citoesqueleto), denominada tau, hiperfosforilada. La proteína tau encontrada en el cerebro de pacientes con PSP presenta 4 repeticiones de dominios de unión a

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO II: OTROS SÍNDROMES PARKINSONIANOS TABLA 2

Diagnóstico diferencial de los principales síndromes PSP

AMS

DCB

ECLD

Oftalmoparesia

++

–/+

+

–

–

Inestabilidad postural/caídas

+++

+

–/+

+

–/+

Rigidez

++

++

+

+

+

Bradicinesia

+

–/+

+

+

+

Simetría de síntomas

+

+

–

–

–/+

Temblor

–

–/+

–/+

+/–

+

–/+

+

+

–/+

–

Alteraciones autonómicas

+

++

–

–

+

Ataxia

–

+

–

–

–

Apraxia apertura palpebral

+

–/+

–/+

–

–

Apraxia de miembros

–

–

+

–

–

Mioclonías

–

–

+

–

–/+

Signos piramidales

EPI

Distonía

Axial (retrocolis)

Axial (antecolis) y menor en extremidades

Asimétrica en extremidades

Ausente

Trastornos cognitivos

Frontales (graves)

Frontales (mínimos)

Frontales

Frontales o corticales

Frontales (leves)

Trastornos psiquiátricos

Apatía

Depresión

Depresión

Alucinaciones, delirios

Bradifrenia, depresión

Respuesta a levodopa

–/+

–/+

–

–/+

–/+

+++

Resonancia magnética

Alteraciones, lámina cuadrigémina y región periacueductal

Alteraciones, putamen, protuberancia, pedúnculo cerebeloso medio, cerebelo

Atrofia asimétrica de corteza parietal y/o frontal

Normal

Normal o alteraciones de sustancia negra

SPECT

Disminución perfusión frontal y ganglios basales

Disminución perfusión ganglios basales y putamen

Disminución perfusión parietal unilateral

Disminución global perfusión cortical

Normal o perfusión disminuida en estriado

Ovillos neurofibrilares

+

–

–

–

–

Astrocitos “en penacho”

+

–

–

–

–

Placas seniles

–

–

+

–

–

Cuerpos de Lewy

–

+

–

++

++

AMS: atrofia multisistémica; DCB: degeneración corticobasal; ECLD: enfermedad de cuerpos de Lewy difusos; EPI: enfermedad de Parkinson; PSP: parálisis supranuclear progresiva. Modificada de Rampello L, et al19.

microtúbulos a diferencia de las 3 repeticiones de controles sanos. La presencia de astrocitos “en penacho” en el putamen y de oligodendrocitos en la sustancia blanca positivos para proteína tau hiperfosforilada es característica de la PSP. La PSP se clasifica, junto con la demencia frontotemporal asociada a parkinsonismo ligada al cromosoma 17, enfermedades de Alzheimer y Pick y degeneración corticobasal, dentro de las llamadas tauopatías. Recientemente se han conseguido ratones transgénicos para las repeticiones de proteína tau que podrían constituir un modelo experimental de PSP. Se han propuesto como criterios histopatológicos de certeza para la PSP, los siguientes: 1. Alta densidad de ovillos neurofibrilares al menos en tres de las siguientes áreas: subtálamo, pálido, sustancia negra o protuberancia. 2. Densidad de baja a alta en al menos tres de las siguientes áreas: estriado, complejo óculo motor, bulbo, núcleo dentado, sustancia blanca. 3. Ausencia de infartos excesivamente numerosos o extensos, de atrofia difusa marcada, de cuerpos de Lewy, inclusiones oligodendrogliales, acromasia neuronal, placas neuríticas, cuerpos de Pick, espongiosis difusa o placas amiloideas positivas para proteína priónica. La neuroquímica incluye alteraciones de múltiples sistemas neurotransmisores, entre otros dopamina, acetilcolina, GABA y noradrenalina.

Pronóstico y tratamiento El curso es progresivo, con una supervivencia media de unos 8-10 años, estando los pacientes confinados a una silla de ruedas a los 4-5 años. No existe tratamiento eficaz, aunque se han propuesto las siguientes guías terapéuticas para su manejo. Levodopa Puede mejorar en fases iniciales la rigidez y la acinesia en un 10% de pacientes, no manteniéndose dicha mejoría más de 2 años. Agonistas dopaminérgicos y efaroxán (alfa-2-antagonista) No han demostrado utilidad para mejorar rigidez y acinesia, si bien la indemnidad de los receptores dopaminérgicos D1 permitiría la posibilidad de pensar en la eficacia de agonistas selectivos para dicho receptor. Terapia colinérgica A pesar del marcado déficit colinérgico estriatal, la respuesta a anticolinérgicos o amantadina se sitúa entre el 20-30% y aumenta el riesgo de empeorar la función cognitiva, por lo que deben emplearse con precaución. La fisostigmina intravenosa mejoró la función frontal en la PET pero no demostró eficacia clínica. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa podrían ser útiles pero pueden empeorar la inestabilidad y la disfagia. Medicine. 2015;11(74):4427-38

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Antidepresivos Pueden ser útiles para el tratamiento de la labilidad emocional y de la depresión (presente en 20-40% de los pacientes), sobre todo los antidepresivos tricíclicos como amitriptilina. Donepezilo El déficit cognitivo no mejora con donepezilo, que en algunos pacientes puede además aumentar la rigidez.

Aunque existen pocos estudios epidemiológicos descriptivos, la prevalencia de la AMS se ha estimado en 1,9-4,9/105 (similar a las de la enfermedad de Huntington y de la enfermedad de motoneurona). Es una enfermedad considerada esporádica, aunque no se ha conseguido relacionar con factores ambientales.

Manifestaciones clínicas Oxibutinina Puede ser útil para la hiperreflexia del músculo detrusor. Otras medidas La disfagia puede manejarse inicialmente con espesantes, y en etapas avanzadas puede requerir gastrostomía percutánea. La disartria puede beneficiarse de logopedia, la oftalmoplejía del uso de gafas prismáticas y la disminución del parpadeo del uso de lágrimas artificiales. El blefarospasmo, apraxia de apertura palpebral y distonía cervical pueden mejorar con toxina botulínica. La palidotomía o la estimulación cerebral profunda tampoco se han mostrado útiles hasta la fecha, si bien no se dispone de estudios adecuados, dadas las altas posibilidades de fracaso y los riesgos. El núcleo pedunculopontino podría ser una buena diana, dada su implicación en la estabilidad y la marcha. La toxina botulínica puede emplearse para tratar los problemas del parpadeo, en la mayoría de los casos con componente distónico. Otras medidas no farmacológicas incluyen la fisioterapia, logopedia y la terapia ocupacional o psicoterapia. En fases avanzadas hay que recurrir a la colocación de sondas nasogástricas, gastrostomía o miotomía cricofaríngea para reducir riesgos de broncoaspiración o preservar la vía aérea.

Degeneración nigroestriada y atrofias multisistémicas Concepto y epidemiología La degeneración nigroestriada o estriato-nígrica (DEN) fue descrita en 1960 por Adams, van Bogaert y van der Ecken como un cuadro neuropatológico en pacientes con parkinsonismo caracterizado por atrofia, despigmentación, pérdida celular y gliosis predominantes en putamen y sustancia negra, y en algunos casos presencia de cuerpos de Lewy. En 1969 Graham y Oppenheimer introdujeron el término AMS, en el que se fueron posteriormente englobando la DEN, la atrofia olivopontocerebelosa (OPCA) y el síndrome de Shy-Drager como distintos tipos de la misma enfermedad22-29. Todos ellos tienen como dato neuropatológico común que les distingue de otras enfermedades neurodegenerativas la presencia de abundantes inclusiones intracitoplasmáticas gliales en el cerebro, descritas en 1989. En 1990 se comunicó que dichas inclusiones eran positivas a inmunotinción con alfa-sinucleína, por lo que la AMS se ha clasificado, junto con la EPI y la demencia con cuerpos de Lewy, como una sinucleinopatía. 4432

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Suele comenzar en la sexta década de la vida, sin predominio de afectación de uno u otro sexo, y la supervivencia media es de 6-9 años. Las principales características clínicas incluyen disfunción autonómica, parkinsonismo, ataxia cerebelosa y piramidalismo. Se ha calculado que el 29-33% de los pacientes con ataxia cerebelosa de comienzo tardío y el 8% de los pacientes con parkinsonismo desarrollan AMS. Dependiendo de las alteraciones motoras al inicio del cuadro, las AMS se suelen clasificar como AMS-P (80%, predominio del parkinsonismo) y AMS-C (20%, predominio de la ataxia). Parkinsonismo El parkinsonismo asociado a la AMS-P se caracteriza por: 1. Rigidez y acinesia de curso progresivo. 2. Temblor postural (más raramente de reposo). 3. Distonía craneocervical asociada en muchos casos (sobre todo anterocolis). 4. Disartria temblorosa de tono alto. 5. Escasa respuesta a levodopa (suele existir solo en un 30% de los pacientes, y habitualmente es transitoria, aunque el 50% desarrollan discinesias orofaciales y cervicales inducidas por este fármaco). 6. Inestabilidad postural precoz, aunque raramente con caídas recurrentes al contrario de lo que sucede en la PSP (para incluirla como criterio diagnóstico no debe ser explicada por alteraciones visuales, vestibulares, cerebelosas ni propioceptivas). Ataxia Incluye ataxia de la marcha y apendicular, disartria escandida y trastornos oculomotores cerebelosos. Disautonomía Alteraciones urogenitales. Incluyen disfunción eréctil en varones e incontinencia o retención urinaria, que muchas veces aparecen precozmente en el curso de la enfermedad; las alteraciones de la micción se deben tanto a alteraciones centrales como periféricas de la inervación de la vejiga. Hipotensión ortostática sintomática. Presente en el 68% de los pacientes, causando síncopes recurrentes en el 15%; suele haber caída superior a 30 mm Hg de sistólica y 15 mm Hg de diastólica; puede ser agravada por los fármacos dopaminérgicos). Constipación. Tiene una frecuencia similar a la observada en la EPI.

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO II: OTROS SÍNDROMES PARKINSONIANOS

Disfunción de la vía corticoespinal Respuesta plantar extensora con hiperreflexia. Otras alteraciones Aunque no son los síntomas principales, no son infrecuentes la distonía orofacial, el estridor inspiratorio, los trastornos conductuales del sueño REM y los síntomas cognitivos (generalmente más leves que en otros parkinsonismos, pero que pueden objetivarse en aspectos atencionales, fluidez verbal y conductas frontales).

Diagnóstico El diagnóstico se apoya en las manifestaciones clínicas principales, habiéndose establecido unos criterios diagnósticos de consenso de AMS posible, probable y definida (esta última requiere confirmación neuropatológica). Algunas exploraciones complementarias pueden ser útiles como la ayuda para el diagnóstico de AMS y la exclusión de otras enfermedades (tabla 2). Pruebas de función autonómica Función cardiovascular. Prueba de mesa basculante o tilttest, concentraciones de noradrenalina en decúbito supino y en ortostatismo. Función vesical. Estudio ecográfico de residuo vesical después del vaciado, cistometría para valorar la presencia de hipocontractibilidad del detrusor o de disinergia detrusoresfínter; urodinámica que muestra en etapas iniciales hiperreflexia del detrusor e incompetencia del esfínter uretral y en etapas avanzadas disminución de la capacidad de iniciar voluntariamente el reflejo de micción, disminución de la hiperreflexia del detrusor con atonía y residuo vesical postmiccional. Electromiografía del esfínter anal El 80 % de los pacientes con AMS presenta actividad espontánea y aumento de polifasia en el esfínter anal externo que se deben a una degeneración neuronal del núcleo de Onuf. Este hallazgo no es específico, ya que puede verse también en EPI y en PSP, sin embargo, en la AMS suele aparecer mucho más precozmente. Resonancia magnética La RM de rutina puede mostrar atrofia OPC (similar a la de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes), atrofia putaminal (en casos avanzados), hiperintensidades en protuberancia, pedúnculos cerebelosos medios y putamen en imágenes potenciadas en T2, e hipointensidades putaminales con una banda lateral hiperintensa (dato más específico) en secuencias potenciadas en T2* con gradiente-eco. La RM de difusión muestra coeficientes de difusión regional altos en pacientes con AMS-P, permitiendo la diferenciación con la EPI, pero no con la PSP. La RM con volumetría muestra una reducción de volúmenes medios de estriado y tronco cerebral (igual que en la PSP) y de cerebelo.

Neuroimagen funcional PET con 18F-fluorodeoxiglucosa. Muestra hipometabolismo en tronco cerebral y cerebelo, y en menor grado en ganglios basales y corteza cerebral. PET con 18F-dopa y 11C-nomifensina. Permiten valorar la terminal dopaminérgica presináptica, mostrando una disminución de captación en putamen similar a la vista en la EPI y una disminución más marcada en caudado de pacientes con AMS. PET con 11C-raclopride y SPECT con 123I-iodobenzamida. Examinan los receptores postsinápticos D2, mostrando una disminución de densidad algo superior a la encontrada en la EPI, pero similar a la de otros parkinsonismos atípicos. SPECT con el transportador de dopamina 123I-betaCIT-SPECT. Muestra disminución de captación del trazador en estriado algo más simétrica que la observada en la EPI. SPECT con 123I-metaiodobenzilguanidina y PET con 18 F-dopa. Permiten valorar la función de la inervación simpática cardíaca que está intacta en pacientes con AMS y en PSP, mientras que en la insuficiencia autonómica pura y en la EPI muestran datos de denervación simpática.

Neuropatología La variabilidad clínica de la AMS depende del sustrato lesional anatómico y bioquímico. La neurodegeneración (gliosis y pérdida neuronal) afecta fundamentalmente a los sistemas nigroestriado (más marcada en la AMS-P; retracción y coloración grisácea del putamen, que en etapas avanzadas puede tener apariencia cribiforme, y degeneración de sustancia negra compacta) y OPCA (más marcada en la AMS-C; atrofia de la base pontina y del pedúnculo cerebeloso medio, pérdida de neuronas pontinas y de fibras pontocerebelosas). Hay también cambios neurodegenerativos en el núcleo dorsal del vago, locus ceruleus, neuronas noradrenérgicas del bulbo ventrolateral, formación reticular pontobulbar, núcleos parasimpáticos preganglionares (especialmente en el núcleo de Onuf entre los segmentos sacros S2-S3 y en el núcleo intermediolateral inferior entre S3-S4), neuronas simpáticas preganglionares de la columna intermediolateral de la médula y motoneuronas inferiores. La marca neuropatológica fundamental de la AMS son las inclusiones citoplasmáticas gliales y neuronales, que tienen forma de semiluna, oval o cónica, están compuestas de filamentos tubulares de múltiples capas, y contienen antígenos del citoesqueleto incluyendo ubiquitina, tau y alfa-sinucleína. Desde el descubrimiento de la alfa-sinucleína como principal componente de las inclusiones gliales y también neuronales de la AMS, se cree que en esta enfermedad coexisten dos procesos degenerativos simultáneos, el del sisMedicine. 2015;11(74):4427-38

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tema glial y el del neuronal, de forma extensa: ganglios basales, corteza motora primaria y suplementaria, formación reticular, sistema pontocerebeloso, etc. Se piensa incluso que su presencia en la sustancia blanca en fases precoces y leves, más que en formas más avanzadas, podría ser un predictor precoz de la enfermedad. Se han descrito modelos experimentales de AMS en ratones transgénicos con aumento de expresión de alfa-sinucleína oligodendroglial que presentan cambios neuropatológicos similares a las inclusiones citoplasmáticas gliales.

Tratamiento El tratamiento es el sintomático del parkinsonismo y de las alteraciones autonómicas, no existiendo tratamiento eficaz para los síntomas cerebelosos. Tratamiento del parkinsonismo 1. Levodopa. Alrededor del 40% de los pacientes pueden beneficiarse inicialmente de levodopa, que debe utilizarse en dosis altas (hasta 1.000-1.500 mg/día) si es tolerada, si bien el 50% de los pacientes desarrollan discinesias o distonía de región orofacial. 2. Agonistas dopaminérgicos y amantadine. Estudios de series cortas, con escasa eficacia. 3. Anticolinérgicos en dosis altas. No suelen mejorar los síntomas parkinsonianos, aunque son útiles para la sialorrea. 4. Cirugía. La palidotomía medial no ha sido útil, aunque se ha comunicado una mejoría en 4 pacientes con AMS-P mediante estimulación subtalámica. Tratamiento de los síntomas autonómicos 1. Hipotensión ortostática. Evitar comidas copiosas y alcohol, dormir con la cabecera elevada, aumento de la ingesta de sal, medias elásticas, fármacos como fluorhidrocortisona 0,1-0,3 mg/día, efedrina 15-45 mg/8 horas, L-treo-DOPS 300 mg/12 horas y midodrina 2,5-10 mg/8 horas; algunos pacientes pueden precisar marcapasos. 2. Hipotensión postprandial. Octreótido 25-50 mg subcutáneo 30 minutos antes de la comida. 3. Poliuria nocturna. Desmopresina. 4. Síntomas vesicales. Oxibutinina para la hiperreflexia del detrusor, autocateterismo intermitente si hay residuo vesical. 5. Impotencia. Papaverina o prostaglandina E1 intracavernosas, implantes peniles; sildenafilo puede empeorar la hipotensión ortostática. Otros 1. Distonía focal. Toxina botulínica. 2. Estridor inspiratorio. El estridor y las apneas del sueño deberían monitorizarse para evitar muertes súbitas durante el sueño o efectos secundarios de la hipoxia. En ocasiones se precisa ventilación mecánica no invasiva con presiones positivas para preservar la vía aérea y, más raramente, traqueostomías. 3. Trastornos de conducta del sueño REM. Clonacepam 0,5-2 mg antes de acostarse. 4. Fisioterapia, terapia ocupacional, logoterapia. 4434

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Degeneración corticobasal gangliónica Concepto, epidemiología y etiología La primera descripción de degeneración corticobasal (DCB)30-36 fue realizada en 1967 por Rebeiz et al. Dichos autores comunicaron 3 pacientes que tenían lentitud y dificultad para los movimientos voluntarios de las extremidades, temblor, posturas distónicas, rigidez, falta de destreza y entumecimiento. Denominaron a este trastorno degeneración córtico-dentado-nígrica con acromasia neuronal y su descripción neuropatológica se caracterizaba por atrofia cortical frontoparietal asimétrica y pérdida neuronal, gliosis y cuerpos neuronales balonados desprovistos de sustancia de Nissl; además de pérdida de neuronas pigmentadas en la sustancia negra, afectación neuronal subcortical variable y degeneración secundaria del tracto córtico-espinal. La prevalencia e incidencia de la DCB no se conocen, aunque se ha estimado que representa el 4-6% de los parkinsonismos, por lo que sería esperable una incidencia anual de 0-62-0,9/105 y una prevalencia de 4,9-7,3/105. Parece ser ligeramente mayor la afectación del sexo femenino. Se han descrito casos familiares, aunque habitualmente es una enfermedad esporádica, y su etiología es desconocida.

Manifestaciones clínicas Los síntomas y signos característicos suelen iniciarse en la sexta-octava década de la vida, con un comienzo medio a los 63 años, aunque se ha descrito un paciente con edad de comienzo a los 45 años con confirmación patológica. Las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes son la torpeza de un miembro (50-55%, relación con distonía, acinesia o apraxia), las alteraciones de la marcha (27%) y el temblor (21%). Los síntomas y signos característicos incluyen los que enumeramos a continuación. Parkinsonismo Predominantemente rígido-acinético asimétrico (70-90%), frecuentemente con inestabilidad postural (45%). Signos de disfunción cortical (93%) Apraxia de miembros ideomotora o mielocinética. Aparecen en el 64% de los casos, suele ser bilateral, aunque se explora mejor en el lado no afectado por parkinsonismo y distonía y menos frecuentemente orobucolingual. Apraxia oculomotora. Caracterizada por dificultad y retraso en la iniciación de los movimientos oculares sacádicos, aunque con velocidad de estos conservada, y dificultad para el inicio de la mirada voluntaria, con movimientos de persecución y nistagmus optocinético normales y de la apertura palpebral. Fenómeno de la “mano alienígena”. Aparece en el 60%, se define como la sensación subjetiva por parte del paciente de que una de sus extremidades superiores es ajena al sujeto o

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que tiene el control de la propia, a la vez que tiene actividad motora involuntaria. Alteraciones sensitivas corticales. Sensación de entumecimiento y, a medida que la enfermedad progresa, alteración en la discriminación de 2 puntas, fenómeno de extinción táctil, agrafestesia y astereognosia. Deterioro cognitivo (36%). Las alteraciones más frecuentes se ocasionan en la producción de lenguaje hablado –simulando afasia no fluente–, y alteraciones de las funciones ejecutivas frontales, cálculo y programas visuoespaciales; siendo poco frecuentes las alteraciones de memoria semántica y episódica). Signos corticoespinales Distonía (43%). Suele ser asimétrica o unilateral y afecta predominantemente a miembros superiores, sobre todo en flexión; raramente afecta a cabeza, cuello y tronco; suele acompañarse de dolor. Temblor postural y de acción y mioclonías focales. Generalmente sensibles a estímulos táctiles y de acción, suelen sobreimponerse al temblor y aparecer en etapas avanzadas. Otros. Más raramente aparecen movimientos coreoatetósicos, parálisis supranuclear de la mirada, movimientos en espejo, signos de liberación frontal y blefarospasmo. Pueden aparecer síntomas psiquiátricos que incluyen depresión (73%), apatía (40%), irritabilidad (20%), agitación (20%), ansiedad, desinhibición, ilusiones y comportamiento obsesivo-compulsivo.

Diagnóstico El diagnóstico clínico, basado en los síntomas y signos ya descritos, es difícil, ya que muchos de estos se solapan con los de otras enfermedades neurodegenerativas como la PSP y otros parkinsonismos (tabla 2), afasia primaria progresiva no fluente, demencia frontotemporal, etc. Si bien la especificidad del diagnóstico clínico es muy alta (casi del 100%), la sensibilidad es del 35% en etapas iniciales y del 48% en etapas avanzadas, con lo cual muchos casos no se llegan a diagnosticar en vida. Las pruebas complementarias aportan los siguientes datos. Analítica rutinaria de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo Suelen ser normales; los niveles de proteína tau en este último suelen estar aumentados, aunque este hallazgo es inespecífico. Estudios de neuroimagen La tomografía computadorizada (TC) y la RM de cráneo suelen ser normales en etapas precoces de la DCB, pero a medida que la enfermedad progresa, suele aparecer un patrón de atrofia cortical asimétrica posterior frontal y parietal y dilatación del tercer ventrículo.

En la RM de difusión puede verse hiperintensidad de sustancia blanca frontoparietal. La RM espectroscópica muestra disminución del cociente N-acetil-aspartato/creatinina en centro semioval y del cociente N-acetil-aspartato/colina en núcleo lenticular y corteza parietal, lo que sugiere afectación de sustancia blanca. Estudios de imagen funcional La PET con 2-fluorodeoxiglucosa y la SPECT con 99m Tc-HMPAO muestran hipometabolismo e hipoperfusión asimétricos en la corteza frontal posterior, parietal inferior y temporal superior, tálamo y estriado. La SPECT con transportadores de dopamina (como el 123 I-beta-CIT-SPECT) y la PET con 18F-dopa muestran una disminución de captación en estriado mayores en el lado contralateral al afectado, y el IBMZ-SPECT (marcador de receptores D2) disminución de densidad de receptores D2 en estriado. La PET de activación microglial con el ligando PK11195 muestra activación asimétrica de ganglios basales y corteza cerebral. La RM funcional (fRM) muestra disminución de activación de ambos lóbulos parietales (mayor en el lado contralateral) durante los movimientos voluntarios de la mano más afecta. Estudios neurofisiológicos El electroencefalograma suele ser normal al principio, aunque en fases avanzadas puede mostrar enlentecimiento asimétrico más marcado en el hemisferio contralateral a los miembros más afectados. La electromiografía, electroneurografía y potenciales evocados suelen ser normales.

Neuropatología y aspectos genéticos El examen neuropatológico es fundamental para el diagnóstico definitivo de DCB, caracterizándose por: 1. Degeneración (con pérdida neuronal y gliosis) marcada de la corteza frontal posterior y parietal (asimétrica afectando sobre todo a la corteza perirrolándica, siendo más severa en el lado contralateral al afectado) y de sustancia negra. Las neuronas corticales más afectadas son las células piramidales grandes y medianas de las capas III, V y VI. 2. Grados variables de degeneración en ganglios basales, tálamo, núcleos tectales y oculomotores, sustancia gris periacueductal, núcleos rojo y dentado y oliva bulbar. Puede haber degeneración secundaria de los tractos corticoespinales. 3. Presencia de células balonadas acromáticas con núcleos excéntricos e inclusiones intracitoplasmáticas tau y ubiquitina-positivas tanto en neuronas como en glía en las áreas afectadas (aunque características, no son patognomónicas, pues pueden verse también en enfermedades de Pick y Alzheimer, PSP, demencia frontotemporal y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob). Los depósitos de proteína tau se han identificado también en prolongaciones astrocíticas corticales, conocidas como placas astrocíticas tau positivas. Este hallazgo compartido con la PSP y con la demencia frontoMedicine. 2015;11(74):4427-38

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temporal/enfermedad de Pick y en forma de espiral, sin ubiquitina en los oligodendrocitos, alrededor de su núcleo (conocidos como cuerpos en espiral tau positivos). 4. Ovillos neurofibrilares en soma de neuronas de la corteza cerebral, núcleos subcorticales y sustancia negra. 5. Pérdida selectiva de las células de Betz, de la quinta capa de la corteza cerebral primaria (hallazgo sustentado en 10 casos de autopsias de DCB). 6. Al igual que con la PSP, se ha encontrado asociación del haplotipo H1/H1 de la proteína tau con la DCB, habiéndose sugerido similitudes entre ambas enfermedades y con otras tauopatías como la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17. También al igual que en la PSP, la proteína tau del cerebro de pacientes con PSP presenta 4 repeticiones de dominios de unión a microtúbulos.

por presencia de cuerpos de Lewy distribuidos en la corteza cerebral de individuos afectados. Es la segunda causa más frecuente de demencia neurodegenerativa, por detrás de la enfermedad de Alzheimer (EA) (de acuerdo con la descripción de Kosaka et al. el 25% de los pacientes fallecidos con demencia presentan la neuropatología característica de esta enfermedad). Desde el punto de vista clínico, la EDCL se define por la presencia de las siguientes características.

Pronóstico y tratamiento

Parkinsonismo Con predominio de rigidez, simétrico, con mala respuesta a levodopa e incluso inducción de síntomas psicóticos en dosis bajas de esta.

La supervivencia media desde el comienzo de los síntomas es de 7,8 años. Aunque no existe tratamiento curativo para la DCB, el manejo de los distintos síntomas puede ser de utilidad para los pacientes: 1. Los síntomas parkinsonianos responden escasa o nulamente a levodopa (aunque esta puede inducir discinesias), a agonistas dopaminérgicos y a deprenil. Se ha descrito un caso de mejoría de la apraxia ideomotora con amantadine. Las discinesias inducidas por levodopa son muy raras en la DCB a diferencia de otros parkinsonismos como la AMS. 2. Baclofén asociado a un anticolinérgico puede ayudar a disminuir la rigidez, pero muchas veces no es tolerado por efectos secundarios. 3. Clonazepam puede ser útil para controlar las mioclonías y el temblor (las mioclonías también pueden responder modestamente a valproico) y propranolol puede mejorar el temblor postural. 4. Las infiltraciones con toxina botulínica pueden mejorar la distonía y el dolor asociado a esta. 5. En pacientes con depresión se recomienda tratamiento con inhibidores de recaptación de serotonina. 6. Aunque no se han ensayado, es poco probable que los inhibidores de acetilcolinesterasa sean de utilidad en el tratamiento del deterioro cognitivo, dado que el sistema colinérgico está escasamente afectado. 7. Deben realizarse los tratamientos adecuados para la disfagia (espesantes, gastrostomía percutánea), constipación (dieta rica en fibra, ablandadores de heces, líquidos, laxantes) y frecuencia y urgencia urinarias (anticolinérgicos), así como realizar fisioterapia.

Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos Concepto, epidemiología y manifestaciones clínicas La demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad difusa de cuerpos de Lewy (EDCL)37-40 es una entidad clinicopatológica caracterizada por síntomas parkinsonianos y demencia y 4436

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Deterioro cognitivo progresivo con fluctuaciones Casi siempre de minutos u horas, alteraciones de memoria y orientación, afasia, apraxia y agnosia más leves que los de EA y predominio de defectos frontales (atención lábil, lentitud del pensamiento, déficits ejecutivos, visuoespaciales y visuoconstructivos).

Rasgos psicóticos Sobre todo alucinaciones visuales e ideación paranoide. Hipersensibilidad a los neurolépticos Aumenta significativamente la morbimortalidad. Otros síntomas comunes Incluyen episodios de pérdida de conciencia y caídas de causa incierta (posiblemente en relación con hipotensión ortostática), sacudidas mioclónicas ocasionales y trastorno de conducta durante el sueño REM. El diagnóstico se suele realizar siguiendo los criterios de consenso establecidos por McKeith et al., que tienen una sensibilidad del 53-83% y una especificidad del 83-95%. Los criterios diagnósticos actualmente aceptados, y que provienen de un consenso del año 1996, tienen el inconveniente de que su sensibilidad y especificidad dependen en gran medida de la cantidad de lesiones tipo Alzheimer asociadas, detectando bastante específicamente las formas puras, pero teniendo una baja sensibilidad para las formas mixtas. En general, se ha establecido la recomendación de que si el parkinsonismo precede a la demencia en más de un año, se hable de EPI con demencia y no de demencia por cuerpos de Lewy difusos, si bien también se reconoce que este criterio temporal no deja de ser arbitrario.

Neuropatología, aspectos genéticos y neuroquímicos Fue en los años 70, cuando Kosaka y colaboradores acuñaron el término de EDCL como parte de un espectro de enfermedades que clasificaron en 3 grupos: troncoencefálico (con depósito de los mismos solo a este nivel y clínica superponible a la EPI), transicional (cuerpos de Lewy en tronco cerebral y en diencéfalo, clínica de EPI y demencia) y difuso (numerosos cuerpos de Lewy en corteza, diencéfalo y tronco

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cerebral, siendo predominante la demencia y con clínica de parkinsonismo menor.) El dato neuropatológico fundamental es la presencia de cuerpos de Lewy en número superior a 5 por campo de 100 aumentos en varias áreas corticales y sustancia negra y en el locus ceruleus (asociada a pérdida neuronal y gliosis) si bien es frecuente encontrar neuritas relacionadas con cuerpos de Lewy, placas seniles, ovillos neurofibrilares (estas 2 últimas sobre todo en hipocampo), pérdida de neuronas y de sinapsis y cambios espongiformes. En muchos casos hay solapamiento de lesiones neuropatológicas que dificultan el diagnóstico, habiéndose propuesto clasificar la EDCL en 3 grupos: EDCL cortical, EDCL cortical con placas y EDCL con ovillos. La alfa-sinucleína, proteína citosólica que se encuentra en abundancia en las terminales presinápticas dopaminérgicas, es el precursor del componente no A-beta del amiloide de la EA, y componente mayor e los cuerpos de Lewy. Por tanto, es esperable que los cuerpos de Lewy, tanto en sustancia nigra como en corteza cerebral e hipocampo sean inmunorreactivos a alfa-sinucleína. También son inmunorreactivos a ubiquitina y sinfilina-1, correspondiendo esta última a los componentes filamentosos de los cuerpos de Lewy corticales. Otros hallazgos neuropatológicos de interés son la presencia de degeneración de neuronas inmunorreactivas a tirosina-hidroxilasa (TH) tanto en la sustancia negra como en la corteza cerebral e hipocampo y la ausencia de afectación de neuronas corticales que expresan proteínas ligadoras de calcio (calcium binding proteins) como la calbindina D28k, calretinina y parvalbúmina. También se ha descrito la presencia de depósitos de betaamiloide en la corteza temporal, si bien esta es mucho menos marcada en EDCL pura y EDCL asociada a EA que en la EA, así como presencia de inclusiones gliales argirófilas en el mesencéfalo de pacientes con EDCL y con EPI que se tiñen con alfa-sinucleína. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, la historia familiar con demencia es un claro factor de riesgo que aumenta aproximadamente en un 20% si fue un progenitor el que tuvo la enfermedad, y en un 5% si fue otro miembro de la familia no directo. Se han identificado mutaciones en varios genes causantes de EPI que también ocasionan fenotipos de demencia por cuerpos de Lewy y que afectan al gen de la alfasinucleína, de la dardarina, de la presenilina 1 (PSEN 1), de la glucocerebrosidasa, de la apolipoproteína E o de la butirilcolinesterasa. En su momento se describió una nueva mutación del gen de la alfa-sinucleína (E46K) en una familia española con EDCL. Sin embargo, no se han encontrado mutaciones de dicho gen en 65 casos de EDCL esporádicos. La principal alteración neuroquímica en la EDCL es el déficit colinérgico cortical, que afecta especialmente a la colin-acetil-transferasa (CAT). También se ha descrito déficit dopaminérgico y alteraciones de otros neurotransmisores y neuromoduladores como la serotonina, noradrenalina o neuropéptidos. Algunos estudios han mostrado un aumento de diversos marcadores de estrés oxidativo en cerebro y en otros tejidos, por lo que se ha sugerido el posible papel patogénico de este último.

Neuroimagen funcional SPECT con 99mTc-ECD o con 99mTc-HMPAO Han mostrado un patrón de hipoperfusión temporoparietal similar o menor al encontrado en la EA pero, a diferencia de esta última, también se encuentra hipoperfusión occipital, que es mayor en los pacientes sin alucinaciones. PET con 2-[18F]fluoro-2-deoxi-D-glucosa Tanto en la forma pura como en la forma combinada con cambios neuropatológicos de EA mostraron hipometabolismo cerebral difuso (especialmente en corteza cerebral asociativa, con respeto relativo de estructuras subcorticales y corteza somatomotora primaria), hallazgo similar al encontrado en la EA, aunque con mayor hipometabolismo en corteza asociativa occipital y visual primaria que el observado en dicha enfermedad. El hipometabolismo en regiones posteriores parece ser menos marcado en pacientes con EDCL con alucinaciones que en los que no las tienen, y es similar en pacientes con o sin parkinsonismo. SPECT con el marcador del transportador de dopamina estriatal 123I-beta-CIT Mostraron disminución del cociente estriado/cerebelo y estriado/corteza occipital con un discreto aumento del mismo tras la inyección del marcador, dato que lo diferencia de los hallazgos en la EA, y que es algo más marcado que el encontrado en pacientes con EPI. PET con 18F-fluorodopa Mostró una disminución de recaptación de DA en caudado y putamen que permite discriminar los casos de ECLD de los de EA. Otro estudio con PET con 11C-dihidrotetrabenazina (marcador de terminales presinápticas dopaminérgicas) mostró también disminución de captación en estriado. Escintigrafía con MIBG Visualiza terminales simpáticas miocárdicas disminuidas. Los niveles de tau total o fosforilada en LCR son inferiores a los obtenidos en la EA, pero tanto esta determinación como la del betaamiloide en LCR tienen un valor diagnóstico y pronóstico limitado.

Tratamiento Aunque no existe un claro consenso sobre el tratamiento de la ECLD, suelen hacerse las siguientes recomendaciones. Síntomas parkinsonianos Suelen mejorar con levodopa, recomendándose dosis bajas para no exacerbar los síntomas psicóticos. Es desaconsejable la utilización de agonistas dopaminérgicos y de inhibidores de la COMT por el mismo motivo. Déficit cognitivo y déficits conductuales Suelen mejorar con inhibidores de acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina), si bien el único con el que Medicine. 2015;11(74):4427-38

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se han realizado estudios doble ciego placebo hasta la fecha es rivastigmina, demostrando una mejoría de las alucinaciones, los defectos atencionales, la memoria y la conducta. No obstante, se ha descrito algún caso de empeoramiento de las alucinaciones con este fármaco. Con memantina hay resultados variables. Alucinaciones e ilusiones visuales Pueden mejorar con neurolépticos atípicos, recomendándose clozapina en dosis bajas por tener menor riesgo de empeorar el parkinsonismo que olanzapina, ziprasidona, quetiapina y risperidona (no obstante hay que considerar su efecto anticolinérgico). Los neurolépticos clásicos están contraindicados. Clonacepam y melatonina pueden mejorar los trastornos asociados al sueño REM. La hipotensión ortostática puede tratarse con simpaticomiméticos y la disfunción vesical con bloqueantes alfa-adrenérgicos o con anticolinérgicos.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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